HU203536B

HU203536B - Process for producing n-(substituted-alkylidene)-condensed bicycloalkano- and tiopyrano-quinolin-amines and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HU203536B
Application number: HU884631A
Authority: HU
Inventors: Gregory Michael Shutske; Kevin James Kapples
Original assignee: Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1987-09-08
Filing date: 1988-09-08
Publication date: 1991-08-28
Also published as: DK497788D0; NZ226055A; HUT49333A; PT88443A; IL87678A; NO883987D0; AU2193588A; NO883987L; FI884105A0; FI884105A; JPH01131161A; DK497788A; AU609872B2; EP0306826A1; IL87678A0; PT88443B; KR890005059A

Description

A találmány tárgya eljárás N-(szubsztitált alkilidén)kondenzált-bicikloalkano- és tiopirano-kinolin-aminok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

Az irodalomból (EP-A 0179383) ismeretesek hasonló vegyületek memóriazavarok, pl. Alzheimer-kór kezelésére. Ezen vegyületek azonban nem tartalmaznak szubsztituált alkilidén csoportot.

Az (I) általános képletben n értéke 2, Rj jelentése fenilcsoport, A jelentése -CHR₃-csoport, X jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, halogénatom vagy trifluormetil-csoport, Y jelentése -CH₂-csoport vagy S-, és mindegyik R₂ és R₃ hidrogénatom, vagy a 2helyzetű R₂ hidrogénatom és az 1-helyzetű R₂ és R₃együtt egy metilén- vagy etilénhidat képez, azzal a megkötéssel, hogy ha Y -CH₂-csoport, a 2-helyzetű R₂ hidrogénatom és az 1 -helyzetű R₂ és R₃ együtt metilén- vagy etilénhidat képez. Az (I) általános képletű vegyületek memóriafokozó hatásúak és ezért a találmány kiterjed a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is.

A továbbiakban a kémiai képlet vagy név magában foglalja az összes sztereo- és optikailag aktív izomert is, ahol ilyen izomerek előfordulnak, valamint a gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sókat, szolvátokat, pl. hidrátokat. Az alkilcsoport egyenes- vagy elágazóláncú 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, pl.

- metil-, η-propil-, izobutil-csoport lehet.

A halogénatom lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom.

A vegyületeket a találmány szerint az alábbiakban részletezett szintézissel állítjuk elő.

Az egyszerűség kedvéért a szintézis leírásánál azt a speciális esetet vesszük, amikor A jelentése -CHR₃csoport, Y jelentése -CH₂-csoport, és R₂ és R₃ együtt metilénhidat képez, azonban a reakcióút alkalmazható egyéb származékok előállítására is.

Az (la) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogyha egy (Ha) általános képletű 1,4-metanol,2,3,4-tetrahidro-9-akridin-ammt (ΙΠ) általános képletű aldehiddel reagáltatunk, ahol X és Rj jelentése a fenti.

A reakciót megfelelő oldószerben, pl. benzolban, toluolban, xilolban hajthatjuk végre 80-150 °C közötti hőmérsékleten bázis, pl. piperidin, morfolin, dietilamin vagy diizopropil-amin jelenlétében.

Az (I) általános képletű vegyületekkel olyan különböző memóriazavarokat kezelhetünk, amelyeket a kolinergműködés csökkenése jellemez, ilyen pl. az Alzheimer-betegség.

A vegyületek hasznossága abban mutatkozik, hogy képesek gátolni az acetil-kolinészteráz enzimet, és ezáltal növelik az agy acetil-kolin szintjét. Továbbá, a vegyületek általában kevéssé toxikusak és szélesebb gyógyászati spektrumot mutatnak, mint az eddig ismert vegyületek, pl. a takrin és fizosztigmin, ezáltal gyógyászatilag előnyösebben alkalmazhatók.

Az acetil-kolin-észterázt gátló képességet Ellman és társainak a Biochem. Phannacol. 7, 88 (1961) irodalmi helyen leírt fotometriás módszerével határoz2 tűk meg. A találmány szerint előállított vegyületek acetil-kolin-észterázt gátló hatását az 1. táblázatban mutatjuk be referenciavegyületekre kapott eredményekkel együtt.

