HU203228B - Process for producing new thiazole derivatives and leukotriene-antagonist pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents
Process for producing new thiazole derivatives and leukotriene-antagonist pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HU203228B HU203228B HU864318A HU431886A HU203228B HU 203228 B HU203228 B HU 203228B HU 864318 A HU864318 A HU 864318A HU 431886 A HU431886 A HU 431886A HU 203228 B HU203228 B HU 203228B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- formula
- alkyl
- compound
- cooh
- Prior art date
Links
- 150000007979 thiazole derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 34
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 3
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 title abstract description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title abstract description 9
- -1 5-tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 88
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 66
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 10
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 102
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 42
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000001344 alkene derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 17
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 2
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N butadiene group Chemical group C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 62
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 42
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000047 product Substances 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 21
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 21
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 20
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 19
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- PWUFJJLGNATMKC-CMDGGOBGSA-N 3-[(e)-2-(1,3-benzothiazol-2-yl)ethenyl]aniline Chemical compound NC1=CC=CC(\C=C\C=2SC3=CC=CC=C3N=2)=C1 PWUFJJLGNATMKC-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N histamine Natural products NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 5
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RINWWYQYFJLENS-CMDGGOBGSA-N 3-[(e)-2-(1,3-benzothiazol-2-yl)ethenyl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC(\C=C\C=2SC3=CC=CC=C3N=2)=C1 RINWWYQYFJLENS-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N cyclobenzothiazole Natural products C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBSYDPWIHGFJNU-CMDGGOBGSA-N 2,2-dimethyl-4-[3-[(e)-2-(4-propan-2-yl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]phenoxy]butanoic acid Chemical compound CC(C)C1=CSC(\C=C\C=2C=C(OCCC(C)(C)C(O)=O)C=CC=2)=N1 LBSYDPWIHGFJNU-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 2
- VNKJIBUTFXUFEB-VOTSOKGWSA-N 2-[(e)-2-(3-nitrophenyl)ethenyl]-4-propan-2-yl-1,3-thiazole Chemical compound CC(C)C1=CSC(\C=C\C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=N1 VNKJIBUTFXUFEB-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 2
- APYVDCNPWAETCB-OUKQBFOZSA-N 2-[3-[(e)-2-(1,3-benzothiazol-2-yl)ethenyl]anilino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(\C=C\C=2SC3=CC=CC=C3N=2)=C1 APYVDCNPWAETCB-OUKQBFOZSA-N 0.000 description 2
- SRTOJEUVLKLAGK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(1-methylethyl)thiazole Chemical compound CC(C)C1=CSC(C)=N1 SRTOJEUVLKLAGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXYYSGDWQCSKKO-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(C)=NC2=C1 DXYYSGDWQCSKKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPSUPUYERDWANX-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]aniline Chemical class NC1=CC=CC(CCC=2SC=CN=2)=C1 NPSUPUYERDWANX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(C=O)=C1 IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLIWTIFNZSFUFE-ZHACJKMWSA-N 4-[3-[(e)-2-(1,3-benzothiazol-2-yl)ethenyl]anilino]butanenitrile Chemical compound N#CCCCNC1=CC=CC(\C=C\C=2SC3=CC=CC=C3N=2)=C1 FLIWTIFNZSFUFE-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 2
- VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N beta-propiolactone Chemical compound O=C1CCO1 VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229960000380 propiolactone Drugs 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- KZCHRKRWUHEHIG-HQTXFRTJSA-N (1s,2r)-2-[[3-[(e)-2-(1,3-benzothiazol-2-yl)ethenyl]phenyl]carbamoyl]cyclohexane-1-carboxylic acid;(2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)[C@H]1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=CC(\C=C\C=2SC3=CC=CC=C3N=2)=C1 KZCHRKRWUHEHIG-HQTXFRTJSA-N 0.000 description 1
- JPZMNVPVVYVXAD-UHFFFAOYSA-M (4-ethoxy-4-oxobutyl)-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 JPZMNVPVVYVXAD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- PQXMQZYDBQBWNL-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazol-2-ylmethanol Chemical compound C1=CC=C2SC(CO)=NC2=C1 PQXMQZYDBQBWNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APGGSERFJKEWFG-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(CCl)=C1 APGGSERFJKEWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNTPEAXKKUPBHQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(=O)CBr NNTPEAXKKUPBHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUZZUHJODKQYTF-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-3-methylbutane Chemical compound CC(C)CCI BUZZUHJODKQYTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- LCIISWPXOZNVIG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethenyl)-1,3-benzothiazole Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2SC=1C=CC1=CC=CC=C1 LCIISWPXOZNVIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEEUGFYOVZWTRK-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-nitrophenyl)methoxymethyl]-1,3-benzothiazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(COCC=2SC3=CC=CC=C3N=2)=C1 YEEUGFYOVZWTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQEJSDYKOPLIDV-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-aminoethyl)pyridin-4-yl]ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=NC(CCN)=C1CCN MQEJSDYKOPLIDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVTVXHNBKITQMH-SOFGYWHQSA-N 2-amino-4-[(E)-2-(1,3-benzothiazol-2-yl)ethenyl]phenol Chemical compound C1=C(O)C(N)=CC(\C=C\C=2SC3=CC=CC=C3N=2)=C1 YVTVXHNBKITQMH-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 1
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZWOXDYRBDIHMA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-thiazole Chemical class CC1=NC=CS1 VZWOXDYRBDIHMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLNMEWNDWUYBAJ-VOTSOKGWSA-N 3-[(e)-2-(4,5-dimethyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]aniline Chemical compound S1C(C)=C(C)N=C1\C=C\C1=CC=CC(N)=C1 CLNMEWNDWUYBAJ-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- MGCQMFVSONIXRP-BQYQJAHWSA-N 3-[(e)-2-(4-ethyl-5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]aniline Chemical compound S1C(C)=C(CC)N=C1\C=C\C1=CC=CC(N)=C1 MGCQMFVSONIXRP-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- UPIKOQDKWVMGHD-BQYQJAHWSA-N 3-[(e)-2-(4-ethyl-5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]phenol Chemical compound S1C(C)=C(CC)N=C1\C=C\C1=CC=CC(O)=C1 UPIKOQDKWVMGHD-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- BJZHNRFZVKLMOW-MDZDMXLPSA-N 3-[(e)-2-(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 BJZHNRFZVKLMOW-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- KYPGPVKGZVAVRS-VOTSOKGWSA-N 3-[(e)-2-(4-propan-2-yl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]aniline Chemical compound CC(C)C1=CSC(\C=C\C=2C=C(N)C=CC=2)=N1 KYPGPVKGZVAVRS-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- VGWSPQQFPBNWDR-BQYQJAHWSA-N 3-[(e)-2-(4-propyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]aniline Chemical compound CCCC1=CSC(\C=C\C=2C=C(N)C=CC=2)=N1 VGWSPQQFPBNWDR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- RTRBAOGDMWVEHL-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(1,3-benzothiazol-2-yl)ethyl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC(CCC=2SC3=CC=CC=C3N=2)=C1 RTRBAOGDMWVEHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGCQMFVSONIXRP-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-ethyl-5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]aniline Chemical compound S1C(C)=C(CC)N=C1C=CC1=CC=CC(N)=C1 MGCQMFVSONIXRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGZJJKZPPMFIBU-UHFFFAOYSA-N 3-formylbenzonitrile Chemical compound O=CC1=CC=CC(C#N)=C1 HGZJJKZPPMFIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGZLIXYVSQGOX-UHFFFAOYSA-N 4-[8-[4-(4-tert-butylpiperazin-1-yl)anilino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-5-yl]furan-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)(C)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC(C1=NC=NN11)=NC=C1C1=COC(C(N)=O)=C1 DLGZLIXYVSQGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFNFSIXYSAZYIM-VMPITWQZSA-N 4-amino-2-[(E)-2-(1,3-benzothiazol-2-yl)ethenyl]phenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C(\C=C\C=2SC3=CC=CC=C3N=2)=C1 RFNFSIXYSAZYIM-VMPITWQZSA-N 0.000 description 1
- CQPGDDAKTTWVDD-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutanenitrile Chemical compound BrCCCC#N CQPGDDAKTTWVDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRWLQSQBHYBAKZ-VQHVLOKHSA-N 5-[(e)-2-(1,3-benzothiazol-2-yl)ethenyl]-2-methoxyaniline Chemical compound C1=C(N)C(OC)=CC=C1\C=C\C1=NC2=CC=CC=C2S1 KRWLQSQBHYBAKZ-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCHAXMMNBKFCEF-UHFFFAOYSA-M benzyl(trimethyl)azanium;methanol;hydroxide Chemical compound [OH-].OC.C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 DCHAXMMNBKFCEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical compound BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N clemastine Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CCO[C@@](C)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 1
- 229960002881 clemastine Drugs 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfoxide Chemical compound CCS(=O)CC CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- XIMFCGSNSKXPBO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)CC XIMFCGSNSKXPBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPNHGRKMUQHGJM-OUKQBFOZSA-N ethyl 4-[3-[(e)-2-(1,3-benzothiazol-2-yl)ethenyl]phenoxy]butanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCOC1=CC=CC(\C=C\C=2SC3=CC=CC=C3N=2)=C1 PPNHGRKMUQHGJM-OUKQBFOZSA-N 0.000 description 1
- XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCBr XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKHWVFJOZMCPHW-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(3-cyanophenyl)pent-4-enoate Chemical compound CCOC(=O)CCC=CC1=CC=CC(C#N)=C1 VKHWVFJOZMCPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALZKGELGAKZEHF-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(3-formylphenyl)pentanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCC1=CC=CC(C=O)=C1 ALZKGELGAKZEHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 235000019860 lauric fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N leukotriene C4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N 0.000 description 1
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 description 1
- OTZRAYGBFWZKMX-JUDRUQEKSA-N leukotriene E4 Chemical compound CCCCCC=CCC=C\C=C\C=C\[C@@H](SC[C@H](N)C(O)=O)[C@@H](O)CCCC(O)=O OTZRAYGBFWZKMX-JUDRUQEKSA-N 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- KUDPGZONDFORKU-UHFFFAOYSA-N n-chloroaniline Chemical compound ClNC1=CC=CC=C1 KUDPGZONDFORKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 1
- YJBKVPRVZAQTPY-UHFFFAOYSA-J tetrachlorostannane;dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl YJBKVPRVZAQTPY-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű új tiazol-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó leukotrién-antagonista gyógyszerkészítmények előállítására.
Allergiás betegségek megelőzésére vagy kezelésére létezik egy módszer, amely gátolja az anafilaxis-közvetítő felszabadulását, és van egy módszer, amelyben felszabadult közvetítőre egy antagonísta hat. Az előbbihez tartozó tipikus hatóanyag például a dinátriumkromoglikát (Merck Index, 9. kiadás, 2585. oldal [1976]) és a Tranirast (Journal of Japanese Pharmacology, 74,699 [1978]), az utóbbihoz tartoznak a hisztamin-antagonista hatóanyagok - a hisztamin az allergiás reakciók egyik közvetítője -, ilyenek például a difenhidramin, klórfenilamin, asztemizol, terfenadin, klemasztin stb. ismert hatóanyagok Az utóbbi időkben végzett kutatások azonban azt mutatták, hogy a hörgő-asztmás betegek tüdejében egy olyan anyag szabadul fel, nevezetesen az SRS (Slow Reacting Substance), amely anti-hisztamin hatóanyagokkal nem antagonizálható (Progr. Allergy, 6 539 [1962]). Az utóbbi időben az ilyen anyagokat [leukotriénC4(LTC4), leukotrién-D4(LTD4) és leukotrién E4(LTE4)] széles értelemben SRS-nek nevezik (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 76, 4275 [1979] és 77, 2014 [1980]; Natúré, 285, 104 [1980]) és a humán asztmás betegségek egyik fontos faktorának tekintik (Proc. Natl. Acad. Aci. USA, 80,1712 [1983]).
Számos leukotrién-antagonista ismeretes. így például az (A) képletű FPL-55 712 (Agents és Actions, 9, 133 [ 19179]; a (B) képletű KC-404 (Jap. J. Pharm., 33, 267 [1983]); a (C) képletű KZ-111 (Chem. Abst. 72637-30-0); a (D) képletű vegyület (4296129 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), ahol Rj jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy egy (a) képletű csoport, ahol R3 és R4 jelentése 1 -3 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése 8-15 szénatomos alkilcsoport vagy 6-12 szénatomos cikloalkilcsoport, R5 és R^ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
Az említett vegyületek közül klinikailag egyet sem próbáltak ki.
Másrészt a tiazol-származékok közül, ahol a tiazolgyűrű 2-es helyzetéhez 2-4 atomon keresztül fenilcsoport kapcsolódik, számos vegyület ismert, így például az (E) képletű vegyület 22460/1973 számon közzétett japán szabadalmi bejelentés); az (F) képletű vegyület (Farmaco. Ed. Sci, 21, 740 [1966]); a (G) képletű vegyület (3148 291 számú NSZK-beli szabadalmi leírás) és a (H) képletű vegyület (16871/1984 számon közzétett japán szabadalmi bejelentés).
Ezekkel a vegyületekkel kapcsolatban azonban a leukotrién-antagonista hatást nem említik.
Leukotrién-antagonista hatású vegyületek után folytatott kutatásaink során új tiazol-származékokat találtunk, amelyek kiváló leukotrién-antagonista hatással rendelkeznek.
A találmány tárgya tehát eljárás új (I) általános képletű tiazol-származékok előállítására. A képletben R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogén2 atom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxi-karbonilcsoport vagy adott esetben egy halogénatommal, rövid szénláncú alkil-, alkoxivagy karbalkoxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy együttesen egy kondenzált ciklohexángyűrű részének megfelelő tetrametilén-csoport, vagy együttesen egy kondenzált benzolgyűrű részének megfelelő butadienilén-csoport, amely utóbbi adott esetben halogénatommal, rövid szénláncú alkoxícsoporttal, rövid szénláncú alkoxikarbonil -csoporttal vagy 1 -3 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve,
R3,R4, R5 és R6 közül háromnak a jelentése hidrogénatom, a negyedik a hidrogénatomokon kívül hidroxilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, 1 3 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom is lehet,
A jelentése -CH=CH-, -CH2CH2-, -CH=
CHCONH-, -OCH2-, -CONH-, -CH2OCH2vagy -NHCH2- képletű összekötőcsoport,
B jelentése -(CH2)n-CONH- (ahol n értéke 0-3 egész szám),
-(CH2)n-NH- (ahol n értéke 1 -4 egész szám), -(CH2)n-O- (ahol n értéke 1 -4 egész szám), -(CH2)n- (ahol n értéke 2-5 egész szám), (b) általános képletű csoport, ahol R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 -3 szénatomos alkilcsoport, (c) képletű csoport, (d) általános képletű csoport, ahol n értéke 0 vagyl, (e) általános képletű csoport, ahol R9, R10, Rj j és Rj2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fenil- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, (f) általános képletű csoport, ahol Rg’, R10’, Rj, ’ és R12’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoport, (g) általános képletű csoport, ahol R9’ és Rj j ’ jelentése az (f)-nél megadott, (h) általános képletű csoport, ahol R10’ és RJ2’ jelentése az (f)-nél megadott, (i) képletű csoport, (j) képletű csoport, (k) képletű csoport, (l) képletű csoport, (n) képletű csoport, (p) képletű csoport, (r) képletű csoport, ahol Rg’, R10’, Rj j ’ és R12’ jelentése az (f)-nél megadott és n értéke 0 vagyl;
Q jelentése karboxilcsoport, hidroxil-, 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy 5-tetrazolil-csoport.
Az (I) általános képletben az 1-3 szénatomos alkilcsoport metil-, etü-, propil- vagy izopropilcsoportot jelenthet.
Az 1 -6 szénatomos alkilcsoport az 1 -3 szénatomos alkilcsoportnál említett csoportokon felül további egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokat jelenthet, így például butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-21 HU [ butil-, amil-, izoamil-, szek-amil-, szek-izoamil- (1,2í dimetil-propil), t-amil- (1,1-dimetil-propil), hexil-, (izohexil- (4-metil-pentil), szek-hexil- (1-metil-pentil), 2-metil-pentil-, 3-metil-pentü-, 1,1-dimetil-butil-, 2,2-dimetil-butil-, 3,3-dimetil-butil-, 1,2-dimetil-butil-, 1,3-dimetil-butil-, 1,2,2-trimetil-propil-csoportot.
A rövid szénláncú alkoxicsoport egyenes vagy el, ágazó, 1 -3 szénatomos alkoxicsoport lehet, így például metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy izopropoxi-csoport. í A rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoport egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-4 szénatomos alkoxi-kar» bonil-csoport lehet, így például metoxi-karbonil-, βίοι xi-karbonil-, propoxi-karbonil- vagy izopropil-karbonil-csoport.
A 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport az előbb említett rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoportokon felül 5 vagy 6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportokat is jelenthet, így például butoxi-karbonil-csoportot és amil-oxi-karbonil-csoportot és ezek izomerjeit.
A halogénatom lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom.
Az Rj és R2 jelentésénél megadott fenilcsoport helyettesítője például 1-3 szénatomos alkilcsoport, röI vid szénláncú alkoxicsoport, rövid szénláncú alkoxiI karbonil-csoport és halogénatom lehet, amelyeket a ' fentiekben felsoroltunk.
A találmány szerinti eljárással előállított tiazolszármazékok közé beleértendő az összes geometriai, sztérikus, optikai izomer, valamint ezek elegye.
A találmány értelmében az (Γ) általános képletü tiazol-származékok különböző módszerekkel szintetizálhatok.
Az (I) általános képletü tiazol-származékok, ahol Q jelentése karbalkoxi-, karboxi- vagy hidroxilcsoport,
Rp R2, R3, R4, R5, Ré és A jelentése a fenti,
B jelentése szintén a fenti, kivéve a -(CH^- cs0' portot, a (k) képletü csoportot és azon (d) és (r) képletü csoportokat, ahol n értéke 1, és farmakológiailag elfogadható sóik a találmány értelmében úgy állíthatók elő, hogy egy (Π’) általános képletü vegyületet, ahol R1, R2, R3, R4, R5, R6 és A jelentése a fenti, és Y jelentése -O- vagy -NH-, a megfelelő savhalogeniddel vagy laktonnal N-acilezünk, illetve egy alkénszármazékkal, egy laktonnal vagy egy halogén-alkil- vagy aril-származékkal Nvagy O-alkilezünk, vagy N-arilezünk.
Az (Ij) általános képletü tiazol-származékokat, ahol Rt, R2, R3, R4, Rj, R6 és B jelentése az (I) képletnél megadott,
R13 jelentése 1 -5 szénatomos alkilcsoport, és farmakológiailag elfogadható sóikat a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol R3, R4, R5, R6, R13 és B jelentése a fenti, egy (V) általános képletü vegyülettel reagáltatunk, ahol R1 és R2 jelentése a fenti.
Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, ahol Q jelentése 5-tetrazilcsoport és Rp R2, R3, R4, Rs, R6 és A jelentése a fenti és B jelentése -(CH^-NH- képle203 228 B 2 tű csoport, és farmakológiailag elfogadható sóikat a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy egy olyan (I’> általános képletü vegyületet, ahol Rp R2, R3, R4, Rj, R^, B és A jelentése a fenti, és Q’ jelentése ciano5 csoport, nátrium-aziddal reagáltatunk.
Kívánt esetben egy, a fenti módon előállított, észtert -CH2-OH származékká redukálunk, vagy hidrolizálunk, majd egy kapott savat kívánt esetben újra észterezünk, vagy sóvá alakítunk így például azok az (I) általános képletü vegyületek, ahol a B összekötőcsoport nitrogénatomon keresztül kapcsolódik a benzolgyűrűhöz, az A)-C) reakcióvázlatokon bemutatott módszerekkel állíthatókelő.
A reakcióvázlatokon Rp R2, R3, R4, R5.R6 és A jelentése a fenti, B3 jelentése közvetlen kötés vagy egy 1-3 lánctagot tartalmazó, B jelentéséből értelemszerűen levezethető összekötőcsoport, B4 jelentése 1-4 lánctagot tartalmazó, B jelentéséből értelemszerűen levezethető összekötőcsoport, M jelentése alkálifém20 atom, X jelentése halogénatom és R13 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport.
