HU203103B

HU203103B - Process for producing pyrazolo(1,5-a)pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HU203103B
Application number: HU874663A
Authority: HU
Inventors: Herbert Joseph Brabander; John Paul Dusza; Joseph William Epstein; Shin Shyong Tseng
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1986-10-16
Filing date: 1987-10-16
Publication date: 1991-05-28
Also published as: FI874547A; PT85936B; IL84214A; AU7980087A; HUT47276A; FI874547A0; EP0264773A1; FI87459B; AU601498B2; NZ222179A; NO874302D0; NO874302L; DK539087A; FI87459C; DK539087D0; NO171067C; KR880005132A; IL84214A0; PT85936A; NO171067B

Description

A találmány tárgya eljárás új (la) és (lb) általános képletű 43-dihidro- és 43,6,7-tetrahidropirazolo[ 1,5-a]-pirimidin-származékok és e vegyületek gyógyászatilag 10 megfelelő savaddíciós sóinak előállítására. E vegyületek szorongásoldó (anxiolitikus), és vérnyomáscsökkentő hatásokkal rendelkeznek, valamint az aggkori elmegyengeség, felismerési (kognitív) zavarok, ezzel kapcsolatos idegrendszeri és viselkedési zavarok keze- 15 lésére, továbbá közbenső termékekként alkalmazhatók. Közelebbről a találmány az (la) és (lb) általános képletű vegyületek és azok farmakológiai szempontból elfogadható savaddíciós sóinak az előállítására vonatkozik ahol 20 a szaggatott vonal adott esetben jelen lévő kettős kötést jelent, az (la) általános képletű vegyületekben a 6-os és 7-es helyzetű szénatomok között kettős kötés van, viszont az (lb) általános képletű vegyületekben a 6-os és 7-es helyzetű szénatomok között 25 nincsen kettős kötés;

R] jelentése hidrogén-, bróm- vagy klóratom, karbamoil-, karboxil-, 1-3 szénatomos alkoxi-csoportot tartalmazó karbalkoxi-, ciano-, -CO₂Na csoport, furán-2-karbonil-, tercier-butil-karbonil- vagy (a) 30 általános képletű csoport, amelyben X jelentése hidrogénatom,

R₂, R« és Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,

Rj jelentése hidrogénatom 1-3 szénatomos alkilcso- 35 port, vagy (b) általános képletű csoport, amelyben R₇ és Rg azonosak vagy különbözőek, és jelentésük hidrogén- vagy halogénatom, vagy egyikük hidrogénatom, másikuk nitro-, trifluor-metil-, acetil-amino- vagy N-(l-3 40 szénatomos alkilj-acetil-amino-csoport,

R₃ jelentése továbbá 2-piridil-, 3-piridil- vagy 4-piridil-csoport is lehet, és

Re jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport. 45

A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy egy (III) általános képletű vegyületet- ahol R_b R₂, R₃, R, és R₅ jelentése a tárgyi körben megadott - alkalmas redukálószerrel, így valamilyen alkálifém-borohidriddel, például lítium-[tetrahidro-borát]-tal, nátrium-[tetrahid- 50 rido-borát]-tal vagy nátrium-[ciano-trihidrido-borát]tal redukálunk; vagy valamilyen katalizátor, például palládium, platina, aktivált nikkel vagy aktivált kobalt jelen* létében hidrogénnek redukálunk,

i) majd kívánt esetben egy kapott (la) általános kép- 55 letű 43-dihidro-vegyületet valamilyen trialkil-szilánnal, például trietil-szilánnal protondonor, például trifluor-ecetsav jelenlétében vagy katalitikus hidrogénezéssel tetrahidrová redukálunk, tovább, vagy 60 ii) kívánt esetben az R_t helyén cianocsoportot tartalmazó vegyületeket savas közegben karbamoilcsoportot tartalmazó vegyületté alakítjuk és/vagy iii) kívánt esetben az R_t helyén kaibamoilcsoportot tartalmazó vegyületeket cianocsoportot tartalmazó vegyületté alakítjuk, vagy iv) kívánt esetben az R_t helyén 2-4 szénatomos karbalkoxi-csoportot tartalmazó vegyületeket karboxicsoportot tartalmazó vegyületté hidrolizáljuk, és/vagy

v) kívánt esetben az R« helyűi hidrogénatomot tartalmazó vegyületeket alkilezve R« helyén 1-3 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületté alakítjuk, és/vagy vi) kívánt esetben a kapott vegyületeket gyógyászatilag megfelelő savval kezelve savaddíciós sóvá alakítjuk és/vagy vii) a kapott savaddíciós sókat bázissal kezelve a vegyületeket sóikból felszabadítjuk.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szorongásoldó, vérnyomáscsökkentő és antidepresszív (depresszió elleni) hatásokkal rendelkeznek, továbbá közbenső termékekként alkalmazhatók 4-[(szubsztituált alkil)karbonil]-4,5-dihidro- és -4,5,6,7-tetrahidro-7-(szubsztituált fenil)-pirazolo[l,5-a]-pirimidin-3-karbonitril-származékok elóllítására.

A találmány tárgyát képezi továbbá olyan gyógyászati készítmények előállítási eljárása is, amelyek hatóanyagként a fentiekben definiált szorongásoldó, vérnyomáscsökkentő vagy antidepresszív hatású, továbbá aggkori elmegyengeség, felismerési (kognitív) zavarok és ezzel kapcsolatos viselkedési zavarok, valamint ezekkel rokon idegrendszeri kórképek kezelésére alkalmas találmány szerinti vegyületeket tartalmazzák.

A találmány szerint az új 43-dihidro- és 4,5,6,7-tctrahidropirazolo[13-a] pirimidinvegyületeket jellemző olvadásponttal és abszorpciós színképpel rendelkező, színtelen-sárgás kristályos anyagok alakjában állítjuk elő. E vegyületek általában oldhatók szerves oldószerekben, például rövidszénláncú alkanolokban, kloroformban, tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban, diklór-metánban és acetonban; vízben nem oldódnak.

Az új 4,5-dihidro- és 43,6,7-tetrahidropirazolo[l,5ajpirimidinvegyületeket (a találmány szerinti vegyületeket) a találmány szerint az A) reakcióvázlatban és az 1-63. példákban ismertetett módon állítjuk elő. Az A) reakcióvázlatban R,, R₂, R₃, R« R₃ és R« jelentése a fentiekben meghatározott, és X’ halogénatomot jelenti

A találmány szerinti vegyületeket - az A) reakcióvázlatban bemutatott módon - úgy állítjuk elő, hogy az (la) általános képletű vegyületek előállítására egy (III) általános képletú pirazolo[13-a]pirimidin-szánnazékot amely 7-es helyzetben hidrogénatomot, fenilcsoportot, szubsztituált fenilcsoportot vagy heteroarilcsoportot, és

3-as helyzetben elektronszívó csoportot tartalmaz - a (II) képletű nátrium-[ciano-trihidrido-borát]-tal jégecetben, nitrogén atmoszférában, jégfürdőben megközelítőleg 1 órán át, majd utána szobahőmérsékleten 1-12 órán át reagáltatjuk, a csapadékot szűrőre gyűjtjük, vízzel mossuk, majd közömbös oldószerben - például diklórmetánban vagy acetonitrilben - oldjuk, telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk, és a fázisok elkülö-23

HU 203 103 Β nítése után a szövés fázisból elkülönítjük az így kapott (la) képletű vegyületet, amelyet valamilyen oldószerből, például izopropanolból vagy acetonitrilből vagy valamilyen oldószerkeverékből, például éter-hexán-, kloroform-metanol-, vagy dimetil-formamid-acetonitril-keverékből átkristályosítunk;

az (Ib) általános képletű vegyületeket például úgy állítjuk elő, hogy egy (la) általános képletű dihidroszármazékot trifluor-ecetsavban 60 *C hőmérsékleten 1-24 órán át trietil-szilánnal redukálunk Lanzilotti és munkatársai módszerével [J. Org. Chem. 44, 4809 (1979)], azután a reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten 9-es pH-értékig enyhén bázisosra állítjuk vizes kálilúgoldattal, az így kapott (Ib) képletű vegyületet elkülönítjük, és kristályosítással vagy kromatográfiásan tisztítjuk;

a megfelelő (la) vagy (Ib) képletű vegyületeket, amelyekben R« alkilcsoportot jelent, úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő (la) általános képletű dihidrovegyületet vagy (Ib) általános képletű tetrahidrovegyületet valamilyen oldószerben - például dimetil-formamidban - oldunk, és nátrium-hidrid hozzáadása után valamilyen alkilezőszerrel, például metil-jodiddal vagy dimetilszulfáttal reagáltatunk.

A (ΠΓ) általános képletű pirazolo[l,5-a]pirimidinszármazékokat ismertetik a 4 178 449, 4 236 005 és 4 281 000 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírások, továbbá az 1984. május 24-én benyújtott 612,812 alapszámú egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés. E vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy 3amino-pirazol- vagy szubsztituált 3-amino-pirazol-származékokat 1,3-diarbonil-vegyületekkel reagáltatunk [lásd: J. Med. Chem. 18 645 (1974); ugyanott 19,460 (1975); ugyanott 20,386 (1977); Synthesis, 1982,673; valamint az ezen közleményekben idézett irodalmi adatok].

Azokat a 7-aril- és 7-heteroaril-pirazolo[l,5-a]pirimidin-származékokat, amelyek 3-as helyzetben aroilcsoportot tartalmaznak, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő 3-amino-4-aroil-pirazol-származékot a megfelelő 1-aril vagy l-heteroaril-l,3-dikarbonil-vegyületekkel reagáltatjuk.

Azt találtuk, hogy olyan pirazolo[l,5-a]pirimidin-származékok, amelyek funkciós csoportokként halogéneket, nitril-, amid-, észter-, karboxil- vagy arilketon-csoportokat tartalmaznak, nátrium-[ciano-trihidrido-borát]-tal ecetsavban egyszerűen és regioszelektív módon redukálhatok anélkül, hogy a fenti funkciós csoportok redukálódnának, és így a megfelelő végtermékek jobb hozammal kaphatók, mint más redukálószerek alkalmazásával. Ismert ugyanis, hogy a fenti funkciós csoportok más redukálószerekkel szemben érzékenyek, s ennek következtében olyan termékkeverékek keletkeznek, amelyek a kívánt termék elkülönítése céljából időrabló elválasztási eljárásokat igényelnek,

Némely esetben a pirazolo[l,5-a]pirimidin-származékok ecetsavban náirium-[ciano-trihidrido-borát]-tal végzett redukciója a megfelelő tetrahidro-vegyülethez vezet; legtöbb esetben azonban e redukció eredményeként a megfelelő dihidrovegyületet kapjuk.

A (III) általános képletű vegyületek redukciója céljából úgy is eljárhatunk, hogy nátrium-[tetrahidrido-borát]-ot alkalmazunk jégecetben, ez a módszer azonban nem szolgáltat a nátrium-[ciano-trihidrido-borát]-tal végzett redukcióval összemérhető hozamokat. E különbség azon ténynek tulajdonítható, hogy a nátrium-[cinao-trihidrido-borát] jégecetben sokkal stabilisabb, mint a nátrium-[tetrahidrido-borát]. Megfigyeltük továbbá, hogy ha olyan pirazolo[l,5-a]pirimidin-származékokat, mint amilyen például a 7-(4-klór-fenil)-5-metil-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitril vagy a 7-0-klór-fenil>5-metil-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-kaibonitril, nátrium-[tetrahidrido-borát]-tal reagáltatunk tetrahidro-furán és metanol 1:1 arányú elegyében szobahőmérsékleten 24 órán át, majd 55 *C hőmérsékleten 6 órán át keverés közben, akkor a megfelelő tetrahidro-származékok keletkeznek.