7. táblázat

Acetilkolinészterázgátló kísérlet

Vegyűlet neve	Acetilkolin- észteráz gátlás 1C50 (mól)
1.4- metano-N-(fenil-metilén)- 1.2.3.4- tetrahidro-9akridin-amin	1,2 X 10~⁵
l,4-metano-N-(fenil-metilén)6-trifluor-metil)-1,2,34tetrahidro-9-akridin-amin (referenciaanyagok)	2,2 xlO^-5
Takrin (9-amino-1,2,3,4-tetrahidro-akridin)	3,1 x 10⁷
Fizosztigmin	6,0 XlO⁹

Az új száramazékok hasznosságát továbbá azzal is bemutatjuk, hogy a sötétségkerülési kísérletben képesek visszaállítani a kolinergiásan hiányos memóriát, ebben a kísérletben általában széles dózistartományon belül hatásosnak mutatkoznak, és hatásosabbnak, mint az eddig ismert vegyületek. Ez kifejezett gyógyászati előny. A kísérletben egereket vizsgáltunk, megvizsgáltuk azt a képességüket, hogy mennyire emlékeznek egy kellemetlen ingerre 24 órás perióduson belül. Az egereket egy sötét elkülönített részt tartalmazó kamrába helyezzük. Egy erős izzó fénye az állatot ebbe a sötét részbe vezeti, ahol az elektromos sokkot a padlón lévő fémlemezeken keresztül adagoljuk. Az állatot eltávolítjuk a tesztkészülékből és 24 órával később ismét megvizsgáljuk abból a szempontból, hogy mennyire emlékszik az elektromos sokkra.

Ha a memóriagyengülést okozó ismert antikolinergiás szkopolamint adagoljuk, mielőtt az állatot először a kísérleti kamrába helyezzük, akkor az állat 24 órával később ismét belép a sötét elkülönített részbe, röviddel azután, hogy a tesztkamrába helyezzük. A szkopolaminnak ezt a hatását az aktív tesztvegyület gátolja, és ez azt eredményezi, hogy a sötét részbe történő újrabelépés előtti időintervallum megnő.

A hatóanyaggal kapott eredményeket az állatok csoportjának %-ában fejezzük ki, amelyben gátlódik a szkopolamin hatása és ez a tesztkamrába való helyezés és a sötét részbe történő újra belépés közötti megnövekedett időintervallumban jelentkezik. A sötétségelkerülési teszt eredményeit a találmány szerint előállított egyik vegyületre és a fizosztigmin referenciavegyületre a 2. táblázat mutatja.

HU 203 536 Β

2. táblázat

Sötétségkerülési teszt

Vegyület neve	Dózis (mg/testsúly kg,s.c)	Állatok %-a, amelyekben megváltozik a szkopolaminnal előidézett memóriahiány
1.4- metano-N-(fenümetüén)- 1.2.3.4- tetrahidro-9akridin-amin (referenciaanyag)	0,31	27
Fizosztigmin	0,31	20

A találmány szerint előállított vegyületek hatásos mennyiségeit különböző módon adagolhatjuk a páciensnek, pl. orálisan, kapszula vagy tabletta formájában, parenterálisan, steril oldat vagy szuszpenzió formájában, bizonyos esetekben steril oldat formájában intravénásán. A szabad bázist tartalmazó végtermékek önmagukban is hatásosak, de kikészíthetők és gyógyászatüag elfogadható savaddíciós sóik formájában adagolhatók, stabüitás, könnyebb kristályosítás, fokozottabb oldékonyság és egyéb ok miatt.

A gyógyászatüag elfogadható savaddíciós sókat szervetlen savakból, pl. sósavból, hidrogén-bromidból, kénsavból, salétromsavból, foszforsavból, és perklórsavakból, valamint szerves savakból, pl. borkősavból, citromsavból, esetsavból, borostyánkősavból, maleinsavból, fumársavból és oxálsavból állíthatjuk elő.