A kiindulási anyagként alkalmazott (Q) általános képletü anilinszármazék ismert módszerrel állítható elő (Tetrahedron Letters, 25,839 [1984]).
Az A) reakcióvázlaton bemutatott módszer szerint a (Π) általános képletü anilinszármazékot 0,8-2 ekvivalens ciklikus savanhidriddel reagáltatjuk, és így az (la) általános képletü vegyületeket kapjuk ([A-l] lépés). A reakciót oldószerben hajthatjuk végre, oldó30 szerként alkalmazhatunk aromás szénhidrogéneket, például toluolt, benzolt, stb.; éter típusú oldószereket, például etil-étert, dioxánt, tetra-hidrufuránt stb.; halogénezett szénhidrogéneket, például kloroformot, diklór-metánt stb. A reakciót jéghűtés alatti hőmér35 séklettől az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten hajthatjuk végre, előnyösen szobahőmérséklet és 60 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Az (la) általános képletü vegyületeket (Ib) általános képletü alkálifémsókká alakíthatjuk a megfelelő alkálifémek karbonátjaival, hidrogén-karbonátjaival, vagy -hidroxidjaival reagál tatva vizes alkoholos oldószerben ([A2]) lépés). Az (Ib) általános képletü vegyületeket tovább reagáltathatjuk 1-3 ekvivalens alkilezőszerrel, például alkil-halogeniddel vagy alkil-szulfonáttal, nemprotonos poláros oldószerben, például <üo?etilszulfoxidban, dimetil-formamidban, hexametürfoszfor-triamidban, 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten, így az (le) általános képletü karbonsav-észtereket kapjuk ([A-3] lépés).
A B) reakcióvázlaton bemutatott eljárásban a (Π) általános képletü vegyületeket karbonsav-monoészter-monohalogenid segítségével acilezzük szerves bázis, például piridin-trietil-amin stb. jelenlétében, vagy szervetlen bázis, például kálium-karbonát, nátrium55 hidrogén-karbonát stb. jelenlétében, 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten, így az (le) általános képletü vegyületeket kapjuk (flB-1 ] lépés). A reakcióban oldószerként alkalmazhatunk aromás szénhidrogéneket éter típusú oldószereket halogénezett szénhidrogéne60 kért vagy nemprotonos poláros oldószereket. Az (Ic)
HU 203 228 Β általános képletű vegyületeket ismert módon vizes alkoholos oldatban egy szervetlen bázissal, például nátrium-hidroxiddal, kálium-karbonáttal hidrolizálhatjuk, így az (lb) általános képletű vegyületeket kapjuk ([B-2] lépés). A hidrolízis után a termék ásványi savval kezelhető, így az (la) általános képletű szabad savat kapjuk, ((B-3] lépés).
A C) reakcióvázlaton bemutatott eljárás szerint a (Π) általános képletű vegyületeket ω-halogén-karbonsav-észterrel reagáltatjuk szerves bázis, például tri- 10 etil-amin, piridin stb. jelenlétében, aromás szénhidrogénben, éter típusú vagy halogénezett szénhidrogénoldószerben, 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. így N-alkilezéssel az (ld) általános képletű vegyületeket kapjuk ([C-1 ] lépés). Az (le) általános képletű vegyületet a [B-3] lépésben ismertetett módon állíthatók elő ([C-2] lépés), és az (If) általános képletű vegyületek az [A-2] lépésben vagy a [B-2] lépésben ismertetett módon állíthatók elő ([C-3] és [C4] lépések).
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a B összekötőcsoport oxigénatomon keresztül kapcsolódik a benzolgyűrűhöz, például a D) reakcióvázlaton bemutatott módon állíthatjuk elő.
A reakcióvázlaton Rj, R2, R3, R4, R5, R$, R}3 A, 25 B4 M és X jelentése a fenti.
A kiindulási anyagként alkalmazott (ΙΠ) általános képletű fenolszármazékok ismert módszenei állíthatók elő (Journal of Medicinái Chemistry, 25, 1378 [1982]).
A (ΠΙ) általános képletű vegyületeket ω-halogénkarbonsav-észterekkel O-alkilezzük. A reakciót oldószerben végezhetjük, például keton típusú oldószerben, például acetonban, metil-etil-ketonban stb. vagy alkohol típusú oldószerben, szervetlen bázis, például kálium-karbonát, nátrium-karbonát stb. jelenlétében, 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. így az (lg) általános képletű fenil-étereket kapjuk ([D-1 ] lépés). Az (Ih) általános képletű vegyületek a (lg) általános képletű vegyületekböl a [B-3] lépésben ismertetett 40 módon állíthatók elő ([D-2] lépés), és az (li) általános képletű vegyületek az (Ih) általános képletű vegyületekből az [A-2] lépésben ismertetett módon ([D-3] lépés vagy az (lg) általános képletű vegyületekböl a [B-2] lépésben ismertetett módon állíthatók elő ([D-4] lépés).
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben az A összekötőcsoport viniléncsoport, az E) reakcióvázlaton bemutatott módon is előállíthatok (b) eljárás).
A reakcióvázlaton Rj, R2. R3, R4, R5, R^, Rj 3, B és M jelentése a fenti.
A kiindulási anyagként alkalmazott (IV) általános képletű benzaldehidek ismert módon állíthatók elő (Journal of Medicinái Chemistry, 25,1378 [1982p.
Az (Ij) általános képletű vegyületek a fenti konden- 55 zációs reakcióval úgy állíthatók elő, hogy a (TV) általános képletű benzaldehid-származékokat és az (V)általános képletű 2-metíl-tiazolokat eeetsav-anhidridben nitrogéngáz-áramban 100-200 °C-on hevítjük ([E-l ] lépés). Az (I j) általános képletű vegyületek hidrolízisé- 60 vei a [B-3] lépésben ismertetett módon az (Ik) általános képletű vegyületeket kapjuk ([E-2] lépés). Az (Ik) általános képletű vegyületekböl az [A-2] lépésben ismertetett módon az (II) általános képletű alkálifémsók 5 állíthatók elő ([E-3] lépés.) Az (II) alkálifémsók a [B-2] lépésben ismertetett módon az (Ij) általános képletű vegyületekböl is előállíthatok ([E-4] lépés).
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek jellegzetes leukotrién-antagonista hatással rendelkeznek
Közelebbről, amikor a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek SRS-antagonista hatását in vitro vizsgáltuk tengerimalac kiemelt ileumán, úgy találtuk, hogy a vegyelütek szelektív antagonista hatást mutat15 nak SRS-re nézve még egészen alacsony koncentrációnál is. Amikor további részletes LTD4-antagonista vizsgálatot folytattunk tengerimalacokon, a találmány szerinti eljárással előállított néhány olyan vegyűlettel, amelyek különösen erős hatást mutattak az 20 in vitro tesztekben, úgy találtuk, hogy ezek jelentősen gátolják az LTD4 által kiváltott asztmás tüneteket.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek tehát leukotrién-antagonista hatású gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként alkalmazhatók.
A találmány további tárgya tehát eljárás leukotriénantagonista hatású gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként (1) általános képletű vegyületeket vagy ezek farmakológiailag elfogadható 30 sóit tartalmazzák szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal vagy hígítószerekkel és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt. Ha az (I) általános képletű vegyület karboxilcsoportot tartalmaz, akkor az előnyös sók nemtoxikus farmakológiailag elfogadható sók, mint például 35 alkálifémsók és alkáliföldfémsók, például nátrium-, kálium-, magnézium-, kalcium- vagy alumíniumsók. Alkalmazhatunk hasonlóképpen nemtoxikus aminsókat is, így például ammóniumsókat, rövid szénláncú alkil-amin-sókat (például tríetil-amin-sókat), hidroxil(rövid szénláncú alkil)-amin-sókat [pL 2-hidroxietilamin-, bisz(2-hidroxi-etil)-amin-, trisz(hidroxi-metil)amino-metán-vagy N-metil-D-glukamin-sókat], cikloalkil-amin-sókat (például diciklohexil-amin-sókat), benzfl-amin-sókat (például N,N’-dibenzil-etilén-dia45 min-sókat és dibenzil-amin-sókat. Tekintettel arra, hogy az (I) általános képletű vegyületek tiazolgyűriít tartalmaznak, amely bázikus, olyan nemtoxikus sók is szóba jöhetnek, mint például a hidrokloridok, metánszulfonátok, hidrobromidok, szulfátok, foszfátok, fu50 maratok, szukcinátok stb. Ezen a sók vízben oldhatók, így injekció előállítására különösen előnyösek.
A találmány szerinti eljárással előállított leukotrién-antagonista gyógyszerkészítmények a hatóanyagot 1 -90 tömeg% mennyiségben tartalmazhatják.
A találmány szerinti eljárással előállított leukotrién-antagonista gyógyszerkészítmények adagolhatok orálisan, például granulátumok, finom részecskék, porok, tabletták, kemény kapszulák, lágy kapszulák, szirupok, emulziók, szuszpenziók vagy oldatok formájában, vagy adagolhatok intravénásán, intramuszkulári4
HU 203 228 Β san vagy szubkután injekció formájában. Alkalmazhatók helyileg is a végbélben, orrban, szemen, tüdőben, például kúpok, kollunárium, szemcsepp vagy inhalálószer formájában. Alkalmazhatók továbbá olyan injekciók formájában, amelyeket alkalmazáskor por' ból készítünk el.
A találmány szerinti eljárással előállított leukotrién-antagonista gyógyszerkészítmények szerves vagy , szervetlen, szilárd vagy folyékony hordozószert vagy hígítószert tartalmazhatnak, amelyek a gyógyszerkészítésben az orális, rektális, parenterális vagy lokális alkalmazásra szánt készítményekben szokásosak. A » szilárd készítmények vivőanyagként tartalmazhatnak például laktózt, szacharózt, keményítőt, talkumot, cellulózt, dextrint, kaolint, kalcium-karbonátot stb. Az orális alkalmazásra szánt folyékony készítmények, azaz az emulziók, szirupok, szuszpenziók, oldatok stb.
I tartalmazhatnak általánosan használt inért hígítószereket, például vizet vagy növényi olajokat stb. Ezek a készítmények az inért hígítószer mellett más segédj anyagokat is tartalmazhatnak, például nedvesítőszeI reket, szuszpendálószereket, édesítő- és aromaanyal gokat, színezékeket vagy konzerválószereket. Előállíthatunk olyan folyékony készítményeket is, amelyek abszorbeálható anyagokból, például zselatinból készült kapszulákban kerülnek forgalomba. A parenterális alkalmazásra szánt készítmények, azaz az injekciók, kúpok, kollunáriumok, szemcseppek inhalálószerek oldószerként vagy szuszpendálószerként például vizet, propilén-glikolt, polietilén-glikolt, benzil-alkoholt, etil-oleátot, lecitint stb. tartalmazhatnak. A kúpok tartalmazhatnak például kakaóvajat, emulgeált kakaóvajat, laurinzsirt, Witepp-szolt stb. A készítmények a szokásos módon állíthatók elő.
A találmány szerinti hatóanyagok klinikai dózisa orális alkalmazás esetén felnőt t ember számára általában naponta 0,01-1000 mg, előnyösen 0,01-100 mg, a dózist azonban a kezelendő személy korától, állapotától, tüneteitől, a betegség fokától függően emelhetjük vagy csökkenthetjük. A leukotrién-antagonista ható* anyag fenti dózisát alkalmazhatjuk naponta egyszer vagy két vagy három részletbe elosztva alkalmas időközönként.
, Másrészt injekciós alkalmazás esetén a hatóanyaI gokat felnőtt személy számára folyamatosan vagy megszakításokkal alkalmazhatjuk, alkalmazásonként 0,01-100 mg mennyiségben.
A találmány szerinti eljárást közelebbről a következő szintézispéldákkal, példákkal és tesztpéldákkal mutatjuk be a korlátozás szándéka nélkül. A szintézispéldákban és példákban a következő rövidítéseket használtuk;
IR: infravörös spektrum
TLC; vékonyréteg-kromatográfia
NMR mágneses rezonanciaspektrum MS: tömeganalízis.
A kromatografálásnál alkalmazott oldószerek térfogatarányban értendők, a TCL mellett zárójelben megadott oldószer a kifejlesztő oldószert jelenti, az IR-t kálium-bromid-tablettával mértük, hacsak másképpen nem jelöljük, az NMR mellett zárójelben megadott oldószer a mérőoldószert jelenti.
7. szintézispélda 5 4~izopropil-2-metiI-tiazol g 3-metil-2-butanon 174 ml metanollal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 15,8 ml brómot, mialatt a reakcióelegy hőmérsékletét 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten tartjuk, majd 1 óra hosszat 10 °C-on tovább keverjük. Ezután hozzáadunk 87 ml vizet, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejezése után a reakcióelegyet etil-éterrel extraháljuk, az extraktumot 10%-os vizes kálium-karbonát-oldattal mossuk, kalcium-kloridon megszárít15 juk, az oldószert lepároljuk, és így 53,2 g nyers 1bróm-3-metil-2-butanont kapunk színtelen folyadék formájában. 43,2 g fenti bróm-ketont tisztítás nélkül feloldunk 100 ml etanolban, és az oldatot szobahőmérsékleten hozzáadjuk 19,7 g tio-acetamid 150 ml etanollal készült oldatához. A reakcióelegyet 2,5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, ezután az etanolt csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot jéggel hűtve kristályosítjuk. A kristályokat etiléterrel mossuk, és 250 ml vizes telített nátrium-hidro25 gén-karbonát-oldatba öntjük, és a szabad vegyületet n-hexánnal extraháljuk, majd megszárítjuk vízmentes magnézium-szulfáton, és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 27,1 g cím szerinti terméket kapunk halványbarna folyadék formájában, kitermelés 73%.
IR (film): 6=2950,1510,1450,1165,730 cm-1
NMR (COC13): v = 1,30 (6H, d), 2,68 (3H, s), 3,07 (1H,
m),6,67 (lH,s).
2. szintézispélda
4-izopropil-2-(transz-3-nitro-sztiril)-tiazol
11,3 ml ecetsav-anhidridhez hozzáadunk 29,0 g 3-nitro-benzaldehidet, és 27,1 g 4-izopropfl-2-metü-tiazolt, és nitrogéngáz-atmoszférában 170 °C-on 23 óra hosszat hevítjük. A reakció befejeződése után az alacsony for40 ráspontú anyagokat csökkentett nyomásonlepároljuk és a maradékot etil-éter és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 16,8 g cím szerinti terméket kapunk sárgásfehér kristályok formájában, kitermelés 32%.
NMR (CDClj): δ=1,34 (6H, d), 3,12 (1H, m); 6,86 (1H,
s), 7,2-8,4 (6H,m)
IR v = 1625,1590,1435,1305,1210,945,770 cm1.
3. szintézispélda
2-[(3-nitro-fenil)-metoxi-metil]-benzotiazol
1,60 g 3-nitro-benzil-klorid, 1,3 g 2-(hidroxi-metil)benzotiazol és 0,54 g kálium-karbonát 20 ml acetonnal készült elegyét másfél óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 30 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk Ezután az acetont csökkentett nyomáson lepá55 roljuk a maradékot etil-acetátban oldjuk vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-éter és n-hexán elegyét használjuk, így
1,7 g cím szerinti terméket kapunk, kitermelése 73%.
HU 203 228 Β
IR v = 1520,1340,1090,800,766,725 cm1 NMR (CDC13): δ = 4,65 (2H, s), 4,90 (2H, s), 7,1-8,2 (8H,m).
4. szintézispélda
2-[2-( 3-hidroxi-fenil)-etil]-benzotiazol
6,0 g 2-(transz-3-hidroxi-sztiril)-benzotiazol és 0,5 g 5%-os szénhordozós palládium 80 ml etanollal készült elegyét hidrogéngázáramban normálnyomáson 50-60 °C-on 3 óra hosszat keverjük A reakció befejeződése után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és így 5,5 g cím szerinti terméket kapunk halványszürke kristályok formájában. Kitermelés 92%.
IR V - 3050,1580,1480,1280,760 cm1 Op.: 129-130 °C.
5. szintézispélda
2-(transz-3-hidroxi-sztiril)-4-etil-5-metil-tiazol
3,0 g 2-(transz-3-amino-sztiril)-4-etil -5 metil-tiazol hozzáadunk 18 ml 20%-os sósavhoz, és az elegyhez cseppenként lassan hozzáadunk 3 ml 0,86 g nátriumnitrítet tartalmazó vizes oldatot, mialatt az elegy belső hőmérsékletét 4-5 °C-on tartjuk. Az elegyet ezen a hőmérsékleten keverjük másfél óra hosszat, majd 50 ml forrásban levő vízbe öntjük 20 perc alatt. Ezután az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, a kivált csapadékot leszűrjük, vizes telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyersterméket toluollal mossuk, csökkentett nyomáson megszárítjuk, és így 2,1 g cím szerinti terméket kapunk, kitermelés 70%.
Op.: 161-162 °C.
IR v = 1620,1598,1575,1215,950,778 cm-1.
6. szintézispélda (1) 2-(Transz-3-hidroxi-sztiril)-benzotiazol g 3-hidroxi-benzaldehid, 36,6 g 2-metü-benzotiazol, 38,8 ml ecetsav-anhidrid és 7,7 ml hangyasav elegyét 25 óra hosszat 120 °C-on hevítjük. Az alacsony forráspontú anyagokat csökkentett nyomáson toluollal együtt lepároljuk, és a maradékot 150 ml metanolhoz adjuk, és3 gkálium-karbonát adagolása után 1 órahoszszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk Ezután az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, leszűrjük és a szűrletet bepároljuk A kapott nyersterméket metanollal és etil-éterrel mossuk, csökkentett nyomáson megszárítjuk, és így 20,6 g cím szerinti terméket kapunk kitermelés 40%.
Op.: 210-211 °C.
IR v -1620,1570,1190,1145,935,750 cm1.
(2) Az (1) szerinti módon állítunk elő 2-(transz-3hidroxi-sztiril)-4-fenil-tiazolt, kitermelés 21%.
Op.: 150-151 °C.
IR v - 3450,1580,1280,950,730 cm1.
7. szintézispélda
Etü-[5- ( 3-ciano-feni!j-4-pentenoát]
0,66 g 60%-os nátrium-hibridet 14 ml vízmentes dimetil-szulfoxidhoz adunk, és az elegyet nitro6 géngázáramban, 75-80 °C-on hevítjük, így dimszilaninokat állítunk elő. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük és hozzáadjuk 6,3 g 3-etoxikarbonilpropil-trifenil-foszfónium-bromid 20 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készült oldatához. Az elegyet szobahőmérsékleten 5 percig keverjük, majd hozzáadjuk 1,5 g 3-ciano-benzaldehid 4 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal készült oldatát, és másfél óra hosszat szobahőmérsékleten tovább keverjük A reakció befejeződése után a reakciót 5%-os sósavval leállítjuk és az elegyet toluollal extraháljuk Az oldószer csökkentett nyomáson végzett lepárlása után a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-éter és n-hexán elegyét alkalmazzuk, így 0,94 g cím szerinti terméket kapunk színtelen olajos tennék formájában, kitermelés 36%.
IR (film): v = 1725,1245,1180,1150,960,785 cm-1. NMR (CDQ^: δ -1,25 =(3H, t), 2,2-2,8 (4H, m), 4,09 (2H, q). 6,2-6,6 (2H, m), 7,3-7,7 (4H, m).
8. szintézispélda
Etü-[5-(3-formiI-fenil j-pentanoát
660 mg etil-5-(3-ciano-fenil)-4-pentenoátot és mg 5%-os szénhordozós palládiumot adunk 6 ml etanolba, és a katalitikus redukciót hidrogéngázáramban, szobahőmérsékleten 18 óra alatt hajtjuk végre. Ezután a katalizátort leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és 600 mg nyers terméket használunk fel az ezutáni reakcióban.