A pirazolo[l,5-a]pirimidin-származékokat és a4,5-dihidro-pirazolo[l,5-a]pirimidin-származékokat továbbá katalitikus hidrogénezéssel is redukálhatjuk úgy, hogy a kiinduló anyagot például egy Parr-féle készüléken, valamilyen oldószerben - például etil-acetátban vagy dimetil-formamidban - katalizátor, például 10%-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében 34-210 kPa kezdeti hidrogénnyomással hidrogénezzük, amíg a hidrogénfelvétel befejeződik, majd az így kapott terméket a szokásos módon elkülönítjük és tisztítjuk.

Egyes új találmány szerinti 4,5-dihidro- és 4,5,6,7tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-származékok nem toxikus adagokban központi idegrendszeri hatással rendelkeznek, s így szorongásoldó (anxiolítikus) szerekként alkalmazhatók. Laboratóriumi állatokon standard vizsgálati módszerekkel - amelyek jó korrelációban vannak a szorongásoldó hatással - megfelelő biológiai választ váltanak ki. Farmakológiai vizsgálatok során azt találtuk, hogy ezeknek a vegyűleteknek anxiolítikus hatású adagjai és toxikus tüneteket kiváltó adagjai között a kívánt, megfelelő terápiás szélesség fennáll.

A találmány szerinti vegyületek szorongásoldó sajátságait olyan vizsgálati módszerrel mutattuk ki, amelynek során a szorongásoldó hatást pentiléntetrazollal kiváltott görcsökkel szemben mutatott védőhatással igazoltuk. A vizsgálati vegyületeket egy vagy több dózisszinten, orálisan vagy intraperitoneálisan adagoltuk legalább 4 patkányból álló állatcsoportoknak 2%-os keményítőoldatban, amely 0,5 tíxfjtérf.% polietilénglikolt és 1 csepp polysorbate 80-at tartalmazott; vagy desztillált vizes oldatban, amely 1 csepp polysorbate 80-at tartalmazott Ezután 30 vagy 60 perccel a patkányokat 23 mg/testsúly-kg (a következőkben röviden: mg/kg) pentiléntetrazollal intravénásán kezeltük. Ez a pentiléntetrazol-adag a nem védett patkányok 99%-ában klonikus görcsöket idéz elő. A vizsgálati vegyületeket akkor tekintettük aktívnak, ha a patkányoknak legalább 50%át a klonikus görcsök kifejlődésével szemben megvédték. Közölték [R. T. Hill és D. H. Tedeschi: „Animál Testing and Screening Procedures in Evaluating Psychotropic Drugs” a következő helyen: „An Introduction to Psychopharmacology” 237-288. old., kiadók: R. R. RcchésK.E. Moore, Raven Press, New York, 1971], hogy nagyfokú korreláció áll fenn a patkányokon előidézett pentiléntetrazol-görcs antagonizálása és a szorongásoldó hatás között a fejlettebb melegvérű állatokon. Az alábbi I. táblázatban mutatjuk be ezeknek az in vivő vizsgálatainknak találmány szerinti reprezentatív vegyületekkel kapott eredményeit:

HU 203 103 Β

I. táblázat

A találmány szerinti vegyületek védőhatása a patkányokon pentiléntetrazollal kiváltott klonikus görcsökkel szemben

A vegyület Dózis A védett mg/kg patkányok %-os aránya

4.5- Dihidro-7-[3-(trifiuor-metil)- 25 100

-fenil]pirazolo[ 1,5-a] pirim idin-3- 50

-karbonitril

4.5- Dihidro-7-fenil-pirazolo[l,5-a] 25 50 pirimidin-3-karbonsavamid

4.5- Dihidro-7-[3-(trifluor-metil)- 25 75

-fenil]pirazolo[14’ü]pifimidin-3-il]-fenil-metanon

A szorongásoldó hatás kiértékelésére alkalmazható, további vizsgálati módszer a nem kondiciált, passzív elhárítási válasz vizsgálata [J. R. Vogel és munkatársai: Psychophaimacologya,27,1 (1971)]. E módszer módosításával patkányokon konfliktushelyzetet idéztünk elő, s így vizsgáltunk.

db 200-240 g testtömegű, Wistar-törzsű, hím patkányból álló csoportokat 48 órán át szomjaztattunk. A vizsgálati vegyületeket orálisan, egyszeri vagy több dózisban adagoltunk; a vegyületeket 2% keményítőt, 5% polietilénglikolt és 1 csepp polysorbate 80 felületaktív szert tartalmazó desztillált vízben oldottuk. A kontrollállatoknak csak vivőanyagot adagoltunk. Az adagolás után 60 perccel a patkányokat egyenként átlátszó, műanyagból készült rekeszekbe helyeztük. Az állatoknak a víz ad libitum rendelkezésére állt a főrekesszel érintkező, fekete dobozban elhelyezett tartóban. A rozsdamentes acélból készült rekeszrács és a víztartó között 0,7 milliamperes sokkoló váltóáramot vezettünk át. Miután az állatok 20-szor megízlelték a vizet, 2 másodperces sokkoló áramot vezettünk a patkányon áL így 20, sokkolás nélküli ivást mindig követett egy 2 másodpercen át tartó áramütés, összesen 3 percig. A 3 perces időtartam során az 1-1 patkány által fogadott áramütések számát feljegyeztük, és összehasonlítottuk a kontrollcsoporttal. A vizsgálati vegyületeket akkor tekintettük hatásosnak, ha a vizsgálati állatcsoportban az eltűrt áramütések száma jelentősen meghaladta a kontrollcsoportban eltűrt áramütések számát (a Mann-Whitney „\T próba alapján értékeltük a szignifikánciát): azaz a vizsgálati vegyületeket akkor tekintettük aktívnak, ha valamivel több, mint kétszeres mennyiségben tűrték az áramütéseket a kezeletlen patkányokhoz viszonyítva. Egy reprezentatív találmány szerinti vegyülettel ebben az ín vivő kísérletben kapott eredményeinket a II. táblázatban foglaltuk össze.

II. táblázat

A konfliktushelyzet vizsgálata patkányokon

A vizsgálati vegyület Adag Eredmény (az mg/kg áramütések száma 3 percenként) {4,5-Dihidro-7-[-3-(trifluor- 25 19,1

-metil)-fenil]-pirazolo[l,5-a] pirim idin-3-il ] -fenil-metanon //. táblázat folytatása

A vizsgálati vegyület	Adag Eredmény (az mg/kg áramütések száma 3 percenként)
4,5-Dihidro4-metil-7-[3-(trifluor-metil)-fenil] -pirazolo[ 1,5-a] pirimidin-3-karbonitril	25	19,0

A szorongásoldó hatás meghatározására további vizsgálatként azt a módszert alkalmaztuk, amelynek során mértük a vizsgálati vegyületnek a gátló képességét triciált benzodiazepin-származékoknak emlősök specifikus agyi receptoraihoz való kötődésére. E célra R. F. Squires és munkatársai [Natúré, 266,732 (1977)] valamint H. Mohler és munkatársai [Science, 198, 849 (1977)] módosított módszerét alkalmaztuk.

E vizsgálatainkban 150-200 g testtömegű, Wistartörzsű, hím albínópatkányokat alkalmaztunk. A vizsgálati vegyületeket dimetil-formamidban, ecetsavban, etanolban vagy sósavban oldottuk.

Patkányok teljes agykérgét enyhén homogenizáltuk 20-szoros térfogatú, jéghideg 0,32 M szacharózoldatban, kétszer centrifugáltuk 10 pácig 1000 xg sebességgel, majd ismételten centrifugáltuk 20 percig 30 000 x g sebességgel, s így nyers P₂-szinaptoszomális frakciót kaptunk. Ezt a P₂ frakciót úgy dolgoztuk fel tovább, hogy:

(1) reszuszpendáltuk az eredeti térfogat kétszeresében vett, hipotóniás 50 mMTris. HCl-ben (pH 7,4), vagy (2) reszuszpendáltuk az eredeti térfogat felében vett hipotóniás 10 mM Tris-HQ-ben (pH 7,4) és a felhasználás időpontjáig lefagyasztottuk (-20 *C-on). A mérés időpontjában a fagyasztott P₂ készítményeket felolvasztottuk, és az eredeti homogenizáló térfogat négyszeresében szuszpendáltuk.

Akötődési vizsgálatot 300 pl P₂-frakció szuszpenzióval (megfelel 0,2-0,4 mg fehérjének), 100 μΐ vizsgálati hatóanyaggal és 100 μΐ ’H-diazepam-mal (15 nM végkoncentráció) vagy ³H-flunitrazepam-mal (1,0 nM végkoncentráció) végeztük, amelyeket 1,5 ml 50 nM TrisHCl-hez (pH 7,4) adtunk. A nem specifikus kötődés kontrollját és a teljes kötődés kontrollját úgy végeztük, hogy a vizsgálati vegyület helyett 100 μΐ diazepam-ot (3 μΜ végkoncentráció), illetve 100 μΐ ionmentesített vizet alkalmaztunk. Az inkubálást 30 percig végeztük jéghűtéssel, majd Uvegrostszűrőn vákuumszűréssel fejeztük be. A szűrőket kétszer mostuk 5 ml jéghideg 50 mM Tris. Hcl-vel (pH 7,4), és szcintillációs fiolákba helyeztük. 50-60 ’C-on 30 percig tarló szárítás után 10 ml hígítószett adtunk hozzá, és a radioaktivitást szcintillációs számlálóban meghatároztuk.

A kötődés gátlását úgy számítottuk ld, hogy a teljes kötődés és a vizsgálati vegyület jelenlétében megfigyelt kötődés különbségét osztottuk a teljes kötődéssel, és az így kapott mennyiséget 100-zal szoroztuk.

Fiziológiai hatás várható olyan vizsgálati vegyülettől, amely a ³H-benzodiazepin-származék kötődését 12%kal vagy ennél erősebben gátolja. Ez az in vitro hatás biológiai szempontból akkor lényeges, ha a vizsgálati vegyület statisztikai szempontból szignifikáns szorongásoldó hatást is kifejt az in vivő vizsgálatokban.

A fenti in vitro vizsgálat egyes találmány szerinti

HU 203 103 Β vegyületekkel kapott eredményeit a ΠΙ. táblázatban foglaltuk össze.