Ahatóanyagokat adagolhatjuk orálisan, pl. inért hígítóval vagy ehető hordozóval összekeverve, vagy zselatinkapszulákba foglalhatjuk, vagy tablettákká préselhetjük. Orális gyógyászati alkalmazásra a hatóanyagokat különböző segédanyagokkal keverhetjük össze, és alkalmazhatjuk tabletta, pirula, kapszula, elixír, szuszpenzió, szirup, ostya, rágógumi stb. formájában. A készítmények legalább 0,5% hatóanyagot tartalmaznak, de a kikészítési formától függően ez a mennyiség 4-70 tömeg% lehet 1 egységre vonatkoztatva. A hatóanyag a készítményekben olyan mennyiségben fordul elő, hogy megfelelő dózist kapjunk. Az előnyös készítmények orális dózisegysége 1-300 mg hatóanyagot tartalmaz.

A tabletták, pirulák, kapszulák, pasztülák stb. a következő komponenseket tartalmazhatják: kötőanyag, pl. mikrokristályos cellulóz, tragantmézga vagy zselatin, segédanyag, pl. keményítő vagy laktóz, szétesést elősegítő szer, pl. alginsav, Primogel, kukoricakeményítő stb., csúszást elősegítő szer, pl. kolloid szüíciumdioxid, kenőanyag, pl. magnézium-sztearát vagy szterotex, édesítőszer, pl. szacharóz vagy szacharin, ízesítőszer, pl. fodormenta, metü-szalicüát vagy narancsaroma. Amikor a dózisegység formája kapszula, a fenti típusú anyagokon kívül tartalmazhat még folyékony hordozót, pl. zsírolajat. Más dózisegységformák különböző anyagokat tartalmazhatnak, amelyek a dózisegység fizikai formáját módosíthatják, üyen lehet pl. a bevonat. így pl. a tablettákat vagy pirulákat bevonhatjuk cukorral, sellakkal, vagy más enteroszolvens bevonóanyaggal. A szirup a fenti anyagokon kívül tartalmazhat még szacharózt édesítőszerként és bizonyos konzerválószereket, festékeket, színező- és ízesítőanyagokat. A különböző készítményekben használt komponensek gyógyászatüag tiszták és nem toxikusak kell hogy legyenek a használt mennyiségben.

Parenterális adagolás céljából a hatóanyagokat oldatba vagy szuszpenzióba vihetjük. Ezek a készítmények legalább 0,1% hatóanyagot tartalmaznak, de ez a mennyiség 0,5 és 30 tömeg% között változhat. Az ilyen készítményekben olyan mennyiségű hatóanyagot használunk, amelyben még megfelelő dózist kapunk. Az előnyös készítmények a parenterális dózisegység esetében 0,5 és 100 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak.

Az oldatok vagy szuszpenziók tartalmazhatnak még steril hígítót, pl. injekciós vizet, fiziológiás sóoldatot, polietüén-glikolokat, glicerint, propilén-glikolt vagy más szintetikus oldószereket; antibakteriális szereket, pl. benzü-alkoholt vagy metil-parabént; antioxidánsokat, pl. aszkorbinsavat vagy nátrium-hidrogén-szulfitot; kelátképző szereket, pl. etüén-diamin-tetraecel^savat; puff ereket, pl. acetátokat, citrá tokát vagy foszfátokat és tónust beállító szereket, pl. nátrium-klorid dót vagy dextrózt. A parenterális készítményeket eldobható fecskendőkbe vagy többszörös dózisú üvegvagy műanyag fiolákba zárhatjuk.

A találmány szerint a következő vegyületeket állítjuk pl. elő: <

N-(fenü-metüén)-3,4-dihidro-lH-tiopirano[4,3bJkinolin-10-amin;

1.4- metano-6-metü-N-(fenü-metüén)-l,2,3,4-tetrahidro-9-akridin-amin;

1.4- metano-N-(fenil-metüéu)-6-trifluormetil1.2.3.4- tetrahidro-9-akridin-amin;

1.4- metano-N-(fenü-metüén)-l,2,3,4-tetrahidro9-akridin-amin;

1.4- etano-N-(fenil-metüén)-l ,2,3,4-tetrahidro-9akridin-amin.