986 mg vízmentes ón-klorid vízmentes etil-éterrel készült szuszpenziójába 2 percig egyenletes sósavgázt vezetünk, így egyenletes oldatot kapunk. Ezután 600 mg fenti telített karbonsav-észter 4 ml etil-éterrel készült oldatát adagoljuk, és újabb 1 percig sósavgázt vezetünk az elegybe, majd 5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük Ezután hozzáadunk 5 ml etil-étert, majd vizet, és szobahőmérsékleten további 1 óra hosszat keverjük, a szerves fázist toluollal extraháljuk Magnézium-szulfonáton történt szárítás után az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-éter és n-hexán elegyét használjuk, így 460 mg cím szerinti terméket kapunk színtelen olajos termék formájában, kitermelés 68%.
IR (film): v = 1725, 1690, 1440, 1365, 1235, 1180,
1020,790 cm’1.
NMR (CDC14): δ = 1,20 (3H, t), 1,4-1,9 (4H, m), 2,02,9 (4H, m), 4,5 (2H, q), 7,2-7,8 (4H, m). 9,88 (lH,s).
9. szintézispélda
2-[transz-3-( 3-ciano-propil-amino)-sztiril]benzotiazol ml toluolhoz hozzáadunk 2,02 g trietil-amint, és
5,4 g 2-(transz-3-amino-sztiril)-benzotiazolt szobahőmérsékleten, majd hozzáadunk 2,96 g 4-bróm-butiro-nitrílt, és a reakciót 110 °C-on 7 óra alatt folytatjuk le. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet etilacetáttal extraháljuk Az oldószert csökkentett nyo-61
HU 203 228 Β máson lepároljuk, a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát, etil-éter és n-hexán 2:2:5 térfogatarányú elegyét használjuk, így 2,55 g cím szerinti terméket kapunk színtelen olajos termék formájában, kitermelés 40%Op.: 97-98 °C.
IR: v - 3400,2250,1600,950,760 cm1.
10. szintézispélda
4-izopropil-2-(transz-3-amino-sztiril)-tiazol
16,8 g 4-izopropil-2-(transz-3-nitro-sztiril)-tiazol 60 ml etanollal készült oldatához hozzáadjuk 48,4 g ón-klorid-dihidrát 60 ml etanollal készült oldatát, és az elegyet másfél óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, a pH-t 30%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 13 értékre állítjuk, majd etil-acetáttal extrahál juk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott szilárd maradékot etil-éter és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 7,1 g cím szerinti terméket kapunk halvány sárgásfehér termék formájában, kitermelés 47%. Op.: 62-63 °C.
ηυ V - 3430,3300,1600,1580,960,780,740 cnT1. NMR (CDClj): fi -1,32 (6H, d), 2,90-3,4 (IH, m), 3,70 (2H,s), 6,5-7,3 (7H,m).
11. szintézispélda
A 10. szintézispéda szerinti módon eljárva különböző tiazolszármazékokat állítunk elő, amelyeket az 1-1, 1-2. és 1-3. táblázatban 1-32. és 36-38. szám alatt sorolunk fel.
12. szintézispélda
2-[2-(3-ammo-fenil)-etil]-4-etil-5-metil-tiazol
1,0 g 2-(3-amino-sztiril)-4-etil-5-metil-tiazolt és 200 mg 5%-os szénhordozós palládiumot adunk 20 ml etanolhoz, és a katalitikus redukciót hidrogéngázatmoszférában szobahőmérsékleten, normálnyomáson, 12 óra alatt hajtjuk végre. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és így 0,90 g cím szerinti terméket kapunk halványsárga kristályok formájában, kitermelés 90%. Op.: 64-65 °C.
IR: v = 3410,1590,1300,1120,950,760 cm-1.
13. szintézispélda
2-[2-(3-amino-fenil)-etil]-tiazolok
A 12. szintézispélda szerinti módon különböző 2[2-(3-amino-fenil)-etil]-tiazol-származékokat állítunk elő, amelyeket az 1. táblázatban 34. és 35. szám alatt sorolunk föl.
14. szintézispélda
2-(transz-3-amino-4-hidroxi-sztiril)-benzotia zol
282 mg 2-(transz-3-amino-4-metoxi-sztiril)-benzotiazol 30 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 70 °C-on 380 mg foszfor-tribromidot, az elegy hőmérsékletét fokozatosan szobahőmérsékletre csökkentjük, és éjszakán át keverjük. Ezután telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, amíg enyhén lúgos nem lesz, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, így 260 mg cím szerinti terméket kapunk, kitermelés 97%.
Op.: 192-193 °C.
IR: v - 3400,1590,1510,1290,800,760 cm1.
75. szintézispélda
2-(transz-3-amino-6-hidroxi-sztiril)-benzotia zol
A 14. szintézispélda szerinti módon eljárva az 1. táblázat 33. vegyületét állítjuk elő.
76. s&ntézispélda
2-(transz-3-amino-sztiril)-5-(metoxi-karbonil)benzoúazol ml dioxán és 30 ml metanol elegyéhez hozzáadunk 2,0 g 5-(metoxi-karbonil)-2-(transz-3-nitrosztirü)-benzotiazolt, és erős keverés közben hozzáadjuk 0,37 g kalcium-klorid 55 ml vízzel készült oldatát, majd 9,8 g cinkport adagolunk, és az elegyet 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, az elegyet leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a kapott szilárd maradékot toluollal mossuk, így 1,4 g cím szerinti terméket kapunk, kitermelés 77%.
Op.: 165-167 °C.
IR: v = 1710,1630.1305,1100,755 cm’1.
7. példa
2[transz-3-(cisz-3-karboxi-akroil-amido]-szjiril]-benzotiazol (1. vegyület) ml toluol 158 mg 2-(transz-3-amoni-sztiril)-benzotiazol és 71 mg maleinsav-anhidrid elegyét 1 óra hosszat 80 °C-on hevítjük. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, a kivált kristályokat leszűrjük, és etanolból átkristályosítjuk, így 194 mg cím szerinti terméket kapunk sárgásfehér anyag formájában, kitermelés 88%.
Op.: 190-191 °C.
IR: v = 1700,1625,1550,1490,1405,953 cm1.
’íjfcíU
2. példa
Az 1. példa szerinti módon eljárva különböző karbonsav-származékokat állítunk elő, amelyeket a 2-1 ,2-7. táblázatban 2-165. és 445-448. számon sorolunk fel.
3. példa
2-[transz-3-(oxalil-amino)-sztiril]-4-feml-tiazol (166. vegyület)
1,0 g 2-[transz-3-(etoxalil-amino)-sztiril]-4-feniltiazol 40 ml dioxánnal készült szuszpenziójához erős keverés közben 1 ml 20%-os kálium-hidroxid-oldatot adunk, és a hidrolízist 1 óra alatt szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióelegy pH-ját ezután 20%-os sósavval 1-2 értékre állítjuk be, a láváit sárga csapa7
HU 203 228 Β dékot leszűrjük, etanollal és kloroformmal mossuk, csökkentett nyomáson megszárítjuk, így 870 mg cím szerinti terméket kapunk, kitermelés 95%. Op.:291-292°C.
IRv-1715,1685,1590,1520,1300,1180,740 cm1.
4. példa
A 3. példa szerinti módon különböző karbonsavszármazékokat állítunk elő, amelyeket a 2-1. és a 24,-táblázatban 167-169. számon sorolunkfel.
5. példa
2-[transz-3-(3-karboxi-propil-amino)-sztiril ]-4propil-tiazol (170. vegyület) ml toluol, 732 mg 2-(transz-3-amino-sztiril)-4propil-tiazol, 1170 mg etil-4-bróm-butirát és 606 mg trietil-amin elegyét 21 óra hosszat 100 °C-on hevítjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten lehűtjük, hozzáadunk 10 ml etanolt és 10 ml 5%-os nátrium-hidroxid-oldatot, és az elegyet másfél óra hoszszat szobahőmérsékleten keverjük az észter hidrolízise céljából. A reakció befejeződése után az etanolt csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradék pHját 10%-os sósavval 1-2 értékre állítjuk be, majd etiléterrel extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfáton megszárítjuk, az oldószert lepároljuk, és a képződött szilárd anyagot etil-éterből átkristályositjuk, így 629 mg cím szerinti terméket kapunk, kitermelés 64%.
Op.: 115-116’C.
IR v = 1705,1559,1480,1190,940,740 cm-1.
6. példa
Az 5. példa szerinti módon különböző karbonsavszármazékokat állítunk elő, amelyeket a 2-8. táblázatban 171-182. sorszámon sorolunk fel.
7. példa
2-[transz-3-(etoxalil-amino)-sztiriI]-4-fenil-tiazol (183. vegyület) ml toluolhoz hozzáadunk 0,7 g piridint és 2,0 g 2-(transz-3-amino-sztiril)-4-fenil-tiazolt és 1,1 getoxalil-klorid 5 ml toluollal készült oldatát cseppenként, 0 °C-on keverés közben, majd az elegyet másfél óra hosszat 50 °C-on hevítjük. Ezután a reakcióelegyet jeges vízre öntjük, a képződött kristályokat leszűrjük, megszárítjuk, majd kloroformból átkristályositjuk, így 2,5 g cím szerinti terméket kapunk, kitermelés 90%.
Op.: 193-194’C.
IR:v = 3325,1715,1700,1300,730 cm1.
8. példa
A 7. példa szerinti módon különböző karbonsavésztereket állítunk elő, amelyeket a 2-1., 2-4. és 2-7. táblázatban 184-188. számon sorolunk fel.
9. példa
2-{transz-3-[cisz-3-(izoamil-oxi-karbonil)-akroil-atmdj-sztirilf-benzotiazol (189. vegyület) ml hexametil-foszforsav-triamidhoz hozzáadunk
1,0 g 2-[transz-3-(cisz-3-karboxi-akroil-aniido)-sztirilj-benzotiazol-nátriumsót és 2,13 g izoamil-jodidot, és az elegyet 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet toluollal extraháljuk, az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, majd a maradékot etil-éter és toluol elegyéből átkristályosítjuk, így 616 mg cím szerinti terméket kapunk, kitermelés 55%.
Op.: 82-83’C.
HU v -3400,1720,1660,1580,1440,1220,755cm-1.
10. példa
A 9. példa szerinti módon különböző karbonsavésztereket állítunk elő, amelyeket a 2-1. táblázatban 190-195. szám alatt sorolunkfel.
11. példa
2- [transz- 3-(4-etoxi-karbonil-butil j-sztiril ]-benzotiazol (196. vegyület)
460 mg etil-5-(3-formil-fenil)-pentanoát, 322 mg 2-metil-benzotiazol és 0,11 ml ecetsav-anhidrid elegyét 30 óra hosszat, nitrogéngázáramban 170 ’C-on hevítjük. Ezután a reakcióelegyet közvetlenül szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-éter és n-hexán elegyét használjuk, így 320 mg cím szerinti terméket kapunk barna olaj formájában, kitermelés 45%.
HU v = 1720,1620,1485,1180,950,750 cm’1.
NMR (CC14): δ = 1,25 (3H, t), 1,32-2,05 (4H, m),
2,01-2,85 (4H, m) 4,07 (2H, q) 7,058,10(10H,m).
12. példa
All. példa szerinti módon különböző 2-[transz-3(alkoxi-karbonil-alkil)-sztirilj-benzotiazolokat állítunk elő, amelyeket a 2-9. táblázatban 197. és 198. számon sorolunk fel.
13. példa
2-{transz-3-[N-(3-etoxikarbonil-propil)-amino]-sztiril J-benzotiazol (199. vegyület) ml toluol, 1,0 g 2-(transz-3-amino-sztiril)-benzotiazol, 0,78 g etiM-bróm-butirát és 0,4 g trietilamin elegyét 20 óra hosszat 100 ’C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hevítjök, toluollal extraháljuk, az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és n-hexán elegyét használjuk, így 951 mg cím szerinti terméket kapunk, kitermelés 66%
Op.: 68-69’C.
NMR (CDC13): δ = 1,25 (3H, t), 2,0 (2H, m), 2,35 (2H, t), 3,22 (2H, t), 4,23 (2H, q), 6,45-8,10 (10H,m).
14. példa
A 13. példa szerinti módon különböző karbonsav-81
HU 203 228 Β észtereket állítunk elő, amelyeket a 2-9. és a 2-12 táblázatban 200-205. számon sorolunk fel.
75. példa
2-[transz-3-(etoxikarbonil-metoxi j-sztiril ]-ben- 5 zotiazol (206. vegyület) ml acetonhoz hozzáadunk 200 mg 2-(transz-3hidroxi-sztiril)-benzotiazolt, 0,11 ml etil-bróm-acetátot és 131 mg kálium-karbonátot, és az elegyet 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a re- 10 akcióelegyet szobahőmérséklet lehűtjük, etil-éterrel extraháljuk, az extraktumot vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A nyers, kristályos terméket etil-éterrel és n-hexánnal mossuk, csökkentett nyo- 15 máson megszárítjuk, és így 207 ml cím szerinti terméket kapunk, kitermelés 77%.
Op.: 150-151 °C.
IRv-1720,1585,1260,1190,1025,950,755 cm-*.
76. példa
A 15. példa szerinti módon különböző (alkoxi-karbonil-alkil)-fenil-étereket állítunk elő, amelyeket a 29. táblázatban 207-212. és 431 -433. számon sorolunk fel. 25
77. példa
2-[transz-3-(cisz-3-karboxi-ak.roil-amido)-sztirilJ-benzotiazol-nátriumsó (213. vegyület)
350 ml metanolhoz hozzáadunk 17,3 g 2-[transz-3- 30 (cisz-3-karboxi-akroil-amido)-sztiril]-benzotiazolt, majd 4,1 g nátrium-hidrogén-karbonát 75 ml vízzel készült oldatát, és az elegyet 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a nyers, kristályos mara- 35 dékot etanollal és etü-éterrel mossuk, majd csökkentett nyomáson megszárítjuk és 18,9 g cím szerinti terméket kapunk, a kitermelés kvantitatív.
Op.: 256-258 °C.
IR p = 1650,1625,1560,1490,855,750 cm1. 40
18. példa
A17. példa szerinti módon különböző, tiazolcsoportot tartalmazó karbonsav-nátriumsókat állítunk elő, amelyeket a 2-1 .-2-5., 2-7., 2-10., 2-9. és 2-11. tábla- 45 zatban 214-395. és 434-436. számon sorolunk fel.
79. példa
2-{transz-3-[N-(3-karboxi-propil )-amino]-szliril}-benzotíazol-nátriumsó (396. vegyület) 50 ml etanolhoz hozzáadunk 1,16 g 2-{transz-3-[Netoxikarbonil-propil)-amino]-sztiril}-benzotiazolt és 5 ml 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot, és az elegyet másfél óra hosszat 60 °C-on keverjük ezután az oldószert csökkentett nyomáson toluollal együtt lepá- 55 roljuk, a maradékot etanollal hígítjuk, és 50 °C-on hevítjük Ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, a kivált kristályokat leszűrjük, etanol és etil-éter elegyével mossuk, csökkentett nyomáson megszárítjuk, így 1,11 g cím szerinti terméket kapunk, kitermelés 97%. 60
Op.: 239-240 °C.
IRv«=1360,1570,1410,940,760 cm’1.
20. példa
A 19. példa szerinti módon különböző, tiazolcsoportot tartalmazó karbonsav-nátriumsókat állítunk elő, amelyeket a 2-9 és 2-11. táblázatban 397-413. számon sorolunk fel.
27. példa
2-{transz-3-[N-(cisz-2-karboxi-ciklohexanoil)amino]-sztiril}-benzotiazol-N-metil-D-glukaminsó (414. vegyület) ml metanol és 1 ml víz elegyéhez hozzáadunk 96 mg N-metil-D-glukamint és 200 mg 2-{transz-3[N -(cisz-2-karboxi-ciklohexanoil)-amino]-sztiril}-b enzotiazolt, és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük Ezután az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a nyers kristályokat etanol és etü-éter elegyéből átkristályosítjuk, így 215 mg cím szerinti terméket kapunk, kitermelés 73%.
Op.:113-115°C.
IR v-1680,1540,1410,1080,750 cm’1.
22. példa ''*
A 21. példa szerinti módon különböző, tiazolcso- -¾ portokat tartalmazó karbonsavak szerves bázisokkal alkotott sóit állítjuk elő, amelyeket 415-421. számon 5»· sorolunk fel; a 2-1. és 2-12. táblázatban a következő rövidítéséket használjuk: ίΓ
NMG: N-metil-D-glukamin,
Tris: trisz(hidroxi-metil)-amino-metán
23. példa
2-{transz-3-[N-(4-hidroxi-buianoil)-amno]sztirilf-benzotiazói (422. vegyület)
1,0 g 2-(transz-3-amino-sztiril)-benzotiazolt feloldunk 15 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és lehűtjük -78 °C-ra, majd cseppenként, nitrogéngáz-atmoszférában hozzáadunk 2,8 ml 1,55 mólos n-hexános n-butil-lítium-oldatot. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 25 percig keverjük, majd hozzáinjektálunk 375 mg y-butirolaktont, és további 1 óra hosszat keverjük. A reakció befejezése után az elegyet etfl-acetáttal extraháljuk, az extraktumot magnézium-szulfáton megszárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott nyers kristályokat etil-éterrel mossuk és szárítjuk, így 160 mg cím szerinti terméket kapunk, kitermelés 12%.
Op.: 191-192 °C.
IR- v = 3400, 1640, 1580, 1530, 1420, 1050, 940,
755 cm-1.
24. példa
2-[transz-3-(4-hidroxi-butoxi)-sztiril]-l)enzotiazol (423. vegyület) ml etil-éterhez hozzáadunk 1,0 g 2-[transz-3(3-etoxikarbonil-propoxi)-sztiril]-benzotiazolt, és 114 mg lítium-alumínium-hidridet, jeges hűtés közben. Az elegyet ezen a hőmérsékleten keverjük 30 per9
HU 203 228 Β cig; majd szobahőmérsékleten 40 percig, ezután az alumínium-komplex elbontására lassan hozzáadunk 114 pj vizet, utána 114 pl 15%-os vizes nátrium-hidroxidot, és végül 340 pl vizet. Ezután az elegyet toluollal extraháljuk, az extraktumot vízmentes magnézi- 5 um-szulfáton megszárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a kívánt nyers kristályokat jeges hűtés közben etil-éterrel mossuk, csökkentett nyomáson megszárítjuk, így 570 mg cím szerinti terméket kapunk, kitermelés 64%. 10
Op.: 88-90 °C.
IR:v=-3280,1590,1570,1285,950,760 cm-1.
25. példa
2-{transz-3-[ 3-(5-tetrazolil)-propil-amino]- 1 δ sztirilj-benzotiazol (424. vegyület) ml dimetil-formamidhoz hozzáadunk 390 mg nátrium-azidot és 638 mg 2-[transz-3-(3-ciano-propilamino)-sztiril]-benzotiazolt, és az elegyet 7 óra hoszszat 120 °C-on hevítjük Ezután szobahőmérsékletre 20 lehűtjük, etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használunk, így 250 mg 25 cím szerinti terméket kapunk, kitermelés 35%.
26. példa
2-[transz-3-(2-karboxi-anilino)-sztiril]-benzotiazol (425. vegyület) 30 ml izoamil-alkoholhoz hozzáadunk 504 mg 2(transz-3-amino-sztiril)-benzotiazolt, 311 mg 2-klórbenzoesavat, 290 mg kálium-karbonátot, 1 mg jódot és 5 mg rézport, és az elegyet 6 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az oldószert csökken- 35 tett nyomáson lepároljuk, a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószer lepárlása után a nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és toluol elegyét használjuk, így 83 mg cím szerinti terméket kapunk, kitermelés 40 11%.
Op.: 146-150 °C.
IR:v = 1630,1570,1380,1285,1200,750 cm-1.
27. példa 45
2-[transz-3-(2-karboxi-etil-amino)-sztiril]-benzotiazol-ndíriumsó (426. vegyület) ml acetonitrilhez hozzáadunk 1,0 g 2-(transz-3amino-sztiril)-benzotiazolt és 1 ml β-propiolaktont és az elegyet 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forral- 50 juk. Ezután az acetonitrilt csökkentett nyomáson lepároljuk, és maradékhoz toluolt és 10%-os sósavat adunk. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük, a szűrletet 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, a kivált csapadékot leszűrjük A nyersterméket 55 metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk, így 224 mg cím szerinti terméket kapunk, kitermelés 16%.