III. táblázat

A vegyületek gátló hatása ³H-benzodiazepinszármazéknak patkány specifikus agyi receptoraihoz való kötődésére

Avegyület	Gátlás %-ban
43-Dihidio-7-[3-(trifluor-metil)-fenil]-pirazolo[l 3-a]pirimidin-3-karbonitril	15
43-Dihidro-7-fenil-pirazolo[13-a]pirimidin- -3-karbonitril	20
43-Miidro-7-fenil-pirazolo[13-a]pirimidin- -3-karbonsav-etil-észter	54
43-Dihidro-7[3-(trifluor-metil)-fenil]-pirazolo[l 3-a]pirimidin-3-karbonsav-etil-ész tér	90
[43-Dihidro-7-[3-(trifluor-meti])-fenil]-pirazolo[l 3-a]pirimidin-3-il} -fenil-metanon	76
Fenil-[43,6,7-tetrahidro-7-(4-piridil)-pirazolo[l 3-a]pirimidin-3-il]-me tanon	22
43-Dihidro-4-metil-7-[3-(trifluor-metil)- -fenil]-pirazolo[13-a]pirimidin-3-karbo- nitril	12
2,2-Dimetil-l-(43,6,7-tetrahidropirazolo-[13-a]pirimidin-3-il)-1 -propánon	28
7-(3-Fluor-fcnil)-43-dihidropiarzolo[l ,5-a] pirimidin-3-karbonsavamid	39
3-Klór-43-dihidro-7-[3-(trifluor-metil)-fe-nil]-pirazok>[ 1,5-a]pirimidin	63
43-Dihidio-7-[3-(trtnuor-metil)-fenil]- pirazolo[l,5-a]pirimidin	48
7-(3,4-Ddklór-feni])-43-dihidropirazolo- [l,5-a]pirimidin-3-karbonitril	12

Egyes, találmány szerinti, új 43-dihidro- és 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-vegyületek emlősállatoknak nem toxikus dózisokban adagolva vérnyomáscsökkentő hatást fejtenek ki. E vegyületek hatását P. S. Chan és D. W. Poorvin módszerével vizsgáltuk [Clin. and Exp. Hypertension 1,817 (1979)] az alábbiak szerint hetes, hím Okamoto-törzsű, genetikailag hipertóniás (öröklötten magas vémyomású, nemzetközi rövidítéssel: SH) patkányokat alkalmaztunk, amelyek átlagos artériás vérnyomása 160 ±13 Hgmm volt. Minden egyes vegyület vizsgálatára 1-3 patkányt alkalmaztunk. Az állatoknak gyomorszondán keresztül adagoltuk a vizsgálati vegyületet - amelyet SO mg/ml koncentrációban előre felforralt, 2%-os keményítőoldatban szuszpendáltunk - 100 mg/kg dózisban vagy ennél kisebb adagban, 25 ml/kg 0,9%-os nátrium-klorid-oldattal (sóterheléssel). Eztkövetően 24 óra múlva azonos dózisban adagoltuk a vizsgálati vegyületet, azonban nátrium-klorid terhelés nélkül. Az első dózis után 28 órával az átlagos artériás vérnyomást Chan és Poorvin fentebb idézett módszerével mértük; szükség esetén ezt az eljárást egy második és harmadik patkányon is megismételtük.

Néhány találmány szerinti vegyülettel kapott eredményeinket a IV. táblázatban foglaltuk össze.

IV. táblázat

A vegyületek hatása genetikailag hipertóniás patkányok átlagos artériás vérnyomására

A vegyület Átlagos artériás vérnyomás

Hgmm-ben (állatszám)

43-Dihidro-7-[3-(trifluor-metil)-fenil]-	108	(1)
-pirazolo[l ,5-a]pirimidin-3-karí»nsavamid
43-Dihidro-7-(23-diklór-fenil)-2-metil-pirazolo[l ,5-a]pirimidin-3-karbonsavamid	95	(1)
{43-Dihidro-7-[3-trifluor-inetil)-fenil]-pirazolojl 3-a]pirimidin-3-il) -fenil-metanon	122	(2)
Fenil- {43,6,7-tetrahidro-7-(4-piridil)pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-il}-metanon	125	(1)
43,6.7-Tetrahidro-7-[3-(trifluor-metil)-fenil]-pirazolo[ 13-a]pirimidin-3-karbonitril	128	(1)
43,6,7-Tetrahidropirazolo[l ,5-a]pirimidin -3-karbonsavamid	137	(1)
2,2-Dimetil-1 -(43,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-il)-l-propanon	114	(1)

A találmány szerinti 4,5-dihidro- és 43.6,7-tetrahidropirazolo[13-a]pirimidin-vegyületek melegvérű állatokon depresszió elleni (antidepresszív) hatást mutatnak, amely a „stresszel indukált immobilitás” vizsgálatával igazolható. E vizsgálat során a patkányokat 15 percig 443 *C-on tartott felületre zártuk. A kontrdlpatkányok 5-6 perc után jellemző viselkedésváltozást mutattak: a lapon mozdulatlanul helyezkedtek el bizonyos ideig. E viselkedési forma időtartamát mértük. Kontroll: patkányokon ez a mozgáshiány átlagosan 200 másodpercig tartott A vizsgálati vegyületeket 25 mg/kg dózisban intraperitoneálisan adagoltuk. Egy vegyületet akkor tekintettünk hatásosnak, ha a mozgáshiány időtartama 100 másodpercnél kevesebb (azaz a kontrollérték 50%ánál kevesebb) volt a patkányoknak több mint 50%ában.

E vizsgálataink egyes találmány szerinti vegyületekkel kapott eredményeit az V. táblázatban foglaltuk össze.

V. táblázat

A vegyületek hatása a stresszel indukált immobilitási vizsgálatban

Avegyület A választ Átlaadópatkí- goa nyolc toőizáma tara vizsgált tam patkányok mp számához viszonyítva

43-Dihidro-6-metil-7-[3-trifluor- 4/5 55,0

-metil)-fenil]-pirazolo[ 13-a]pirimidin-3-kaibonitril

7-(3-Klór-fenil)-5-metil-43,6,7-tet- 4/5 75,4 rahidropirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-karbonitril

HU 203 103 Β

V. táblázat folytatása

A vegyület	A választ	Áda-
adópatká-	gos
	nyok	idd-
	száma	tar-
	a vizsgált	tam
	fámához viszo- nyítva	mp

4,5-Dihidro-7-(3-klór-fenil)-6-metil-pirazolofl ,5-a]pirimidin-3-karbonitril		66,7
7-(4-Klór-fenil)-5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[l ,5-a]pirimidin-3-karbonitril	3/3	4,7

Azokat a találmány szerinti 4,5-dihidro- és 4,5,6,7tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin vegyületeket, amelyek melegvérű állatokon szorongásoldó hatást mutatnak, naponta körülbelül 0,1 mg/kg-tól körülbelül 35,0 mg/kg-ig terjedő mennyiségben adagoljuk. A legjobb eredmények körülbelül naponta 0,5 mg/kg-tól körülbelül 20,0 mg/kg-ig teijedő dózistartományban érhetők el; ennek értelmében olyan adagolási egységeket alkalmazunk, amelyek a hatóanyagot körülbelül 35 mgtól körülbelül 1,4 g összes mennyiségben tartalmazzák, 70 kg-os átlagtömeg egyén és 24 órás periódus figyelembevételével.

A találmány szerinti új vegyületeket igen hasznosnak találtuk egyrészt a magas vérnyomás csökkentésére, másrészt depresszió enyhítésére; erre a célra naponta körülbelül 2,5 mg/kg-tól körülbelül 100 mg/kg-ig terjedő mennyiséget adagolunk. A legkedvezőbb eredmények elérése céljából előnyös dózistartomány dózisonként körülbelül 50 mg-tól körülbelül 750 mg-ig terjed. Ennek értelmében olyan adagolási egységeket alkalmazunk, amelyek a hatóanyagot körülbelül 200 mg-tól körülbelül 3,0 g-ig terjedő összes mennyiségben tartalmazzák, 70 kg-os átlagtömegű egyén és 24 órás periódus Figyelembevételével.

Az optimális terápiás válasz elérése céljából a fentebb leírt dózistartomány szabályozható. Eljárhatunk például úgy, hogy naponta több, osztott dózist adagolunk; vagy az adag a terápiás igényeknek megfelelően csökkenthető. Gyakorlati szempontból döntő előnyt jelent, hogy ezek a hatásos vegyületek bármilyen célszerű úton - így orálisan, intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután úton - adagolhatók.

A találmány szerinti hatóanyagok adagolhatók orális úton, például közömbös hígítószerrel vagy fogyasztásra alkalmas, asszimilálható vivőanyaggal együttesen. E hatóanyagokat kemény vagy lágy zselatinkapszulákba foglalhatjuk, vagy tablettává préselhetjük, sőt a táplálékkal együtt közvetlenül az étrendbe is beiktathatjuk. Orális terápiás alkalmazás céljából a hatóanyagokat vivőanyagokkal keverhetjük, és például tablettákká, nyelv alatti tablettákká, kapszulákká, pilulákká, elixírekké, szuszpenziókká, szirupokká vagy ostyaformává alakíthatjuk. Ezeknek a készítményeknek legalább 0,1% találmány szerinti hatóanyagot kell tartalmazniuk. A készítmények százalékos hatóanyagtartalma természetesen változtatható; célszerűen az adagolási egység tömegére vonatkoztatva körülbelül 2-60% lehet. Ezekben a terápiásán alkalmazható készítményekben a hatóanyagot olyan mennyiségben alkalmazzuk, amely egy célszerű dózisnak megfelel. A találmány értelmében e készítményeket előnyösen úgy állítjuk elő, hogy egy orális adagolási egység körülbelül 5 mg-tól körülbelül 200 mg-ig terjedő mennyiségben tartalmazza a találmány szerinti hatóanyagot.

A tabletták, pilulák, kapszulák és pasztillák a hatóanyagon kívül még a következő komponenseket tartalmazhatják: kötőanyagot, így tragantot vagy akácmézgát, gabonakeményítőt vagy zselatint; vivőanyagot, például dikalcium-foszfátot; a tabletta szétesését elősegítő (dezintegráló) szert, például gabona-, vagy burgonyakeményítőt vagy alginsavat; tabletta-kenőanyagot, például magnézium-sztearátot; édesítőszert, így szacharózt, laktózt vagy szacharint; valamint ízesítőszert, például borsmentaolajat, gaultériaolajat vagy cseresznyearomát. Ha az adagolási egység kapszulaalakban van, akkor a fenti típusú anyagokon kívül folyékony vivőanyagot is tartalmazhat. Más anyagokat is alkalmazhatunk bevonatként vagy az adagolási egység fizikai sajátságainak egyéb módosítása céljából. így például a tablettákat, pilulákat és a kapszulákat sellakkal, cukorral vagy mindkét anyaggal burkolhatjuk. A szirupok és az elixírek a hatóanyagon kívül édesítőszerként szacharózt, tartósítószerként metil- és propil-parabent, színező és ízesítőszerként cseresznye- vagy narancsaromát tartalmazhatnak. Természetesen az adagolási egység előállítása során alkalmazott összes anyganak gyógyászati szempontból tisztának és az alkalmazott mennyiségekben lényegében nemtoxikusnak kell lennie.

A találmány szerinti hatóanyagokat késleltetett felszabadulást biztosító készítményekké is átalakíthatjuk.

A találmány szerinti hatóanyagok parenterálísan vagy intraperitoneális úton is adagolhatók. E célra a hatóanyagokból - a szabad bázisformából vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóikból - oldatokat vagy szuszpenziókat készítünk vízben, és ehhez felületaktív szert (nedvesítőszert), például nátrium-lauril-szulfátot, vagy valamilyen emulgeáló- vagy stabilizálószert - így (hidroxi-propil)-cellulózt - adunk. Előállíthatunk továbbá diszperziókat glicerinben, folyékony polietilénglikolokban vagy ezeknek olajokkal alkotott keverékeiben is. A közönséges tárolási és felhasználási körülmények között ezekben a készítményekben tartósítószert alkalmazunk a mikroorganizmusok elszaporodásának meggátlása céljából.