A találmány további részleteit az alábbi példákkal szemléltetjük:

1. példa

1.4- Metano-N-(fenil-metilén)-l, 2,3,4tetrahidro-9-akridin-amin

8,40 g l,4-metano-l,2,3,4-tetrahidro-9-akridinamint 300 ml toluolban melegítünk visszafolyató hűtő alatt, amely 7,0 g morfolint és 6,4 g előzetesen vizes kálium-karbonáttal frissen mosott benzaldehídet tartalmaz. A reakcióelegyet egész éjjel melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd bepároljuk és gyorskromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószerként 20% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt használunk. 9,51 g kromatográfiásan tiszta terméket kapunk benzol és pentán elegyéből átkristályosítva, op.: 128-130 ’C.

HU 203 536 Β

Analízis a C^HjgN^ képlet alapján: számított: 84,53% C; 6,08% H; 9,39% N;

talált: 84,49% C; 6,02% H; 9,31% N.

2. példa

N-(Fenil-meúlén)-3,4-dihidro-lHtiopirano (4,3-b)-kinolin-10-amin

8,64 g 3,4-dihidro-lH-tiopirano-[4,3-b]kmolin-10amint 300 ml toluolban szuszpendálunk, amelyhez 7,0 g morfolint és előzetesen vizes kálium-karbonáttal frissen mosott benzaldehidet adagolunk.

A reakcióelegyet egész éjjel melegítjük visszafolyató hűtő alatt és a vizet Dean-Stark-féle feltéttel választjuk el, majd az elegyet bepároljuk és gyorskromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószerként 20% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt használunk.

A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk és

7,30 g kromatográfiásan tiszta terméket kapunk, op.: 171-173 °C. Analitikai tisztaságú terméket kapunk diklór-metán és pentán elegyéből átkristályosítva, op.: 175-176 °C.

Analízis a Cj₉H₁₆N₂S képlet alapján: számított: 74,96% C; 5,30% H; 9,20% N;

• talált: 74,97% C; 5,25% H; 9,18% N.

3. példa

1.4- Metano-6-metil-l,2,3,4-tetrahidro-9akridin-amin

16,0 g 2-amino-4-metil-benzonitril és 24,7 g cink—- klorid 700 ml nitro-benzollal készített oldatát 50 °Con 1 óra hosszat melegítjük. Ehhez 20,0 g norkámfánt « (norbornánt) adagolunk és az elegyet 130 °C-on 3 óra sts hosszat keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, éterrel hígítjuk és a cink-komplexet leszűrjük. Ezt a komplexet vizes ammónium-hidroxiddal és 2-butanonnal (metil-etil-keton) kirázzuk és a vizes fázist metil-etilketonnal extraháljuk.

A szerves anyagokat vízzel mossuk, majd telített nátrium-kloriddal és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Bepárolva olajat kapunk, amelyet éterrel eldörzsölünk. 12,8 g fehér por keletkezik, op.: 159-162 °C. 4,0 g-ot izopropil-éterből átkristályosítunk, így 2,5 g analitikai tisztaságú fehér anyagot kapunk, op.: 162164C.

Analízis a C₁₅H₁₆N₂ képlet alapján: számított: 80,32% C; 7,19% H; 12,49% N;

talált: 80,29% C; 7,05% H; 12,52% N.

4. példa

1.4- Metano-6-metil-N-(fenil-metilén)-l,2,3,4tetrahidro-9-akridin-amin

8,6 g l,4-metano-6-metil-l,2,3,4-tetrahidro-9-akridin-amin, 6,3 g előzetesen vizes kálium-karbonáttal frissen mosott benzaldehid 6,9 ml morfolinnal és 300 ml toluollal készített oldatát visszafolyató hűtő alatt melegítjük 18 óra hosszat, víz eltávolításával. Ekkor hozzáadunk 6,3 g benzaldehidet és további 24 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk és az imint gyorskromatográfiásan (diklór-metán) tisztítjuk.

7,3 g narancsszínű szilárd anyagot kapunk, op.: 144147 °C. Egy 3,5 g-os adagot izopropil-éterből átkristályosítunk és így 2,54 g halványsárga színű kristályt kapunk, melynek olvadáspontja: 149-152 °C.

Analízis a C₂₂H₂₀N₂ képlet alapján:

számított: 84,58% C; 6,45% H; 8,97% N; talált: 84,46% C; 6,42% H; 9,00% N.

5. példa

1.4- Metano-l, 2,3,4-tetrahidro-6-(trifluormetil)-9-akridin-amin

12,8 g 2-amino-4-(trifluor-metil)-benzonitril 50 ml nitro-benzollal készített oldatához frissen izzított és porított 1,41 g cink-kloridot adunk. Ezt 50 C-on 1 óra hosszat melegítjük és az elegyhez 11,4 g norkámfort adunk. A reakcióelegyet 130 C-on 3 óra hosszat melegítjük, majd lehűtjük, etü-éterrel hígítjuk és leszűrjük. A kapott szilárd anyagot 2-butanonnal (metiletil-keton) és vizes ammónium-hidroxiddal kirázzuk és a vizes fázist metil-etil-ketonnal extraháljuk. Az egyesített szerves anyagokat vízzel mossuk, szárítjuk (telített nátrium-klorid, magnézium-szulfát) és szilárd anyaggá pároljuk be, melyet éter/hexán elegyével eldörzsölve 10,3 g fehér por keletkezik, op.: 174-179°C. 4,0 g anyagot metanol és víz elegyéből átkristályosítjuk, s így 3,5 g analitikai tisztaságú terméket kapunk, amelynek olvadáspont ja: 175-178 °C.

Analízis a C₁₅H,₃F₃N₂ képlet alapján: számított: 64,74% C; 4,71% H; 10,07% N;

talált: 64,70% C; 4,88% H; 10,09% N.

6. példa

1.4- Metano-N-(fenil-metilén)-6-(trifluormetil)-l, 2,3,4-tetrahidro-9-akridin-amin

7,65 g l,4-metano-l,2,3,4-tetrahidro-6-trifluormetü-9-akridin-amint, 4,4 g kálium-karbonáttal frissen mosott benzaldehid és 4,8 ml morfolin, valamint 300 ml toluol elegyét víz eltávolítása mellett 18 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Ekkor még 4,4 g benzaldehidet adunk hozzá és további 24 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt.

Az elegyet ezután szilárd anyaggá pároljuk be, és a maradékot kromatografáljuk (diklór-metán), így 8,3 g narancsszínű szilárd anyagot kapunk, amely 120126 C-on olvad. Egy 4,07 g-os adagot ciklohexánból átkristályosítunk, és így 2,56 g fehéres színű szilárd anyagot kapunk, amely 127-130 C-on olvad.

Analízis a C^H j ₇F₃N₂ képlet alapján: számított: 72,12% C; 4,68% H; 7,65% N;

talált: 72,15% C; 4,83% H; 7,61% N.

7. példa

3.4- Dihidro- lH-tiopirano[4,3-bJkinolin-10amin

10,0 g tetrahidrotiopirán-4-ont 5,08 g antranilnitrillel összekeverünk és az elegyet 60 C-on addig melegítjük, amíg homogén oldatot nem kapunk. 8,2 g frissen izzított cink-kloridot adunk részletekben hozzá és a reakcióelegy hőmérsékletét 120 C-ra emeljük. 2 óra múlva lehűtjük, és 10%-os nátrium-hidroxid és 2-bu-41

HU 203 536 Β tanon között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, bepároljuk és a nyers terméket dietiléterrel eldörzsöljük. Ezután szilikagél-oszlopon engedjük keresztül (5% trietil-amin/etil-acetát). A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk és a maradékot toluolból átkristályosítjuk. 3,66 g terméket kapunk, op.: 214-216 ’C.

Analízis a C₁₂H₁₂N₂S képlet alapján:

számított: 66,63% C; 5,59% H; 12,95% N; talált: 66,74% C; 5,71% H; 12,79% N.

8. példa

1.4- Dihidro-l,4-etano-9-akridin-amin

4,18 g antranilonitrilböl, 7,2 g frissen izzított cinkkloridból és 15 ml nitro-benzolból álló elegyet 50 ’Con melegítünk 45 percig. A kapott szuszpenzióhoz

6.5 g biciklo[2,2,2]okt-2-én-5-ont adunk és 130 ’C-on

1.5 óra hosszat melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, etil-éterrel kezeljük és a csapadékot leszűrjük, éterrel öblítjük, majd 2-butanonnal (metil-etil-keton) és vizes ammónium-hidroxid oldattal kirázzuk. A vizes fázist metil-etil-ketonnal extraháljuk és az egyesített szerves anyagokat vízzel mossuk és szárítjuk (telített nátrium-klorid, magnézium-szulfát). Az oldószerek eltávolítása után 5,7 g fehéres színű por marad vissza, amelyet metanol/víz elegyből átkristályosítva 4,76 g fehéres színű szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja: 218-220 ’C.

Analízis a C₁₅H₁₄N₂ képlet alapján:

számított: 81,05% C; 6,35% H; 12,60% N; talált: 80,96% C; 6,34% H; 12,65% N.

9. példa

1.4- Dihidro-l,4-etano-N-(fenil-metilén )-9-ak ridin-amin

11,4 g l,4-dihidro-l,4-etano-9-akridin-amin, 8,2 g kálim-karbonát-oldattal frissen mosott benzaldehid és 9,0 ml morfolin 350 ml toluollal készített elegyét 18 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, víz eltávolítása mellett. További 6,0 g benzaldehidet adunk hozzá és további 12 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, víz eltávolítása mellett.

A reakcióelegyet bepároljuk, floriszil oszlopon keresztülengedjük, és az imint gyorskromatográfiásan tisztítjuk (dildór-metán, majd 5% atil-acetát/diklórmetán), így 13,4 g narancsszínű szilárd anyagot kapunk. Egy 3,0 g-os adagot metán/víz elegyből átkristályosítunk, és 2,54 g halványsárga színű kristályokat kapunk, amelyek olvadáspontja: 178-180 °C.

Analízis a C₂₂H j ₈N₂ képlet alapján: számított:85,13% C; 5,85% H; 9,02% N; talál t:85,03% C; 6,05% H; 8,94% N.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol n értéke 2, Rj jelentése fenilcsoport, A jelentése CHR₃-csoport, X jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, halogénatom vagy trifluormetilcsoport, Y jelentése -CH₂-csoport vagy -S- és mindegyik R₂ és R₃hidrogénatom, a 2-helyzetű R₂ hidrogénatom és az 1 helyzetű R₂ és R₃ együtt, vagy egy metilén- vagy etilénhidat képez, azzal a megkötéssel, hogy ha Y -CH₂csoport, a 2-helyzetű R₂ hidrogénatom és az 1 -helyzetű R₂ és R₃ együtt metilén- vagy etilénhidat képez - és gyógyászatüag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet - ahol A, Y, X, R₂ és n jelentése a fenti (ΠΙ) általános képletű aldehiddel - ahol R j jelentése a fenti - reagáltatunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A jelentése -CHR₃- általános képletű csoport, Y -CH₂-, a (CH)_nI

R₂ csoport jelentése -CH-CH₂-, csoport, és R₂ és R₃

I ^R2 együtt metüénhidat képez, azzal jellemezve, hogy ^smegfelelő kiindulási anyagokat reagáltatunk. ^??°
3. Az igénypont szerinti eljárás A helyén -CH₂-csoport, Y helyén kénatomot, R₂ helyén hidrogénatomot *' tartalmazó (n=2) (I) általános képletű vegyületek elő- *’ állítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindu- lási anyagokat reagáltatjuk.
4. Az 1-3. igénypont bármelyike szerinti eljárás X helyén rövidszénláncú alkil- vagy trifluor-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1,4-metano-N(f enil-metilén)-1,2,3,4-tetrahidro-9-akridin-amin vagy gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1,4-metano-N(fenil-metilén)-6-(trifluor-metil)-l,2,3,4-tetrahidro9-amino-akridin vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
7. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját - ahol A, X,

Rj, R₂, Y jelentése az 1. igénypontban megadott gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.