Op.:250 °C (bomlik).
IR: v - 1565,1405,1005,940,750 cm1.
28. példa
2-[3-(2-karbonil-etil-amino)-sztiril]-4,5-dim£til-tiazol-nátriumsó (424. vegyület)
1,5 ml toluolhoz hozzáadunk 230 mg 2-(transz-3amino-sztiril)-4,5-dimetil-tiazolt, 1 ml metil-akrilátot és 2 csepp ecetsavat, és az elegyet 16 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk Ezután etil-acetáttal extraháljuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és n-hexán elegyét használjuk, így 160 mg akrilát-adduktot kapunk. Ezután 160 mg észtert feloldunk 5 ml etanolban, és hozzáadunk 2 ml 5%-os vizes nátrium-hidroxidot, és szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverve hidrolizáljuk A képződött csapadékot leszűrjük vízzel, majd etil-éterrel mossuk csökkentett nyomáson megszárítjuk, így 90 mg cím szerinti terméket kapunk, kitermelés 28%.
Op.: 120-123 °C.
IR: v = 1595,1550,1405,945,765 cm-1.
29. példa
2-[transz-3-(2-karboxi-etil-armno)-sztiril J-fenil-tiazol-nátriumsó (428. vegyület)
A 28. példa szerinti módon járunk el, és így 93 mg cím szerinti terméket kapunk, kitermelés 23%.
Op.: 261-263 °C.
30. példa
2-[transz-3-(2-karboxi-etoxi)-sztiril J-benzotiazol (429. vegyület) ml dimetil-formamidhoz hozzáadunk 47 mg 60%os nátrium-hidridet és 300 mg 2-(transz-3-hidroxisztiril)-benzotiazolt, és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadunk 74 μΐ β- j propiolaktont, és az elegyet tovább keverjük 4,5 óra hosszat. A savas részt kloroformmal extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a nyers kristályokat etil-éterrel mossuk, majd csökkentett nyomáson megszárítjuk, így 118 mg cím szerinti terméket kapunk, kitermelés 31 %.
Op.: 177-178 °C.
IR: v = 1705,1590,1440,1215,1195,960,760cm-1. j
31. példa j
2-[transz-3-(3-karboxi-3,3-dimetil-propoxi)sztiril ]-4-izopropil-tiazol (430. vegyület) )
200 mg 2-[transz-3-(3,3-dimetil-3-etoxikarbonil- j propoxi)-sztiril]-4-izopropil-tiazol 5 ml etanollal ké- j szült oldatához hozzáadunk2 ml 10%-osvizeskálium- j hidroxid-oldatot és 3 csepp 40%-os benzil-trimetil- j ammónium-hidroxid-metanol-oldatot, és az elegyet í óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forralva hidroli- j záljuk az észtert. A reakció befejezése után az etanolt csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradék pH- i ját 10%-os sósavval 1 -2 értékre állítjuk, és etil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, az oldószert lepároljuk, és a kivált terméket metanolból átkristályosítjuk, így 123 mg j cím szerinti terméket kapunk, kitermelés 66%.
-101
HU 203 228 Β
Op.: 112-113 °C.
IR: v = 1705,1285,1160,1100,740 cm1.
32. példa
A 31. példa szerinti módon különböző sztiril-karbonsavakat állítunk elő, amelyeket a 2-9. táblázatban 438-444. számon sorolunk fel.
33. példa
Tabletták előállítása
1000 g jól elporított 213. vegyületet, 5900 g laktózt, 2000 g kristályos cellulózt, 1000 g alacsony szubsztitúciós fokú hidroxi-propil-cellulózt és 100 g magnézium-sztearátot jól elkeverünk, direkt tablettázó módszerrel sima tablettává sajtoljuk, így 100 mg-os, 10 mg hatóanyag-tartalmú tablettákat állítunk elő. A sima tablettákat cukorbevonattal vagy filmbevonattal latjukéi.
34. példa
Kapszulák előállítása
1000 g jól elporított 213. vegyületet, 3000 g kukoricakeményítőt, 6900 g laktózt, 1000 g kristályos cellulózt és 100 g magnézium-sztearátot jól elkeverünk, és 120 mg-os, 10 g hatóanyagot tartalmazó kapszulákat állítunk elő.
35. példa
Inhalálőszer előállítása g jól elporított 213. vegyületet, 10 g közepes szénláncú telített zsírsavakat tartalmazó trigliceridet és 0,2 g szorbitán-monooleátot jól elkeverünk, és 15,2 mg-ot ebből az elegyből bemérünk 5 ml-es alumínium-aeroszoltartályokba. Ezután alacsony hőmérsékleten minden tartályba bemérünk 84,8 mg Freon 12/114-et (1:1 arányú elegy), és a tartályt adagolószerkezettel látjuk el, amely permetenként 100 pj kvantitatív adagolására szolgál. Az 5 ml-es tartály 5 mg hatóanyagot tartalmaz.
36. példa
In vitro SRS-antagonista hatás
Egy 200-450 g testtömegű Hartley-törzsbe tartozó tengerimalac üeum-végrészét eltávolítottuk, lumenét kimostuk, és az ileumot 5 ml szövettenyésztő tápfürdőbe helyeztük, amely a következő összetételű Tyrode-oldatot tartalmazta: 136 mmól nátrium-klorid.
2.7 mmól kálium-klorid, 11,9 mmól nátrium-dihidrogén-karbonát, 1,05 mmól magnézium-klorid,
1.8 mmól kalcium-klorid, 0,4 mmól nátrium-hidrogén-foszfát és 5,6 mmól glukóz. A szövettenyésztő fürdő hőmérsékletét 37 °C-on tartottuk, és 95% oxigént és 5% szén-dioxidot tartalmazó gázzal levegőztettük. A hisztaminnal és acetil-kolinnal bekövetkező zsugorodás megakadályozására a fenti pufferhez 10-7 g/ml mepilamint és 5 x 10-8 g/ml atropint adtunk Izotóniás mérést végeztünk izotóniás transzduszer (TD112S, Nippon Kodén gyártmány) nyomásátalakítóval, és Recticoder segítségével (RTG-4124, Nippon Koden-gyártmány) rögzítettük a nyomás grammjaiban bekövetkezett változást. Az ileumot passzív 0,5 g nyomással telítettük, és a tengerimalac tüdejéből extrahált SRS zsugorodási reakcióját kaptuk. Kontrollként az egy egység SRS-re adott (amely 5 ng hisztaminnak felel meg) tartós zsugorodást vettük A hatóanyagot különböző koncentrációban adagoltuk a szövettenyésztő fürdőhöz, és az eredményeket a minimális hatásos koncentráció formájában adtuk meg a 2. és 3. táblázatban, amely koncentráció a kontrolihoz képest 50%-os zsugorodást gyengítő hatást ad (IC50).
37. példa
In vivő LTD4-antagonista hatás
Uretánnal elaltatott, 350-500 g testtömegű Hartley-törzsbe tartozó tengerimalacok légúti ellenállását mértük Harvard-típusú respirátorral, módosította Konzett-Roessler módszerrel. Az intraduodeniálisan adagolt tesztvegyületeknek az intravénásán adagolt;!*· 0,1-1,0 pg/kg LTD4 által kiváltott légúti ellenállást fokozó hatás elleni gátlóhatása %-át számítottuk és az eredményeket a 2. és 4. táblázatban adtuk meg.
Tesztpélda
Akut totdcitási teszt hetes, ddy-törzsbe tartozó hím egerek 4-5 egyedből álló csoportjának a a találmány szerinti vegyületeket adagolunk orálisan 1%-os tragantos oldat formájában, a megfigyelést 7 napig folytattuk és az elhullott állatokat regisztráltuk, így az 5. táblázatban bemutatott eredményeket kaptuk
A táblázatokban szereplő olyan vegyületek, melyekre eddig nem utaltunk, ugyancsak az említett eljárásokkal készültek
1-1. táblázat (Ha) általános képletű kiindulási vegyületek
| Szám | Rí | R2 | Op.(°C) |
| 1 | Me | Me | 148-149 |
| 2 | Et | Me | 76-77 |
| 3 | Et | H | 60-61 |
| 4 | CH3(CH2)2- | H | 61-62 |
| 5 | CH3(CH2)3- | H | 79-80 |
-11HU 203 228 Β
| Szám | Rí | R2 | Op.(°C) |
| 6 | CH3(CH2)4- | H | 56-57 |
| 7 | CH3(CH2)5- | H | 65-66 |
| 8 | CH3(CH2)6- | H | 56-57 |
| 9 | CH3(CH2)7- | H | 50-51 |
| 10 | CH3(CH2)2- | Et | 58-59 |
| 11 | (CH3)3- | H | 74-75 |
| 12 | Me | CH3(CH2)3- | 58-59 |
| 13 | c6h5 | CH3(CH2)2- | 138-139 |
| 14 | -COOEt | H | 93-94 |
| 16 | -(CH2)4- | 156-157 | |
| 16 | c6h5 | H | 137-139 |
| 17 | p-CI-C6H4- | H | 177-178 |
| 18 | m-Me-C6H4- | H | 117-118 |
| 19 | p-EtOOC-C6H4- | H | 145-146 |
| 20 | p—Μθ—CgH4— | H | 156-157 |
| 21 | p-MeO-C6H4- | H | 141-142 |
1-2. táblázat (Hb) általános képletü kiindulási vegyületek
| Szám | X | Y | Op.(°C.) |
| 22 | H | H | 178-179 |
| 23 | 5-OMe | H | 143-144 |
| 24 | 5-Me | H | 150-151 |
| 25 | 5-Cí | H | 168-169 |
| 26 | 6-OMe | H | 158-160 |
| 27 | H | 2-Me | 118-120 |
| 28 | H | 6-OMe | 147-148 |
| 29 | H | 4-CI | 174-176 |
| 30 | H | 6-CI | 191-192 |
| 31 | H | 2-OH | 180-181 |
| 32 | H | 4-OMe | 155-156 |
| 33 | H | 6-OH | 234-236 |
-12HU 203 228 Β
1-3. táblázás (HC) általános képletű kiindulási vegyületek
| Szám | Rí | Rz | A | Op.(°C) |
| 34 | 0 | —(CH2)2— | 79-80 | |
| 35 | H | -(CH,),- | - = | |
| 36 | H | H | -CH2OCH2- | -== |
| 37 | H | H | —OCH2*~ | 120-121 |
| 38 | H | H | -nhch2- | 102-103 |
- IR:1600,1450,1160,1100,770,730 — IR: 1620,1460,1310,1090,865,760
2-7. táblázat (2-1) általános képletű vegyületek
| Ve- gyület sz. | Ru | X | Op. (°C) | Spektrumadatok | Anti-SRS hatás minimális hatásos konc. (M) | Légúti ellenállás fokozá- sának gátlása (%) |
| 2 | @-COOH | H | 193- 4 | IR 1700,1670,1580,1541,1260,750, | 5Ί09 | |
| 3 | CISZ CQooh | H | 191- 2 | IR 1705,1660,1542,1488,1080,755, | 5Ί0-8 | |
| 4 | cisz (ΓΥ ^COOH | H | 190- 3 | IR 1705,1660,1600,1540,950,760 | ||
| 6 | transz ^COOH | H | 236- 7 | IR 1715,1650,1530,1080,950,750 | ||
| 6 | -(CH2)2COOH | H | 219- 20 | IR 1690,1540,1315,1210,760 | 10~7 | |
| 7 | -(CH2)3COOH | H | 227- 30 | IR 1705,1640,1530,1415,1080,765 | ||
| 8 | Μβγ-γ CISZ Me'-^COOH | H | 189- 90 | IR 1690,1670,1410,1200,950,750 | 2·107 | |
| 9 | Me^^COOH | H | 198-202 | IR 1705,1650,1540,1250,780 | ||
| 10 | Qf'COOH | H | 168-171 | IR 1660,1550,1495,1440,1215,955,755 | 2·1 θ'8 | |
| 11 | MexT >COOH Me | H | 177- 8 | IR 1710,1670,1545,1200,755 |
-13HU 203 228 Β
| Ve- gyület sz. | Ru | X | Op. (°C) | Spektrumadatok | Antl-SRS hatás minimális hatásos konc. (M) | Légúti ellenállás fokozá- sának gátlása (%) |
| 12 | Et^C00H | H | 160- 1 | IR 1680,1540,1200,950,750 | 10’9 | |
| 13 | (gfícOOH | H | 191- 2 | IR 1705,1660,1540,1181.755 | 1O-® | |
| 14 | Mp^C00H | H | 169- | IR 1700,1660,1540,1200,950,750 | ||
| 15 | Me\^jCCoOH | H | 163- | IR 1710,1660,1540,750 | ||
| 16 | Me | H | 140- 1 | IR 1700,1655,1540,1310,950,750 | 10'7 | |
| 17 | MeyoQoOH Me | H | 191- 2 | IR 1680,1540,1417,1190,753 | 5-10'11 | |
| 18 | Me-'O^COOH Me | H | 169- 70 | IR 3210,2950,1680,1540,1080,950,750 | ||
| 19 | Qooh | 5-Me | 211- 2 | IR 1695,1620,1550,1400,850,705 | ||
| 20 | ^COOH | 5-Me | 207- 8 | IR 1705,1650,1260,940,790,690 | 5-10~9 | |
| 21 | CISZ OCC00H | 5-Me | 184- 5 | IR 1715,1660,1525,1200,945,790 | ||
| 22 | -(CH2)2COOH | 5-Me | 240- 50 | IR 1710,1650,1500,1180,945,800 | ||
| 23 | -(CH2)3COOH | 5-Me | 236- 8 | IR 1710,1655,1425,1200,955,780 | 10'7 | |
| 24 | ÍcOOH | 5-CI | 224- 5 | IR1695,1550,1400,950,855,785 | ||
| 25 | ^XOOH | 5-CI | 249- 50 | IR1700,1580,1230,1065,705 | 5Ί0*8 | |
| 26 | cisz ocC00H | 5-CI | 189- 90 | IR 1700,1520,1350,1200,950,800 | ||
| 27 | -(CH2)2COOH | 5-CI | 244- 5 | IR 1690,1650,1580,1200,940,800 | ||
| 28 | -(CH2)3COOH | 5-CI | 226- 7 | IR 1705,1660,1640,1200,945,800 | ÍO’7 | |
| 29 | (f kCOOH | 5-OMe | 199-200 | IR1730,1690,1550,1160,850,780 |
-14HU 203 228 Β
| Ve- gyület sz. | Rh | X | Op. <°C) | Spektrumadatok | Antl-SRS hatás minimális hatásos konc. (M) | Légúti ellenállás fokozá- sának gátlása (%) |
| 30 | ©Qooh | 5-OMe | 198- 9 | IR1710,1580,1235,950,780 | ||
| 31 | CISZ θΧΟΟΗ | 5-OMe | >350 | IR1700,1550,1405,1160,1120,950,790 | 10'7 | |
| 32 | -(CH^COOH | 5-OMe | 251- 2 | IR 1700,1650,1180,940,680 | ||
| 33 | cisz Qf ^COOH | 6-OMe | 208- 9 | IR 1710,1660,1600,1540,1485,1260, 1180,830 | ||
| 167 | HOOC^ | 277- 80 | NMR (CDCI3-DMSO-cy: δ=6,56. (2H,d), 6,83-6,9,(11H„M), 10.07,(1H,s) | 2-107 | ||
| 168 | HOOC- | 213- 5 | NMR (CDCI3-DMSO-cy: δ=7,33-8,30, (11H,m), 10,73(1 H.broads) | 10*7 | ||
| 184 | ff EfOOC^ | 180-1,5 | IR 1705,1680,1545,1300,760 | |||
| 186 | EtOOC- | 150- 4 | IR 1730,1700,1300,1208,770 | |||
| 186 | EtOOCCH2- | H | 134- 7 | IR 1740,1650,1580,1440,1150,940,750 | ||
| 190 | (f COOEt | H | 130- 1 | IR 1685,1615,1580,1210,750 | 5-10-7 | |
| 191 | @SZOOCH2CH2CHICH5)2 | H | 132- 3 | NMR (CDCIj): δ=1,82, (GH,d). 1,27-1,90, (3H,m), 4,18, (2H,m), 6,82-8,25, (8H,m) | ||
| 192 | MeOOC(CH2)2- | H | 140- 1 | IR 1735,1680,1580,1550,1420,1155, 950,760 | 5-10-7 | |
| 193 | EtOOC(CH2)2- | H | 148- 50 | IR 1720,1680,1540,1175,765 | ||
| 194 | Ccooch2ch2ch(ch3)2 | H | 149- 51 | IR1730,1690,1178,953,750 | ||
| 195 | Qooch2ch2chích3)2 | H | 82- 3 | IR 1720,1580,1440,1200,755 | ||
| 214 | Me^COONa | H | 171- 3 | IR 1560,1490,1445,1220,950 | ||
| 215 | ©CcOONa | K | 274- 7 | IR 1640,1600,158-1.1560,1380,743 | 10~7 | 43 |
| 216 | CISZ OCqqoNq | H | 255- 7 | IR 1640,1550,1483,1405,750 | 5-10-8 | 85 |
-15HU 203228 Β
| Ve- gyület sz. | R14 | X | Op. (°C) | Spektrumadatok | Anti-SRS hatás minimális hatásos konc. (M) | Légúti ellenállás fokozá- sának gátlása (%) |
| 217 | cisz Of ^''COONa | H | 150- 60 | IR 1660,1560,1420,1305,750 | ||
| 218 | NaCOCfCH^- | H | 249- 50 | IR 1665,1580,1415,945,755 | ||
| 219 | NaCOC(CH2)3- | H | 260- 2 | IR 1650,1550,1410,940,750 | 5-108 | |
| 220 | Me-^^COONa | H | 180- 3 | IR1705,1560,1405,1310,760 | ||
| 221 | e'W Me'A-A''COONa | H | 197-202 | IR 1625,1560,1400,950,760 | 2-10-® | |
| 222 | MeM^COONa | H | 150- 5 | IR 1655,1540,945,870,750 | ||
| 223 | C^COONa | H | 168- 71 | IR 1660,1550,1495,1440,1215,955,755 | 2-108 | 87 |
| 224 | ΜθθΗ°θΝα Me-^ | H | 120- 5 | IR 1650,1540,1210,940,750 | 2-1011 | 89 |