Injekciós célra gyógyszerformaként steril vizes oldatokat vagy diszperziókat alkalmazunk, vagy olyan steril porokat használunk, amelyekből a befecskendezhető steril oldatok vagy diszperziók helyben előállíthatók. Ezeknek a gyógyszerformáknak minden esetben sterilnek és megfelelően könnyen folyósnak kell lenniük, hogy a befecskendezés könnyű legyen; továbbá stabilisaknak kell lenniük a gyártás és a tárolás köiülményei között. E készítményeket a mikroorganizmusok - például baktériumok és gombák - szennyező hatásával szemben védeni, tartósítani kell. A vivőanyag lehet valamilyen oldószer vagy diszperziós közeg, például víz, etanol, valamilyen poliol (így glicerin, propilénglikol és folyékony polietilénglikol), vagy azok megfelelő keverékei valamint növényi olajok.

A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű 1-63. példákban részletesen ismertetjük a 4,5-di-611

HU 203 103 Β hidro- és 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-vegyületek vonatkozásában.

1. példa

7-[3-(Trifluor-metiI)-fenil]-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonsavamid előállítása

3,0 g 7-[3-(trifluor-metil)-fenil]-pirazolo[l,5-a]pirirmdin-3-karbonitril (ezt az anyagot a 4 236 005 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt módszerrel állítottuk elő) és 150 ml tömény kénsav elegyét szobahőmérsékleten 4 órán át kevertük, s utána jeges vízbe öntöttük óvatosan, keverés közben. Az így kapott, fehér csapadékot szűrtük, és előbb vízzel, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semleges kémhatásig mostuk. A szilárd csapadékot 1 liter izopropanollal forraltuk, majd szűrtük, és az így kapott szilárd terméket vákuumban szárítottuk. így színtelen, szilárd termékként kaptuk a cím szerinti vegyületet, op.: 256-258 ’C.

2. példa

7-(2,5-Diklór-fenil)-2-metil-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonsavamid előállítása

31,0 g 2’,5’-diklór-acetofenon és 25 ml Ν,Ν-dimetilformamid-dimetil-acetál elegyét 6 órán át gőzfürdőn hevítettük, majd vákuumban szárazra pároltuk. A maradékot hexánnal feliszapoltuk, és szűrtük. így narancsszínű kristályok alakjában 353 g 2’,5’-diklór-3-(dimetil-amino)-akrilofenont kaptunk, op.: 83-85 *C.

123 g 3-amino-4-ciano-5-metil-pirazol 24,4 g 2’,5’diklór-3-(dimetil-amino)-akrilofenon és 250 ml jégecet oldatát gőzfürdőn 4 órán át melegítettük, majd lehűtöttük és szűrtük. így szürkésfehér kristályok alakjában 2138 g 7-(2,5-diklór-fenil)-2-metil-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitrilt kaptunk.

A fentebb kapott 21,28 g terméket tömény kénsavban oldottuk, és 5 órán át kevertük, majd a reakcióelegyet óvatosan jégre öntöttük. Az így képződött csapadékot szűrtük, vízzel mostuk, és levegőn szárítottuk. így színtelen kristályok alakjában kaptuk a cún szerinti vegyületet, op.: 234-236’C.

Az 1. példában leírt eljárással állítottuk elő az alábbi VI. táblázatban felsorolt pirazolo[l,5-a]pirimidin-3karbonsavamidokat a megfelelő pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitrilekből.

A pirazoto[l,5-a]pirimidin-3-karbonitril-vegyületeket a 4 178 449,4 236 005 és 4 281 000 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban közölt eljárásátkai állítottuk elő úgy, hogy a megfelelő 3-(dimetil-amino)akrilofenon közbenső terméket megfelelően szubsztituált 3-amino-pirazá-4-karbonitrillel reagáltattuk.

VI. tábláiat (III) általános képletű pirazolo[l,5-a]pirimidin-3· -karbonsavamidok, amelyekben R_t jelentése -CO-NH_a csoport, R* és R_s jelentése hidrogénatom

C) reakcióvázlat

A pél- A vegyület R2 R3 Op.

da sor- ’C száma

3. 7-Fenil-pirazolo[l,5-a]- H Fenil 236-238,5 pirimidin-3-karbonsav-amid

4. 2-Metil-7-fenil-pirazolo-CH₃ Fenil 233-235

V7. táblázat folytatása

A pél- A vegyület da sorszáma	Rz	R3 Op. ’C
5.	-[1,5-a]pirimidin-3-kar- bonsavamid 7-(3-Piridil)-pirazdo-	H	3-piridil 285-286
6.	[l,5-a]pirimidin-3-karbonsavamid 7-(4-Piridil)-pirazolo-	H	4-piridil 394-396
7.	-[1,5-a]pirimidin-3-karbonsavamid 7-(3-Fluor-fenil)-pirazo- H	3-Fluor- 247-249
	lo- [ 1,5-a]pirimidin-3karbonsavamid		-fenil

8. példa

Fenil-{7-[3-(trifluor-metil)-fenil]-pirazolo[l,5-a]piritnidin-3-il} -metánon előállítása

1,87 g (3-amino-lH-pirazol-4-il)-fenil-metanon, 2,43 g 3-(dimetil-amino)-l-[3-(trifluor-metil)-fenil]-2-propén-l-on és 25 ml jégecet elegyét 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd az oldószert vákuumban eltáváítottuk. A kristályos maradékot diklór-metán és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megoszlattuk, elkülönítés után a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítottuk, és hidratált magnézium-szilikátból álló vékony rétegen átszűrtük. A szűrletet forrásba hoztuk, és hexánt adagoltunk hozzá, ekkor kristályosodás indult meg. Lehűtés után a kristályokat szűrtük, s így a cím szerinti vegyülethez jutottunk, op.: 148-150 ’C.

9. példa

Fenil-[7-(4-piridil)-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-il]-metanon előállítása

A 8. példában leírt általános módszer szerint (3-amino-lH-pirazol-4-il)-fenil-metanont 3-(dimetil-amino)l-(4-piridil)-2-propén-l-on-nal reagáltatva állítottuk elő.op.: 185-186’C.

10. példa

7-(3-Klór-fenil)-pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-karbonitril előállítása

50,0 g 3-(dimetil-amino)-3’-klór-akrilofenon, 25,0 g

3-amino*pirazol-4-karbonitril és 500 ml jégecet elegyét visszafolyató hűtő alatt 2 órán át forraltuk, miközben előbb tiszta oldat képződött, majd - 1 óra forralás után - csapadék képződése kezdődött. A reakcióelegyet szűrtük, és a kristályos csapadékot alaposan átdolgoztuk telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, ismét szűrtük, vízzel mostuk és szárítottuk. így színtelen kristályok alakjában 49,0 g cún szerinti vegyületet kaptunk, op.: 238-240 ’C.

11. példa

7-(3-Nitro-fenil)-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitril előállítása

24,4 g 3-(dimetil-amino)-3-nitro-akrilofenon, 13,0 g 3-amino-pirazol-4-karbonitril és 120 ml jégecet elegyét visszafolyató hűtő alatt 7 órán át forraltuk, majd szobahőmérsékleten további 16 órán át kevertük. A csapa7

-713

HU 203 103 Β dékot szűrtük, alaposan átdolgoztuk telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, ismét szűrtük, és vízzel mostuk. Az így kapott szilárd terméket alaposan átkevertük acetonitrillel, majd szűrés és szárítás után jutottunk a cím szerinti vegyülethez, op.: 244-246 ’C. 5

12. példa

N-[3-(3-Ciano-pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-metil-acetamid előállítása

540 mg 3-amino-pirazol-4-karbonitril, 1,23 g N-{3- 10 - [3-(dimetil-amino)-1 -oxo-2-propenil] -fenil j -N-metil-acetamid és 50 ml jégecet elegyét visszafolyató hűtő alatt 8 órán át forraltuk, majd az oldószert eltávolítottak, és a maradékot diklór-metán és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megoszlattuk. Elkülö- 15 nítés után a szerves fázist szárítottak, hidratált magnézium-szilikátból álló, rövid rétegen vezettük &L, és a szűrlethez forralás közben hexánt adagoltunk. Lehűtés után a kristályos terméket szűrtük, s így a cím szerinti vegyülethez jutottunk, op.: 195-197 ’C. 20

13. példa

N-[3-(3-Ciano-pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-acetamid előállítása

6,0 g 3-amino-pirazol4-karbonitril, 13,0 g N-{3-[3- 25 -(dimetíl-amino)-1 -oxo-2-propenil] -fenil} -acetamid és 100 ml jégecet elegyét visszafolyató hűtő alatt 4 órán át forraltuk, majd szobahőmérsékleten állni hagytak.

A csapadékot szűrtük, hexánnal, majd éterrel mostuk, és megszárítottuk. Az így kapott szilárd terméket acetonit- 30 ril és dimetil-formamid elegyéből átkristályosítva jutottunk a cím szerinti vegyülethez, op.: 252-254 ‘C.

14. példa

7-(3-Klór-fenil)-5-metil-pirazolo[l ,5-a]pirimidin-3- 35

-karbonitril előállítása

50,0 g 3-klór-acetofenon és 75,0 ml Ν,Ν-dimetil-acetamid-dimetil-acetál elegyét 16 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd vákuumban bepároltuk.

Az olajszerű maradékot jéghűtés közben hexánnal ala- 40 posan átkevertük, és az edény falának kapargatásával indítottuk meg a kristályképződést Szűrés után vörös kristályok alakjában 60,2 g 3-(dimetil-amino)-l-(3-klór-fenil)-2-butén-l-ont-t kaptunk, op.: 38-40 ’C.

A fenti termékből 30,0 g-ot 14,48 g 3-amino-pirazol- 45 -4-karbonitrillel 200 ml ecetsavban keverés közben, 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltunk, majd 16 órán át szobahőmérsékleten állni hagytuk. Az így kapott fehér, kristályos csapadékot közömbösítés céljából alaposan átkevertük nátrium-hidrogén-kaibonáttal, majd 50 szűrtük, és a csapadékot bőségesen mostuk vízzel. Szárítás után fehér, kristályos termék alakjában kaptuk a cím szerinti vegyületet, op.: 218-220 *C.

15. példa 55

7-(4-Klór-fenil)-5-metil-pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-karbontiril előállítása

25,0 g 4-klór-acetofenon és 40 ml N Jé-dimetil-acetamid-dimetil-acetál elegyét 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltak, majd vákuumban bepároltuk. A szilárd, 60 vörös maradékot n-hexánnal alaposan átkevertük, és szűrtük. n-Hexános mosás után 15,6 g 3-(dimetil-amino)-l-(4-klór-fenil)-2-butén-l-on-t kaptunk vörös kristályok alakjában, op.: 103-105 ’C.

E termékből 15,6 g-ot 150 ml jégecetben 7,53 g 65

3-amino-pirazol-4-karbonitrillel keverés közben 15 percig visszafolyató hűtő alatt forraltunk. Előbb oldat képződött, majd csapadék vált ki, amelyet a forralás befejezése után szűrtünk. Az így kapott, enyhén barnás színű, szilárd terméket 7-8 pH-értékig kcvergettük telített, vizes nátríum-hidrogén-karbonát-oldattal, majd ismét szűrtük, és szárítottuk. így 17,2 g nyers, cún szerinti vegyülethez jutottunk. Ebből 1 g-ot alaposan átdolgoztunk vízzel, és 2 (kán át szobahőmérsékleten kevertük, majd szűrtük, és szárítottuk. így barna, kristályos termékként kaptuk a cún szerinti vegyületet, op.: 285287 ’C.

16. példa

5-Metil-7-[3-(trífluor-metil)-fenil]-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitríl előállítása

20,0 g 3-(trifluor-metil)-acetofenon és 20 ml NJM-dimetil-acetamid-dimetil-acetál elegyét 3 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd vákuumban bepároltuk. Az így kapott vörös, szilárd terméket n-hexánnal alaposan átkeverve szűrtük, a csapadékot n-hexánnal mostuk, és szárítottuk. így 18,0 g 3-(dimetil-amino)-l-[3-(trifluor-metil)-fenil]-2-butén-l-on-t kaptunk vörös kristályok alakjában, op.: 71-73 ’C.