| 225 | C6H5^COONq | H | 125- 30 | IR 1635,1540,1365,925,730 | ||
| 226 | Me-^^COONa | H | 125- 30 | IR 1650,1545,1400,950,750 | 2-108 | |
| 227 | Mex^XC00Na | H | 160- 3 | IR 1665,1550,950,750 | 5-10-8 | 71 |
| 228 | Me '^^'COONa | H | 200- 1 | IR 2910,1655,1545,1305,750 | ||
| 229 | ,ίίΟΟΟΝα | H | 145- 50 | IR1650,1540,1210,950,750 | ||
| 230 | ^COONa | 5-Me | 225- 9 | IR 1680,1590,1440,1305,950,790 | ||
| 231 | ©QoONa | 5-Me | 273- 5 | IR1660,1580,1550,945 | 5-10-9 | |
| 232 | CISZ CQüONa | 5-Me | 290-303 | IR 1680,1590,1530,1400,1300,950,785 | 83 | |
| 233 | NaCOC(CH2)2- | 5-Me | 228- 31 | IR 1660,1565,1410,951,790 | ||
| 234 | NaOOC(CH2)2- | 5-Me | 213- 5 | IR 1655,1570,1535,1410,1200 | 107 |
-16HU 203 228 Β
| Ve- gyület sz. | Rl4 | X | Op. (°C) | Spektrumadatok | Antl-SRS hatás minimális hatásos konc.(M) | Légúti ellenállás fokozá- sának gátlása (%) |
| 235 | cisz ff ^'COONa | 5-COOMe | 330- 5 | IR1700,1585,1540,1400,1300,760 | ||
| 236 | f kCOONa | 5-CI | 257- 60 | IR 1630,1580,1490,1430,955 | 5-10-8 | |
| 237 | ©QoONq | 5-CI | 293- 6 | IR 1680,1590,1565,1490,1390 | 5-108 | |
| 238 | CISZ CCC00Nq | 5-CI | 284- 94 | IR 1680,1580,1530,1400,950,790 | 2-10-8 | 71 |
| 239 | NaOOC(CH2)2- | 5-CI | 230- 4 | IR 1655,1580,1540,1430,940 | ||
| 240 | NaCOC(CH2)3- | 5-CI | 215- 7 | IR 1650,1570,1540,1430,940 | ||
| 241 | ÍcOONq | 5-OMe | 215- 7 | IR 1630,1585,1430,1280,950,800 | 5-10® | |
| 242 | ©QoONq | 5-OMe | 295- 8 | IR 1675,1590,1540,1490,1390 | ||
| 243 | cisz ff ^COONci | 5-OMe | >350 | IR 1560,1400,1270,1190,800 | 5-10-8 | |
| 244 | NaOOC(CH2)2- | 5-OMe | 241- 3 | IR 1655,1550,1420,950,725 | ||
| 245 | CISZ OCC00Na | 6-OMe | 260- 5 | IR 1680,1585,1400,1260,950,800 | ||
| 415 | Qooh 'Trís | H | 179- 80 | IR 1625,1560,1350,1330,1060,750 | 2-108 | |
| 416 | HOOt/'IriS | H | 108- 9 | IR1625,1615,1550,1380,1050,750 | ||
| 417 | ff -NMG | H | 135- 40 224- 5 | IR 1650,1550,1475,1080,755 | 107 | |
| 418 | Transzff -NMG ^^COOH | H | 95- 6 (öoml.) | IR 1660,1550,1400,1080,750 | 2-10-8 | 88 |
| 419 | HOOC(CH2)2—Tris | H | 162- 3 | IR 1630.1605,1600,1580,1410.1060, 750 | ||
| 445 | „Mcooh | H | 133- 5 | IR 1695.1630,1520,1190,750 |
-17HU 203 228 Β
2-2. táblázol (2-2) általános képletü vegyületek
| Ve- gyület sz. | R,4 | X | Op. <°C) | IR spektrumadatok | Anti-SRS hatás minimális hatásos konc. (M) | Légúti ellenállás fokozá- sának gátlása (%) |
| 34 | Qooh | H | 199-200 | 1740,1720,1700,1620,1540,1400,845, 725 | 2-10-8 | |
| 35 | ®^COOH | H | 201- 5 | 1720,1620,1575,1550,1242,735 | ||
| 36 | cisz CQooh | H | 205- 6 | 1695,1680,1540,1440,1280,945,750 | ΙΟ’7 | |
| 37 | C,SZ CUcOOH | H | 204- 5 | 1690,1540,1410,1200,940,775 | ||
| 38 | -(CH)2COOH | H | 237- 8 | 1690,1650,1530,1405,735 | ||
| 39 | -(CH2)3COOH | H | 190- 2 | 1700,1650,1595,1400,950,725 | 2-10’7 | |
| 40 | CÍSZ ’TTcOOH | H | 159- 60 | 3300,2950,1700,1545,1190,950,725 | ||
| 41 | cis^'YY Me'-'^XOOH | H | 202- 3 | 1700,1542,1195,945,755 | 10-7 | |
| 42 | Mew Me'^-'XOOH | H | 184- 5 | 1685,1660,1600,1320,950,730 | 5-10-8 | |
| 43 | CÍ'COOH | H | 182- 4 | 1660,1550,1490,1440,1210,955,755 | ||
| 44 | ^COOH | p-CI | 204- 7 | 1695,1615,1530,1395,1080,945,840, 735 | ||
| 45 | @-COOH | p-CI | 182- 20 | 1720,1640,1620,1610,1580,1245,780, 760, | 10'7 | |
| 46 | cisz ΓΎ ^^COOH | p-CI | 214- 5 | 1680,1580,1470,1400,940,825,770 | ||
| 47 | dSZ θΧΟΟΗ | p-CI | 210- 3 | 1685,1580,1540,1200,940,770 | ||
| 48 | -(CH^COOH | p-CI | 179- 81 | 1685,1655,1595,1530,1400.950,740 | ||
| 49 | cisz OC ^^COOH | p-Me | 203- 4 | 1692,1540.1180,950,775 | ||
| 50 | cisz (ΓΎ' COOH | p-Me | 202- 3 | 1690,1540,1200,945,775 |
-18HU 203 228 Β
| Ve- gyület sz. | Ru | X | Op. (°C) | IR spektrumadatok | Anti-SRS hatás minimális hatásos konc. (M) | Légúti ellenállás fokozá- sának gátlása (%) |
| 61 | cisz 0Γ ^COOH | m-Me | 197- 8 | 1690,1540,1180,940,770 | ||
| 52 | císz G/cooh | p-OMe | 187- 8 | 1685,1530,1250,1175,770 | ||
| 53 | t,SZ OxtOOH | p-COOEt | 204- 5 | 1705,1545,1415,1280 | ||
| 246 | QoONa | H | 225- 8 | 1650,1560,1440,950,735 | 5-10-® | |
| 247 | (§f ^^COONa | H | 266- 70 | 1660,1580,1550,1480,1380,950,730 | 5-1 θ'8 | |
| 248 | CISZ CXc00H | H | 234- 5 | 1642,1540,1400,955,735 | 107 | 85 |
| 249 | CISZ OQoONa | 1 H | 149- 50 | 1650,1540,1400,955,720 | ||
| 250 | NaCOC(CH2)2- | H | 295- 8 | 1645,1555,1430,1410,815,735 | ||
| 251 | NaCOC(CH2)3- | H | 275- 7 | 1660,1600,1540,1400,955,730 | 107 | |
| 252 | Μ6\Λ/ cisz 11 MeCOONa | H | 170- 4 (boml.) | 1665,1550,1405,950,730 | ||
| 253 | Mew MeCOONa | H | 150- 2 (boml.) | 1650,1580.1480,1400.950 | 5-10® | |
| 254 | C^COONa | H | 138- 9 | 1660,1550,1490,1440,1210,955,755 | 50 | |
| 255 | (f ^COONa | p-CI | 225- 8 | 1560,1470,1085,945,735 | ||
| 256 | ©'•COONa | p-CI | 307- 20 | 1680,1610,1590,1530,1385,705 | 107 | |
| 257 | CISZ CQoONq | p-CI | 273- 5 | 1660,1550,1465.1080,945,825,740 | ||
| 258 | cisz (0Γ ^COONa | p-CI | 159- 62 | 1660,1560,1470,1400,1085,740 | ||
| 259 | NaOOC(CH2)3- | p-CI | 288- 91 | 1660.1600,1550,1400,1095,955.745 | ||
| 260 | cisz CCC00Na | p-Me | 255- 6 | 1665,1560,1480,1405,950,740 | ||
| 261 | ÚSZ OQoONo | p-Me | 152- 3 | 1660,1550,1480,1405,950,740 | -- |
-19HU 203 228 Β
| Ve- gyület sz. | Ru | X | Op. (°C) | IR spektrumadatok | Antl-SRS hatás minimális hatásos konc. (M) | Légúti ellenállás fokozá- sának gátlása (%) |
| 262 | cisz 0Γ ^^COONa | m-Me | 170- 80 | 1660,1540,1400,950,780,730 | 2·10'7 | |
| 263 | tt | p-OMe | 280 | 1685,1590,1480,1240,745 | ||
| 264 | 11 | p-COOMe | 340 | 1690,1590,1540,1400,1290,740 | 5-10-® |
2-3. táblázat (2-3) általános képletű vegyületek
| Ve- gyület sz. | Ru | R, | op. (°C) | IR spektrumadatok | Anti-SRS hatás (minimális hatásos konc.) (M), | Légúti ellenállás fokozá- sának gátlása (%) |
| 54 | (Γ ^COOH | Me | 157- 8 | 1700,1620,1550,965.855 | 5Ί07 | |
| 55 | -(CH2)2COOH | Me | 199-200 | 1720,1640,1530,1080,945 | ||
| 56 | -(CH2)3COOH | Me | 208- 10 | 1705,1645,1525,1080,950, | ||
| 57 | (Γ ^COOH | Et | 149- 50 | 1690,1620,1530,850 | 5· 10® | |
| 58 | @h:ooh | Et | 181- 3 | 1720,1580,1550,1245,780 | 2-10-® | |
| 59 | c,sz OQooh | Et | 192- 3 | 1690,1655,1540,1200,790 | 108 | |
| 60 | ~(CH2)2COOH | Et | 191- 2 | 1690,1540,1320,1190,780 | ||
| 61 | -(CH3)2COOH | Et | 146- 7 | 1705,1643,1530,1180,950,780 | ||
| 62 | Í-COOH | CH3(CH2)2- | 151- 2 | 1700,1620,1550,1410,860 | 10-® | |
| 63 | ©'TOOH | 180- 1 | 1720,1625,1580,1245,781 | 2Ί09 | ||
| 64 | tlSZ CCíOOH | CH3(CH2)2- | 171- 2 | 1685,1540,1200,785 | ||
| 65 | -(CH2)2COOH | CH3(CH2)2- | 173- 4 | 1685,1540,1320,1190,950,775 |
-20HU 203 228 Β
| Ve- gyület sz. | R.4 | Rí | op. <°C) | IR spektrumadatok | Anti-SRS hatás (minimális hatásos konc.)(M), | Légúti ellenállás fokozá- sának gátlása (%) |
| 66 | -(CH^COOH | CH3(CH2)2- | 130- 2 | 1715,1640,1440,1185,950,775 | ||
| 67 | í kCOOH | CH3(CH2)3— | 151- 3 | 1695,1651,1545,1400,950,855 | 2-1 θ'® | |
| 68 | COOH | CH3(CH2)3- | 168- 9 | 1715,1650,1575,1480,1240,950, 780 | ||
| 69 | -(CH^COOH | CH3(CH2)3- | 149- 51 | 1700,1680,1640,1480,1320,950, 755 | ||
| 70 | -(CH2)3COOH | CHaíCHjV | 81- 3 | 1680,1650,1600,1555,1485,1135, 950,775 | 2-10-® | |
| 71 | ^COOH | CH3(CH2)4- | 143- 4 | 1700.1550,1410,970,860 | ||
| 72 | ®-COOH | CH3(CH2)4- | 178- 9 | 1720,1620,1575,1550,1415.1240, 960,775 | ||
| 73 | CISZ OQooh | CH3(CH2)4- | 161- 3 | 1690,1540,1440,1410,1200,945 | ||
| 74 | cisz (0Γ ^•COOH | ch3(ch2)4- | 153- 5 | 1690,1540,1410,1200,945 | ||
| 75 | -(CH2)2COOH | CH3(CH2)4- | 149- 51 | 1710,1650,1580,1440,1180,945 | ||
| 76 | -(CH2)3COOH | CH3(CH2)4- | 87- 8 | 1680,1658,1605,1340,1200,780 | ||
| 77 | í ^COOH | CH3(CH2)5— | 142- 3 | 1700,1620,1555,1535,1405,865 | ΙΟ’7 | |
| 78 | ^COOH | CH3(CH2)5- | 175- 6 | 1710,1625,1580,1550,1250, | 2Ί0-8 | |
| 79 | -(CH2)zCOOH | CH3(CH2)5- | 145- 6 | 1720.1660.1585,1530,1440 | ||
| 80 | -(CH2)3COOH | CHjíCHjls- | 140- 1 | 1715,1645,1580,1530 | ||
| 81 | (f ^COOH | CH3(CH2)6- | 140- 1 | 1700,1555,1407,860 | ΙΟ’7 | |
| 82 | ^COOH | CH3(CH2)6- | 155- 7 | 1720,1623,1580,1243,965,780 | ||
| 83 | -(CH2)2COOH | CH3(CH2)6- | 144- 5 | 1720,1660,1530,1180,960,780 |
-21HU 203 228 Β
| Ve- gyület sz. | R.4 | Rí | op. (’C) | IR spektrumadatok | Anti-SRS hatás (minimális hatásos konc.) (M), | Légúti ellenállás fokozá- sának gátlása (%) |
| 84 | -{CH^COOH | CH^CH^- | 127- 8 | 1710,1653,1530,785 | ||
| 85 | cisz rfT ^^COOH | CH3(CH2)7- | 160- 2 | 1685,1540,1200,940 | ||
| 86 | Qooh | (CH3)3C- | 185- 6 | 1700,1550,1405,960,860 | ||
| 87 | ^'COOH | (CH3)3C- | 167- 8 | 1720,1580,1230,955,780 | 2·1O9 | |
| 88 | -<CH2)2COOH | (CH^C- | 171- 2 | 1720,1660,1165,960,790 | ||
| 89 | -(CH2)3COOH | (CH3)3C- | 139- 40 | 1705,1660,1550,1220,960,790 | 5·108 | |
| 90 | (f kCOOH | (CH3)2CH- | 148- 9 | 1695,1615,1540,1300,845 | 2·10~9 | |
| 91 | m>^cooh | (CH3)2CH- | 118- 20 | 1690,1620,1525,950 | ||
| 92 | ©Qooh | (CH3)2CH- | 182- 3 | 1720,1580,1240,953,778 | 5-10’9 | |
| 93 | cisz CQooh | (CH3)2CH- | 169- 70 | 1705,1640,1533,1185,955 | ||
| 94 | -<CH2)2COOH | (CH3)2CH- | 158- 9 | 1700,1680,1580,1410,955,790,740 | ||
| 95 | -(CH2)3COOH | (CH^CH- | 143- 4 | 3270,1710,1640,1440,1180,940 | 5·10® | |
| 96 | QfCOOH | (CH3)2CH- | 175- 6 | 1690,1550,1450,960,785 | ||
| 97 | Mexjf VCOOH Me | (CH3)2CH- | 175- 6 | 2950,1710,1650,1180,950,775 | 2·109 | 96 |
| 98 | Me>—'^•COOH | (CH^H- | 160- 1 | 1707,1640,1543,1170,960,703 | ||
| 99 | (g^COOH | (CH3)2CH- | 199-200 | 1705,1660,1540,960,695 | 108 | 80 |
| 100 | Me^-©COOH | (CHaJiCH- | 155- 6 | 1705,1655,1540,1170,955.780 | ||
| 101 | Me^-^ícOOH | (CH3)2CH- | 147- 8 | 1705,1657,1165,955,780 |
-22HU 203 228 Β
| Ve- gyület sz. | R,4 | R> | op. (°C) | IR spektrumadatok | Antl-SRS hatás (minimális hatásos konc.) (M), | Légúti ellenállás fokozá- sának gátlása (%) |
| 102 | COOH Me | (CH3)2CH- | 154- 5 | 1680.1540,1405,1190,950,785 | 5-1O’11 | 93 |
| 103 | (CH3)2CH- | 175- 6 | 1680.1540,950,790 | |||
| 104 | Meff^COOH Me | (CH3)2CH- | 155- 6 | 3300,2950,1680,1540,950,780 | ||
| 265 | (f ^COONq | Me | 156- 7 | 1630,1550,1440,940,850,765 | ||
| 266 | H | Et | 135- 40 | 1660,1555,1440,950,850,780 | 5-10-8 | |
| 267 | (§f ^•COONq | Et | 152- 5 | 1650,1560,1385,955,780 | 2·109 | |
| 268 | cisz ff ^-^COONa | Et | 144- 6 | 1660,1547,1405,905,780 | 108 | |
| 269 | NaOOC(CH2)2- | Et | 165- 70 | 1660,1555.1410,950,785 | ||
| 270 | NaOOC(CH2)2- | Et | 210- 1 | 1645,1550,1410,950,705 | 107 | |
| 271 | (Γ ^COONa | 118- 20 | 1660,1560,1440,950,780 | |||
| 272 | ^COONo | -(CH2)2CH3 | 161- 3 | 1640,1585,1580,950,780 | 2Ί09 | |
| 273 | cisz ff ^^COONq | “(CHg^CHg | 137- 40 | 1660.1550,1405,950,780 | ||
| 274 | NaOOC(CH2)2- | -(CH2)2CH3 | 163- 5 | 1660,1550,1410,1190,950,780 | 10-7 | |
| 275 | NaOOC(CH2)3- | -(CH^CHj | 195- 7 | 1650,1555,1410,950,785 | ||
| 276 | f kCOONo | -(CH2)3CH3 | 123- 7 | 1695,1615,1545,1400,950,855 | ||
| 277 | (§f ^^COONq | -(CH2)3CH3 | 120- 5 | 1650,1600,1580,1560,1385,1325, 955 | ||
| 278 | NaOOC(CH2)2- | -(CH2)3CH3 | 185- 90 | 1665,1560,1410,950,785 | ||
| 279 | ,NaOOC(CH2)3- | -(CH^CHj | 187- 92 | 1650,1580,1555,1435,1410,955 | 2-108 |
-23HU 203 228 Β
| Ve- gyület sz. | R.4 | R. | op. (°C) | IR spektrumadatok | Antl-SRS hatás (minimális hatásos konc.) (M), | Légúti ellenállás fokozá- sának gátlása (%) |
| 280 | ^-COONq | 135- 8 | 1660,1555,1430,948.850 | |||
| 281 | @-COONq | -(CH2)4CH3 | 118- 20 (boml.) | 1660,1545,1410,955,780 | 10-® | |
| 282 | cisz CX ^XOONa | -(CH2)4CH3 | 135- 40 | 1660,1545,1410,950,780 | ||
| 283 | cisz ex ^COONa | -(CH2)4CH3 | 95-99 | 1660,1560,1410,950,780 | 2Ί1-® | |
| 284 | NaOOC(CH2)2- | -(CH2)4CH3 | 170- 6 | 1660,1555,1410,945,780 | ||
| 285 | NaOOC(CH2)3- | -(CH2)4CH3 | 225- 6 | 1648,1545,1410,948,787 | ||
| 286 | QüONq | -(CH2)5CH3 | 115- 7 | 1665,1570,1440,955,860 | ||
| 287 | ex ^COONq | -(CH2)5CH3 | 118- 20 | 1650,1600,1580,1560,1390,955 | 2-10-8 | |
| 288 | NaOOC(CH2)2- | -(CH2)5CH3 | 178- 80 | 1660,1558,1410,950 | ||
| 289 | NaOOC(CH2)3- | -(CH2)sCH3 | 167- 70 | 1650,1550,1410,955 | ||
| 290 | (f kCOONa | -(CH2)6CH3 | 125- 7 | 1660,1560,1440,950,850,780 | ||
| 291 | ^XOONa | -(CH2)6CH3 | 114- 6 | 1650,1580,1390,780 | 10~7 | |
| 292 | NaOOC(CH2)2- | -(CH2)6CH3 | 150- 5 | 1660,1550,1410,950,785 | 10'7 | |
| 293 | NaOOC(CH2)3- | -(CH2)6CH3 | 199-200 | 1650,1555,1415,955,790 | ||
| 294 | tÍ5z CícOONa | -(CH2)7CH3 | 171- 3 | 1650,1540,1400,950,780 | ||
| 295 | QoONa | -C(CH3)3 | 154- 6 | 1660.1560,1440,1350,950,780 | ||
| 296 | ©CcOONa | -C(CH3)3 | 168- 71 | 1640,1580,1560,1385,955,740 | 2-10-9 | |