18,0 g így kapott terméket 150 ml jégecetben 7,56 g 3-amino-pirazol-4-karbonitrillel keverés közben, 16 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltunk, és utána vákuumban szárazra pároltuk. Az így kapott sárgásfehér, kristályos terméket átdolgoztuk telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, szűrtük, a kristályos terméket vízzel mostuk, és szárítottuk. Az így kapott szilárd anyagot 800 ml forró etanolban oldottuk, és jéghűtés közben dörzsölgetéssel megindítottuk a kristályosodást. A kristályokat szűrőre gyűjtve és szárítva krémszínű, kristályos termékként kaptuk a cím szerinti vegyületet, op.: 153-155 ’C.

17. példa

7-(3-Klór-fenil)-6-metíl-pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-karbonitril előállítása

75,0 g m-klór-propiofenon és 200 ml Ν,Ν-dimetil-formamid-dimetil-acetál elegyét keverés közben, 16 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd vákuumban bepároltuk. A fekete, olajszerű maradékot üveggömbös csőben 67 Pa nyomáson frakcionáltuk, és a 110 ’C-on forró párlatot eltávolítottak. A desztilláció maradékaként fekete, olajszerű termék alakjában 35,0 g 3-(dimetil-amino)-3’-klór-2-metil-akrilofenont kaptunk.

25,0 g így kapott terméket 250 ml jégecetben 11,88 g 3-amino-pirazol-4-karbonitrillel keverés közben, visz· szafolyató hűtő alatt 3 órán át forraltuk, mtyd vákuumban szárazra pároltak. Az így kapott sötétbarna, szilárd maradékot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal átdolgoztuk, szűrtük, a csapadékot metanollal alaposan átkevertük, és ismét szűrtük. így fehér, kristályos termékként kaptuk a cún szerinti vegyületet, op.: 206208 ’C.

18. példa

7-(4-Klór-fenil)-6-metil-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitril előállítása

50,0 g p-klór-propiofenont 200 ml Ν,Ν-dimetil-formamid-dimetílacetállal keverés közben, 28 (kán át visszafolyató hűtő alatt forraltunk, majd vákuumban

-815

HU 203 103 Β bepároltuk. Az olaszerű maradékot gömbös csőben desztilláltuk, és az olajszerű desztillációs maradékot hexánnal alaposan átdolgoztuk. A kristályos terméket szűrtük, s (gy sárga kristályos alakban 21/5 g 3-(dimetil-amino)-4’-klór-2-metil-akrilofenont kaptunk, op.: 45-47 ’C.

21,5 g így előállított terméket 250 ml jégecetben 10,368 g 3-amino-pirazol-4-karbonitrillel keverés közben 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltunk, majd vákuumban szárazra pároltuk Az így kapott barna, kristályos maradékot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldaltal alaposan átkevertük, mindaddig, amíg a pH-érték 7-8-ra beállt Ekkor a csapadékot szűrtük, vízzel mostuk, szárítottuk. így enyhén barnás kristályos termáiként kaptuk a cím szerinti vegyületet op- 154-157 ’C.

19. példa

4,5-Dihidro-7-[3-(trifluor-metil)-fenil]-pirazok)[l,5-a] pirimidin-3-karbonitril előállítása

6,0 g 7-[3-(trifluor-metil)-fenil]-pirazolo[l,5-a]pirimidín-3-karbonitril (amelyet a 4 236 005 szánó egyesült államokbeli szabadalmi leírás 3. példája szerint állítottunk elő) és 100 ml jégecet oldatához szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában 3,0 g nátríum-[ciano-trihidro-borát]-ot adagoltunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át kevertük A csapadékot szűrtük, vízzel mostuk, diklór-metánban oldottuk, ezt az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesre mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, és szűrtük. A szűrletet vákuumban bepárolva fehér, szilárd termék alakjában kaptuk a cím szerinti vegyületet, amely izopropanolból átkristályosítva 175-177 ’C-on olvad

A 19. példában leüt általános módszert követve, a megfelelő pirazolo[l ,5-ajpirimidin-származékot nátrium-[ciano-trihidrid-borát]-tal redukálva állítottuk elő a VII. táblázatban felsorolt, 20-38. példák szerinti dihidroszármazékokaL

VII. táblázat

A példa sor-	A pirazoto[l,5-a]pirimidin-származék-	A dihidroszármazék	Op. c
20.	7-Fenil-pirazolo[l,5-a]-pirimidin-3- -karbonitril	4,5-Dihidro-7-fenil-pirazolo-[ 1,5-a]pirimidin-3-karbonitril	169-172
21.	7-Fenil-pirazolo[l,5-a]-pirimidin-3- -karbonsav-etil-észter	4,5-Dihidro-fenil-pirazolo-[l,5-a]pirimidin-3-karbonsav-etil-észter	109-111
22.	7-[3-(Trifluor-metil)-fenil]pÍrazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-karbonsav-etil-észter	4,5-Dihidro-7-[3-(trifluor-metil)-fenil]-pirazolof 1,5-a]-pirimidin-3-karbonsav-etil-észter	108-110
23.	7-(3-FIuor-fenil)-pirazolo{ 15-a]pirimidin-3-karbonitriI	4,5-Dihidro-7-(3-fluor-fenil)-pirazolo[l,5-a]pi- rimidin-3-karbonitril	196-198
24.	7-[3-(Trifluor-metil)-fenil]-pirazolo[l,5-a]- pirimidin-3-karbonsavamid-	4,5-DihidrQ-7-[3-(trifluor-metil)-fenil]-pirazolo- [ 1,5-a]pirimidin-3-karbonsavamid	157-160
25.	7-(2,5-Diklór-fenil)-2-metil-pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-karbon savamid	4,5-Dihidro-7-(2,5-diklór-fenil)-2-metil-pirazolo[ 1,5-a]-pirimidin-3-karbonsavamid	93-96
26.	7-Fenil-pirazolo[l,5-a]-pirimidin-3- -kaibonsav-amid	4,5-Dihidro-7-fenil-pirazolo[l ,5-a]pirimidin-3-karbonsav-amid	149-152
27.	2-Metil-7-fenil-pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-karbonsavamid	4,5-Dihidro-2-metil-7-fenil-pirazolo[l,5-a]- pirimidin-3-karbonsavamid	275-277
28.	7-(3-Piridil)-pirazolo-[ 1,5-a]pirimidin- -33-kaibonsavamid	4,5-Dihidro-7-(3-piridil)-pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-karbonsavamid	182-184
29.	Fenil-{7-[3-(trifluor-metil)-fenil]pirazolo- -[l,5-a]pirimidin-3-il)-metanon	Fenil-{4,5-dihidro-7-[3-(trifluor-metil-fenil]-pirazolof 1,5-a]pirimidin-3-il} -metánon	115-117
30.	7-(3-Klór-fenil)-pírazolo[l ,5-a]pirimidin-3-karbonitril	4,5-Dihidro-7-(3-klór-fenil)-pirazolo[l,5-a]piri- midin-3-karbonitril	183-186
31.	7-(3-Nitro-fenil)-pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-karbonitril	4,5-Dihidro-7-(3-nitro-fenil)-pirazolo[l,5-a]piri- midin-3-karbonitril	230-233
32.	N-[3-(3-Ciano-pirazolo[l ,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-metil-acetamid	N-[3-(3-Ciano-4,5-dihidro-pirazolo-[l ,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-metil-acetamid	68-71

-917

HU 203 103 Β

VII. táblázat folytatása

A példa sor-	A pirazolo[15-a]piriniidm-szánnazék-	A dihidroszármazék	Op. ’C
33.	N-[3-(3-Ciano-pirazolo-[ 15-a]pirimidin-7-il)-fenil]-acetamid	N-[3-(3-Ciano-4,5-dihidro-pirazölo-[l,5-a]- pirimidin-7-il)-fenil-acetamid	224-227
34.	7-(3-Klór-fenil)-6-metil-pirazolo[l 5-a]pirimidin-3-karbonitril	4.5- Dihidro-7-(3-klór-fenil)-6-metil-pirazolo- 1.5- a]pirimidin-3-karbonitril	206-208
35.	7-(4-Klór-fenil)-6-metil-pirazoIo-[ 1,5-a]pirimidin-3-karbonitril	45-Dihidro-7-(4-klór-fenil)-6-metil-pirazolo[ 15-a]pirimidin-3-karbonilril	203-205
36.	5-Metil-7-[3-(trifluor-metil)-fenil]pirazolo- -[15-a]pirimidin-3-karbonitril	45-Dihidro-5-metil-7-[3-(trifluor-metil)-fenil]pirazolo] 1,5-a]pirimidin-3-karbonitril	160-163
37.	6-Metil-7-[3-(trifluor-metil)-fenil]-pirazolo[15-a]pirimidin-3-karbonitril	45-Dihidro-6-metil-7-[3-(trifluor-metil)-fenil]pirazolof 1,5-a]pirimidin-3-karbonitril	178-182
38.	7-(3-Fluor-fenil)-pirazolo[ 15-a]pirimidin-3-karbonsavamid	4,5-Dihidro-7-(3-fluor-fenil)-pirazolo[l,5-a]- pirimidin-3-karbonsavamid	122-125

Az példákban leírt eljáráshoz hasonló módon állítottuk elő például az alábbi vegyületeket:

4,5-Dihidro-2-metil-7-[3-(trifluor-metil)-fenil]pirazolo [ 1,5-a]pirim idin-3-kart>onitril; 30

4.5- Dihidro-2-metil-7-[3-(trifluor-metil)-fenil]pirazolo [ 15-a]pirimidin-3-kaibonsavamid;

45-Dihidro-7-[2-(trifluor-metil)-fenil]-pirazok>[ 1,5-a]pirimidin-3-karbonitril;

4.5- Dihidro-2-etil-6-metil-7-[3-(trifluor-metil)-fenil]- 35

-pirazolo[ 1 5-a]pirimidin-3-karbonitril;

4.5- Dihidro-2-etil-7-fenil-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitril

4.5- Dihidro-7-(3-piridil)-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitril; 40

4.5- Dihidro-2-etil-7-(3-piridil)-pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-karbonitril;

44-Dihidro-7-(3-piridil)-pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-karbonsav-etil-észter,

4.5- Dihidro-2-etil-7-(3-piridil)-pirazolo[ 1,5-ajpirimi- 45 din-3-karbonsav-etil-észter,

4.5- Dihidro-2,6-dimetil-7-(3-piridil)-pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-karbonitril;

4.5- Dihidro-2-etil-3-klór-7-(3-piridil)-pirazolo[ 1,5-a] pirimidin; 50

4.5- Dihidro-7-[3-(trifluor-metil)-fenil]pirazolo[ 1,5-a] pirimidin;

4.5- DÍhÍdro-3-klór-7-[3-(trifluor-mclÍl)-fenÍl]pÍrazolo [15-a] pirimidin; és

4.5- DÍhidro-3-klór-7-(3-piridil)-pÍrazolo[l,5-a]pirimi 55

-din.