| 297 | NaOOC(CH2)2- | -C(CH3)3 | 174- 7 | 1660,1600,1560,1415,955 |
-24HU 203 228 Β
| Ve- gyület sz. | R>4 | Rí | op. (°C) | IR spektrumadatok | Anti-SRS hatás (minimális hatásos konc.)(M), | Légúti ellenállás fokozá- sának gátlása (%) |
| 298 | NaOOC(CH2)3- | -C(CH3)3 | 192- 3 | 1660,1650,1560,1415,955 | 5· 10“® | |
| 299 | QoONa | -CH(CH3)2 | 140- 5 | 1660,1560,1440,1350,950,780 | ||
| 300 | ^-^COONa | -CH(CH3)2 | 145- 50 | 1650,1600,1555,1380,950,740 | ||
| 301 | cisz CX COONa | -CH(CH3)2 | 130- 2 | 1660,1540,1400,955,780 | ΙΟ-7 | |
| 302 | NaOOC(CH2)2- | -CH(CH3)2 | 207- 10 | 1660,1550,1410,945,780 | ||
| 303 | NaOOC(CH2)3- | -CH(CH3)2 | 260- 70 | 1650,1555,1408,943,690 | ||
| 304 | Q^COONa | -CH(CH3)2 | 150- 3 | 1660,1550,1445,1400,1210,955, 780 | 2-10“9 | 89 |
| 305 | Me?fcOONa Me | -CH(CH3)2. | 120- 6 | 1660,1550,1410,950,780 | 2-10“9 | 87 |
| 306 | -CH(CH3)2 | 100- 5 | 1650,1540,1400,950,780 | |||
| 307 | (gj'QoONa | -CH(CH3)2 | 127- 30 | 1660,1575,1380,830,710 | 2·10“9 | 55 |
| 308 | Me 1 ^^^COONa | -CH(CH3)2 | 120- 5 | 1660,1550,1260,960,785 | 2·10“9 | 96 |
| 309 | Me^^^COONa | -CH(CH3)2 | 55- 60 | 1650,1550,1400,950,780 | ||
| 310 | Et< f/'-COONa | -CH(CH3)2 | 130- 5 | 1650,1540,1400,950,775 | 5-10“” | 93 |
| 311 | MeZ^C00Na Me Me | -CH(CH3)2 | 120- 3 | 1650,1540,1400,950,780 | ίο-9 | 75 |
| 312 | EtX ΓΈΟΟΝα Me | -CH(CH3)2 | 90- 95 | 1650,1540,1400,950,780 | ||
| 446 | Etjf χ-COOH | 159- 60 | 1670,1520,1190,960,760 | |||
| 447 | EtZ m ^COOH Me | -{CH^CI-^ | 155- 6 | 1670,1540,1410.950,780 | ||
| 448 | ΜθγΗ©θ0Η Me Me | -(CH2)2CH3 | 164- 5 | 1680,1580,1410,1200,955 |
-25HU 203 228 Β
2-4. táblázat (2-4) általános képletű vegyületek
| Ve- gyület sz. | Ru | rvr2 | Op. (°C) | IR spektrumadatok | Antl-SRS hatás (minimális hatásos konc.) (M), | Légúti ellenállás fokozá- sának gátlása (%) |
| 105 | (f kC00H | Me.Me | 150- 2 | 1705,1620,1580,1540,940,840 | 2-10-® | |
| 106 | β^-COOH | Me.Me | 181- 3 | 1700,1650,1545,1255,785 | ÍO-7 | |
| 107 | tiSZ CtcOOH | Me.Me | 175-- 7 | 1660,1600,1545,1210,960,780 | ||
| 108 | ,Γ0ΓΒΖ CXcOOH | Me.Me | 195-200 | 1705,1655,1605,1545,1180,960, 780 | 5-10-® | |
| 109 | cisz ff <^COOH | Me.Me | 197-200 | 1680,1580,1540,1430,1215,950, 780 | ||
| 110 | -(CH2)2COOH | Me.Me | 203- 4 | 1710,1660,1600,1550,1400,1230, 790 | ||
| 111 | -(CH2)3COOH | Me.Me | 166- 9 | 1700,1660,1600,1550,1210,945 | 5·10-7 | |
| 112 | cisz ff ^COOH | Me.Me | 206- 7 | 1675,1540,1405,1200,940,785 | ||
| 113 | ffcOOH | Me.Me | 167- 70 | 1650,1540,1440,780 | ||
| 114 | Me < >COOH Me | Me.Me | 199-200 | 1680,1540,1200,950,780 | ||
| 115 | ^COOH | Et.Me | 173- 4 | 1670,1540,1411,1260,955,800 | ||
| 116 | ©Qooh | Et, Me | 186- 7 | 1720,1580,1250,950,780 | 5Ί0'9 | |
| 117 | cisz CCC00H | Et.Me | 186- 7 | 3320,2910,1690,1540,1410,945, 780 | ||
| 118 | -(CH2)2COOH | Et.Me | 215- 6 | 1680,1540,1300,950,780 | ||
| 119 | -(CH2)3COOH | Et.Me | 163- 4 | 3270,1710,1650,1530,1200,780 | ||
| 120 | ‘%Xoo„ | Et.Me | 178- 9 | 1700,1660,1540,1210,780 | 10-7 | |
| 121 | Me^XOOH | Et.Me | 200- 1 | 1703,1650,1540,1250,780 | 5Ί09 |
i
-26HU 203 228 Β
| Ve- gyület sz. | R,4 | R,.R2 | Op. <°C) | IR spektrumadatok | Anti-SRS hatás (minimális hatásos konc.) (M), | Légúti ellenállás fokozá- sának gátlása (%) |
| 122 | e^COOH | Et.Me | 211- 2 | 1680,1540,1410,950,785 | ||
| 123 | Me^f r-COOH Me | Et.Me | 209- 10 | 1677.1540,1200,950,785 | 10-9 | 58 |
| 124 | Et.Me | 184- 5 | 1700,1655,1600,1540,1175,960, 785 | |||
| 125 | kCOOH | CH3(CH2)2-Et | 144- 5 | 1720,1600,1550,948,845 | ||
| 126 | ex ^-^COOH | CH3(CH2)2-,Et | 142- 3 | 1700.1438,1380,1100,710 | 5Ί0-® | |
| 127 | cisz ex ^^COOH | CH3(CH2)2-.Et | 161- 3 | 1690,1650,1540,1210,950.780 | ||
| 128 | -(CH2)2COOH | CH3(CH2)2-,Et | 160- 1 | 1710,1660,1605,1545,960,705 | ||
| 129 | -(CH2)3COOH | CH3(CH2)2-,Et | 81- 2 | 1685,1660,1605,1340,1195,780 | 10’7 | |
| 130 | ©-COOH | θβΗδ-’ -(CH^CHj | 204- 8 | 1720,1620,1580,1545,1235,950, 780 | ||
| 131 | C,SZ CXtOOH | θ6*^5_· -(CH2)3CH3 | 133- 5 | 1680,1500,1530,1410,1200,950, 785 | ||
| 132 | ex COOH | Me,-(CH2)3CH3 | 173- 6 | 1720,1620,1580,1545,1240,955, 780 | - | |
| 133 | CISZ CCcOOH | Me,-(CH2)3CH3 | 164- 7 | 1700,1655,1600,1540,1080,960, 780 | ||
| 134 | CÍSZ CQoOH | -(CH2)2CH3Et | 161- 3 | 1690,1650,1540,1210,950,780 | ||
| 135 | CISZ CQoOH | -COOEt.H | 202- 4 | 1690,1545,1415,1205,950,790 | ΙΟ'7 | |
| 136 | Qooh | 190- 3 | 1698,1541,1405,850,735 | |||
| 137 | -(CH^COOH | -(CH^- | 190- 3 | 1680,1595,1530,1250,804 | ||
| 169 | HOOC | Me.Me | 255- 60 | 1710,1670,1600,1545,1250,970, 785 | ||
| 187 | EtOOC^ | Me.Me | 163- 4 | 1700,1680,1550,1295,1155,781 |
-27HU 203 228 Β
| Ve- gyület sz. | R,4 | r,,r2 | Op. (°C) | IR spektrumadatok | Anti-SRS hatás (minimális hatásos konc.) (M). | Légúti ellenállás fokozá- sának gátlása (%) |
| 313 | kC00Na | Me.Me | 163- 7 | 1620,1550,1480,1350,1210,940, 850 | 107 | |
| 314 | ^COONq | Me.Me | 165- 7 | 1655,1580,1550,1385,950,780 | ||
| 315 | CI£Z Ο-COONq | Me.Me | 177- 9 | 1675,1550,1440,1410,950.780 | 5·10'5 | |
| 316 | ,ronsz CQ00Nq | Me.Me | 242- 6 | 1660,1550,1405,946,775 | 5-10-® | |
| 317 | CISZ CQoonq | Me.Me | 177- 80 | 1660,1575,1540,1430,780 | 5-10-8 | 85 |
| 318 | NaOOC(CH2)2- | Me.Me | 203- 6 | 1650,1630,1560,1410,950,781 | ||
| 319 | NaOOC(CH2)3- | Me.Me | 201- 3 | 1655,1555,1410,950,780 | ||
| 320 | Cf-COONa | Me.Me | 167- 70 | 1650,1540,1440,1250,950,775 | ||
| 321 | „f COONq Me | Me.Me | 155- 60 | 1660,1440,950,780 | ||
| 322 | (f COONq | Et.Me | 141- 2 | 1660,1555,1435,1350,945,780 | 5-10-8 | |
| 323 | (of COONq | Et.Me | 151- 3 | 1650,1560,1385,950,780 | 510~9 | |
| 324 | cisz ff ^^COONa | Et.Me | 150- 5 | 1665,1545,1405,955,780 | ||
| 325 | NaCX3C(CH2)?- | Et.Me | 194- 6 | 1660,1560,1410,945 | 2-1 θ'® | |
| 326 | NaOOC(CH2)3- | Et.Me | 205- 10 | 1645,1550,1410,950,830,780 | ||
| 327 | Me cisz XX Me'^COONa | Et.Me | 163- 8 (boml.) | 1665,1550,1410,955,785 | ||
| 328 | XX Me^L0ONa | Et.Me | 180- 5 | 1650,1550,1405,1320,950,780 | 5-10-® | |
| 329 L | f^COONa | Et.Me | 145- 50 | 1655,1545,1440,1210,950.78 |
-28HU 203 228 Β
| Ve- gyület sz. | Rl4 | R(,R2 | Op. (’C) | IR spektrumadatok | Anti-SRS hatás (minimális hatásos konc.) (M), | Légúti ellenállás fokozá- sának gátlása (%) |
| 330 | Μθ< COONa | Et,Me | 145- 50 | 1660,1545,1410,1360,950,780 | ||
| 331 | Me^COONa | Et,Me | 130- 5 | 1650,1540,1400,950,780 | 10“® | |
| 332 | (f ^COONa | CH3(CH2)2-, Et | 153- 7 | 1660,1560,1440,950,850,780 | 10*7 | |
| 333 | ©QoONa | CHjíCH^-.Et | 195- 7 | 1640,1550,1383,950,780 | 5-10-8 | |
| 334 | C,SZ CQoONa | CH3(CH2)2-,Et | 163- 6 | 1655,1540,1405,950,700 | ||
| 335 | NaOOC(CH2)2- | CH3(CH2)2-,Et | 164- 6 | 1660,1550,1405,950,775 | ||
| 336 | NaOOC(CH2)3- | CH3(CH2)2-, Et | 188- 9 | 1650,1550,1405,950,780 | 10“7 | |
| 337 | ©^COONa | θβ^δ-· -(CH^CHj | 188- 92 | 1580,1550,1480,1385,770,690 | ||
| 338 | cisz Qf ^COONa | c6h5-, -(CH2)3CH3 | 153- 5 | 1660,1545,1480,1405,770,690 | ||
| 339 | (§f COONa | Me,-(CH2)3CH3 | 138- 41 | 1645,1545,1380,950,780 | ||
| 340 | CISZ CQoüNa | Me,-(CH2)3CH3 | 165- 9 | 1660,1540,1440,1405,960,780 | ||
| 341 | n | -(CH^CHj.Et | 163- 6 | 1655,1540,1405,1300,950,780 | 2-10-7 | |
| 342 | il | -COOEt.H | 177- 80 | 1710,1670,1545,1400,1220,780 | 5-10-7 | |
| 343 | f kCOONa | -<CH2)4- | 240- 50 | 1660,1550,1430,1310,810 | 5-10'7 | |
| 344 | NaOOC(CH2)2- | -(CH2)4- | 250I 60 | 1665,1585,1520,1400,950,810 |
-29HU 203 228 Β
2-5. táblázat (2-5) általános képletü vegyületek
| Ve- gyület sz. | R.4 | Y | Op. (°C) | IR spektrumadatok | Anti-SRS hatás (minimális hatásos konC.)(M) |
| 138 | Cisz O-C00H | 6-OH | 304- 6 | 1680,1635,1510,1210,960,750 | 5-10-7 |
| 139 | It | 4-CI | 176- 8 | 1710,1660,1515,1200,945,760 | |
| 140 | n | 2-Me | 169- 70 (boml.) | 1700,1650,1435,1215,955,760 | 2Ί0-7 |
| 141 | II | 4-OH | 305- 7 | 1690,1640,1580,1445,1260,760 | |
| 142 | II | 4-OMe | 179- 80 | 1670,1430,1250,1050,760 | |
| 143 | II | 6-OMe | 197- 8 (boml.) | 1710,1635,1225,1170,960,760 | |
| 144 | II | 2-OH | 200 (boml.) | 3290,2910,1690,1445,750 | |
| 145 | e^cooh | 2-OH | 195- 6 | 3300,2950,1680,1630,1445,965,750 | |
| 345 | CISZ OCqoONq | 6-OH | 214- 7 | 1610,1540,1400,1240,955,750 | 5·10'7 |
| 346 | II | 4-CI | 168- 72 | 1650,1560,1400,1040,755 | |
| 347 | ti | 2-Me | 198-201 | 1635.1560,1405,950,755 | 2-10*7 |
| 348 | II | 4-OH | 254- 7 | 1680,1590,1510,1200,820,760 | |
| 349 | It | 4-OMe | 234- 6 | 1670,1565,1530,1255,755 | |
| 350 | II | 6-OMe | 178- 82 | 1650,1550,1500,1400,1235,1030, 760 | |
| 351 | II | 2-OH | 240 (boml.) | 1680,1540,1190,755 | 10® |
| 352 | ^COONa | 2-OH | 200- 5 | 1550.1430,960,750 |
-30HU 203 228 Β
2-6 táblázat (2-6) általános képletű vegyületek
| Vegyület sz. | A | Op. (°C) | Spektrumadatok (IR) | Anti-SRS hatás (minimális hatásos konc.) (M) |
| 146 | -och2- | 182- 3 | 1700,1625.1575,1490,755 | 2-10’7 |
| 147 | -chzoch2- | 138- 40 | 1700,1625,1555,1530,953,753 | |
| 148 | -CONH- | 217- 9 | 1670,1540,1290.1280,750 | |
| 149 | -CH=CH-CONH- | 240- 1 | 1705,1685,1620,1580,1540,1265,1160,750 | |
| 150 | -nhch2- | 158- 9 | 1690,1610,1490,840,750 | 2-107 |
| 151 | -(CH2)2- | 154- 5 | 1700,1620,1550,850,760 |
2-7. táblázat (2-7) általános képletű vegyület
| Ve- gyület sz. | Ru | R),R2 | Op. (°C) | Spektrumadatok | Anti-SRS hatás (minimális hatásos konc.) (M) |
| 152 | ©''COOH | 0 | 161- 3 | IR 1700,1650,1610,1490,1245 | 5-10-7 |
| 153 | cisz CXC00H | II | 159- 61 | IR 1710,1640,1530,1440,1180,750 | ÍO-7 |
| 154 | cisz ff ^COOH | ti | - | IR 1710,1605,1550,1200,730 NMR (CDCI3)2,2,15-2,75 (6H, m), 2,75-3,55 (4H, m), 5,57 (2H, d), 6,75-8,10 (8H, m) | |
| 155 | -(CH2)2COOH | ti | 161- 2 | IR 1720,1660,1220,1175,760 | |
| 156 | ff*COOH | It | 158- 9 | IR 1687,1650,1540,755 | 10® |
| 157 | MeX m^cooh | II | 163- 4 | IR 1720,1653,1525,1185,755 | 2-10-® |
| 158 | mí-Xooh | II | 130- 1 | IR 1710,1660,1540,1180,755 | |
| 159 | J^COOH | II | 130- 1 | IR2910,1690,1640,1430 | |
| 160 | cisz ffcoOH | (CH3)3CH-,H | 125- 6 | IR 1670,1600,1535,1440,1210,780 | 2-108 |
| 161 | MeX MfCOOH | II | 125- 7 | IR 1690,1660,1545,1440,1210,790 | |
| 162 | M ^^-COOH Me | (CH3)2CH-,H | 78-80 | IR 1710,1660,1605,1440,1175,780 | |
| 163 | fflZOOH | Et.Me | 149- 50 | IR 2920,1680,1430,1190,705 | 510-® |
-31HU 203 228 Β
| Ve- gyület sz. | R.4 | rvr2 | Op. (°C) | Spektrumadatok | Antl-SRS hatás (minimális hatásos konc.)(M) |
| 164 | Με x mTC00H | Et.Me | 135- 6 | IR 1677,1540,1430,1190,785 | |
| 165 | μΓ-ΑοΟΗ | Et.Me | 115- 6 | IR 1705,1655,1605,1400,1175,790 | |
| 188 | MeOOC- | 0 | 112- 3 | NMR(CDCI3): 6=3,3-3,7 (4H, m),3,98 (3H, s), 6,90-8,08 (8, Hm), 8,80 (1H, broad s) | |
| 353 | c XOONa | It | 98-100 (boml.) | IR 1560,1435,860,760 | 2-10'7 |
| 354 | ^COONa | II | 116- 20 | IR 1650,1580,1560,1385,755 | |
| 355 | CISZ CCcOONa | II | 223- 7 | IR 1660,1560,1560,1405,755 | |
| 356 | C,SZ θ-COONa | II | 201- 10 | IR 1660,1550,1425,1200,755 | |
| 357 | NaOOC(CH2)2- | II | 145- 8 | IR 1650,1550,1420,750 | |
| 358 | qTcOONq | II | 92-102 | IR, 1655,1545,1435,755 | 10-® |
| 359 | Me < >COONa Me | u | 80-85 | IR 2950,1655,1550,1430,955 | |
| 360 | Mp-^COONa | It | 70-80 | IR2950,1650,1550,1410,950 | |
| 361 | Me—-^CcOONa | II | 55-60 | IR 2910,1645,1545,1400,750 | |
| 362 | Of-COONa | CH(CH3)2 | 96-98 | IR 1650,1540,1440,1205,735 | 2-107 |
| 363 | Me X >COONa Me | CH(CH3)2,H | 82- 3 | IR 1650,1540,1400,1105,735 | |
| 364 | ^^-^COONa | CH(CH3)2,H | 67-70 | IR 1650,1540,1400,1180,735 | |
| 365 | QfcOONa | Et.Me | 95-100 | IR 2910,1650,1545,1300,780 | |
| 366 | Me< t^-COONa | Et.Me | 75-80 (boml.) | IR 2950,1650,1540,1435,875,780 | 5·1 θ'8 |
| 367 | | Me~QoONa | Et.Me | 120- 1 (boml.) | IR 2950,1650,1545,1435,1300,780 |
-32HU 203 228 Β
2-8 táblázat (2-8) általános képletű vegyületek
| Ve- gyület sz. | A | rvr2 | Op. (°C) | Spektrumadatok | Anti-SRS hatás (minimális hatásos konc.)(M) |
| 171 | -CH=CH- | -(CH2)2CH3, Et | 115- 6 | IR1705,1590,1330,1190,940,678 | |
| 172 | -CH=CH- | -CH(CH3)2,H | 112- 3 | IR 1690,1590,1405,1185,945,775 | 10® |
| 173 | -CH=CH- | Me | 83- 5 | IR 1670,1590,1390,945,730 | |
| 174 | -CH=CH- | Et.Me | 129- 30 | IR 1705,1600,1330,1190,940,780 | 2-10*8 |
| 175 | -CH=CH- | -(CH^CHa.H | 127- 8 | IR 1700,1590,1330,1180,965,715 | |
| 176 | -CH=CH- | -C(CH3)3,H | 106- 7 | IR 1700,1600,1510,950,760 | 2·10~® |
| 177 | -CH=CH- | Et,H | 115- 6 | IR 1695,1590,1190,950,780 | |
| 178 | -CH=CH- | -(CH^CHj.H | 96- 9 | IR 1705,1590,1330,1190,945 | |
| 179 | -CH=CH- | —(ΟΗ2)3ΟΗ3, H | 113- 4 | IR 1710,1600,1330,1190,720 | |
| 180 | -CH=CH- | -(CH2)6CH3,H | 108- 9 | IR 1710,1590,1330,720 | |
| 181 | -CH2OCH2- | 3 | - | IR 1685,1600,1100,755 NMR (CDCI3): δ= 1,7-2,7 (5H, m), 3,15 (2H. t), 4,58 (2H, s), 4,9 (SH, s). 6,4-8,1 (9H, m) | |
| 182 | -och2- | II | 120- 3 | IR 1705,1600,1250,1180 |
2-9. táblázat (2-9 általános képletű vegyületek)
| Ve- gyület sz. | W | Ri,R2 | Op. (°C) | Spektrumadatok | Anti-SRS hatás (minimális hatásos konc.) (M) |
| 197 | EtOOC(CH2)4- | c6h5,h | 78- 9 | IR 1720,1480,1180,960,740 | |
| 198 | EtOOC(CH2)4- | Me.Me | - | IR 1720,1540,1440,1175,950,780 NMR(CDCI3): δ=1,25 (3H, t), 1,5-1,9 (4H, m). 2,3 (s. 6H), 2,2-2,9 (m, 4H), 4,1 (2H,q), 6,9-7,4 (CH,M) | |
| 200 | EtOOCCH2NH- | 3 | 121- 4 | IR 1720,1600,1220,950,758 | |
| 201 | EtOOC(CH2)4NH- | ZZ | 108- 9 | IR 1710,1595,1180,750 | |
| 202 | EtOOCfCH^NH- | c6h5,h | 110- 1 | IR 1710,1595,1470,1185,720 |
-33HU 203 228 Β
| Ve- gyület sz. | W | r„r2 | Op. (°C) | Spektrumadatok | Anti-SRS hatás (minimális hatásos konc.) (M) |
| 203 | EtOOC(CH2)3NH- | Me.Me | - | IR 1710,1595,1480,1280,1190,755 NMR (CDCI3): δ = 1,25 (3H, t), 2,03 (SH, m), 2,35 (6H, s), 2,25-2,50 (2H, m), 3,20 (2H, m), 4,16 (2H,q), 6,28-7,33 (6H,m) | |
| 204 | EtOOCCCHJjNH- | c6h5.h | 89,5- 90 | NMR (CDCI3): δ = 1,25 (3H, 1),1,78-2,48 (4H, m), 3,20 (2H, m), 4,13 (2H, q), 6,38-8,00 (12H, m) | |
| 207 | EtOOC(CH2)3O- | 3 | 135- 7 | IR1720,1590,1273,1190,770 | |
| 208 | EtOOCCCH^O- | II | 72- 3 | IR 1720,1590,1180,970,755 | |
| 209 | EtOOC(CH2)3O- | c6h5,h | 85-86 | IR 1725,1265,1180,945,730 | |
| 210 | ^COOMe | 3 | - | IR 1720,1570,1140.950,760 | |
| 211 | MeXoOMe | II | - | NMR (CDCI3)6: =0,72-2,97 (1 OH, m). 3,62 (3H, s), 3,40-4,21 (2H, m), 6,62-7,99 (1OM, m) IR 1720,1570,1145,950,760 | |
| 212 | fpo- ^COOMe | n | 87- 8 | NMR(CCI4): δ = 1,26-(6H, s), 1,98 (2H, t), 3,62 (3H, s), 3,92 (2H, t), 6,55-7,95 (1 OH, m) IR 1710,1570,1260,1040,740 | |
| 373 | NaOOC(CH2)4N- | n | 239- 40 | IR 2925,1560,1430,1310,955,750 | |
| 374 | NaOOC(CH2)4N- | c6h5,h | 270- 1 | IR 2925,1560,1430,960,730 | 5Ί07 |
| 375 | ίβτΝΗ~ ΧχΟΟΝα | 3 | 215- 8 | IR1570,1510,1380,1280,750 | 2-10-7 |
| 394 | NaOOC(CH2)2O- | II | 239- 41 (boml.) | IR 1570,1420,1200,950,750 | |
| 395 | NaOOC(CH2)3O- | II | 255- 8 | IR 1550,1420,1170,940,750 | 5-10-7 |
| 397 | NaOOCCH2NH- | II | 257- 60 | IR 1595,1570,1410,940,745 | |
| 398 | NaOOC(CH2)4NH- | H | 239- 40 | IR 1595,1555,1430,955,750 | |
| 399 | NaOOC(CH2)4NH- | c6h5-,h | 270- 1 | IR 1600,1560,1430,960,730 | |
| 401 | NaOOCCH2O- | 3 | >320 | IR 1590,1425,940,745 | 5-10-7 |
-34HU 203 228 Β
| Ve- gyület sz. | W | r,,r2 | Op. (°C) | Spektrumadatok | Anti-SRS hatás (minimális hatásos konc.) (M) | |
| 402 | NaOOC(CH2)3O- | 3 | 260- 2 | IR 1550,1420,940,750 | ||
| 403 | NaOOC(CH2)3O- | c6h5,h | 289- 90 | IR 1545,1415,950,730 | ||
| 404 | NaOOC(CH2)4O- | 3 | 216- 9 | IR1560,1430,1270,750 | ||
| 405 | CT0- ^COONq | II | 230 (boml.) | IR 2920,1620,1561,1440,750 | 10~7 | |
| 406 | Me <ΌMeXCOONa | II | 198-203 | IR 1575,1520,1480,1445,1165,950,760 | 10-® | |
| 407 | ©T° ^COONo | II | 250 (boml.) | IR 1545,1400,1200,1030,740 | 5-10-® | |
| 409 | NaOOC(CH2)3- | II | 350 | IR1615,1425,1345,1090,1070,823 | ||
| 410 | NaOOC(CH2)4- | II | 227- 30 | IR 1560,1410,945,750 | ||
| 411 | NaOOC(CH2)5- | II | 270- 82 | IR1560,1430,1310,950,750 | ΙΟ’5 | |
| 412 | NaOOC(CH2)4- | c6h5,h | 265- 8 | IR 1550,1440,960,730 | ||
| 413 | NaOOC(CH2)4- | Me.Me | 205- 90 | IR 1560,1410,950,765 | ||
| 431 | Me Λ0- r'COOEt Me | -CH(CH3)2,H | olaj | NMR (CDCI3) :δ=1,4 (6H, s), 1,45 (6H, d), 1.4 (3H, t), 2,15 SH, t), 2,9-3,4 (1H, m), 3,95-4,42 (4H,m), 6,717,42 (7H,m) IR 1720,1590,1260,1145,1020 | ||
| 432 | Et^ E | x~\0- COOMe | -CH(CH3)2,H. | olaj | NMR (CDCy: 8= 1,33 (6H, d), 1,69 (4H, q), 1,85 (6H, t), 2,07 (2H, t), 2,80-3,40 (1H, m), 3,65 (3H, s), 3,92 (2H, t), 6,66-7,35 (7H, m) IR 1720,1590,1240,1140.1040 | 2·10’9 |
| 433 | EE^ M | COOMe 5 | -CH(CH3)2,H | olaj | NMR(CDCI3): 8=0,66-1,12 (6H, m), 1,3-1,9 (4H,m), 1,95-2,30 (2H, t), 3,67 (3H, s), 3,7-4,28 (2H, m), 6,69-8,10(1 OH, m) IR 1720,1240.1140,1030,760 | |
| 434 | ^-^COONa | -CH(CH3)2,H | 300 | IR 1580,1380,1210,945,750 | 2-10-® |
-35HU 203 228 Β
| Ve- gyület sz. | W | r,,r2 | Op. (°C) | Spektrumadatok | Anti-SRS hatás (minimális hatásos konc.) (M) | |
| 435 | ο \-X00Na | -CH(CH3)2,H | 287- 8 | IR. 1610,1505,1380,950,750 | 10-7 | |
| 436 | Me·^. M | x^t/ COONa e | -CH(CH3)2,H | 198-203 | IR 1575,1520,1445,1040,760 | 10*® |
| 438 | [op \^C00H | -CH(CH3)2,H | 179- 81 | IR 1690,1565,1265,1025,965 | ||
| 439 | Eh^ E | r^-0- ^COOH | -CH(CH3)2,H | 106- 8 | IR1690,1590,1220,965,780 | 2-10*9 |
| 440, | Et^ E | ^NH- COOH t | -CH(CH3)2,H | olaj | NMR (CDCI3): 5=0,92 (6H, t, 1,35 (6H, d), 1,82 (4H,q), 2,9-3,6 (1H,m), 3,35 (2H,s), 6,4-7,34 (7H,m) IR 1685,1590,1250,950,770 | |
| 441 | Ef^ E | ^0- ^COOH | □ | 129- 30 | IR 1680,1585,1440,1210,750 | 5-10-® |
| 442 | Et-^ e; | ^COOH | n | 95- 6 | IR 1665,1570,1280,1200,950 | |
| 443 | ''j'-COOH | -(CH2)2CH3,H | 64- 5 | IR 1690,1440,1260,955 | ||
| 444 | Y<^ I ^COOH | -CH(CH3)2,H | 104- 5 | IR 1700,1260,1200,1150,960 |
-36HU 203 228 Β
2-10. táblázat (2-10) általános képletű vegyületek
| Vegyület sz. | A | Op. (°C) | IR spektrumadatok | Anti-SRS hatás (minimális hatásos konc.) (M) |
| 368 | -och2- | 116- 7 | 1660,1560,1440,750 | 107 |
| 369 | -ch2och2- | 67-70 | 1570,1440,1355,750 | 105 |
| 370 | -CONH- | 277- 80 | 1665,1540,1435,1275,745 | |
| 371 | -CH=CH-CONH- | 341- 4 | 1670,1545.1435,1260,1070,745 | |
| 372 | -NHCH2- | 134- 8 | 1660,1560,1430,1305,850,755 |
2-11. táblázat (2-11) általános képletű vegyületek
| Ve- gyület sz. | A | RpR2 | Op. (°C) | IR spektrumadatok | Anti-SRS hatás (minimális hatásos konc.) (M) |
| 376 | -(CH^- | 3 | 148- 50 | 2900,1600,1550,1430,1100,760 | 5-10-7 |
| 377 | -CH=CH- | Me.Me | 133- 5 | 1600,1555,1410,950,770 | 2-10-7 |
| 378 | -CH=CH- | 179- 82 | 1560,1400,1305,940,770 | ||
| 379 | -CH=CH- | p | 167- 70 | 1625,1540,1405,940,775 | 2-10-8 |
| 380 | -CH=CH- | 237- 9 | 1560,1410,1100,958,830,745 | ||
| 381 | -CH=CH- | /Me | 205- 7 | 1560,1420,950,740,690 | 107 |
| 382 | -CH=CH- | Et.Me | 144- 6 | 1540.1410,1330,950,765 | 210-8 |
| 383 | -CH=CH- | -CH(CH3)2,H | 125- 9 | 1560,1400,1300,940,765 | |
| 384 | -CH=CH- | -ÍCH2)„CH3,H | 165- 70 | 1625,1550,1405,950,768 | 10*7 |
| 385 | -CH=CH- | -{CHJjCHj.Et | 154- 5 | 1555,1430,950,765 |
-37HU 203 228 Β
| Ve- gyület sz. | A | r,,r2 | Op. (°C) | IR spektrumadatok | Anti-SRS hatás (minimális hatásos konc.) (M) |
| 386 | -CH=CH- | -C(CH3)3,H | 155- 7 | 1560,1410,1100,950,745 | |
| 387 | -CH=CH- | Et,H | 138- 40 | 1550,1410,950.765 | 10“7 |
| 388 | -CH=CH- | -(CH2)2CH3,H | 133- 5 | 1555,1410,953,770,685 | |
| 389 | -CH=CH- | —(CH2)3CH3, h | 123- 7 | 1595,1560,1435,1410,955,770 | 10’7 |
| 390 | -CH=CH- | -(CH2)5CH3,H | 112- 5 | 1560,1410,950,770,685 | |
| 391 | -CH=CH- | -(CH2)6CH3,H | 153- 4 | 1550,1410,950,770 | |
| 392 | -och2- | 0 | 125- 30 | 1615,1570,1210,753 | |
| 393 | -ch2och2- | H | 139- 45 | 1675,1600,1560,1400,755 | |
| 400 | -CH=CH- | θ6^5“’ H | 270- 6 | 1600,1550,1430,955,730 |
2-12. táblázat
| Ve- gyület sz. | Szerkezeti képlet | Op. (’C) | IR spektrumadatok | Anti-SRS hatás (minimális hatásos konc.) (M) |
| 205 | J-Γ EtOOCfCH^NH'^5^^OCH2 — | 98- 9 | 1715,1600,1250,1175,750 | |
| 408 | NqOOCIC h2 )3o^Ö^ c h2 c h2 | 207- 9 | 1557,1430,1165,1040,750 | |
| 420 | i iL Tris HOOECONH^^CH2CH2-'<( | 224- 5 | 1660,1520,1440,750 | |
| 421 | NMG · H 00C (C H2 H S | 108- 9 | 1570,1430,1085,750 | 5·107 |
-38HU 203 228 Β
3. táblázat
| Tesztvegyület | Antl-SRS hatás | |
| Vegyület sz. | Példasz. | Minimális hatásos konc. (M) |
| 1 | 1 | 5Ί08 |
| 189 | 9 | 10-® |
| 199 | 13 | 2-10-7 |
| 213 | 17 | 5-1 θ'® |
| 396 | 19 | 2·10’7 |
| 414 | 21 | 106 |
| 422 | 23 | 1CT6 |
| 423 | 24 | 10*5 |
| 424 | 25 | 5·10'7 |
| 426 | 27 | 2-107 |
4. táblázat
| Tesztvegyület | Légúti ellenállás fokozásának gátlása (%) | |
| Vegyület sz. | Dózis (mg/kg) | |
| 213 | 30 | 51 |
| 223 | 3 | 87 |
| 227 | 3 | 71 |
| 272 | 10 | 37 |
| 297 | 10 | 62 |
| 353 | 30 | 79 |
| 396 | 3 | 55 |
5. táblázat
| Vegyület sz. | Akut toxlcltási érték (LDM mg/kg) |
| 2 | >3000 |
| 26 | >3000 |
| 213 | >3000 |
| 216 | >3000 |
| 232 | 3000 |
| 247 | >3000 |
| 248 | >3000 |
| 249 | 1000-2000 |
| 281 | >3000 |
| 300 | 1000-2000 |
| 303 | 2000 |
| 313 | 1560 |
| Vegyület sz. | Akut toxicltási érték (LD^ mg/kg) |
| 314 | 2000-3000 |
| 315 | 1000-2000 |
| 317 | 1032 |
| 324 | 1360 |
| 325 | 2000 |
| 326 | >3000 |
| 353 | 3308 |
| 355 | 1928 |
| 382 | 1928 |
| 396 | 2000-3000 |
| 418 | >3000 |
-391
HU 203 228 Β
Claims (5)
1. Eljárás (I) általános képletü tiazolszármazékok és farmakológiailag elfogadható sóik előállítására, ahol
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1 -8 szénatomos alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxi-karbonilcsoport vagy adott esetben egy halogénatommal, rövid szénláncú alkil-, alkoxivagy karbalkoxi -csoporttal helyettesített fenil csoport, vagy együttesen egy kondenzált ciklohexángyűrű részének megfelelő tetrametilén-csoport, vagy együttesen egy kondenzált benzolgyűrű részének megfelelő butadienilén-csoport, amely utóbbi adott esetben halogénatommal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal, rövid szénláncú alkoxikarbonil-csoporttal vagy 1 -3 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve,
R3, R4, R5 és R6 közül háromnak a jelentése hidrogénatom, a negyedik a hidrogénatomon kívül hidroxilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom is lehet,
A jelentése-CH=CH-,-CH2CH2-,CH-CHCONH-, -OCH2-, -CONH-, CH2OCH2- vagy -NHCH2- képletü összekötőcsoport,
B jelentése -(CH2)n-CONH- (ahol n értéke 0-3 egész szám),
-(CH2)n-NH- (ahol n értéke 1 -4 egész szám), -(CH2)n-O- (ahol n értéke 1 -4 egész szám), ~(CH2)n- (ahol n értéke 2-5 egész szám), (b) általános képletü csoport, ahol R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 -3 szénatomos alkilcsoport, (c) képletü csoport, (d) általános képletü csoport, ahol n értéke 0 vagy 1, (e) általános képletü csoport, ahol Rg, R10, Rj j és Rl2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fenil-vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoport, (f) (I) általános képletü csoport, ahol Rg’, R10’, Rj j’ és Ri2’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, (g) általános képletü csoport, ahol Rg’és Rn’jelentése az (f)-nél megadott, (h) általános képletü csoport, ahol R10’ és R12’ jelentése az (f)-nél megadott, (i) képletü csoport, (j) képletü csoport, (k) képletü csoport,
0) képletü csoport, (n) képletü csoport, (p) képletü csoport, (r) általános képletü csoport, ahol Rg’, R10’, Rj f és R,2’ jelentése az (f)-nél megadott és n értéke 0 vagyl,
Q jelentése karboxilcsoport, hidroxil-, 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy 5-tetrazolil -csoport, azzal jellemezve, hogy
a) a Q helyén karbalkoxi-, karboxi- vagy -OH csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítására - ahol R j, R2, R3, R4, Rj, R6 és A jelentése a tárgyi kör szerinti, B jelentése ugyancsak az ott megadott, kivéve a -(CH2)n-csoportot, a (k) képletü csoportot s azon (d) és (r) képletü csoportokat, ahol n értéke 1 - egy (Π’) általános képletü vegyületet - ahol Rp R2, R3, R4, Rj, R6 és A jelentése a fenti, Y jelentése —O— vagy -NH- - egy megfelelő savhalogeniddel vagy laktonnal N-acilezünk, illetve egy alkénszármazékkal, egy laktonnal vagy egy halogén-alkil- vagy -aril-származékkal N- vagy O-alkilezünk, vagy N-arilezünk, vagy
b) egy (Lj) általános képletü vegyület előállítására ahol Rp R2, R3, R4, Rj, Ró és B jelentése a tárgyi kör szerinti, R13 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport egy (ΓΤ) általános képletü vegyületet - ahol R3, R4, Rj, R$ és B jelentése a fenti - egy (V) általános képletü vegyülettel reagáltatunk - ahol Rj és R2 jelentése a fenti,
c) a Q helyén 5-tetrazolil-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítására - ahol Rj, R2, R3, R4, Rj, R6 és A jelentése a tárgyi kör szerinti, B jelentése -(CH2)n-NH- képletü csoport - egy olyan (I’) általános képletü vegyületet - ahol R j, R2, R3, R4, Rj, R6 B és A jelentése a fenti és Q’ jelentése cianocsoport - nátrium-aziddal reagáltatunk, és kívánt esetben egy a) vagy b) eljárással kapott észtert Q helyén HO-CH2-csoportot tartalmazó származékká redukálunk vagy hidrolizálunk, majd egy kapott savat kívánt esetben újra észterezünk, vagy sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1986.10.16.)