39. példa

4.5- Dihidro-4-metil-7-[3-(trifluor-metil)-fenil]-pirazo lo[15-a]pirimidin-3-karbonitril előállítása 60 g (19. példa szerint előállított) 4,5-dihidro-7-[3-(trifluor-metil)-fenil]pirazok)[ 1,5-a]pirimidin-3-karbonitril, 220 mg 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperzió és 50 ml dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában, 3,5 órán át kever- 65 tűk, utána 1 ml metil-jodidot adtunk hozzá, és nitrogén atmoszférában 16 órán át továbbkevertük. Ekkor az elegyet vákuumban bepároltuk, és az olajszerü maradékot n-hexánnal átdolgozva kristályos terméket kaptunk, amelyet etil-acetát és n-hexán 1:4 arányú elegyéből átkristályosítottuk. így sárga kristályok alakjában kaptuk a cím szerinti vegyületet, op.: 120-122 ’C,

40. példa

4,5,6,7-Tetrahidro-7-[3-(trifluor-metil)-fenil]-pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-karbonsavamid előállítása

3,44 g (24. példa szerint előállított) 4,5-dihidro-7-[3-(triíluor-metil)-fenil]-pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-kárbonsavamid és 40 ml trifluor-ecetsav elegyét keverés közben, nitrogén atmoszférában, olajfürdőben 60 ’C-ra melegítettük, 5,0 ml trietil-szilánt adtunk hozzá, és 60 ’C-on 24 óráig kevertük. Lehűtés után a reakcióelegyet óvatosan 25%-os vizes kálilúgoldat és tört jég elegyére öntöttük, és a csapadékot kloroformmal extraháltuk. A szerves fázist vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk és szűrtük. A szűrletet vákuumban bepároltuk, és a kristályos maradékot toluol és hexán elegyéből átkristályosítva kaptuk a cím szerinti vegyületet, op.: 182-184 ’C.

41. példa

4_t5,6,7-Tetrahidro-7-[3-(trifluor-metil)-fenil]-pirazolo [15-a]pirimidin-3karbonÍtril előállítása

1,0 g 45,6,7-tetrahÍdro-7-[3-(trifiuor-mctíl)-fenil]-pirazolo[ 1,5-a] pirimidin-3-karbonsavamid, 0,44 g kálium-karbonát és 10 ml etil-(klór-formiát) 30 ml dioxánnal készült elegyét visszafolyató hűtő alatt 3 órán át forraltuk, majd vákuumban szárazra pároltuk. A maradékot diklór-metánnal extraháltuk, a kivonatokat egyesítettük, szűrtük, és bepároltuk. Az így kapott 0,6 g olajszerű terméket éter és hexán keverékével alaposan átkeverve 250 mg fehér, szilárd anyagot kaptunk, amelyet preparatív vastagréteg-kromatográfiás módszerrel tisztítottunk. A kifejlesztéshez kloroform és etanol 10: 1 arányú elegyét alkalmaztuk. A 0,64 R_f értékű terméket

-1019

HU 203 103 Β összegyűjtve és a elkülönítve fehér, szilárd termékként kaptuk a cím szerinti vegyületet, op.: 183-185 *C.

42. példa

FenU-[4,5,6,7-tetrahidro-7-(4-piridil)-pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-il]-metanon előállítása

20,0 g fenil-[7-(4-piridil)pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-il]-metanon (előállítását lásd a 9. példában) és 100 ml jégecet szuszpenziójához nitrogén atmoszférában, keverés közben 8,5 g nátrium-[ciano-trihidrido-borát]-ot adagoltunk, és az adagolás közben további 50 ml jégecetet is beadagoltunk. 3 óra elmúltával az oldatot vákuumban szárazra pároltuk, a maradékot diklór-metánban oldottuk, és addig kezeltük telített, vizes, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, amíg a vizes fázis bázisossá vált Elkülönítés után a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, és bepároltuk. Az így kapott, gumiszerű terméket izopropanolból átkristályosítva halványsárga szilárd termékként toptuk a cím szerinti vegyületet, op.: 186-189 ’C.

43. példa

7-(3-Fluor-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-karbonitril előállítása

5,0 g (23. példa szerint előállított) 7-(3-fiuor-fenil)-4,5-dihidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitril és 50 ml trifluor-ecetsav oldatát nitrogén atmoszférában keverés közben 60 *C-ra melegítettük, és 1(2 ml trietil-szilánt adtunk hozzá, majd 4 órán át folytattuk a melegítést, és után az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Ekkor a reakcióelegyet óvatosan egy jéggel hűtött, 150 ml vizet és 40 g kálium-hidroxidot tartalmazó hengerpohárba öntöttük, és a kivált csapadékot szűrtük, vízzel mostuk, és szárítottuk. Az igy topott terméket diklór-metánban oldottuk, és hidratált magnéziumszilikáton átszűrtük. A szűrlet bepárlása után topott szilárd anyagot izopropanolból átkristályosítva kaptuk a cím szerinti vegyületet, op.: 146-148 ’C.

44. példa

7-(3-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitríl előállítása

8,0 g (30. példa szerint előállított) 4,5-dihidro-7-(3klór-fenil)-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitril és 65 ml trifluor-ecetsav oldatát nitrogén atmoszférában 55 ’C-ra melegítettük, és keverés közben 7,3 ml trietil-szilánt adtunk hozzá. Ezután 60 ’C-on 7,5 órán át kevertük, mqjd lehűlés után óvatosan, jéghűtés közben 100 ml 25%-os vizes kálilúgoldatba öntöttük. A csapadékot szűrtük, kloroformban oldottuk, és az oldatot telített nátrium-klorid-oldattal való mosás után vízmentes nátrium-szulfáton megszárítottuk. A szárítószer kiszűrése után kapott oldatot vákuumban bepárolva 6,8 g fehér, kristályos anyagot kaptunk, amelyet éterrel alaposan átdolgoztunk, az éteres oldatból kivált kristályokat éterrel mosva 2,8 g fehér, kristályos terméket kaptunk, amelyet folyadékkromatográfiásán szilikagél-oszlopon kromatografáltunk. Az eluáláshoz 5% etil-acetátot tartalmazó kloroformot alkalmaztunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtöttük, és vákuumban bepárolva kristályos termékként kaptuk a cím szerinti vegyületet, op.: 148-150 ’C.

45. példa

7-(3-Klór-fenil)-5-metil-4,5,6,7-tetrahidrtpirazolo [1,5-a]pirimidin-3-karbonitril előállítása

A 14. példa szerint előállított 7-(3-klór-fenil)-5-metil-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitril egy mintáját mérés nélkül, keverés közben 1 liter tetrahidro-furán és 1 liter metanol elegyében elkevertük, és nitrogén atmoszférában, keverés közben 20,0 g nátrium-[tetrahidrido-borát]-ot adagoltunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 8 órán át kevertük, majd 3 napig állni hagytuk. A két részre különült keverékből a felső réteget elkülönítettük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, majd szűrtük. A szűrlet bepárolása után topott olajszerű, sárga terméket 250 ml kloroformban oldottuk, hidratált magnézium-szilikáton szűrtük és bepároltuk. A sárga, olajszerű maradékot éterrel alaposan átkeverve dörzsölgetés után kristályosodás indult meg. A kristályokat szűrtük, s így fehér, kristályos termékként toptuk a cím szerinti vegyületet, op.: 192-195 ’C.

46. példa

7-(4-Klór-fenil)-5-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo [1,5-a]pirimidin-3-karbonitril előállítása

17,2 g, 15. példa szerint előállított 7-(4-klór-fenil)-5-metil-pirazolo[l^-a]pirimidin-3-karbonitril, 1 liter tetrahidrofurán és 1 liter metanol elegyéhez keverés közben, nitrogén atmoszférában 10,0 g nátrium-[tetrahidrido-borát]-ot adagoltunk, utána a reakcióelegyet 6 órán át 55 ’C-on melegítettük,, majd vákuumban bepároltuk. A gumiszerű szilárd maradékot éterrel alaposan átdolgoztuk, szűrtük, és 800 ml metanolból átkristályosítottuk. így fehér, kristályos termékként kaptuk a cím szerinti vegyületet, op.: 215-217 ’C.

47. példa

4.5.6.7- Tetrahidro-5-metil-7-[3-(trifluor-metil)-fenil]-pirazolof 1 _s5-a]pirimidin-3-karbonitril előállítása

14,0 g (16. példa szerint előállított) 5-metil-7-[3-(trifluor-metil)-fenil]-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-kaibonitril és 250 ml jégecet elegyéhez keverés közben, nitrogén atmoszférában 29,5 g nátrium-[ciano-trihidrido-boiát]ot adagoltunk, utána vízfürdőn 16 órán át 55-60 ’C-on melegítettük, majd vákuumban bepároltuk. A szilárd maradékot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal átkevergetve 7-8-as pH-érték eléréséig közömbösítettük, majd a kristályos csapadékot szűrtük, és forró vízfürdőben melegítve 200 ml absz. etanolban oldottuk. Az oldatot vákuumban bepárolva 10,1 g fehér, kristályos nyersterméket kaptunk, amelyet folyadékkromatográfiásán tisztítottunk. (Waters Prep. 500A.) Ehhez szilikagél-oszlopot és az eluáláshoz etil-acetát és hexán 35:65 arányú elegyét alkalmaztuk. A frakciókat két csúcs szerint gyúj tűttük össze; a második csúcsnak megfelelő frakciót vákuumban bepároltuk, s így fehér, kristályos termékként jutottunk a cím szerinti vegyülethez, op.: 192-194 ’C.

48. példa

4.5.6.7- Tetrahidro-7-[3-(trifluor-metil)-fenil]-pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-karbonitril előállítása

1,5 rész 4,5-dihidro-7-[3-(trifluor-metil)-fenil]-pirazolof 1,5-a]pirimidin-3-karbonitril, 50 rész etil-acetát, 10 rész ecetsav és 0,2 rész 55-ös csontszenes palládiumkatalizátor keverékét Parr-féle hidrogénezőben 210 kPa nyomáson, 4,5 órán át rázattuk, utána szűrtük, az anya11

-1121

HU 203 103 Β lúgot bepároltuk és a sárgás, olajszerű maradékot éterrel alaposan átkeverve megkristályosítottuk. Az így kapott kristályos terméket etil-acetátból hexán hozzáadásával átkristályosítottuk. így 181-183 *C olvadásponttal kaptuk a cím szerinti vegyületet.

49. példa

4,5,6,7-Tetrahidropirazolof 1,5-a]pirimidin-3-karbonsavamid előállítása

4,0 g pirazolo{ 1,5-a]pirimidin-3-kaibonitril és 200 ml metanol keverékéhez nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten egyszerre 3 pelletnyi nátrium-[tetrahidrido-borát]-ot adtunk, utána a reakcióelegyet több órán át kevertük, majd szobahőmérsékleten állni hagytuk. Szűrés után 1,75 g 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitrilt kaptunk, op.: 206-207 *C.

E termékből 1,75 g-ot tömény kénsavban oldottunk, és 16 órán át kevertük, majd óvatosan jégre öntöttük, és ammónium-hidroxiddal enyhén meglúgosítottuk. A csapadékot szűrtük, s így színtelen kristályok alakjában jutottunk a cím szerinti vegyülethez, op.: 247248’C.

50. példa

2-Metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitril előállítása

1/32 g 5-amino-3-metil-pirazolo-4-karbonitril és 10,0 g malonaldehid-bisz(dimetil-acetál) 50 ml jégecettel készült oldatát 8 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk keverés közben, majd lehűtöttük, és vákuumban bepároltuk. A maradékot diklór-metán és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megoszlattuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, és hidratált magnézium-szilikáton vezettük áL A szűrletet bepárolva 7,65 g 2-metil-pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-karbonitrilt kaptunk, op.: 179-181 ’C.

E termékből 5,0 g-ot 250 ml metanolban elkevertünk, az elegyhez nitrogénatmoszférában, keverés közben nátrium-[tetrahidrido-borát]-ot adagoltunk, az elegyet szobahőmérsékleten több órán át kevertük, majd bepároltuk. A maradékot diklór-metán és n-hexán elegyéből átkristályosítva színtelen, kristályos termékként kaptuk a cím szerinti vegyületet, op.: 170-172 ’C.

51. példa

2-Metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3karbonsavamid előállítása

1,0 g 2-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-karbonitril és 5,0 ml tömény kénsav elegyét 6 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd jégre öntöttük, tömény ammónium-hidroxid-oldattal lúgosítottuk, és szűrtük. így színtelen, szilárd tennék alakjában kaptuk a cím szerinti vegyületet, op.; 234-236 ’C,

52. példa

2-Metil-5,7-dipropil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a] pirimidin-3-kaibonitril előállítása

4,88 g 5-amino-3-metil-pirazol-4-karbonitril, 6,25 g

4,6-nonán-dion és 50 ml jégecet elegyét keverés közben 10 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk, s utána az 50. példában leírt módon feldolgoztuk. így 7,80 g 2-metil-5,7-dipropil-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitrilt kaptunk, op.: 73-74 ’C.

2,0 g előbbiekben előállított karbonitril és 80 ml metanol elegyéhez nitrogénatmoszférában, keverés közben 0,33 g nátrium-[tetrahidrido-borát]-ot adagoltunk. Egy óra eltelte után az oldószert lepároltuk, és a maradékot diklór-metán és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megoszlattuk, majd a fentiekben leírt módon tisztítottuk. így a cím szerinti vegyülethez jutottunk, op.: 98-99 ’C.

53. példa

4,5,6,7-Tetrahidropirazolofl,5-a]pirimidin-3-karbonsav-etil-észter előállítása

10,88 g 5-amino-4-pirazol-karbonsav-etil-észter, 11,51 g malonaldehid-bisz(dimetil-acetál) és 100 ml jégecet elegyét keverés közben 16 árán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd az 50. példában leírt módon feldolgoztuk. így 7,8 g pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonsav-etil-észtert kaptunk.

5,0 g előbbiekben előállított észter, 200 ml etanol és 100 ml metanol elegyéhez nitrogénatmoszféiában, szobahőmérsékleten körülbelül 1,0 g nátrium-ftetrahidrido-borát]-ot adagoltunk, utána 16 órán át kevertük, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot diklór-metán és telített nátrium-hidrogén-karbonát között megoszlattuk, és elkülönítés után a szerves fázist rövid, hidratált magnézium-szilikátból álló oszlopon bocsátottuk át. Az eluátumhoz n-hexánt adva kristályos termáiét kaptunk, amelyet diklór-metán és hexán elegyéből átkristályosítva jutottunk a cím szerinti vegyülethez, op.: 158159 ’C.

54. példa

Fenil-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]piriinidin-3-il-metanon előállítása

1,87 g (3-amino-lH-pirazol-4-il)-fenil-metanon (amelyet az 1984. május 24-én benyújtott, 612,811 alapszámú egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben leírt módon állítottunk elő), 1,64 gmalonaldehid-bisz(dimetil-acetál) és 25 ml jégecet elegyét visszafolyató hűtő alatt 6 órán át forraltuk, utána az oldószert lepároltuk, és a maradékot az 50. példában leírt módon feldolgoztuk. így l,70g fenil-(pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-il)-metanont kaptunk, op.: 174-175 ’C.

3,07 g előbbiekben előállított keton, 60 ml dimetil-formamid és 600 mg 10%-os csontszenes palládiumkatalizátor keverékét 105 kPa kezdő hidrogénnyomással hidrogéneztük a hidrogénfelvétel megszűntéig. A katalizátort szüléssel eltávolítottuk, és a maradékot szárazra pároltuk. Az így kapott nyersterméket diklór-metán és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megoszlattuk, majd elkülönítés után a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszáritottuk, és rövid, hidratált magnézium-szilikátból álló oszlopon vezettük áL Az eluátumot felforraltuk és n-hexánt adagoltunk hozzá addig, amíg a kívánt tennék kristályosodása megindult. Ekkor az oldatot lehűtöttük, a sziláid temnéket szűrtük, s így a cím szerinti vegyülethez jutottunk, op.: 173-174 ’C.

55. példa (2-Furil)-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-il)-metanon előállítása

7,08 g (3-amino-lH-pirazol-4-il)-(2-furil)-metanon (amelyet az 1984. május 24-én benyújtott, 612,811 alapszámú egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben leírt módon állítottunk elő), 8,20 g malonaldehid-bisz(dimetil-acetál) és 100 ml jégecet elegyét visszafo-1223

HU 203 103 Β lyató hűtő alatt 8 órán át forraltuk, majd bepároltuk, és a szilárd maradékot az 50. példában leüt módon feldolgoztuk. így 4,92 g (2-furil)-(pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-ilj-metanont kaptunk, op.: 222-224 ’C.

1,0 g előbbiekben előállított keton, 100 ml dimetil-formamid és 500 mg 10%-os csontszenes palládiumkatalizátor keverékét az 54. példában leüt módon hidrogéneztük, és a termácet elkülönítettük. így a cím szerinti vegyületet kaptuk, op.: 138-139 ’C.

56. pétda

2,2-Dimetil-1 -(4,5,6,7-tetrahidropirazoloí 1,5-a]pirimidin-3-il)-l -propánon előállítása

25,0 g pivaloil-acetonitril és 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamid-(dimetil-acetál) elegyét szobahőmérsékleten, keverés közben argonatmoszférában 8 órán át kevertük, majd bepároltuk, és a maradékhoz keverés közén n-hexánt adtunk. A csapadékot szűrtük, s így 34,6 g 4,4-dimeul-2-[(dimetil-amino)-metilén]-3-oxo-valeroni trilt kaptunk.

18,0 g előbbiekben előállított nitril, 15,0gamino-guanidin-nitrát, 250 ml etanol és 11,0 ml 10 n nátriunlúgoldat elegyét visszafolyató hűtő alatt 8 órán át forraltuk, majd bepároltuk, és a maradékhoz vizet adtunk. Az így kapott olajszerű tennék dörzsölésre megkristályosodott, ezt a csapadékot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és diklór-metán között megoszlattuk, majd az 50. példában leírt módon feldolgoztuk. így 9,68 g terméket kaptunk. Ebből 1,33 g-t diklór-metán és hexán elegyéből átkristályosítva 1,02 g l-(3-amino-lH-p»razol-4-il)-2,2-dimetil-l-propanont kaptunk, op.: 159-160’C.

3,34 g előbbiekben előállított termék, 2,50 g malonaldehid-bisz(dimetil-acetál) és 100 ml jégecet elegyét 8 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk, és lehűlés után vákuumban bepároltuk. A maradékot megoszlattuk és feldolgoztuk a fentiekben leüt módon, és így 3,19 g 2J-dimetil-l-(pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-il)-l-propa nont kaptunk, op.: 130-131 ’C.

Ez utóbbi termékből 2,0 g-ot 40 ml dimetH-formamidban 400 mg 10%-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében az 54. példában leüt módon hidrogéneztünk, és a terméket elkülönítettük. így a cím szerinti vegyületet kaptuk, op.: 169-170 ’C.

57. példa

4.5- Dihidro-7-[3-(trifiuor-metil)-fenil]-pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-kaibonsav előállítása

337 g 43-dihidro-7-[3-(triíluor-metil)-fenil]-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonsav-etil-észtert (amelyet a 22. példa szerint állítottunk elő) adtunk 1,4 g kálium-hidroxid 100 ml etanollal készült oldatához, az elegyet 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk, mqjd szobahőmérsékletre hűtöttük, és vákuumban szárazra pároltuk. A maradékot vízben oldottuk, tömény sósavoldattal 7,0 pH-értékig közömbösítettük, a fehér csapadékot szűrtük, vízzel mostuk, és vákuumban szárítottuk. így fehér, szilárd termékként kaptuk a cím szerinti vegyületet, op.: 175-177 ’C.

58. példa

4.5- Dihidro-7-(2,5-diklór-fenil)-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitril előállítása «

983 g 2’,5’-diklór-3-(dimetil-amino)-akrilofenon,

43,5 g 3-amino-pirazol-4-karbonitril és 1 liter jégecet elegyét visszafolyató hűtő alatt 6,75 (kán át forraltuk, majd lehűtöttük, és vízzel hígítottuk. Az így kapott csapadékot szűrtük, vízzel mostuk, és vákuumban szárítottuk. így halványsárga kristályok alakjában 107,6 g 7-(2,5-diklór-fenil)-pirazolo[ 13-a]pirimidin-3-karbonit-rilt kaptunk, op.: 202-204 ’C.

Az így készült nitrilből 59,7 g-ot 600 ml jégecetben oldottunk, és nitrogén atmoszférában 25,9 g nátrium-[ciano-trihidrido-borát]-nak körülbelül a felét adagoltuk hozzá, ezután az elegyet forró vízfürdőn folyamatos keverés közben oldódásig melegítettük, majd a melegítést megszüntettük, nitrogén atmoszférában hozzáadtuk a fémhidrid második felét, s utána a reakcióelegyet további 2,5 órán át kevertük. A sárga csapadékot szűrtük, vízzel mostuk, és telített nátrium-hidrogén-karbonát-ddattal mosva semlegesítettük, majd vákuumban megszárítottuk. így halványsárga, szilárd termékként 41,1 gcün szerinti vegyületet kaptunk, op.: 222-223 ’C.

59. példa

4.5- Dihidro-7-(4-klőr-fenil>pirazréo[13-a]pirimidin-3-karbonitril előállítása

87,0 g 3-(dimetil-amino)-4’-klór-akrilofenon, 44,9 g 3-amino-pirazolo-4-karbonitril és 500 ml jégecet elegyét visszafolyató hűtő alatt 53 órán át forraltuk, utána a csapadékot szűrtük, vízzel mostuk, és szárítottuk. így 87,7 g szilárd terméket kaptunk. A szűrletet vízzel hígítva további 13,ógszilárd terméket kaptunk. Ekét terméket egyesítettük (1013g)> és 1 liter absz. etanollal forraltuk. Az elegyet forrón szűrve 79,7 g 7-(4-klőr-fenil)-pirazolo[l,5-a]pirimidín-3-karbonitrilt kaptunk, op.: 244-245 ’C.

Az így készült nitrilből 46,8 g-ot 12 liter jégecetben, nitrogénatmoszférában forró vízfürdőn melegítettünk, és keverés és folyamatos melegítés közben 30,0 g nátrium-[ciano-trihidrido-borát]-ot adagoltunk hozzájnajd a keverést és melegítést a szilárd anyag teljes oldódásáig folytattuk. Ekkor a melegítést megszüntettük, és a keverést folytattuk. Az így kapott szilárd terméket szűrtük, előbb vízzel, majd vizes ammóniaoldattal és ismét vízzel mostuk, és vákuumban megszárítottuk. így fehér, szilárd termékként 29,1 g cím szerinti vegyülethez jutottunk op.: 208-209 ’C.

60. példa

4.5- Dihidro-3-klór-7-[3-(trifluor-metil)-fenil]-pirazolo[ 1,5-a]pirimidin előállítása

13,3 g 3-klór-7-[3-(trifluor-metil)-fenil]-pirazolo[ 1,5-a] pirimidin és 150 ml jégecet elegyéhez keverés közben, nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 7,02 g nátrium-[ciano-trihidrido-boiát]-ot adagoltunk, utána az elegyet 24 órán át kevertük, niqjd vákuumban bepároltuk. Az ol^jszerű maradókot diklór-metánban oldottuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, elkülönítés után a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, és a szárítószer kiszűrése után az oldatot vákuumban bepároltuk. Az olajszerű maradékot hexánnal alaposan átkeverve sárga, kristályos termékként 6,7 g cím szerinti vegyületet kaptunk, op.: 89-92 ’C.

61. példa

43-Dihidro-7-[3-(trifluor-metil)-fenil]-pirazolo[13-a] pirimidin előállítása

25,0 g 7-[3-(trifluor-metil)-fenil]-pirazolo[l 3-a]piri13

-1325

HU 203 103 Β midin és 250 ml jégecet elegyéhez keverés közben, szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában 14,92 g nátrium-[ciano-trihidrido-borát]-ot adagoltunk, majd 24 órán át kevertük, és utána vákuumban bepároltuk. Az olajszerű maradékot kloroformban oldottuk, és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk. Elkülönítés után a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk és a szárítószer kiszűrése után kapott oldatot vákuumban bepároltuk. A félszilárd maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáltuk, az eluáláshoz 25% etil-acetátot és 75% hexánt tartalmazó keveréket alkalmaztunk. A kívánt termékeket tartalmazó frakciókat összegyűjtve és bepárolva narancsszínű kristályok alakjában 63 g cím szerinti vegyülethez jutottunk, op.: 61-64 *C.

62. példa

7-(2,5-Diklór-fenil)-5-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo [1,5-a]pirimidin-3-karbonitril előállítása

50,0 g 2’,5’-diklór-acetofenon és 50 ml Ν,Ν-dimetil-acetamid-(dímetil-acetál) elegyét 12,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd lehűtés után vákuumban bepároltuk. Az olajszerű maradék dörzsölgetésre sötétvörös termékké szilárdult, amelyet szűrtünk, és hexán-éter-eleggyel mostunk. így vörös, szilárd termékként l-(23-diklór-fenil)-3-(dimetil-amino)-2-butén-l-on-t kaptunk 58,8 g hozammal.

58,8 g előbbiekben előállított ketont 24,5 g 3-amino-pirazol-4-karbonitrillel 400 ml jégecetben körülbelül 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltunk, majd lehűtöttük, és vízzel hígítottuk. A csapadékot szűrtük, vízzel többször átmostuk, és megszárítottuk. így hal ványsárga, szilárd termékként 68,5 g 7-(23-diklór-fenil)-5-metil-pirazolo[13-a]pirimidin-3-karbonitrilt kaptunk, op.: 229-230 ’C.

Az így kapott nitrilből 68,5 g-ot 1 liter jégecetben keverés közben forró vízfürdőn melegítettünk, és nitrogénatmoszférában 28,4 g nátrium-[ciano-trihidrido-borátj-ot adagoltunk hozzá. A melegítést és keverést körülbelül 6 órán át folytattunk, majd ismét 21,6 g nátrium-[ciano-trihidrido-borát]-ot adagoltunk hozzá, és a keverést és melegítést további 5,5 órán át folytattuk. A reakcióelegyet forrón szűrve 23,1 g oldatlan anyagot („A” termék) kaptunk. A szűrletet jégben hűtve kristályos anyagot kaptunk, amelyet szűrtünk, és vízzel mostuk. így 21,9 g „B” terméket kaptunk. A „B” tennék anyalúgját vízzel hígítva további csapadékot kaptunk, amelyet állás után szűrtünk, s így 19,07 g „C” termékhez jutottunk.

10,0 g ,A” tennék, 10,0 g ,3” tennék, 10,0 g „C” termát, 150 ml metanol és 500 ml tetrahidrofurán keverékéhez nitrogén atmoszférában, keverés közben 12,44 g nátrium-[tctrahidrido-borát]-ot adagoltunk, utána az elegyet 7 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd forrón szűrtük. A szűrletet szobahőmérsékletre hűtöttük és vizet adtunk hozzá. Az olajos formában elkülönülő terméket kloroformmal extraháltuk, a szerves réteget elkülönítettük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk és szűrtük. A szűrletet vákuumban bepárolva szürkésfehér, szilárd anyagot kaptunk, amelyet éter és hexán keverékével alaposan átdolgozva fehér, szilárd termáiként 19,4 g cím szerinti vegyülethez jutottunk, op.: 184-185 *C.

63. példa

4,5-Dihidro-7-(3,4-diklór-fenil)-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitril előállítása

50,0 g 3’,4’-diklór-acetofenon és 75 ml Ν,Ν-dimetil-formamid-(dimetil-acetál) elegyét visszafolyató hűtő alatt 6 órán át forraltuk, majd 16 órán át hűlni hagytuk, a kristályos csapadékot szűrtük, hexánnal mostuk és szárítottuk. A csapadék anyalúgjához hexánt adva némi további termáret nyertünk, amelyet szintén szűrtünk. A csapadékot egyesítettük, hexánnal mostuk, és vákuumban megszárítottuk. így 55,0 g 3’,4’-diklór-3-(dimetil-amino)-akrilofenont kaptunk világossárga kristályok alajában.

Az így kapott termékből 55,0 g-ot 24,3 g 3-amino-pirazol-4-karbonitrillel 500 ml jégecetben 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át állni hagytuk. A kivált szilárd terméket szűrtük, előbb vízzel, utána vizes ammóniaoldattal, majd ismét vízzel mostuk, és vákuumban megszárítottuk. így sárga, kristályos termékként

62,5 g 7-(3,4-diklór-fenil)-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitrilt kaptunk.

25,0 g így előállított tennék és 1 liter ecetsav elegyéhez fölös mennyiségű nátrium-[ciano-trihidrido-borát]ot adagoltunk, utána az elegyet 2 napon át nitrogén atmoszférában, fonó vízfürdőn kevertük, az oldatból kivált csapadékot etanolból átkristályosítottuk, s így halványsárga, szilárd termékként 12,0 g cím szerinti vegyületet kaptunk, op.: 254-256 *C.

A találmány szerint előállított 43-dihidro- és 43,6,7-tetrahidro-pirazolo[13*a]pirimidin-származékok alkalmas közbenső termékek olyan 4,5-dihidro- és

43,6,7-tetrahidn>-7-(szubsztituált fenil)-pirazolo[13-a]pirimidin-3-karbonitril-származékok előállítására, amelyek (3) általános képletében Rí, Rx, R_} és R? jelentése ugyanaz, mint az (la) és (lb) általános képletekben, s R« (c) képletű csoport.

Claims

Eljárás (la) és (lb) általános képletű vegyületek és farmakológiái szempontból elfogadható savaddíciós sóinak előállítására - ahol a szaggatott vonal adott esetben jelen lévő kettőskötést jelent, az (la) általános képletű vegyületekben a 6-os és 7-es helyzetű szénatomok között kettőskötés van, viszont az (lb) általános képletű vegyületekben a 6-os és 7-es helyzetű szénatomok között nincsen kettőskötés;

R, jelentése hidrogén-, bróm- vagy klóratom, karbamoil-, karboxil-, 1-3 szénatomos alkoxi-csoportot tartalmazó karbalkoxi-, ciano-, -COjNa csoport, furán-2-karbonil-, tercier-butil-karbonH- vagy (a) általános képletű csoport, amelyben X jelentése hidrogénatom,

R₂, Rx és Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,

R₃ jelentése hidrogénatom 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy (b) általános képletű csoport, amelyben R₇ és R_t azonosak vagy különbözőek, és jelentésük hidrogén- vagy halogénatom, vagy egyikük hidrogénatom, másikuk nitro-, trifluor-metil-, acetil-amino- vagy N-(l-3 szénatomos alkil)-acetil-amino-csoport,

-1427

HU 203 103 Β

Rj jelentése továbbá 2-piridil-, 3-piridil- vagy 4-piridil-csoport is lehet, és

R« jelentéré hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű vegyületet-ahol R_u R₂, R₅, R» és R₃ jelentése a tárgyi körten megadott - alkalmas redukálószerrel, így valamilyen alkálifém-borohidriddel, például lítíum-[tetrahidrido-borát]-tal, nátrium-[tetrahidrido-borát]-tal vagy nátrium-[tiano-trihidrido-borát]-tal redukálunk; vagy valamilyen katalizátor, például palládium, platina, aktivált nikkel vagy aktivált kobalt jelenlétében hidrogénnel redukálunk,

i) majd kívánt esetben egy kapott (la) általános képletű 4,5-dlhidro-vegyttletet valamilyen trialkil-szilánnal, például trietil-szilánnal protondonor, például trifluor-ecetsav jelenlétében vagy katalitikus hidrogénezéssel tetrahidrová redukálunk, tovább, vagy ii) kívánt esetben az R_t helyén cianocsoportot tartalmazó vegyületeket savas közegben karbamoilcsoportot tartalmazó vegyűletté alakítjuk és/vagy iii) kívánt esetten az R_t helyén kaibamoilcsoportot tartalmazó vegyületeket cianocsoportot tartahnazó vegyűletté alakítjuk, vagy iv) kívánt esetten az R_t helyén 2-4 szénatomos karhaloxi-csoportot tartalmazó vegyületeket karboxicsopcrtot tartalmazó vegyűletté hidrolizáljuk, és/vagy

v) kívánt esetten az R« helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületeket alkilezve R« helyén 1-3 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyűletté alakítjuk, és/vagy vi) kívánt esetben a kapott vegyületeket gyógyászatilag megfelelő savval kezelve savaddíciós sóvá alakítjuk és/vagy vii) a kapott savaddíciós sókat bázissal kezelve a vegyületeket sóikból felszabadítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy (ΙΠ) általános képletű vegyűletet ecetsav jelenlétében, nitrogénatmoszférában, jéghűtés közben körülbelül egy órán át, majd szobahőmérsékleten 1-12 órán át nátrium-[ciano-trihidrido-borát]-tal reagáltatunk, az így kapott csapadékot vízzel mossuk, közömbös oldószerben, például diklór-metánban vagy acetonitrilben oldjuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal közömbösítjük és az így kapott (la) általános képletű dihidroszármazékot - amelyben R« jelentése hidrogénatom - a szerves fázisból elkülönítjük, majd kívánt esetben a kapott (la) általános képletű vegyűletet trifluor-ecetsavban 60 ’C hőmérsékleten 1-24 órán át trietil-szilánnal reagáltatva tovább redukáljuk, az így kapott tetrahidroszánnazékot vizes kálium-hidroxid-oldattal 9,0 pH-értéken kicsapjuk, és az (Ib) általános képletű vegyűletet - amelyben R« jelentése hidrogénatom elkülönítjük, majd - kívánt esetből olyan (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületek előállítáréra, ahol R« jelentése alkilcsoport - a kapott (la) vagy (Ib) általános képletű származékot valamilyen oldószerben, például dimetil-formamidban oldjuk, és valamilyen alkilezőszerrel, például metil-jodiddal vagy dimetil-szulfátlal nátrium-hidrid jelenlétében reagáltatjuk.
3. Eljárás szorongásoldó (anxiolitikus), vérnyomáscsökkentő és depresszió elleni gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen, az 1. igénypont vagy 2. igénypont szerint előállított (la) vagy (Ib) általános képletű vegyűletet - ahol a kéjártekben Rj, R^ R₃, R,, R₃, R« és a szaggatott vonal jelentése az 1. igénypontban meghatározott-vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszergyártásban szokásos hordozó- és vivőanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.