2. Eljárás (I) általános képletü tiazolszármazékok és farmakológiailag elfogadható sóik előállítására, ahol R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxi-karbonilcsoport vagy adott esetben egy halogénatommal, rövid szénláncú alkil-, alkoxivagy karbalkoxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy együttesen egy kondenzált ciklohexángyűrű részének megfelelő tetrametilén-csoport, vagy együttesen egy kondenzált benzolgyűrű részének megfelelő butadilén-csoport, amely utóbbi adott esetben halogénatommal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal, rövid szénláncú alkoxi-karbonilcsoporttal vagy 1 -3 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve,
R3, R4, R’ és R6 közül háromnak a jelentése hidrogénatom, a negyedik a hidrogénatomon kívül hidroxilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom is lehet,
A jelentése -CH=CH-, -CH2CH2-, CH=CHCONH, -OCH2, -CONH-, CH2OCH2- vagy -NHCH2- képletü összekötőcsoport,
B jelentése -(CH^-CONH- (ahol n értéke 0-3 egész szám),
-(CH2)n-NH- (ahol n értéke 1 -4 egész szám),
-401
HU 203 228 Β
-(CH^-O- (ahol n értéke 1 -4 egész szám), -(CH^- (ahol n értéke 2-5 egész szám), (b) általános képletű csoport, ahol R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, (c) általános képletű csoport, (d) általános képletű csoport, ahol n értéke 0, (e) általános képletű csoport, ahol Rg, R10, Rt t és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fenil-vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, (f) általánosképletűcsoport,aholRg’.Rjo’.Rjj’ és R12* jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fenil- vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoport, (g) általános képletű csoport, ahol Rg’ és Rn’ jelentése az (f)-nél megadott, (h) általános képletű csoport, ahol R10’ és R12’ jelentése az (f)-nél megadott, (i) képletű csoport, (j) képletű csoport, (I) képletű csoport, (n) képletű csoport, (p) képletű csoport,
Q jelentése karboxilcsoport, hidroxil-, 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil vagy 5-tetrazolil-csoport, azzal jellemezve, hogy
a) a Q helyén karbalkoxi-, karboxi- vagy -OH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására - Rj, R2> Rj, R4, R5, Rg és A jelentése a tárgyi kör szerinti, B jelentése ugyancsak az ott megadott, kivéve a -(CH2)n-csoportot - egy (Π’) általános képletű vegyületet - ahol Rj, R2, R3, R4, R5, Rg és A jelentése a fenti, Y jelentése -O- vagy -NH- - egy megfelelő savhalogeniddel vagy laktonnal N-acilezünk, illetve egy alkénszármazékkal, egy laktonnal vagy egy halogén-alkil- vagy aril-szánnazékkal Nvagy O-alkilezünk, vagy N-arilezünk, vagy
b) egy (Ij) általános képletű vegyület előállítására ahol Rp R2, R3, R4, R5, Rg és B jelentése a tárgyi kör szerinti, R13 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport egy (TV) általános képletű vegyületet - ahol R3, R4, R5, R6 és B jelentése a fen ti - egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ahol Rj és R2 jelentése a fenti,
c) a Q helyén 5-tetrazolil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására - ahol Rp R2, R3, R4, R5, Rg és A jelentése a tárgyi kör szerinti, B jelentése -(CH^u-NH- képletű csoport - egy olyan (I’) általános képletű vegyületet - ahol Rp R2, R3, R4, R5, Rg B és A jelentése a fenti, és Q’ jelentése cianocsoport - nátrium-aziddal reagáltatunk, és kívánt esetben egy a) vagy b) eljárással kapott észtert Q helyén HO-CH2-csoportot tartalmazó származékká redukálunk vagy hidrolizálunk, majd egy kapott savat kívánt esetben újra észterezünk, vagy sóvá alakítunk (Elsőbbsége: 1985.10.16.)
3. A 2. igénypont szerinti eljárás B helyén olyan (e) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rg és Rj 0 jelentése 1 -6 szénatomos alkilcsoport, Rj t és R12 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985. 10.16.)
4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol Rp R2, R3, R4, R5, Rg, A, B és Q jelentése az 1. igénypont szerinti, vagy annak farmakológiaílag elfogadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, hígító- és/vagy egyéb, a gyógyszerkészítésben szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1986.10.16.)
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol, Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, vagy együttesen egy adott esetben helyettesített butadieniléncsoportot képvisel, ahol a helyettesítő halogénatom, rövid szénláncú alkoxi-, alkoxikarbonil- vagy 1 3 szénatomos alkilcsoport lehet, R3, R4, R5 és R6 jelentése hidrogénatom, A jelentése -CH=CH- csoport, B jelentése (e) képletű csoport, ahol Rg és R10 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, R , j és R! 2 jelentése hidrogénatom, Q jelentése karboxilcsoport. (Elsőbbsége: 1986.10.16.)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60228912A JPS62142168A (ja) | 1985-10-16 | 1985-10-16 | チアゾ−ル誘導体及びそれを有効成分とするロイコトリエンきつ抗剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT47090A HUT47090A (en) | 1989-01-30 |
| HU203228B true HU203228B (en) | 1991-06-28 |
Family
ID=16883798
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU864318A HU203228B (en) | 1985-10-16 | 1986-10-16 | Process for producing new thiazole derivatives and leukotriene-antagonist pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4902700A (hu) |
| EP (1) | EP0219436B1 (hu) |
| JP (1) | JPS62142168A (hu) |
| KR (1) | KR930006285B1 (hu) |
| AU (1) | AU603343B2 (hu) |
| CA (1) | CA1326034C (hu) |
| DE (1) | DE3689436T2 (hu) |
| DK (1) | DK169128B1 (hu) |
| HU (1) | HU203228B (hu) |
| SU (1) | SU1554763A3 (hu) |
| UA (1) | UA5585A1 (hu) |
Families Citing this family (68)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5258395A (en) * | 1984-11-12 | 1993-11-02 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiazole compounds as inhibitors of SRS-A |
| JPS63258854A (ja) * | 1987-04-16 | 1988-10-26 | Mitsubishi Kasei Corp | カルボキシスチレン誘導体およびそれを有効成分とする薬剤 |
| US4895953A (en) * | 1987-09-30 | 1990-01-23 | American Home Products Corporation | 2-Aryl substituted heterocyclic compounds as antiallergic and antiinflammatory agents |
| US4826990A (en) * | 1987-09-30 | 1989-05-02 | American Home Products Corporation | 2-aryl substituted heterocyclic compounds as antiallergic and antiinflammatory agents |
| US4962117A (en) * | 1987-11-25 | 1990-10-09 | Merck Frosst Canada, Inc. | Heterazole dialkanoic acids |
| US5004743A (en) * | 1987-11-25 | 1991-04-02 | Merck Frosst Canada, Inc. | Pyridyl styrene dialkanoic acids as anti-leukotriene agents |
| CA1322005C (en) * | 1987-11-25 | 1993-09-07 | Robert N. Young | Benzoheterazoles |
| EP0318085A3 (en) * | 1987-11-25 | 1990-03-14 | Merck Frosst Canada Inc. | Heterazole dialkanoic acids |
| US5037840A (en) * | 1987-11-25 | 1991-08-06 | Merck Frosst Canada, Inc. | Benzothiazoles |
| ZA894913B (en) * | 1988-07-12 | 1990-03-28 | Ici Pharma | Heterocyclic compounds |
| US5001140A (en) * | 1989-04-17 | 1991-03-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cycloalkylthiazoles |
| DE68913856T2 (de) * | 1988-07-15 | 1994-10-20 | Hoffmann La Roche | Cycloalkylthiazol-Derivate. |
| US5045554A (en) * | 1988-11-29 | 1991-09-03 | Monsanto Company | Substituted thiazoles and their use as fungicides |
| JPH02169584A (ja) * | 1988-12-22 | 1990-06-29 | Mitsubishi Kasei Corp | ビニルチアゾール誘導体およびそれを有効成分とする薬剤 |
| US5089495A (en) * | 1989-01-30 | 1992-02-18 | Imperial Chemical Industries Plc | Heterocyclic thiazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising said derivatives |
| WO1990011278A1 (en) * | 1989-03-24 | 1990-10-04 | The Green Cross Corporation | Thiazole compounds and applications thereof |
| JPH03173874A (ja) * | 1989-09-29 | 1991-07-29 | Mitsubishi Kasei Corp | 新規複素環化合物 |
| WO1992000963A1 (en) * | 1990-07-12 | 1992-01-23 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Styryl compounds and use thereof as medicine |
| JP2832923B2 (ja) * | 1990-07-13 | 1998-12-09 | 吉富製薬株式会社 | スチリル化合物およびその医薬用途 |
| JP2600644B2 (ja) * | 1991-08-16 | 1997-04-16 | 藤沢薬品工業株式会社 | チアゾリルベンゾフラン誘導体 |
| WO1993021168A1 (en) * | 1992-04-10 | 1993-10-28 | Merck Frosst Canada Inc. | Thiazole-substituted benzyl alcohols as leukotriene antagonists |
| WO1993021169A1 (en) * | 1992-04-10 | 1993-10-28 | Merck Frosst Canada Inc. | Benzothiazole-substituted benzyl alcohols as leukotriene antagonists |
| DE4219765A1 (de) * | 1992-06-17 | 1993-12-23 | Bayer Ag | Substituierte (Benzothiazolyl- und Chinoxalyl-methoxy)phenylessigsäurederivate |
| US5273986A (en) * | 1992-07-02 | 1993-12-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cycloalkylthiazoles |
| US5508408A (en) * | 1993-09-10 | 1996-04-16 | Ciba-Geigy Corporation | Quinoline compound |
| AU5347496A (en) * | 1995-04-21 | 1996-11-07 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Ethynylthiazole derivative |
| AU1110497A (en) * | 1995-12-14 | 1997-07-03 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiazole derivatives |
| JP3527514B2 (ja) * | 1997-06-17 | 2004-05-17 | 科研製薬株式会社 | ２−スルファモイル安息香酸誘導体 |
| US6376671B1 (en) | 1997-06-17 | 2002-04-23 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-sulfamoylbenzoic acid derivatives |
| JP2004137284A (ja) * | 1997-06-17 | 2004-05-13 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | ２−スルファモイル安息香酸誘導体 |
| US6083966A (en) | 1998-08-31 | 2000-07-04 | University Of Florida | Thiazoline acid derivatives |
| AU774956B2 (en) * | 1998-09-21 | 2004-07-15 | Trustees Of Columbia University In The City Of New York, The | Antimalarial agents |
| EP1214303A1 (en) * | 1999-08-31 | 2002-06-19 | Merck & Co., Inc. | Heterocyclic compounds and methods of use thereof |
| EP1103180B1 (de) * | 1999-11-25 | 2005-01-12 | Ciba SC Holding AG | Hydroxyphenylvinylthiazole |
| DE50009208D1 (de) | 1999-11-25 | 2005-02-17 | Ciba Sc Holding Ag | Hydroxyphenylvinylthiazole |
| US20050009843A1 (en) * | 2001-04-26 | 2005-01-13 | Kiyoshi Nakayama | Medicine for inhibiting drug elimination pump |
| US7056917B2 (en) * | 2001-04-26 | 2006-06-06 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Drug efflux pump inhibitor |
| SE0102299D0 (sv) | 2001-06-26 | 2001-06-26 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| SE0102764D0 (sv) | 2001-08-17 | 2001-08-17 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| GB0226930D0 (en) | 2002-11-19 | 2002-12-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| CN102584813B (zh) | 2003-05-14 | 2016-07-06 | Ngc药物公司 | 化合物及其在调节淀粉样蛋白β中的用途 |
| AU2003270473A1 (en) * | 2003-09-09 | 2005-04-27 | University Of Florida | Desferrithiocin derivatives and their use as iron chelators |
| TW200600086A (en) | 2004-06-05 | 2006-01-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compound |
| MX2007004560A (es) | 2004-10-16 | 2007-06-08 | Astrazeneca Ab | Proceso para hacer compuestos de fenoxi benzamida. |
| PL1866296T3 (pl) | 2005-04-04 | 2017-05-31 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Polieterowe analogi desferritiocyny |
| TW200714597A (en) | 2005-05-27 | 2007-04-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| NZ575512A (en) | 2005-07-09 | 2009-11-27 | Astrazeneca Ab | Heteroaryl benzamide derivatives for use as GLK activators in the treatment of diabetes |
| TW200738621A (en) | 2005-11-28 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| JP4836704B2 (ja) * | 2006-08-07 | 2011-12-14 | 中国電力株式会社 | 端子台用保護カバー |
| TW200825063A (en) | 2006-10-23 | 2008-06-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| TW200825060A (en) | 2006-10-26 | 2008-06-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| KR20090090390A (ko) | 2006-12-21 | 2009-08-25 | 아스트라제네카 아베 | Ｇｌｋ 활성제로서 유용한 신규 결정 화합물 |
| AU2008229472B2 (en) | 2007-03-15 | 2013-03-14 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Desferrithiocin polyether analogues |
| CN102171213A (zh) | 2008-08-04 | 2011-08-31 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 吡唑并[3，4]嘧啶-4-基衍生物及其治疗糖尿病和肥胖症的用途 |
| EP2166006A1 (en) * | 2008-09-18 | 2010-03-24 | Dompe' S.P.A. | 2-aryl-propionic acids and derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| GB0902434D0 (en) | 2009-02-13 | 2009-04-01 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| GB0902406D0 (en) | 2009-02-13 | 2009-04-01 | Astrazeneca Ab | Crystalline polymorphic form |
| AR076221A1 (es) * | 2009-04-09 | 2011-05-26 | Astrazeneca Ab | Derivado de pirazol [4,5-e] pirimidina y su uso para tratar diabetes y obesidad |
| AR076220A1 (es) | 2009-04-09 | 2011-05-26 | Astrazeneca Ab | Derivados de pirazol [4,5 - e] pirimidina |
| EP2482815B1 (en) | 2009-10-02 | 2018-05-02 | Avexxin AS | Antiinflammatory 2-oxothiazoles and 2-oxooxazoles |
| ES2761200T3 (es) | 2011-12-16 | 2020-05-19 | Univ Florida | Usos de análogos de 4'-desferritiocina |
| US20150376161A1 (en) | 2013-01-29 | 2015-12-31 | Avexxin As | Antiiflammatory and antitumor 2-oxothiazoles abd 2-oxothiophenes compounds |
| US10010535B2 (en) | 2013-11-22 | 2018-07-03 | University Of Florida Research Foundation, Incorporated | Desferrithiocin analogs and uses thereof |
| GB201413695D0 (en) | 2014-08-01 | 2014-09-17 | Avexxin As | Compound |
| CN107708693A (zh) | 2015-04-27 | 2018-02-16 | 佛罗里达大学研究基金会 | 代谢程序化的金属螯合剂及其用途 |
| GB201604318D0 (en) | 2016-03-14 | 2016-04-27 | Avexxin As | Combination therapy |
| US11912676B1 (en) | 2023-08-29 | 2024-02-27 | King Faisal University | N'-[(4-chlorobenzoyl)oxy]-1,3-benzothiazole-2-carboximidamide as an antitumor and antimicrobial compound |
| US11919873B1 (en) | 2023-08-29 | 2024-03-05 | King Faisal University | 1,3-benzothiazol-2-yl-N′-(benzoyloxy)ethanimidamide as an antitumor and antimicrobial compound |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3137655A (en) * | 1961-03-21 | 1964-06-16 | Glanzstoff Ag | Optical brightening |
| DE1670908A1 (de) * | 1967-08-16 | 1971-04-29 | Hoechst Ag | Neue Benzimidazolverbindungen,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als optische Aufhellungsmittel |
| US3974282A (en) * | 1972-11-04 | 1976-08-10 | Beecham Group Limited | Hypoglycemic stilbazolte derivatives |
| DE2331444A1 (de) * | 1973-06-20 | 1975-01-23 | Hoechst Ag | Neue styryl-benzoxazole, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung als optische aufhellungsmittel |
| DE3148291A1 (de) * | 1981-12-05 | 1983-06-09 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung unerwuenschten pflanzenwuchses |
| US4594425A (en) * | 1984-02-09 | 1986-06-10 | American Home Products Corporation | Heterocyclic compounds as antiallergic agents |
| US4581457A (en) * | 1984-09-21 | 1986-04-08 | American Home Products Corporation | Heterocyclic sulfonamides |
-
1985
- 1985-10-16 JP JP60228912A patent/JPS62142168A/ja active Granted
-
1986
- 1986-10-15 UA UA4028404A patent/UA5585A1/uk unknown
- 1986-10-15 DK DK494186A patent/DK169128B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-10-15 AU AU63930/86A patent/AU603343B2/en not_active Ceased
- 1986-10-15 SU SU864028404A patent/SU1554763A3/ru active
- 1986-10-15 CA CA000520544A patent/CA1326034C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-16 HU HU864318A patent/HU203228B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-10-16 EP EP86402327A patent/EP0219436B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-16 DE DE86402327T patent/DE3689436T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-16 KR KR1019860008678A patent/KR930006285B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-11-28 US US07/279,225 patent/US4902700A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| UA5585A1 (uk) | 1994-12-28 |
| DE3689436T2 (de) | 1994-04-14 |
| KR870004009A (ko) | 1987-05-06 |
| HUT47090A (en) | 1989-01-30 |
| AU603343B2 (en) | 1990-11-15 |
| KR930006285B1 (ko) | 1993-07-12 |
| US4902700A (en) | 1990-02-20 |
| JPS62142168A (ja) | 1987-06-25 |
| DK494186D0 (da) | 1986-10-15 |
| SU1554763A3 (ru) | 1990-03-30 |
| CA1326034C (en) | 1994-01-11 |
| DK169128B1 (da) | 1994-08-22 |
| EP0219436A3 (en) | 1989-12-27 |
| DK494186A (da) | 1987-04-17 |
| JPH057386B2 (hu) | 1993-01-28 |
| AU6393086A (en) | 1987-04-30 |
| EP0219436B1 (en) | 1993-12-22 |
| DE3689436D1 (de) | 1994-02-03 |
| EP0219436A2 (en) | 1987-04-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU203228B (en) | Process for producing new thiazole derivatives and leukotriene-antagonist pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| JP4317689B2 (ja) | ４−フルオロ−ｎ−インダン−２−イルベンズアミドおよび医薬としてのその使用 | |
| EP0343643B1 (en) | Arylmethylenyl derivatives of thiazolidnones, imidazolidinones and oxazolidinones useful as antiallergy agents and antiinflamatory agents | |
| US20070027196A1 (en) | Activator of peroxisome proliferator-activated receptor delta | |
| US7329682B2 (en) | Method for inhibiting 5-lipoxygenase using a benzoxazole derivative | |
| ES2426234T3 (es) | Derivado de amida tiazol, procedimiento de preparación y usos del mismo | |
| US6380229B1 (en) | 2-(N-cyanoimino)thiazolidin-4-one derivatives | |
| EP0228959B1 (en) | Aminostyryl compound, leukotriene antagonistic composition containing the same as effective ingredients and method of antagonizing srs by employing the same | |
| KR20050044694A (ko) | Ⅱ군의 사람 비-췌장 분비된 포스포리파제 ａ2에 특이적인신규한 억제제 화합물 | |
| Robertson et al. | Molecular structure of the dihydropyridazinone cardiotonic 1, 3-dihydro-3, 3-dimethyl-5-(1, 4, 5, 6-tetrahydro-6-oxo-3-pyridazinyl)-2H-indol-2-one, a potent inhibitor of cyclic AMP phosphodiesterase | |
| JP2002053557A (ja) | アポリポ蛋白ａ−ｉ産生促進薬 | |
| JPS5944370A (ja) | 融合環４ｈ−１，４−ベンゾチアジン、その製法及び医薬としての使用 | |
| EP0735029B1 (en) | Benzothiazole derivatives | |
| JP3398391B2 (ja) | アルドースレダクターゼ抑制剤として有用なｎ’−アルキル−スピロ−イソキノリン−ピロリジン テトラオン類およびその類似体 | |
| US4987135A (en) | Substituted benzene derivatives, processes for their production and antitumor compositions containing them | |
| JP3348505B2 (ja) | ベンゾオキサジン−３−オン化合物 | |
| JPH01308227A (ja) | プロテアーゼ阻害剤 | |
| JP3092827B2 (ja) | アルケンアミド誘導体及びそのアルケンアミド誘導体を用いた抗アレルギー剤、アルケン酸、そのアルケン酸の製造方法 | |
| US4618677A (en) | Substituted phenylalkyl-(piperazinyl or homopiperazinyl)alkyl-thiols and -thiocarbamates useful for the treatment of immunological, inflammatory, and allergic disorders | |
| JP2518497B2 (ja) | 抗脂血剤 | |
| JPH02167224A (ja) | 抗脂血剤 | |
| US4722926A (en) | Substituted phenylalkyl-(piperazinyl or homopiperazinyl)alkyl thiols and thiocarbamates useful for the treatment of immunological, inflammatory, and allergic disorders | |
| GB2265369A (en) | 2-(substituted imino)-thiazolidines and process for the preparation thereof | |
| KR890004662B1 (ko) | 1,8-나프티리딘과 1,5,8-아자나프티리딘 유도체 및 이의 제조방법 | |
| SK7162002A3 (en) | 2-arylquinoline derivatives, preparation and therapeutic use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |