HU202884B - Process for producing tripeptide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient - Google Patents
Process for producing tripeptide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HU202884B HU202884B HU872089A HU208987A HU202884B HU 202884 B HU202884 B HU 202884B HU 872089 A HU872089 A HU 872089A HU 208987 A HU208987 A HU 208987A HU 202884 B HU202884 B HU 202884B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- glutamyl
- lysyl
- formula
- carboxylic acid
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 110
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title description 5
- -1 methylenedioxy, ethylenedioxy Chemical group 0.000 claims abstract description 164
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 42
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 38
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 7
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 4
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 49
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 45
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 43
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- CQYBNXGHMBNGCG-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indol-1-ium-2-carboxylate Chemical compound C1CCCC2NC(C(=O)O)CC21 CQYBNXGHMBNGCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 claims description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 claims description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003554 tetrahydropyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000258 cyclohexylethoxy group Chemical group [H]C([H])(O*)C([H])([H])C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000062 cyclohexylmethoxy group Chemical group [H]C([H])(O*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 2
- 125000005400 pyridylcarbonyl group Chemical group N1=C(C=CC=C1)C(=O)* 0.000 claims 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000002642 gamma-glutamyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 5
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract description 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 2
- 125000006564 (C4-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 257
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 93
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 92
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 81
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 50
- 239000000047 product Substances 0.000 description 50
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 32
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 30
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 25
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 25
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 20
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 17
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 13
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- QNRXNRGSOJZINA-QMMMGPOBSA-N (2s)-2,3-dihydro-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N[C@H](C(=O)O)CC2=C1 QNRXNRGSOJZINA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 7
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 7
- WTKQMHWYSBWUBE-UHFFFAOYSA-N (3-nitropyridin-2-yl) thiohypochlorite Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1SCl WTKQMHWYSBWUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N D-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- VMZGZADTNVCZDY-VLEAKVRGSA-N (2s,3as,7as)-1-[(4r)-4-amino-4-carboxybutanoyl]-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)CC[C@@H](N)C(O)=O)[C@H]21 VMZGZADTNVCZDY-VLEAKVRGSA-N 0.000 description 4
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000006637 cyclobutyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 3
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N indolyl-2-carboxylic acid Natural products C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 3
- WVWBRWURYGFKSZ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O WVWBRWURYGFKSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWBHSNGMXKJGSM-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) pyridine-3-carboxylate Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O CWBHSNGMXKJGSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYSBKEOCHROEGX-HNNXBMFYSA-N (2s)-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-2-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 DYSBKEOCHROEGX-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- CQYBNXGHMBNGCG-FXQIFTODSA-N (2s,3as,7as)-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indol-1-ium-2-carboxylate Chemical compound C1CCC[C@@H]2[NH2+][C@H](C(=O)[O-])C[C@@H]21 CQYBNXGHMBNGCG-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 229930182847 D-glutamic acid Natural products 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006638 cyclopentyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 2
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQTLIQLMUFYIQA-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2-phenylethyl carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 AQTLIQLMUFYIQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNYWLZQNCWMIQP-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-hydroxybenzoate Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O VNYWLZQNCWMIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVUOEDOMUOJKOY-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O BVUOEDOMUOJKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVUSKKBAJHAFND-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) furan-2-carboxylate Chemical compound C=1C=COC=1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O GVUSKKBAJHAFND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFYBYZLHPIALCZ-SSDOTTSWSA-N (2R)-2-amino-2-ethylpentanedioic acid Chemical compound CC[C@](N)(C(O)=O)CCC(O)=O QFYBYZLHPIALCZ-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- FEFFSKLJNYRHQN-SECBINFHSA-N (2r)-2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)pentanedioic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N([C@H](CCC(=O)O)C(O)=O)C(=O)C2=C1 FEFFSKLJNYRHQN-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- YNCGGKLUSVXPNH-YPMHNXCESA-N (2r)-2-amino-5-[(2s)-2-ethoxycarbonyl-2,3-dihydroindol-1-yl]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)CC[C@@H](N)C(O)=O)[C@H](C(=O)OCC)CC2=C1 YNCGGKLUSVXPNH-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- BSOYWTITVKXHLM-HNNXBMFYSA-N (2s)-1-phenylmethoxycarbonyl-2,3-dihydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@H]1C(=O)O)C2=CC=CC=C2N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 BSOYWTITVKXHLM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- AAXWBCKQYLBQKY-IRXDYDNUSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[(2-benzamidoacetyl)amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)C=1C=CC=CC=1)C1=CN=CN1 AAXWBCKQYLBQKY-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- VVQIIIAZJXTLRE-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCC[C@H](N)C(O)=O VVQIIIAZJXTLRE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- CKGCFBNYQJDIGS-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-azaniumyl-6-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CKGCFBNYQJDIGS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- WLONPSZKJBYUMH-FQEVSTJZSA-N (2s)-2-benzyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanedioic acid Chemical compound C([C@](CCC(=O)O)(NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 WLONPSZKJBYUMH-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- JNQYYJMIBOQAFC-GFCCVEGCSA-N (4r)-5-ethoxy-5-oxo-4-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JNQYYJMIBOQAFC-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNNQAPUQXVQANQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-ylmethyl (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1COC(=O)ON1C(=O)CCC1=O BNNQAPUQXVQANQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGVHDWLOJWBVNG-SFHVURJKSA-N 1-o-benzyl 2-o-tert-butyl (2s)-2,3-dihydroindole-1,2-dicarboxylate Chemical compound C([C@H]1C(=O)OC(C)(C)C)C2=CC=CC=C2N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VGVHDWLOJWBVNG-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- ICDLEMPZXFCQEB-SECBINFHSA-N 2-[(3r)-2,6-dioxooxan-3-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1[C@@H]1CCC(=O)OC1=O ICDLEMPZXFCQEB-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- GJGAWIUYNAKTAP-SECBINFHSA-N 2-[[(3R)-2,6-dioxooxan-3-yl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound C(C=1C(C(=O)O)=CC=CC=1)(=O)N[C@@H]1CCC(=O)OC1=O GJGAWIUYNAKTAP-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003816 2-hydroxybenzoyl group Chemical group OC1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006179 2-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOALTXJYIZPUCD-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC)=C(C(O)=O)NC2=C1 XOALTXJYIZPUCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006189 4-phenyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010005746 Blood pressure fluctuation Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004077 D-glutamic acid group Chemical group [H]N([H])[C@@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])=O 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- QNRXNRGSOJZINA-UHFFFAOYSA-M Indoline-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)[O-])CC2=C1 QNRXNRGSOJZINA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 125000000176 L-prolino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N O-methylsalicylic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(O)=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydron;bromide Chemical compound Br.CC(O)=O MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001243 alanino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006622 cycloheptylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000005553 drilling Methods 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTNFLVJEOPKVIC-PPHPATTJSA-N ethyl (2s)-2,3-dihydro-1h-indole-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2N[C@H](C(=O)OCC)CC2=C1 VTNFLVJEOPKVIC-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- VRHAQNTWKSVEEC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3-dioxoisoindole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(=O)OCC)C(=O)C2=C1 VRHAQNTWKSVEEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 108010016268 hippuryl-histidyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=CN=C1 MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004246 indolin-2-yl group Chemical group [H]N1C(*)=C([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N isocyanatomethylbenzene Chemical compound O=C=NCC1=CC=CC=C1 YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- HQEIPVHJHZTMDP-JEDNCBNOSA-N methyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H]1CCCN1 HQEIPVHJHZTMDP-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000006203 morpholinoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2h-pyridin-1-amine Chemical compound CN(C)N1CC=CC=C1 OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVEUVITYHIHZQE-UHFFFAOYSA-N n-methylpyridin-2-amine Chemical compound CNC1=CC=CC=N1 SVEUVITYHIHZQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003935 n-pentoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC=N1 NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004548 quinolin-3-yl group Chemical group N1=CC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004262 quinoxalin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2N=C1* 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BWLRZKYMVHFPLH-NSHDSACASA-N tert-butyl (2s)-2,3-dihydro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N[C@H](C(=O)OC(C)(C)C)CC2=C1 BWLRZKYMVHFPLH-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- OEHMHYIWLQWWFX-MERQFXBCSA-N tert-butyl (2s)-2,3-dihydro-1h-indole-2-carboxylate;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=CC=C2N[C@H](C(=O)OC(C)(C)C)CC2=C1 OEHMHYIWLQWWFX-MERQFXBCSA-N 0.000 description 1
- IOKGWQZQCNXXLD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-bromopropyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCBr IOKGWQZQCNXXLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- LOIYMIARKYCTBW-OWOJBTEDSA-N trans-urocanic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CNC=N1 LOIYMIARKYCTBW-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0215—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing natural amino acids, forming a peptide bond via their side chain functional group, e.g. epsilon-Lys, gamma-Glu
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás tripeptid-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárás közelebbről az (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben
R1 jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, 4-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 5-7 szénatomos cikloalkil-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, vagy a benzolgyűrűben adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, fenilcsoporttal, metilén-dioxi-csoporttal, etilén-dioxi-csoporttal, aminocsoporttal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált fenil- vagy fenil-(l—4 szénatomos)alkilcsoport, a naftalingyűrűben adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált naftil- vagy naftíl-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, adott esetben oxocsoporttal helyettesített vagy benzolgyűrűvel kondenzált tetrahidropiirolilcsoport, morfolino-(l4 szénatomos)alkil-csoport, adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált 5- vagy 6-tagú, 1 kénatomot tartalmazó aromás gyűrű, 5- vagy 6-tagú, 1 oxigénatomot tartalmazó aromás gyűrű, adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált pirazinilcsoport, a heterociklusos gyűrűben adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált és adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált piridil vagy piridil-(l—4 szénatomos)alkil-csoport vagy imidazol-vinil-csoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol az (a-1) képletű molekularész jelentése benzol-, ciklopentán- vagy ciklohexángyürű,
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, p értéke 0 vagy 1, q értéke 1 vagy 2,
X jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy 4-8 szénatomos cikloalkilcsoport,
Y jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
X és Y a hozzájuk kapcsolódó nitrogén- és szénatommal együtt 5- vagy 6-tagú, adott esetben 1 további kénatomot is tartalmazó heterociklusos csoportot alkot,
W jelentése egyes kötés, - O- vagy -NH-,
T jelentése egyes kötés, -S—>O vagy -S-, és m értéke 2 vagy 3.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek, így gyógyszerkészítmények hatóanyagaként vérnyomáscsökkentő szerként használhatók.
Az (I) általános képletű vegyületekkel rokon szerkezetű vegyületként ismertették G.M. Ksander és munkatársai az 1-(L- lizil-gamma-D-glutamil)-indolin2(S)-karbonsavat és az 1- (N2,N6-di(benzil-oxi-karbonil)-L-lizil-gamma-D-glutamil)-indolin-2(S)-karbonsa vat, amelyek az angiotenzint átalakító enzim (ACE) inhibitorai [Journal of Medicinái Chemistry, 28(11), 1606-1611 (1985)]. A fenti irodalmi helyen leírták azt is, hogy ezek a vegyületek in vitro gátolják az ACE-t. Vizsgálataink során azonban azt tapasztaltuk, hogy a fenti ismert vegyületek patkányokkal végzett in vivő kísérletekben nem mutatnak jelentős vérnyomáscsökkentő hatást orális adagolás esetén.
Az (I) általános képletű tripeptid-származékok új vegyületek, amelyek szerkezetükben különböznek a fenti ismert vegyietektől, mégpedig abban, hogy a bázikus aminosavmaradék N2-helyzető aminocsoportja egy specifikus szubsztituenssel van monoszubsztituálva, és az N6-helyzetű aminocsoport szubsztituálatlan. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű tripeptid-származékok és sóik ezenkívül meglepő módon nemcsak ACE-gátló aktivitást mutatnak, hanem az ismert vegyietektől eltérően orális adagolás esetén kiváló vérnyomáscsökkentő hatással is rendelkeznek. Ennek következtében az (I) általános képletű vegyületek és sóik gyógyszerek, közelebbről vérnyomáscsökkentő szerek hatóanyagként használhatók.
A leírásban „rövidszénláncú” csoport alatt legfeljebb 4 szénatomos, előnyösen legfeljebb 3 szénatomos csoportot értünk.
Az alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú csoport lehet. Az 1-10 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, terc-butil-, izobutil-, η-hexil-, n-oktil- vagy n-decil-csoportot jelenthet. Rövidszénláncú alkilcsoportként előnyösek a metil- és etilcsoport. A rövidszénláncú alkoxicsoport például metoxi-, etoxi-, terc-butoxi- és n-pentil- oxi-csoport lehet.
4-7 szénatomos cikloalkilcsoport alatt ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptilcsoportot értünk. Az (5-7 szénatomos)cikloalkil-(rövidszénláncú)alkilcsoport például ciklopentil-metil-, ciklohexil-metil-, ciklohexil-etil- vagy cikloheptil-metil-csoport lehet.
Halogénatom alatt fluor-, klór-, bróm- és jódatomot értünk, előnyösen klór- és fluoratomot.
A fenil-(rövidszénláncú)alkil-csoport például benzil- és fenetil-csoport lehet. A benzolgyűrű a fenil- és fenil-(rövidszénláncú)alkil-csoportban adott esetben
1-4, előnyösen 1-3 szubsztituenssel lehet szubsztituálva, amelyeket az alábbiak közül választhatunk: halogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, fenilcsoport, metilén-dioxi-csoport, etilén-dioxi-csoport, aminocsoport, és hidroxilcsoport.
A szubsztituált fenil- vagy fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoport például 4-klór-fenil-, 2-fluor-fenil-, 4-metilfenil-, 2-metil-fenil-, 4-izopropil-fenil-, 2-fenil-6-hidroxi-fenil-, 2-metoxi-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 3-metoxi-4hidroxi-fenil-, 3,5-dimetoxi-4-hidroxi-fenil-, 4-fenilfenil-, 3,4-etilén-dioxi-fenil-, 3- amino-4-hidroxi-fenil-, 4-hidroxi-fenil-, 2-hidroxi-fenil-, 4-klór-benzil-, 2fluor-benzil-, 2-kIór-benziI-, 4-metil-benziI-, 2-metiIbenzil-, 4-metoxi-fenetil-, 4-fenil-benzil-, 3,4-metiléndioxi-benzil-, vagy 4-hÍdroxi-fenetil-csoport lehet.
A naftil-(rövidszénláncú)alkil-csoport például anaftil-metil- vagy a-naftil-etil-csoport lehet, és a naf-21
HU 202 884 Β talingyűrű a naftil- és naftil-(rövidszénláncú)alkil~ csoportban adott esetben hidroxilcsoporttal lehet szubsztituálva. A szubtituált naftil- és naftil(rövidszénláncú)alkil-csoport például 3-hidroxi-naftalin-2-il- vagy 6-hidroxi-naftalin-2-il-csoport lehet.
Rl jelentése heterociklusos csoportként például 2furil-, 2-pirrolidinil-, 3-piridil-, 2-piridil-, 4-piridil-, 2tienil- és 2-pirazinil-csoport lehet, vagy 2-piridil-etil-, 3-piridil-metil- vagy morfolino-etil-csoport lehet.
A heterociklusos csoport adott esetben 1-3, előnyösen egy vagy két szubsztituenssel lehet szubsztituálva, amelyeket a következő csoportok közül választhatunk ki: halogénatom, rövidszénláncú alkoxicsoport, oxocsoport.
A szubsztituált heterociklusos csoport például 2klór-piridin-5-il-, 2-klór-piridin-3-il-, 2-metoxi-piridin5-il-, 2-etoxi-piridin-5-il-, 2-(n-propil-oxi)-piridin-5-il2-izopropoxi-piridin-5-il-, 2-pirrolidon-5-il-, 3-metoxipiridin-2-il-metil- és 2-klór-piridin-6-metil-csoport lehet. A fenti heterociklusos csoporthoz adott esetben benzolgyúrű lehet fuzionálva. A fenti fuzionált gyűrű például kinolin-3-il-, indolin-2-il-, tianaftén- 2-il-, kinoxalin-2-il- és izokinolin-2-il-csoport lehet.
Az Rj jelentésére megadott (a) általános képletű csoport például 2(S)-karboxi-indolinil-, 2-karboxi(2S,-3aS,7aS)-oktahidro-indolil-, l,2,3,4-tetrahidro-3karboxi-izokinolin-2-il- és cisz-endo-3-karboxi-2-azabiciklo-(3.3.0)oktán-2-il-csoport lehet.
Az R3 jeléntsére megadott (b) általános képletű csoport például N-(4-metoxi-fenil)-alanino-, L-prolino-, Ν-ciklooktil-glicino-, N-ciklopentil-glicino- és 4-karboxi-tiazolidin-3-il-csoport lehet.
Az (I) általános képletben W előnyösen egyes kötést vagy -0- csoportot, és T előnyösen egyes kötést jelent. Általában R2 és R-t közül előnyösen mindkettő hidrogénatomot jelent. R3 előnyösen olyan (a) általános képletű csoportot jelent, amelyben az (a-l) általános képletű molekularész jelentése benzolgyűrű vagy ciklohexángyűrű, p értéke 0 és q értéke 1.
A találmány szerinti eljárással előállított tripeptidszármazékok egyik előnyös csoportját azok az (1-1) általános képletű vegyületek alkotják, amelyek képletében
Rn-W’-jelentése 4-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-7 szénatomos cikloalkil-óxi-csoport, ciklohexil-metil-oxi- vagy ciklohexil-etil-oxi-csoport, adott esetben 1-4, előnyösen 1 rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, a benzolgyűrűben adott esetben 1-4, előnyösen 1 rövidszénláncú alkoxicsoporttal, metilén-dioxi-csoporttal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált benzil-oxi- vagy fenetiloxi-csoport, adott esetben szubsztituált, előnyösen 2-es vagy 6-os helyzetben halogénatommal vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált piridilcsoport, a piridingyűrűben adott esetben szubsztiutált, előnyösen 3-as vagy 6-os helyezetben metoxicsoporttal szubsztituált piridil-metoxi- vagy piridil-etoxi-csoport, 2-indolinil-csoport, 2-pirrolidinil-csoport, 2-pirazinil-csoport, 2-furilcsoport, 2-tienil-csoport vagy 3-kinolil-csoport, vagy 4-imidazolil-vinil-csoport;
R31 jelentése 2(S)-karboxi-indolinil- vagy 2-karboxi-(2A,3aS,7aS)-oktahidro-indolil-csoport, és m értéke 2 vagy 3.
Még előnyösebben azok a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, amelyek (1-2) általános képletében
R12-W''-jelentése ciklobutil-, ciklopentil-, ciklobutiloxi-, ciklopentil-oxi-csoport, adott esetben 2es vagy 4-es helyzetben rövidszénláncú alkilcsoporttal (különösen metoxicsoporttal) vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, a benzolgyűrű 4-es helyzetében adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált fenetil-oxicsoport, vagy adott esetben előnyösen 2-es vagy 6-os helyzetben halogénatommal (előnyösen klóratommal) vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált piridilcsoport,
R31 jelentése 2(S)-karboxi-indolil- vagy 2-karboxi- (2S ,3 aS ,7aS)-oktahidro-indoIiniI-csoport, és ezek sói.
Az (I) általános képletű tripeptid-származékokban egy aminocsoport, és R2 és/vagy R< hidrogénatom jelentése esetén egy vagy két kaifroxilcsoport is van. Az (I) általános képletű vegyületek így különféle savakkal
- például szervetlen savakkal, így hidrogén-kloriddal vagy kénsavval, és szerves savakkal, így trifluor-ecetsavval vagy ecetsavval - sókat képezhetnek, vagy bázissal képzett só formában - például nátrium-, kálium-, kalcium- és ammónium-só vagy bázikus aminosav-só formában - is létezhetnek. Előnyösek a gyógyászatilag elfogadható sók.
Az (I) általános képletű tripeptid-származékok hidrátok és szolvátok - például dioxánnal alkotott szolvát
- formájában is létezhetnek, így a fenti hidrátok és szolvátok előállítása is a találmány tárgykörébe tartozik.
Az (I) általános képletű tripeptid-származékoknak legalább két aszimmetriás szénatomjuk van, mégpedig a bázikus aminosavmaradék alfa-helyzetű szénatomja, és a glutaminsavmaradék alfa-helyzetű szénatomja. Ennek következtében az (I) általános képletű tripeptid-származékok sztereoízomerek vagy sztereoizomerek elegye formájában létezhetnek, amelyek előállítása szintén a találmány tárgyát képezi. A bázikus aminosavmaradék alfa-helyzetű szénatomjának konfigurációja előnyösen L, és a glutaminsavmaradék alfa-helyzetű szénatomjáé előnyösen D. Abban az esetben, ha az a szénatom, amelyhez a -C00R< csoport kötődik aszimmetriás, annak konfigurációja előnyösen hasonló az L-konftgurációjú aminosavéhoz.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek jellegzetes képviselői az alábbi vegyületek:
l-[N2-(cik!obutil-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsav,
HU 202 884 Β (2S,3aS,7aS)-l-[N2-(ciklobutil-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-[N2-(ciklopentil-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-kart>onsav,
- [N2-(ciklohexil-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil] -indolin-2(S)-karbonsav,
- [N2 - (c iklobu til-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil] -indolin-2(S)-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-[N2-(ciklobutil-oxi-karbonil)-L-lizil-y- D-glutamil]-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-[N2-(ciklopentil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav, l-[N2-(ciklopentil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsav, l-[N2-(ciklohexil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamilj-indolin- 2(S)-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-[N5-(ciklohexil-oxi-karbonil)-L-lizil-y- D-glutami]]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav, l-[N2-(ciklohexil-metoxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil)-indolin-2(S)-karbonsav, l-[N2-(cik!ohexil-etoxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsav, l-(N2-benzoil-L-lizil-y-D-glutamil)-indolin-2(S)-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-(N2-benzoil-L-lizil-y-D-glutamil)-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav, (2S,3aS,7aS,)-l-[N2-(2-metoxi-benzoi])-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-[N2-(4-klór-benzoil)-L-lizil-y-D-glulami l]-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-[N2-(4-hidroxi-benzoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-[N2-(2-hidroxi-5-metoxi-benzoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-[N2-(2-hidroxi-5-bróm-benzoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav, l-[N2-(benzil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-indoIin-2 (S)-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-[N2-(benzoil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav, l-[N2-(fenetiI-oxi-karbonil)-L-liziI-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsav, (2 S ,3aS ,7aS)-1 -[N2-(fenetil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamiI]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav, l-[N2-(4-metoxi-fenetiI-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsav, l-[N2-(3,4-metílén-dioxi-benzil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-[N2-(4-hidroxi-fenetil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav, l-(N2-nikotinoil-L-lizil-y-D-glutamil)- indolin-2(S)-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-0<2-nikotinoil-L-lizil-y-D-glutamil)-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-[N2-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav-mononátriumsó, (2S,3aS,7aS)-l-(N2-izonikotinoil-L-lizil-y-D-glutamil)-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-[N2-(piridin-2-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-[N2-(6-klór-nikotinoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-[N2-(6-metoxi-nikotinoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-[N2-(6-etoxi-nikotinoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-{N2-[6-(n-propil-oxi)-nikotinoil]-L-lizil-y-D-glutamil}-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-[N2-(6-izopropoxi-nikotinoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav, l-[N2-(2-piridin-etoxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsav, l-{N2-[(3-metoxi-piridin-2-il)-metoxi-karbonil]-L-lizil-y-D-glutamil}-indolin-2(S)-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-[N2(indolin-2(S)-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav, l-(L-propil-L-lizil-y-D-glutamil)-indolin-2(S)-karbonsav, l-(D-propil-L-lizil-y-D-glutamil)-indolin-2(S)-karbonsav, l-(N2-pirazinoil-L-lizil-y-D-glutamil)-indolin-2(S)-karbonsav, l-[N2-(2-furoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-[N2-(2-tiofénkarbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-[N2-(3-kinolinkarbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indo]-2-karbonsav, l-[N2-(4-imidazolil-propenoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2-(S)-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-[N2-(benzil-oxi-karbonil)-L-omitil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav, és (2S,3aS,7aS)-l-[N-(benzil-oxi-karbonil)-S-(3-amino-propil)-L-ciszteinil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav-szulfoxid.
Különösen előnyösek az alábbi (I) általános képlető tripeptid-származékok:
l-[N2-(ciklobutil-karboníl)-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-[N2-(ciklobutil-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-[N2-(cik]opentil-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-okltahidro-1 H-indoI-2-karbonsav, l-fíF-íciklobutil-oxi-karbomlj-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-[N2-(ciklobutíI-oxi-karboniI)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav, l-[N2-(ciklopentil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-[N2-(ciklopentil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav, l-(NJ-benzoil-L-lizil-y-D-glutamil)-indolin-2(S)-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-(N2-benzoil-L-lizil-y-D-g!utamil)-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-[N2-(2-metoxi-benzoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav,
HU 202 884 Β (2S,3aS,7aS)-1 -[N2-(4-hidroxi-benzoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav, l-fbP-ffenetil-oxi-karbonilj-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-kaibonsav, (2S,3aS,7aS)-1 -[N2-(fenetil-oxi-karbonil)-L-lizil-7-D-glutamil]-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-[N2-(4-hidroxi-fenetil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav, l-(N2-nikotinoil-L-lizil-y-D-glutamil)-indolin-2(S)-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-(N2-nikotinoil-L-lizil-y-D-glutamil)-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-(N2-nikotinoil-L-lizil-y-D-glutamil)-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav-mononátriumsó, (2S,3aS,7aS)-l-(N2-izonikotmoil-L-lizil-y-D-glutamil)-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-[N2-(piridin-2-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-[N2-(6-klór-nikotinoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-[N2-(6-metoxi-nikotinoil)-L-lizil-7-D-glutamil]-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-[N2-(6-metoxi-nikotinoil)-L-lizil-7-D glutamil]-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-{N2-[6-(n-propoxi)nikotinoil]-L-lizil-y-D-glutamil }-oktahidro- lH-indol-2-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-[N2-(6-izopropoxi-nikotinoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav,
Az (1-2) általános képletű tripeptid-származékok közül előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében Rl2-W” jelentése 2-es vagy 4-es helyzetben hidroxilcsoporttal vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport és
R31 jelentése 2(S)-karboxi-indolinil- vagy 2-karboxi- (2S,3aS,7aS)-oktahidro-indolil-csoport.
Még előnyösebbek azok az (1-2) általános képletű vegyületek; amelyek képletében R12-W” jelentése 4hidrqxi-fenil-csoport és legelőnyösebbek a (2S,3aS,7aS)-l-[N2-(4-hidroxi-benzoil)-L-lizil-7-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav és a (2S,3aS,7aS)-l-[N2-nikotinoil-L-lizil-7-D-glutamil]-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav.
A találmány értelmében az (I) általános képletű tripeptid- származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy (a) egy GI) általános képletű vegyületet - a képletben
Rl, W, T és m jelentése a fent megadott és R5 jelentése hidrogénatom vagy amino- védőcsoport vagy annak egy reakcióképes karboxil-szánnazékát egy (ΠΙ) általános képletű vegyülettel - a képletben R2 és R3 jelentése a fent megadott - vagy annak savaddíciós sójával reagáltatjuk, vagy (b) egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben
Rl és W jelentése a fent megadott - vagy annak egy reakcióképes karboxil-származékát egy (V) általános képlett! vegyülettel - a képletben R2, R3, R5, T és m jelentése a fent megadott vagy annak savaddíciós sójával reagáltatjuk, vagy (c) egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben
Rl, R2, Rs, T, W és m jelentése a fent megadott vagy annak egy reakcióképes karboxil-származékát vagy intramolekuláris anhidridjét egy (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben R3 jelentése a fent megadott vagy annak savaddíciós sójával reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott vegyűletben lévő védőcsoportot eltávolítjuk és/vagy a kapott vegyületet sóvá alakítjuk.
A fenti (a), (b) és (c) eljráások reakciói peptid-képzési reakciók, amelyeket a peptid-szintézisben szokásos módszerekkel [például Methoden dér Organischen Chemie (szerk. Houben-Weyl), 15. kötet, Π. rész (1974)] játszathatunk le. Abban az esetben, ha szabad karboxilcsoportot tartalmazó GD. GV) és (VI) általános képletű vegyületeket reagáltatunk (ΠΙ), (V), illetve (VH) általános képletű aminokkal, a reakciót célszerűen kondenzálószer, például N,N-diciklohexil-karbodiimid, l -etil-3 - [3 -(dimetil-amino)-propil]-karbodiimid-hidro gén-klorid, karbonil-diimidazol, difenil-foszforil-azid vagy dietil-ciano-foszfát jelenlétében játszatjuk le. Ha kondenzálószerként karbodiimidet használunk, a racemizáció gátlására például 1-hidroxi-benzotriazolt, Nhidroxi-szukcinimidet vagy N-hidroxi-5-norbomén2,3-dikarboximidet is adhatunk a reakcióelegyhez.
Kondenzálószer használata helyett a GD, (IV) vagy (VI) általános képletű vegyületeket reakcióképes karboxil-származékaik formájában is reagáltathatjuk a (ΠΙ), (V) illetve (VII) általános képletű aminokkal. A reakcióképes származékok például savhalogenidek, savazidok, vegyes savanhidridek, aktív észterek és aktív amidok lehetnek.
Az (a), (b) és (c) eljárás szerinti reakciókat rend; szerint oldószerben, -40 és +40 °C közötti hőmérsékleten játszatjuk le. Az oldószer például tetrahidrofurán, dioxán, kloroform, metilén-klorid, etil-acetát, aceton, metil-etil-keton, dimetil-formamid, acetonitril, etanol, metanol vagy víz lehet. A fenti oldószereket külön-külön, vagy egymással kombinálva is használhatjuk. Abban az esetben, ha a reakció melléktermékeként sav keletkezik, vagy a GH), (V) vagy (VII) általános képletű aminokat savaddíciós só formájában használjuk, vagy ha a (ΙΠ), (V) vagy (VII) általános képletű aminok szabad karboxilcsoportot is tartalmaznak, a reakciót előnyösen egy bázis, mint savmegkötőszer jelenlétében játszatjuk le. Bázisként például alkálifém-hidroxidot, így nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot, alkálifém-karbonátot, így nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot, vagy egy szerves bázist, például trietil-amint, N-metil-morfolint, diciklohexilamint, piridint vagy 4-(metil- amino)-piridint használhatunk.
A fenti reakciókban védett amínocsoportot vagy védett karboxilcsoportot tartalmazó kiindulási vegyületeket használhatunk, mint a peptid-szintézisekben általában. A peptid-kémia területén ismert bármely védőcsoport használható az amino- vagy karboxilcsoport védésére, de előnyösen a célnak megfelelően választjuk meg azokat (lásd Methoden dér Organischen Chemie fent idézett részét). Az Rj amino-védőcsoport például benzil-oxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil- vagy
3-nÍtro-2-piridin-szulfenil-csoport lehet. A reakció le5
HU 202 884 Β játszatása után a védőcsoportot a szokásos módon távolíthatjuk el. A karboxil- védőcsoportként használt rövidszénláncú alkil-észtereket vagy aralkil-észtereket például híg lúgokkal 1-2 n nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal végzett hidrolízissel távolíthatjuk el. A benzil-oxi-karbonil-csoportot vagy egy benzilészter benzilcsoportját célszerűen katalitikus redukcióval távolíthatjuk el, szénhordozós palládiumkatalizátor vagy szénhordozós palládium/ammónium-formiát jelenlétében, vagy HBr/ecetsav alkalmazásával. A tercbutoxi-karbonil-csoportot vagy egy tere- butoxi-észter terc-butoxi-csoportját erős savval - például trifluorecetsawal - végzett kezeléssel távolíthatjuk el, szobahőmérsékleten, jeges hűtés alkalmazása közben.
A fenti eljárásokkal előállított (I) általános képletű tripeptid- származékokat szokásos módon alakíthatjuk a fenti említett sószármazékokká.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű tripeptid-származékokat és sóikat ismert módon - például extrakcióval, koncentrálással, semlegesítéssel, szűréssel, átkristályosítással, oszlopkromatográfiás eljárással, nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással vagy ioncserélő gyantával - izolálhatjuk és tisztíthatjuk, a fenti eljárások megfelelő kombinálása segítségével.
Az (I) általános képletű tripeptid-származékok és sóik kiváló farmakológiaí aktivitással, különösen vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek, és fenti hatásuk következtében gyógyszerkészítmények hatóanyagaként szív-érrendszeri betegségek, például magas vérnyomás és pangásos szívbetegségek kezelésére és megelőzésére használhatók.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű tripeptid-származékok és sóik kiváló vérnyomáscsökkentő hatását az alábbiakban ismertetett in vivő vérnyomáscsökkentő aktivitási vizsgálat segítségével bizonyítjuk, renális hipertenzív patkányokat alkalmazva. Az in vitro ACE-gátló aktivitási vizsgálat eredményeit is ismertetjük.
Antihipertenzív aktivitás in vivő hetes hím Spargue Dawley patkányok bal veseartériáját ezüst csipesz segítségével leszűkítjük (belső átmérő 0,22 mm), éteres altatás közben. A jobb vesét és vese-artériát érintetlenül hagyjuk. A leszűkítés után közel 6-10 héttel kiválasztjuk azokat a patkányokat, amelyek 180 mmHg-nél magasabb. Ezeket a kezelt patkányokat két-vesés Goldblatt-típusú renális hipertenzív patkánynak nevezzük, és a renin-angiotenzinfüggő hipertenzió tipikus modelljének tekintjük.
A vérnyomást farok-mandzsetta segítségével mérjük, programozott elektro-szfigmomanométert (PE300, Narco Biosystem, U.S.A.) használva, 38 eC-on 10 percen át tartó melegítés után.
A vizsgált vegyületek vérnyomáscsökkentő aktivitását a renális hipertenzív patkányoknak való egyszeri orális adagolás után értékeljük, csoportonként 3-5 patkányt vizsgálunk. Az eredményeket az 1. táblázatban ismertetjük.
ACE-gátló aktivitás in vitro
A vizsgálat elvégzéséhez használt elegy nyúltüdő ACE- preparátumot, szintetikus szubsztrátot (5 mmól/1 hippuril-L-hisztidil-L-leucint), 300 mmól/1 nátriumkloridot és 100 mmól/1 foszfát-puffért (pH 8,3) tartalmaz. A komponenseket 0,300 ml végtérfogatban elegyítjük, és 37 °C-on 30 percen keresztül inkubáljuk a vizsgált vegyület jelenlétében vagy távollétében. A reakciót 300 pl 1 n sósavoldat hozzáadásával leállítjuk, és a képződött hippursavat 2 térfogat etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátot elpárologtatjuk, a maradékhoz desztillált vizet adunk, és a hippursav mennyiségét 228 nm-en mért abszorpciója segítségével spektrofotometriásán (Hitachi 100-41) meghatározzuk.
Az ACE-gátlás mértékét a vizsgált vegyület jelenlétében, illetve távollétében mért aktivitásokból számítjuk ki. Az IC50 értéket (az ACE-aktivitás 50%-os gátlásához szükséges moláris koncentrációt) a dózishatás görbéből olvassuk le. Az eredményeket az 1. táblázatban ismertetjük.
1. táblázat: (I) általános képletű vegyületek farmakológiaí aktivitása
Példa száma
Ri-W- T m R2
Vérnyomásvál- ACE-gátló R3 tozás (mmHg) aktivitás órával a (IC50, beadás után*1 mól/1)
1.
3.
4.
8.
V egyes kötés egyes kötés egyes kötés egyes kötés
5,6xl0'9 l,3xlO'8
8,4xl0'9
2,3xl0‘8
HU 202 884 Β
Példa száma
9.
10.
11.
14.
15.
16.
17.
18.
20.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
Ri-WN CH-CHH \O/-CH2OOWCH2O*D
\O/-(CH2)2OOMeO^Q)-(CH2)2O0oQom R2
R3 egyes kötés egyes kötés egyes kötés egyes kötés egyes kötés egyes kötés egyes kötés egyes kötés egyes kötés egyes kötés egyes kötés egyes kötés egyes kötés egyes kötés egyes kötés egyes kötés
H
H (Oi
H
Cp3 H
H
H
H @7
up
Vémyomásvál- ACE-gátló tozás (mmHg) aktivitás
N'
Ν'
N'
Ν' @p>-
| 9 órával a beadás után*1 | (IC50, mól/1) |
| -21 | 3,6xl0'8 |
| COOH | |
| -23 | 9,5xl0’8 |
| COOH | |
| -37 | 3,5xl0’9 |
| COOH | |
| -24 | 4,9xl0’9 |
| COOH | |
| -45 | 6,4xl0'9 |
| COOH | |
| -21 | l,3xl0'8 |
| COOH | |
| -24 | 2,lxl08 |
| COOH | |
| -42 | 7,5xl0‘9 |
| COOH | |
| -37 | 6,8xl09 |
| COOH | |
| -29 | 4,6x10'9 |
| COOH | |
| -42 | 5,4xl0’9 |
| COOH | |
| -29 | l,lxl0‘8 |
| COOH | |
| -38 | 7,2xl0’9 |
| COOH | |
| -38 | 5,8xl0'9 |
| COOH | |
| -23 | 5,0xl0’9 |
| COOH | |
| -26 | 4,6xl09 |
COOH
HU 202 884 Β
Példa Ri-Wszáma
egyes kötés egyes kötés egyes kötés egyes kötés egyes kötés egyes kötés egyes kötés egyes kötés egyes kötés egyes kötés egyes kötés egyes kötés egyes kötés egyes kötés egyes kötés egyes kötés egyes kötés m R2
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H (mono NA só)
H
H
N
R3
Vémyomásvál- ACE-gátló
| tozás (mmHg) 9 órával a beadás után*1 | aktivitás (ICso, mól/1) | |
| COOH | -40 | l,4xl0'8 |
| COOH | -24 | 8,0xl0'9 |
| COOH | -38 | l,lxl0‘8 |
| COOH | -23 | 2,2xl0'8 |
| COOH | -23 | 5,lxl0’9 |
| COOH | -27 | l,2xl0’8 |
| COOH | -27 | l.lxlO'8 |
| -52 | 5,2xl09 | |
| COOH | ||
| COOH | -29 | 4,5xl0’9 |
| COOH | -27 | 4,6xl0'9 |
| COOH | -41 | 5,9xl0’9 |
| COOH | -25 | 6,2xl09 |
| COOH | -22 | 8,2xl0‘9 |
| COOH | -27 | l,6xl0’8 |
| COOH | -44 | 7,8xl0'9 |
| COOH | -38 | 5,4xl0’9 |
| COOH | -30 | 2,7xl0'8 |
HU 202 884 Β
| Példa száma | Rl-W- L | T m | R2 | Ra | Vémyomásváltozás (mmHg) 9 órával a beadás után*1 | ACE-gátló aktivitás (IC50, mól/1) |
| 86. | <°XK O CH20- | egyes 3 kötés | H | N | -32 COOH | 6,6xl0’9 |
| 88. | \O}-CH2O- | >S ->O 3 | H | N | -31 COOH | 3,9xl0'9 |
| l-(L-lizil-7-D-glutamil)-indolin -2(S)-karbonsav *2 1 -(Ν2, N6-dibenziloxikarbonil-L-lizil-y-D-glutamil)-*2 indolin-2(S)-karbonsav | -3 *3 -2*3 | l,88xl0'8 6,lxl0'9 |
*1 az értékeket 10 mg/kg orális dózissal kaptuk *2 a vegyületek a [J. Med. Chem. 28(11), 1606-1611 (1985)] irodalmi helyről ismertek *3 az értékeket 30 mg/kg orális dózissal kaptuk; nem tapasztaltunk vérnyomáscsökkentő hatást nemcsak 9 órával, hanem 1,3,5,7 és 24 órával a beadás után sem
Toxicitás vizsgálata
A vizsgálathoz 22-25 g testtömegú, hím STD-ddy egereket használunk. A vizsgált vegyületek (15. és 51. példa szerint előállított vegyület) orális LD50 értéke nagyobb, mint 3000 mg/testtömeg kg. A fenti eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek toxicitása igen alacsony.
A fenti kísérleti eredmények azt mutatják, hogy az (I) általános képletű tripeptid-származékok és gyógyászatiig elfogadható sóik hosszan tartó, kiváló vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek, és toxicitásuk kicsi. Fenti tulajdonságaik következtében gyógyszerkészítmények hatóanyagaként magas vérnyomás és szívós érrendszeri betegségek, például pangásos szívelégtelenség kezelésére használhatók.
Az (I) általános képletű tripeptid-származékokat orálisan, parenterálisan vagy intrarektálisan adagolhatjuk, előnyös az orális adagolási mód. Az (I) általános képletű tripeptid-származékok és gyógyászatiig elfogadható sóik dózisa az alkalmazott hatóanyag típusától, az alkalmazás módjától, és a beteg állapotától, testtömegétől, korától, stb. függ. A dózis általában 0,001 és 5,0 mg/testtömeg kg naponta, előnyösen 0,013,0 mg/testtömeg kg/nap. Mivel az (I) álilános képletű tripeptid-származékok hosszantartó hatással rendelkeznek, a gyógyszert elegendő naponta egy vagy két alkalommal adagolni, a fent megadott teljes dózisban.
Az (I) általános képletű tripeptid-származékokat vagy gyógyászatiig elfogadható sóikat rendszerint a fenti vegyületek gyógyászatüag hatásos, nem-toxikus mennyiségét és egy gyógyászatüag elfogadható hordozó- vagy hígítóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmény formájában adagoljuk a betegnek. A gyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű tripeptid-származékot vagy gyógyászatüag elfogadható sóját a gyógyászatüag elfogadható hordozóvagy hígítóanyaggal összekeverjük. Hordozó- vagy hí25 gítóanyagként a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott olyan hordozó- vagy hígítóanyagokat használhatunk, amelyek nem lépnek reakcióba a hatóanyaggal. A hordozóanyag például laktóz, keményítő, szacharóz, mikrokristályos cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, kalcium-karboxi-metil-ceüulóz, metilceüulóz, zselatin, akácmézga, hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-propü-metil-cellulóz, poli (vinil-pirrolidon), könynyű, vízmentes kovasav, magnézium-sztearát, talkum, titán-dioxid, szorbitán-zsír- sav-észterek, telített zsírsavak gliceridjei, makrogol, propilénglikol és víz lehet. A gyógyászati készítmény dózisformája tabletta, kapszula, granula, finom granula, por, szirup, kúp, vagy injekció lehet, amelyeket a szokásos módon formálunk. A folyékony készítményeket a felhasználás előtt közvetlenül oldandó vagy szuszpendálandó formában is előállíthatjuk, az oldást vagy szuszpendálást vízzel, vagy egyéb alkalmas hordozóanyaggal végezhetjük. A tablettákat szokásos módon bevonattal is elláthatjuk. Kívánt esetben a gyógyászati készítmény ízesítőanyagokat, aromaanyagokat, konzerválószereket, puffereket, a készítményt izotoniássá tevő sókat és egyéb segédanyagokat is tartalmazhat.
A gyógyászati készítmények általában legalább 0,5 tömeg%, előnyösen 1-60 tömeg% (I) általános képletű tripeptid-származékot, vagy gyógyászatüag elfogadható sóját tartalmaznak hatóanyagként. A készítmények egyéb, más terápiásán hatékony komponenseket, például diuretikumokat, így hidroklórtiazidot, triamterént, spironolaktont, fúrószemidet, stb. is tartalmazhatnak.
Az utóbb említett gyógyászati készítményekben a diuretikum mennyisége például 25-50 mg hidroklórtiazid, 50-100 mg triamterén, 50-100 mg spirolakton és 10 -160 mg furozamid lehet, 5-10 mg (I) általános képletű tripeptid-származék mellett. A fenti készítményekben ugyanazokat a hordozó- és hígítóanyagokat használhatjuk, amelyeket fent már említettünk.
HU 202 884 Β
Az (I) általános képletű tripeptid-származékokat és diuretikumokat bármely fent említett dózisformában adagolhatjuk a betegnek.
A találmány közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetni.
1. példa l-jlF-lBenzil-oxi-karbonill-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsav előállítása
1,5 g etil-(O'-etil-y-D-glutamil)-2(S)-karboxilátot (a továbbiakban diészter A-nak nevezzük), 1,97 g N2-(benzil-oxi-karbonil)-N6-(terc-butoxi-karbonil)-L-lizint és 0,99 g l-etil-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimid-hidrogén-kloridot (továbbiakban vízoldható karbodiimid-hidrogén-kloridot) metilén-kloridban egy éjszakán keresztül keverünk. A reakcióelegyet 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 10%-os citromsavoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroformmal végezzük. Az anyagot n-hexánból átkristályositjuk, majd szűrjük és szárítjuk. 2,7 g etil-l-[N2-(benzil-oxi-karbonilj-N^íterc-butoxi-karbonilj-L-lizil-O'-etil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karboxilátot kapunk.
2,3 g fent kapott anyagot dioxán és víz elegyében oldunk, és 10 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet híg sósavoldattal megsavanyítjuk, vízzel hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 2,5 cm átmérőjű, 40 cm hosszúságú, CHP20P-vel (Mitsubishi Chemical Co., Ltd; 75- 150 mikron) töltött oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 30%->50% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éter és n-hexán elegyéből átkristályositjuk és szúrjuk. 1,6 g l-[N2-(benzil-oxi-karbonil)-N°-(terc-butoxi-karbonil) -L-lizil-g-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsavat kapunk, olvadáspontja 121-129 ’C (bomlás közben).
1,1 g fehér termékhez 20 ml trifluor-ecetsavat adunk, jeges hűtés közben, és az elegyet 15 percen át keverjük, majd csökkentett nyomáson, szobahőmérsékleten szárazra pároljuk. A maradékot CHP20P töltetű oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 0%—>60% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson, a kristályok kiválásának megindulásáig koncentráljuk. A maradékot lehűtjük és a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük. 0,68 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 190-204 °C (bomlással);
[a]?- -78,5° (1 n NaOH);
Elemanalízis eredmények a C28H34N4O8.1,25H2O összegképlet alapján:
számított C- 58,27%, H- 6,38%. N- 9,71%; talált C- 58,51%, H-6,48%, N-9,92%.
2-7. példa
Az 1. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket.
l-[N2-(Benzil-oxi-karbonil)-L-omitril-7-D-glutamil] -indolin-2(S)-karbonsav (2. példa);
Olvadáspont 204-211 ’C;
[α]έ7- -79,0’ (1 n NaOH);
Elemanalízis eredmények a C27H32N4O8.1,25H2O összegképlet alapján:
számított C- 57,59%, H- 6,18%, N- 9,95%; talált: C- 57,58%, H- 6,10%, N- 9,81 %.
l-[N2-(Fenetil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsav (3. példa):
Olvadáspont 199-204 ’C;
[afó6- -82,1’ (In NaOH);
Elemanalízis eredmények a C29H36N408.1,5H20 összegképlet alapján:
számított: C- 58,48%, H- 6,60%, N- 9,41%; talált: C- 58,25%, H- 6,82%, N- 9,31%. l-[N2-(Ciklohexil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsav (4. példa):
Olvadáspont: 197-205 ’C;
[tt]L7- -85,3’ (In NaOH);
Elemanalízis eredmények a C27H38H4O8.1,75H O összegképlet alapján:
számított: C- 56,09%, H- 7,24%, N- 9,69%; talált C- 56,15%, H- 7,59%, N- 9,84%. l-[N2-(Metoxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsav (5. példa):
[a]??- -86,8’ (In NaOH);
Elemanalízis eredmények a C29H36N4O9.2H2O összegképlet alapján:
számított C- 51,36%, H- 6,43%, N- 10,90%; talált C- 51,36%, H- 6,66%, N- 10,89%. l-[N2-(n-Oktil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsav (6. példa):
Olvadáspont 199-202 ’C;
[tt]2>8- -82,3’ (In NaOH);
Elemanalízis eredmények a C29H44N4O8.2,5H2O összegképlet alapján:
számított C- 56,02%, H- 7,94%, N- 9,01%; talált C- 56,29%, H- 7,98%. N- 9,13%. l-[N2-(Ciklopentil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsav (7. példa):
Olvadáspont: 190-195 ’C;
[a]í?- -84,6 (IN, NaOH);
Elemanalízis eredmények a C28H4oN408.l,75H20 összegképlet alapján:
számított C- 56,79%, H- 7,40%, N- 9,46%; talált C-56,68%, H- 7,46%, N- 9,39%.
8. példa l-llF-ft-Furoilj-L-Uzil-y-D-glutamilJ-indolin- 2(S)-karbonsav előállítása
2,0 g 2-furánkarbonsav, 2,26 g N-hidroxi-szukcinimid és 3,76 g vízoldékony karbodiimid-hidrogén-klorid elegyét tetrahidrofurán és metil-klorid elegyében egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. A szer-101
HU 202 884 Β vés fázist 10%-os sósavoldattal, telített, vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot izopropanolból átkristályosítva 2,8 g N-(2-furoil-oxi)-szukcinimidet kapunk, olvadáspontja 126-127 ’C.
1,79 g fenti szukcinimid és 2,0 g N6-(benzil-oxikaibonil)-L-lizin tetrahidrofurán-víz eleggyel készült oldatához 2,9 g trietil-amint adunk, és az elegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradék oldat pH-ját 10%-os sósavoldattal 2-3-ra állítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot CHP20P töltetű oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 30%—>60% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. 2,3 g N2-(2-furoil)-N6-(benzil-oxi-karbonil)-L-lizint kapunk, [a]# - -4,6” (metanol).
1,35 g fent kapott terméket és 1,0 g diészter A-t metilén-kloridban oldunk, és hozzáadunk 0,66 g vízoldható karbodiimid-hidrogén-kloridot. Az elegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 10%-os sósavoldattal, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot dietiléter és etanol elegyéből kicsapjuk. 1,8 g etil- l-[N2-(2furoill-NMbenzil-oxÍ-karbonilj-L-lizil-O’-etil-y-D-glutamil)-indolin-2(S)-karboxilátot kapunk, olvadáspontja 120-123 °C.
1,65 g fent kapott etil-észter dioxánnal készült oldatához 6,85 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. Az elegyet 10%-os sósavoldattal megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szántjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot petroléter és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk és a kristályokat szűréssel összegyűjtjük. 1,50 g l-[N2(2-furoil)-N6-(benzil-oxikarbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsavat kapunk.
1,35 g fenti tennék metanollal készült oldatához 0,35 g ammónium-formiátot és 0,4 g 10% fémet tartalmazó szénhordozős palládiumkatalizátoit adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 7 órán keresztül keverjük. A katalizátort eltávolítjuk és a metanolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékhoz etil-acetátot adunk és az elegyet 10%-os hidrogén-klorid-oldattal extraháljuk. Az extraktumot CHP20P tölető oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 0%—>60% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. Közel 70% kívánt terméket tartalmazó frakciókat kapunk, amelyet ODS-Q3 töltetű (Wako Pure Chemical Co., Ltd.) oszlopon kromatografálva tisztítunk (az oszlop átmérője 4 cm és hossza 30 cm), az eluálást acetonitril és 1%-os trifluor-acetsav 1:9 térfogatarányú elegyével végezzük. 0,65 g port kapunk, amelyet CHP20P töltetű oszlopon tovább kromatografálunk, 0%—>60% gradiensű acetonitril-víz eleggyel eluálunk, és csökkentett nyomáson szárazra párolunk. A maradékot vízben oldjuk és liofilizáljuk. 0,3 g cím szerinti vegyületet kapunk.
[a]£ - -67,1’ (In NaOH);
Elemanalízis eredmények a 0^30^082,25^0 összegképlet alapján:
számított: C- 54,10%, H- 6,27%, N- 10,09%; talált: C- 54,16%, H- 6,17%, N- 9,98%.
9. példa
A 8. példában leírtak szerint eljárva l-(L-propil-L-lizil-y-D-glutamil)-indolin-2(S)-karbonsavat állítunk elő.
[a]#1- -99,1’ (In NaOH);
Elemanalízis eredmények a C25H3jN5O7.3,5H2O összegképlet alapján:
számított: C- 51,71%, H- 7,29%, N- 12,06%; talált: C- 51,48%, H- 7,31%, N- 12,02%.
10. példa l-{&-[3-(4-Imidaz0lil)-propenoil]-L4iúl-y-D-glutamil}-indolin-2(S)-karbonsav előállítása
2,1 g etil-l-[N2-(benzil-oxi-karbonil)-N6(terc-butoxi-karbonil)-L-lizil-O1-etil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karboxilát (lásd 1. példa) etanolos oldatához 0,56 g ammónium- formiátot és 0,4 g 10% fémet tartalmazó szénhordozős palládiumkatalizátort adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és az anyalúgot csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékhoz etil-acetátot adunk, és az elegyet telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített, vizes nátrium-klorid- oldattal mossuk, és vízmentes nátrium szulfát felett szárítjuk. 1,7 g etil-[N6-(terc-butoxi-karbonil)-L-Ezil-0’-etil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karboxilátot kapunk, olvadáspontja 114-117 ’C.
1,4 g fenti tennék és 0,4 g 3-(lH-imidazol-4-il)-2propénsav dimetil-formamid és metilén-klorid elegyével készült oldatához 1,17 g vízoldható karbodiimidhidrogén-kloridot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatból kristályosítjuk és a kristályokat leszűrjük, vízzel mossuk és dietil-éter és etanol elegyéből újra kicsapjuk. A kapott 1,4 g port szilikagélen oszlopkromatográfíásan tisztítjuk, az eluálást metanol és kloroform 1:9 térfogatarányú elegyével végezzük. 1,0 g por alakú terméket kapunk.
0,9 g fenti port 20 ml dioxánban oldunk, és 3,8 ml 1 n nátrium- hidroxid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük, vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal semlegesítjük és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot vízben oldjuk. Az oldat pH-ját vizes kálium-hidrogénszulfát- oldattal 5-re állítjuk, és CHP20P töltetű oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 0%—>60% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. 0,65 g port kapunk.
-111
HU 202 884 Β
0,55 g fenti port 20 ml trifluor-acetsavval jeges hűtés közben 30 percen át állni hagyunk, majd a trifluor-ecetsavat csökkentett nyomáson szobahőmérsékleten elpárologtatjuk. A maradékot CHP20P töltetű oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 0%-»30% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük, és a kapott tisztított frakciókat koncentráljuk. A maradékot liofilizálva 0,33 g cím szerinti vegyületet kapunk.
[a$- -43,1’ (In NaOH);
Elemanalízis eredmények a C26H32N6O7.3H2O összegképlet alapján:
számított: C- 52,52%, H- 6,44%, N- 14,13%; talált: C- 52,38%, H- 6,50%, N- 14,14%.
11. példa (2S,3aS,7aS)-[N2-(Benzil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamiÍ]-oktahidro-IH-indol-2-karbonsav előállítása
15,8 g vízoldható karbodiimid-hidrogén-kloridot adunk, 24,5 g N-(benzil-oxi-karbonil)-O'-etil-D-glutaminsav, 17,5 g etil- (2S,3aS,7aS)-oktahidro-lH-indol2-karboxilát-hidrogén-klorid és 7,58 g trietil-amin metilén-kloridos oldatához, és a reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, 10%-os sósavoldattal, majd ismét vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott
34,1 g olajos anyagot 400 ml etanolban oldjuk, és 3 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, és közben 12 g ammómum-formiátot adunk hozzá, három részletben. Egy óra múlva a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet sósavoldattal megsavanyítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot vízben oldjuk és etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 23,5 g etil(2S,3aS,7aS)-l-(O1-etily-D-glutamil)-oktahidro-lH-in dol-2-karboxilátot kapunk (amelyet a továbbiakban diészter B-nek nevezzük) olajos anyag formájában.
g diészter B-t 150 ml etanolban oldunk, és hozzáadunk 210 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot. Az elegyet szobahőmérsékleten 5,5 órán keresztül keverjük, sósavoldattal megsavanyítjuk, majd csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékként kapott oldatot CHP20P töltetű oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 0%-*30% gradiensű acetonitril-víz elegygyel végezzük. A tisztított frakciókat csökkentett nyomáson szárazra párolva 6,31 g terméket kapunk. A nem eléggé tiszta frakciókat csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot vízben oldjuk, nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük és ismét CHP20P töltetű oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 0% -» 30% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. 8,70 g terméket kapunk. A fenti terméket egyesítjük, így 15,01 g (2S,3aS,7aS)-l-(y-D-glutamil)-oktahidro-lH-indol-2-karbonsavat kapunk, olvadáspontja 191-192 ’C.
g fenti termék és 2,68 g trietil-amin vizes oldatához 40 ml tetrahidrofuránt adunk. Keverés közben hozzáadunk 3,06 g N2-(benzil-oxi-karbonil)-N6-(tercbutoxi-karbonil)-L-lizin-N-hidroxi-szukcinimid-észtert. Az elegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékként kapott oldatot 10% citromsavval keverjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. 3,96 g port kapunk.
3,46 g fent kapott port 35 ml trifluor-acetsavban jeges hűtés közben 20 percen keresztül álni hagyunk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot vízben oldjuk, pH-ját nátrium-hidrogén-karbonáttal 4-re állítjuk, és CHP20P töltetű oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 0%—>60% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson szárazra párolva 1,6 g cím szerinti terméket kapunk, fehér por formájában.
[a#6- -40,0’ (IN NaOH);
Elemanalízis eredmények a θ28Η4οΝ4θ8.1,75Η2θ összegképlet alapján:
számított: C- 56,79%, H- 7,40%, N- 9,46%; talált C- 56,88%, H- 7,47%, N- 9,33%.
12. példa
A 11. példában leírtak szerint eljárva N-JN^benzil-oxi-karbonil)-L-lizily-D-glutamil]-N-(4-metoxi-fenil)-alanint állítunk elő:
[a]2?- -12,0° (In NaOH);
Elemanalízis eredmények a C29H38N4O9.IH2O összegképlet alapján:
számított C- 57,61%, H- 6,67%, N- 9,27%; talált C- 57,33%, H- 6,74%, N- 9,24%.
13. példa
Etil-(2S,3aS,7aS)-l-[N2-(benzil-oxi-karbonil)-L-ornitil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karboxilát előállítása
1,81 g N2-(benzil-oxi-karbonil)-N5-(terc-butoxi-karbonil)-L-omitint és 1,75 g diészter B-t 20 ml metilén-kloridban oldunk, és hozzáadunk 1,04 g vízoldható karbodiimid-hidrogén-kloridot. Az elegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 10%-os citromsavoldattal, vízzel, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd ismét vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 3,2 g viszkózus olajat kapunk.
3,0 g fenti olajat 20 ml trifluor-ecetsavban oldunk, jeges hűtés közben, és 15 percen keresztül állni hagyjuk az oldatot. A trifluor-ecetsavat csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elegyítjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 10%-os sósavoldattal extraháljuk. A vies fázist nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és
-121
HU 202 884 Β csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 1,2 g anyagot kapunk, viszkózus olaj formájában.
A kapott olajos anyagot etanolban oldjuk, és hozzáadunk 3 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot. Az elegyet jeges hűtés közben 30 percen keresztül keverjük. Az oldatot 3 ml 1 n sósavoldattal elegyítjük és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot CHP20P töltetű oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 0%—>60% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. A tisztított frakciókat csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot liofilizálva 0,60 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér por formájában.
[<x]2?— -46,0’ (etanol):
Elemanalízis eredmények a 029^^08.1,5^0 összegképlet alapján:
számított: C- 57,89%, H- 7,54%, N- 9,31%; talált: C- 57,74%, H- 7,33%, N- 9,29%.
14. példa (IS^aSJaSl-l-lbP-ÍBenzil-oxi-karbonilbL-ornitil-y-D-glutamil]-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav előállítása
0,5 g 13. példa szerint előállított terméket etanolban oldunk, és hozzáadunk 5 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük, és 5 ml 1 n sósavoldatot adunk hozzá. Az elegyet ezután csökkentett nyomáson koncentráljuk és a maradékot CHP20P töltetű oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 0%—»60% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. A tisztított frakciókat csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot liofilizálva 0,30 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér por formájában.
[a]$- -39,4’ (In NaOH);
Elemanalízis eredmények a C27H38N4 DO8-2H2O összegképlet alapján:
szánmított: C- 55,66%, H- 7,27%, N- 9,62%; talált: C- 55,39%, H- 7,08%, N- 9,49%.
75. példa (2S,3aS,7aS)-l-(N2-Nikotinoil-L-lizil-y-D-glutamil)-oktahidro-IH-indol-2-karbonsav előállítása
a) Eljárás ml tetrahidrofurán és 3 ml víz elegyéhez 4,42 g N6-(benzil-oxi-karbonil)-NJ-(terc-butoxi-karbonil)-L-lizin-N-hidroxi-szukcinimid-észtert, 2,89 g (2S,3aS, 7aS)-1 -(y-D-glutamil)-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsa vat (lásd ll. példa) és 2,6 ml trietil-amint adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 5 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot vizes, telített nátrium-klorid-oldattal elegyítjük és etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist 10%-os citromsavval megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 5,19 g maradékot kapunk, amelyet CHP20P töltetű oszlopon kromatografálva tiszítunk, az eluálást 0%-»60% gradiensű ecetonitril-víz eleggyel végezzük. a kapott frakciókat csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot dioxán és víz elegyében oldjuk és liofilizájuk. 4,7 g (2S,3aS,7aS)-l-[N6-(benziloxi-karbonil)-N2-(terc-butoxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2- karbonsavat kapunk.
2,27 g fent kapott vegyületet 50 ml trifluor-ecetsavban oldunk, és jeges hűtés közben 15 percen keresztül állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot vízben oldjuk, pH-ját 4-re állítjuk és CHP20P töltetű oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 0%—»50% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson koncentráljuk. 1,15 g (2S,3aS,7aS)-l-[N6-(benzil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsavat kapunk, üvegszerű anyag formájában.
1,0 g fent kapott vegyületet Ν,Ν-dimetil-formamid és tetrahidrofurán elegyében oldunk, és 0,5 ml trietilamint és 0,39 g N-(nikotinoil-oxi)-szukcinimidet adunk, hozzá majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. Az elegyhez híg sósavoldatot adunk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott üveges anyagot 25 ml etanolban oldjuk, és hozzáadunk 0,6 g ammónium-foimiátot és 0,3 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és az anyalúgot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot CHP20P töltetű oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 0%-»60% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat csökken-: tett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot liofilizálva 05 g cím szerinti vegyületet kapunk.
[a$- -27,2’ (H2O).
Elemanalízis eredmények a C26H37NsO7.2,25H2O öszegképlet alapján:
számított: C- 54,58%, H- 7,31%, N- 12,24%; talált: C- 54,62%, H- 7,25%, N- 12,20%.
b) Eljárás g D-glutaminsavat és 31,75 g nátrium-karbonátot 200 ml vízben oldunk, majd jeges hűtés közben hozzáadunk 375 g N-karboetoxi-ftálimidot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük. Az oldhatatlan anyagot szűrréssel eltávolítjuk. A szúrletet 6 n sósavoldattal megsavanyítjuk és egy éjszakán át 4 ’C-on állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, hideg vízzel mossuk és szárítjuk.
33,2 g N-ftaloil-D-glutaminsavat kapunk, olvadáspontja 162-164 ’C.
g fenti vegyületet 90 ml ecetasavanhidridhez adunk, és az elegyet az anyag oldódásáig 55 ’C-on keverjük. Az anyag feloldódása után az oldatot azonnal lehűtjük és 150 ml 2:1 térfogatarányú vízmentes dietiléter-n-hexán elegyet adunk hozzá. Akivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük. 18,2 N-ftaloil-D-glutaminsavanhidridet kapunk, olvadáspontja 203-206 *C.ít
6,13 g (2S,3aS,7aS)-oktahidro-lH-indol-2-karbonsavat 40 ml piridinben oldunk, és hozzáadunk 9,39 g
-131
HU 202 884 Β
N-ftaloil-D-glutaminsavanhidridet. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez etil-acetátot adunk és az elegyet híg sósavoldattal, majd vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot kis mennyiségű etil-acetátból kristályosítjuk. A kristályokat szűréssel összegyűjtjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 13,1 g (2S,3aS7aS)-l-(N-ftaloil-y-D-glutamil)-oktahidro-lH-indol-2-karbonsavat kapunk, olvadáspontja 194-198 ’C.
A kapott vegyületet 200 ml etanolban oldjuk, és
6,13 g hidrazin- monohidrátot adunk hozzá. Az elegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 60 ml vizet adunk hozzá. Az oldat pH-ját 12 n sósavoldattal 4-5-re állítjuk, és a csapadékot szűréssel eltávolítjuk. Az anyalúgot koncentráljuk. A maradékot HP-20 (Mitsubishi Chemical Co., Ltd.) töltetű oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot vízzel mossuk és 70%-os metanollal eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson koncentráljuk.
6,13 g (2S,3aS,7aS)-l-(y-D-glutamil)-oktahidro-lHindol-2-karbonsavat kapunk, olvadáspontja 191—
192 C.
1,8 g fenti vegyületet és 1,28 g nátrium-karbonátot 40 ml acetonitril és 30 ml víz elegyében oldunk. Az oldatot -10 ’C-ra hűtjük, és keverés közben hozzáadunk 2,1 g N6-(benzil-oxi-karbonil)-L-lizin-N-karbonsavanhidridet. Az elegyet -10 ’C-on 2 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet két fázisra választjuk szét. A vizes fázist hideg acetonitrillel mossuk, és hozzáadunk 200 ml etanolt. A csapadékot szűréssel eltávolítjuk. Az anyalúgot koncentráljuk és CHP20P töltetű oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 0%—>60% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 1,9 g (2S,3aS,7aS)-[N6-(benzil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsavat kapunk.
A fenti terméket 30 ml etanolban oldjuk, hozzáadunk 0,9 g ammónium-formiátot és 0,5 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és az anyalúgot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot CHP20P töltetű oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 0%->30% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot liofilizálva 1,05 g (2S,3aS,7aS)-l-(L-lizil-y-D-glrtam HyoktahüiD-lH -±ι<3ο1τ2-karbonsavat kapunk, UB°= -54’ p2o ).
1,0 g fenti terméket és 0,46 g nátrium-karbonátot 10 ml tetrahidrofurán és 30 ml víz elegyében oldunk, és erőteljes keverés és jeges hűtés közben hozzáadunk 0,39 g nikotinoil-klorid-hidrogén-kloridot. Az elegyet 2 órán keresztül továbbkeverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson koncentráljuk és pH-ját lúg sósavoldattal 2-3-ra állítjuk. Az oldatot CHP20P töltetű oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 0%->60% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. A kívánt ter14 méket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson szárazra párolva és liofilizálva 0,15 g cím szerinti vegyületet kapunk.
c) Eljárás
5,0 g D-glutaminsav és 7,1 g nátrium-karbonát elegyét 170 ml víz és 200 ml acetonitril elegyében oldjuk, és -10 °C-on keverés közben hozzáadjuk 11 g N6-(benzil-oxi-karbonil)-L-lizin-N2-karbonsavanhidrid acetonitriles oldatát. A reakcióelegyet -10 ’C-on 2 órán keresztül továbbkeverjük. A vizes fázist hideg acetonitrillel mossuk, semlegesítjük és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot CHP20P töltetű oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 0%—>50% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük, és híg alkoholból átkristályosítjuk. 6,3 g N6-(benzil-oxi-karbonil)L-lizil-D-glutaminsavat kapunk, olvadáspontja 149— 150 ’C.
6,0 g fent kapott terméket és 3,0 g nátrium-karbonátot 100 ml víz és 40 ml tetrahidrofurán elegyében oldunk, és keverés és jeges hűtés közben hozzáadunk
3,2 g N-(nikotinoil-oxi)-szukcinimidet tetrahidrofuránban oldva. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. Az elegyet semlegesítjük és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradék oldat pH-ját 2-re állítjuk és CHP20P töltetű oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 0%—>60% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 4,8 g NJ-nikotinoil-N6-(benzil- oxi-karbonil)-L-lizil-D-glutaminsavat kapunk.
4,0 g fent kapott vegyületet 100 ml ecetsavanhidridben 2 órán keresztül keverünk, majd alacsony hőmérsékleten, csökkehtett nyomáson szárazra pároljuk az elegyet. A maradékot 50 ml metilén- kloridban oldjuk. Az oldatot vízzel mossuk és szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. 3,5 g durván tisztított N2nikotinoil-N6-(benzil-oxi-karbonil)-L-lizil-D-glutamin-savanhidridet kapunk.
3,5 g fent kapott vegyületet adunk 1,2 g (2S,3aS,7aS)-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav 15 ml piridinnel készült oldatához, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson, szobahőmérsékleten szárazra pároljuk. A maradékot vízben oldjuk, és az oldat pH-ját 2-re állítjuk. Az oldatot CHP20P töltetű oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 0%—>60% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 1,3 g (2S,3aS,7aS)-l-[N2-nikotinoil-N6-(benzil-oxi-karbonil)-L-lizil-7-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsavat kapunk.
A fent kapott vegyületet 25 ml etanolban oldjuk, és hozzáadunk 1,2 g ammónium-formiátot és 0,5 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és az anyalúgot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot CHP20P töltetű oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 0%—>60% gradiensű acetonitril-141
HU 202 884 Β víz eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat liofílizálva 0,8 g cím szerinti, az a) eljárás termékével azonos terméket kapunk.
76-22. példa
A 15. példa a) eljárása szerint eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket is.
l-tíP-íCiklohexil-metoxi-kaibonilj-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsav (16. példa):
Olvadáspont: 186-191 ’C;
[a]?,7- -84,4’ (In NaOH);
Elemanalízis eredmények a C2sH«)N4Og.l,5H2O összegképlet alapján:
számított C-57,23%, H- 7,38%, N- 9,53%; talált: C- 57,33%, H- 7,67%, N- 9,64%.
Í-(D-Propil-L-lizil-y-D-glutamil)-indolin-2(S)-karbonsav (17. példa):
Olvadáspont: 209-216 ’C (bomlás közben);
[<x]$- -66,3’ (In NaOH);
Elemanalízis eredmények a CjjH3jN5O7.3,5H2O összegképlet alapján:
számított: C- 51,71%; Η- 7,29%, Ν- 12,06%; talált C% 51,58%, H- 7,40%, N- 12,08%. (2S,3aS,7aS)-1 -[N2(Ciklobután-karbonil)-L-lizil-7-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (18. példa):
[α]£ - -46,8’ (In NaOH);
Elemanalízis eredmények a
C25H4<)N5O7.2H2O.O,25C4H8O2 összegképlet alapján: számított: C- 55,11%, H- 8,18%, N- 9,89%; talált: C- 55,16%, H- 7,98%, N- 9,78%.
l-fL-Piroglutamil-L-lizil-y-D-glutamilj-indolin-2(S)-karbonsav (19. példa):
[a]tf - -81,0’ (In NaOH);
Elemanalízis eredmények a C2sH33N5O8.3,25H2O összegképlet alapján: · számított C- 50,88%, H- 6,75%, N- 11,87%; talált: C« 50,85%, H- 6,56%, N- 11,96%.
(2S,3aS,7aS)-l-[N2-(Piridin-2-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indolin-2-karbonsav (20. példa):
[atf? - -19,2' (H2O);
Elemanalízis eredmények a C26H37NsO7.1,75H2O öszegképlet alapján:
számított: C- 55,45%, H- 7,25%, N- 12,44%; talált C- 55,74%, H- 7,05%, N- 12,42%. (2S,3aS,7aS)-l-[Ní-(4-Metoxi-benzoil)-L-lizil-7-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-kamonsav (21. példa):
[a]2f- -15,2’ (H2O);
Elemanalízis eredmények a C28H4oN408.3,5H20 összegképlet alapján:
számított C- 53,92%, H- 7,60%, N- 8,98%; talált: C- 53,77%, H- 7,33%, N- 9,13%.
(2S,3aS,7aS)-1 -(hP-Nikotinoil-L-Uzil-y-D-glutamil)-oktahdiro-lH-indol-2-karbonsav (22. példa):
[a]??- -26,5’ (In NaOH);
Elemanalízis eredmények a C26H37N5O7.2,25H2O összegképlet alapján:
számított: C- 54,58%, H- 7,31%, N- 12,24%; talált: C- 54,37%, H- 7,39%, N- 12,29%.
23. példa (2S3aS,7aS)-l-[N2-(Benzil-karbamoil)-L-lÍzil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav előállítása ml piridinben feloldunk 0,56 g (2S,3aS,7aS)-l[N6-(benzil-oxi-karbonil)-L-lizil-7-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsavat, és hozzáadunk 0,14 g benzil-izocianátot. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. Az elegyhez nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, és etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist 10%-os citromsavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 0,66 g por alakú terméket kapunk.
A kapott por 0,65 g-ját 15 ml metanolban oldjuk, és hozzáadunk 0,3 g ammónium-formiátot és 0,1 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort. Az elegyet 60 ’C-on 40 percen keresztül keverjük. A katalizátort eltávolítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot CHP20P töltetű oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 0%—>50% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és liofilizáljuk. 0,109 g cím szerinti vegyületet kapunk.
[a]2? - -32,0' (In NaOH);
Elemanalízis eredmények a C28H41N3O7.2H2O összegképlet alapján:
számított: C- 56,46%, H- 7,61%, N- 11,76%; talált: C- 56,39%, H- 7,32%, N- 11,41%.
24-25. példa
A 23. példában leírtak szerint eljárva állítjunk elő az alábbi vegyületeket is.
(2S,3aS,7aS)-l-[N2-(Ciklohexil-karbamoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav (24. példa):
[a]g>- -31,1' (In NaOH);
Elemanalízis eredmények a C27H4jNjO7.1,25H2O.0,25C4H8O2 összegképlet alapján:
számított: C- 56,41%, H- 8,37%, N- 11,75%; talált: C- 56,23%, H- 8,07%, N- 11,67%.
(2S,3aS,7aS)-l-[N2-(Fenil-karbamoil)-L-lizil«7-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (25. példa):
[a]/?- -42,0’ (In NaOH);
Elemanalízis eredmények a C27H39N3O7.1,5H2O összegképlet alapján:
számított: C- 56,63%, H- 7,39%, N- 12,23%; talált: C- 56,80%, H- 7,23%, N- 12,03%.
26. példa (2S,3aS,7aS)-l-[N2-(Fenetil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav előállítása
-151
HU 202 884 Β
5,12 g Ν,Ν-diszukcinimidil-karbonát, 2,44 g fenetil-alkohol és 0,49 g N-(dimetil-amino)-piridin elegyét metilén-kloridban 3 napon keresztül keverjük. A reakcióelegyet vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterből kristályosítjuk. A kristályokat szűréssel összegyűjtve 3,5 g N-(fenetiloxi-karbonil-oxi)-szukcinimidet kapunk, olvadáspontja 69-72 ’C.
2,53 g N6-(terc-butoxi-karbonil)-L-lizint 30 ml acetoniril és 50 ml 5%-os kálium-karbonát elegyében oldunk, és hozzáadunk 2,9 g N-(fenetil-oxi-karbonil-oxi)-szukcinimidet. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. A vizes fázist 10%-os citromsavval megsavanyítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 4,5 g ^-(terc-butoxi-karbonilj-hP-ífenetil-oxikarbonil)-L-lizint kapunk, olajos anyag formájában.
1,26 g fent kapott olajat és Ν,Ν’-diszukcinimidilkarbonátot etil-acetátban 3 órán keresztül keverünk, majd hozzáadjuk 1,0 g (2S,3aS,7aS)-l-(7-D-glutamil)-oktahidro-lH-indol-2- karbonsav és 0,256 g piridin etil-acetátos oldatát, és az elegyet 5 órán keresztül továbbkeverjük. A reakcióelegyet 5%-os nátrium- hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. Az extraktumot 10%-os citromsavoldattal megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml trifluor-acetsavban oldjuk, szobahőmérsékleten 20 percen keresztül állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot CHP2OP töltetű oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 0%-»60% gradiensű acetonitrilvíz eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot dioxán és víz elegyében oldjuk és liofilizáljuk. 0,3 g cím szerinti vegyületet kapunk.
[a]F - -36,9’ (In NaOH);
Elemanalízis eredmények a 029Η42Ν408·2Η20·0,25040802 összegképlet alapján:
számított C- 56,95%, H- 7,65%, N- 8,85%; talált C- 56,92%, H- 7,87%, N- 8,64%.
27. példa (2S,3aS,7aS)-l-(N2-Benzoil-L-lizil-y-D-glutamil)-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav előállítása (1) 2,0 g nátrium-karbonátot 10 ml vízben oldunk, és hozzáadunk 4,83 g (2S,3aS,7aS)-l-(y-D-glutamil)oktahidro-lH-indol-2-karbonsavat. Az anyagok oldódása után 40 ml tetrahidrofuránt adunk az oldathoz. A kapott oldathoz intenzív keverés közben részletekben 7,46 g NJ-(benzil-oxi-karbonil)-N6-(terc-butoxi-karbonil)-L-lizin-N-hidroxi-szukcinimid-észtert adunk. Az elegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet térfogatának felére koncentráljuk, 10%-os citromsavval megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 9,17 g (ZS.SaSJaSj-l-P'F-fbenzil-oxi-karbonil)-N6-(terc-butoxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsavat kapunk.
(2) 6,2 g fent kapott vegyületet 60 ml etanolban oldunk és hozzáadunk 1,0 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort. Keverés közben kis részletekben hozzáadunk 2,5 g ammónium-formiátot. Az elegyet 4 órán keresztül keverjük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk. Az anyalúgot szárazra práoljuk és a maradékhoz etil-acetátot adunk. A kapott port szűréssel összegyűjtjük. 3,9 g (2S,3aS,7aS)-l-[N6-(terc-butoxi-karbonil)-L-lizil-7-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsavat kapunk.
(3) 1,0 g fent kapott vegyületet 7 ml vízben oldunk, hozzáadunk 0,55 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 12 ml tetrahidrofuránt. Intenzív keverés közben hozzáadunk 0,46 g N-(benzoil-oxi) szukcinimidet, és az elegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet térfogatának felére koncentráljuk, 10%-os citromsavval megsavanyítjuk és metilén- kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk.
(4) A maradékhoz 20 ml trifluor-ecetsavat adunk jeges hűtés közben, és az elegyet 15 percen keresztül keverjük. A trifluor-ecetsavat csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot CHP20P töltetű oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 0%—>50% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot liofilizálva 0,50 g cím szerinti vegyületet kapunk.
[a]?? - -23,1’ (H?O);
Elemanalízis eredmények a C27H38N4O7.2,25H2O összegképlet alapján:
számított: C- 56,78%, H- 7,50%, N- 9,81%; talált C- 56,91%, H- 7,29%, N- 10,03%. 28-50. példa
A 27. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket is.
l-[N2-(4-Metoxi-fenil-etoxi-karbonil)-L-lizil-7-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsav (28. példa):
Olvadáspont: 197-202 ’C;
[a]&‘ - -74,2’ (In NaOH);
Elemanalízis eredmények a C3oH37N409.H20 öszszegképlet alapján:
számított C- 58,53%. H- 6,39%, N- 9,10%; talál: C- 58,53%, H- 6,43%, N- 9,14%.
(2S,3aS,7aS)-l-(N2-Izonikotinoil-L-lizil-y-D-glutamil)-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (29. példa):
[a]2? - -29,8’ (H2O);
Elemanalízis eredmények a C26H37N507.2,5H20 összegképlet alapján:
számított C- 54,16%, H- 7,34%, N- 12,15%; talált: C- 54,25%, H- 7,06%, N- 12,23%.
(2S,3aS,7aS)-l-[N2-(Ciklopentil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (30. példa):
[a]£ - -37,1’ (H2O);
-161
HU 202 884 Β
Elemanalízis eredmények a C26H42N4O8.15H2O összegképlet alapján:
számított: C- 55,21%, H- 8,02%, N- 9,90%; talált C- 55,05%, H- 7,77%, N- 10,05%. (2S,3aS,7aS)-l-[N2-(Ciklohexil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (31. példa):
[a]?? - -31,9’ (HíO);
Elemanalízis eredmények a C27H44N4O8.1,75H2O összegképlet alapján:
számított C- 55,51%, H- 8,20%, N- 9,59%; talált C- 55,53%, Η- 8,42%, N- 9,55%. (2S,3aS, 7aS)-l-[N2-(Ciklobutil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamilJ-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav (32. példa):
[a]2? - -40,7’ (H2O);
Elemanalízis eredmények a C2sH4oN408.2H20 összegképlet alapján:
számított: C- 53,56%, H- 7,91%, N- 9,99%; talált: C- 53,57%, Η- 7,60%, N- 9,93%.
l-[N2-(Ciklobutil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsav (33. példa):
Olvadáspont: 197-204 ’C;
[αβ7 - -84,0’ (In NaOH);
Elemanalízis eredmények a C23H34N4O8.1,75H2O összegképlet alapján:
számított C- 54,49%, Η- 7,12%, N- 9,78%; tóiáit C- 54,67%, H- 7,40%, N- 9,53%. l-P^-íCiklohexil-etoxi-karbonilj-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin 2(S)-karbonsav (34. példa): Olvadáspont: 192-195 ’C;
[αβ - -78,8’ (In NaOH);
Elemanalízis eredmények a 0μΗ42Ν4Ο8.1,5Η20 összegképlet alapján:
számított C- 57,89%, Η- 7,54%, N- 9,31%; talált C- 57,82%, H- 7,74%, N- 9,36%. l-(N2Nikotinoil-L-lizíl-7-D-glutamil)-indolin-2(S)-karbonsav (35. példa):
Olvadáspont: 218-222 ’C;
[αβ - -66,5’ (In NaOH);
Elemanalízis eredmények a C26H31N5O7.2,25H2O összegképlet alapján:
számított C- 55,16%, H- 6,32%, N- 12,37%; talált C- 55,24%, H- 6,57%, N- 12,24%. l-(N2-Ciklobutánkarbonil-L-lizil-7-D-glutamil)-indolin-2(S)- karbonsav (36. példa):
Olvadáspont: 209-215 ’C;
[αβ4 - -96,6’ (In NaOH);
Elemanalízis eredmények a C25H34N4N407.15H20 összegképlet alapján:
számított C- 56,70%, H- 7,04%, N- 10,58%; talált C- 56,64%, H- 7,06%, N- 10,46%. l-tN’-ÍCiklopentil-oxi-karbonilj-L-lizil-y-D-glu-tómil]-indolin-2(S)-karbonsav (37. példa): Olvadáspont: 198-203 ’C;
[αβ4 - -79,3’ (In NaOH);
Elemanalízis eredmények a C26H36N408.2,25H20 összegképlet alapján:
számított C- 54,49%, H- 7,12%, N- 9,78%;
talált: C- 54,67%, H- 7,40%, N- 9,35%.
l-[N2-(2-Piridinetoxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsav (38. példa):
[ct]2P - -69,3’ (In NaOH);
Elemanalízis eredmények a ¢^35^08.2,25^0 összegképlet alapján:
számított: C- 55,12%, H- 6,53%, N- 11,48%, talált: C- 54,91%, H- 6,37%, N- 11,33%. l-(N2-Benzoil-L-lizil-7-D-glutamil)-indolin-2(S)-karbonsav (39. példa):
Olvadáspont 202-208 ’C;
[αβ4 - -77,2’ (In NaOH);
Elemanalízis eredmények a C27H32N4O7.2H2O összegképlet alapján:
számított: C- 57,85%, H- 6,47%, N- 9,99%; talált: C- 57,97%, H- 6,32%, N- 10,20%.
l-[N2-(4-Morfolinoetoxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutomil]-indolin-2(S)-karbonsav (40. példa):
[a]?? - -57,4’ (In, NaOH);
Elemanalízis eredmények a CrHsjNsOg^^SIUO összegképlet alapján:
számított: C- 48,57%, H- 7,40%, N- 10,49%; talált: C- 48,70%, H- 7,23%, N- 10,45%.
l-P'P-O-Piridilmetoxi-karboniO-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsav (41. példa):
[αβ - -64,2’ (In, NaOH);
Elemanalízis eredmények a 0^33^08.2,75^0 össezgképlet alapján:
számított: C- 53,59%, H- 6,41%, N- 11,57%; talált: C- 53,41%, H- 6,14%, N- 11,56%.
(2S,3aS,7aS)-l-[N2-(4-klór-benzil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-októhidro-lH-indol-2-karbonsav (42. példa):
[αβ - -30,8’ (In NaOH);
Elemanalízis erdmények a ^Η39ΰΝ4θ8.1,5Η2Ο összegképlet alapján:
számított: C- 54,06%, H-6,81%, N- 9,01%,
Cl- 5,70%;
talált: C- 53,95%, H- 6,65%, N- 8,80%,
Cl- 5,56%.
(2S,3aS,7aS)-l-[N2-(4-Metil-benzil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav (43. példa);
[αβ - -31,9’ (In NaOH);
Elemanalízis eredmények a C29H42N4O8.1,75H2O összegképlet alapján:
számított: C- 57,46%, H- 7,57%, N- 9,24%; talált: C- 57,37%, H- 7,51%, N- 9,07%. (2S,3aS,7aS)-l-[N2-(2-Klór-benzil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (44. példa):
[αβ - -32,8’ (In NaOH);
Elemanalízis eredmények a C28H39C1N4O8.1,25H2O összegképlet alapján:
számított: C- 54,45%, H- 6,77%, N- 9,07%,
Cl- 5,74%;
talált: C- 5455%, H- 6,81%, N- 8,90%,
Cl- 5,60%.
(2S,3aS,7aS)-l-[N2-(2-Metil-benzil-oxi-karbonil)17
-171
HU 202 884 Β
-L-lizil-y-D-glu tamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (45. példa):
[a]2? - -35,8* (In NaOH);
Elemanalízis eredmények a C29H42N4O8.1,75H2O összegképlet alapján: 5 számított: C- 57,46%, H- 7,57%, N- 9,24%; talált: C- 57,68%, H- 7,63%, N- 9,01%.
(2S,3aS,7aS)-l-[N2-(2-Fluor-benzil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (46. példa): 10 [a]2? - -32,5* (In NaOH);
Elemanalízis eredmények a
C28H39FN4O8.1.5H2O.0,5C4H8O2 összegképlet alapján:
számított: C- 55,56%, H- 7,14%, N- 8,62%,
F= 2,92%; 15 talált: C- 55,63%, H- 7,08%, N- 8,54%, F- 3,01%. (2S,3aS,7aS)-l-[N2’(a-Naftil-metoxi-karbonil)-L-lizil-g-D-glutamil] -oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav (47. példa):
[a]2? - -36,3* (In NaOH); 20
Elemanalízis eredmények a C32H42N4O8.l,5H2O.0,25C4H8O2 összegképlet alapján: számított: C- 60,08%, H- 7,18%, N- 8,49; talált: O 59,78%, H- 7,41%, N- 8,37%.
(2S,3aS,7aS)-l-[N2-(a-Naftil-etoxi-karbonil)-L- 25 -1 iz i 1 -γ-D-glu tamil] -oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav (48. példa):
[a]?? - -38,8* (In NaOH);
Elemanalízis eredmények a
C33H44N4O8.2H2O.0,5C4H8O2 összegképlet alapján: 30 számított: C- 59,64%, H- 7,44%, N-7,95; talált: C- 59,87%, H- 7,17%, N- 7,91%.
(2S,3aS,7aS)-l-[N2-(4-Fenil-benzil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (49. példa): 35 [tx]f? - -39,1* (In NaOH);
Elemanalízis eredmények a
C34H44N4O8.l,5H2O.0,5C4H8O2 összegképlet alapján: számított: O 61,09%, H- 7,26%, N- 7,92; talált: C- 61,23%, H= 7,26%, N- 7,58%. 40 (2S,3aS,7aS)'l-[N2-(Fenoxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (50. példa):
[ajff- -17,7* (In NaOH);
Elemanalízis eredmények a 45
C27H38N4O8.lHjO.0^C4H8O2 összegképlet alapján: számított C- 57,22%, H- 7,29%, N-9,20; talált: 0» 56,95%, H- 7,13%, N- 9,49%.
57. példa 50 (2S,3aS,7aS)'l’[N2-(4-Hidroxi-benzoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktafúdro-lH-indol-2-karbonsav előállítása 1,30 g (2S,3tS,7aS)-l-[N6-(benzil-oxi-karbonil)-Llizil-y-D-glutanúl]-lH-indol-2-karbonsavat 5 ml vízben oldunk, és hozzáadunk 0,25 g nátrium-karbonátot 55 és 10 ml tetrahidrofuránt. Az elegyhez intenzív keverés közben 0,7 g N-(4-hidroxi-benzoil-oxi)-szukcinimidet adunk, és az elegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet fele térfogatra koncentráljuk, 10%-os citromsavval megsa- 60 vanyítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mosuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot CHP20P töltetű oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 30%->70% gradienst! acetonitril-víz eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson szárazra párolva 0,6 g maradékot kapunk.
A maradékot 10 ml 25%-os ecetsavas hidrogén-bromid-oldatban oldjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. Ezután hozzáadunk 100 ml dietil-étert, a kivált fehér csapadékot szűréssel összegyűjtjük és 2,5 cm átmérőjű, 40 cm hosszú, CHP20P töltetű oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 0%—>40% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot liofilizálva 0,3 g cím szerinti vegyületet kapunk.
[αβ7 - -17,4° (H2O);
Elemanalízis eredmények a C23H38N4O8.1,5H;O összegképlet alapján:
számított: C- 56,53%, H- 7,20%, N- 9,77; talált: C- 56,71%, H- 7,09%, N- 9,95%.
52-79. példa
Az 51. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket is.
(2S,3aS,7aS)-l-[N2-(2-Tiofénkarbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (52. példa):
[a]2P - -23,1° (H2O);
Elemanalízis eredmények a CuHxNtOyS.HiO összegképlet alapján:
számított: C- 54,14%, H- 6,91%, N- 10,10%,
S- 5,78%;
talált C- 54,09%, H- 6,74%, N- 10,14%,
S- 5,99%.
(2S,3aS,7aS)-l-[N2-(3-Kinolinkarbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (53. példa):
[tt]£>4 - -25,8° (la NaOH);
Elemanalízis eredmények a CmH^NsOv^^O összegképlet alapján:
számított C- 58,33%, H- 7,02%, N—11,34; talált C- 58,46%, H- 7,30%, N- 11,24%. (2S,3aS,7aS)-l-[N2-(2-Klór-nikotinoil)-L-lizil-y-D-glutamil-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (54. példa): [a$ - -42,6° (H2O);
Elemanalízis eredmények a Ο^Η^ΟΙΝίΟτ.Ι,ό^Ο összegképlet alapján:
számított C- 52,66%, H- 6,63%, N- 11,81,
Cl- 5,98%;
talált C- 52,75%, H- 6,68%, N- 11,76%,
Cl- 5,89%.
(2S,3aS,7aS)-l-[N2-(4-K16r-benzoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (55. példa):
[a]tf - -25,9° (In NaOH);
Elemanalízis eredmények a C27H37C1N407.1,5H20 összegképlet alapján:
-181
HU 202 884 Β számított: C- 54,77%, H- 6,81%, N- 9,46,
Cl- 5,99%;
talált C- 55,07%, H- 7,09%, N- 9,26%,
Cl- 5,79%.
(2S,3aS,7aS)-l-[N2-(Indolin-2(S)-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (56. példa):
[a]?? - -64,3“ (In NaOH);
Elemanalízis eredmények a C29H4iN5O9.2,25H2O összegképlet alapján:
számított: C- 56,90%, H- 7,47%, N- 11,44%; talált: C- 56,99%, H- 7,61%, N- 11,15%.
(2S,3aS,7aS)-l-[N2-(2-Tianaftalinkarbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (57. példa):
[ct]£ - -16,5’ (In NaOH);
Elemanalízis eredmények a C29H38N4O7S.2H2O összegképlet alapján:
számított: C- 55,93%, H- 6,80%, N- 9,00%,
S- 5,15%;
talált: C- 56,08%, H- 6,63%, N- 8,87%, S- 4,94%.
(2S,3aS,7aS)-l-[N2-(2-konoxalinkarbonil)-L-lizil-yD-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (58. példa):
- -15,3’ (In NaOH);
Elemanalízis eredmények a C29H38N6O7.1,25H2O összegképlet alapján:
számított: C— 57,56%, H- 6,75%, N- 13,89%; talált: C- 57,48%, H- 7,00%, N- 13,96%.
(2S ,3aS,7aS)-1 - [N2^ 1 -Izokinolinkarbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (59. példa):
[a]£f - -51,8’ (In NaOH);
Elemanalízis eredmények a C30H39N5O7.H2O öszszegképlet alapján:
számított C- 60,09%, H- 6,89%, N- 11,68%; talált C~ 59,89%, H- 6,66%, N- 11,61%. (2S,3aS,7aS)-l-[N2-(6-Metoxi-nikotinoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (60. példa):
[a]F - -18,0’ (H2O);
Elemanalízis eredmények a 027^9^08.1,5^0 összegképlet alapján:
számított C— 55,09%, H- 7,19%, N- 11,90%; talált: C- 55,09%, H- 7,44%, N- 11,77%. (ZS^aSJaSj-l-IT^-íó-Etoxi-nikotinoilj-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (61. példa):
[a]8 - -16,4’ (H2O);
Elemanalízis eredmények a C28H41N5O8.2H2O összegképlet alapján:
számított: C- 54,98%, H- 7,42%, N- 11,45%; talált: C- 55,00%, H- 7,70%, N- 11,27%.
(2S,3aS,7aS)-l-[N2-(6-Klór-nikotinoil)-L-bzil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (62. példa):
[a]F - -21,4’ (H2O);
Elemanalízis eredmények a C26H36CIN5O7.2H2O összegképlet alapján:
számított: C- 51,87%, H- 6,70%, N- 11,63%,
Cl- 5,89%;
talált: C- 51,78%, H- 6,44%, N- 11,86%,
Cl- 6,05%.
(2S,3aS,7aS)-l-[N2-(2-Hidroxi-benzoil)-L-lizil-y--D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (63. példa) [a]2P - -21,0’ (H2O);
Elemanalízis eredmények a C27H38N4O8.1,25H2O összegképlet alapján:
számított: C- 56,98%, H- 7,17%, N- 9,84%; talált: C- 56,83%, H- 7,26%, N- 9,89%.
(2S,3aS,7aS)-l-{N2-[6-(n-Propoxi-nikotinoil)]-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav (64. példa):
[a© - -25,2’ (In NaOH);
Elemanalízis eredmények a C29H43NjOe.l,5H2O összegképlet alapján:
számított: C- 56,48%, H- 7,52%, N- 11,36%; talált: C- 56,56%, H- 7,22%, N- 11,36%.
(2S,3aS,7aS)-l-[N2-(2-Izopropoxi-nikotionil)-L-lizil-y-D-glutamiI]-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav (65. példa):
[tt]i> - -26,4’ (In NaOH);
Elemanalízis eredmények a C29H43N5O8.2H2O összegképlet alapján:
számított: C- 55,67%, H- 7,57%, N- 11,19%; talált: C— 55,41%, H- 7,80%, N- 11,05%.
(2S,3aS,7aS)-l-[N2-(3-hidroxi-benzoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (66. példa):
[a]i> - -29,8° (In NaOH);
Elemanalízis eredmények a ¢27^^08.1,25^0 összegképlet alapján:
számított: C- 56,98%, H- 7,17%, N- 9,84%; talált: C- 57,07%, H- 7,16%, N- 9,79%.
(2S,3aS,7aS)-l-[N2-(4-Hidroxi-3-metoxi-benzoil)-L-lizil-y-D-glutamilJ-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav (67. példa):
- -17,9’ (H2O);
Elemanalízis eredmények a C28H40N4O9.2H2O összegképlet alapján;
számított: C- 54,89%, H- 7,24%, N- 9,14%; talált: C- 54,95%, H- 7,26%, N- 9,04%.
(2S,3aS,7aS)-l-[N2-(3-Hidroxi-4-metoxi-benzoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav (68. példa):
[α$ - -40,0’ (In NaOH);
Elemanalízis eredmények a C2sH4oN409.3,25H20 összegképlet alapján:
számított: C- 52,95%, H- 7,38%, N- 8,82%; talált: C- 52,86%, H- 7,07%, N- 8,97%.
(2S,3aS,7aS)-l-[N2-(2-Hidroxi-4-metil-benzoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (69. példa):
[a]í? - +37,4’ (In NaOH);
Elemanalízis eredmények a C28H4ON4O8.IH2O összegképlet alapján:
-191
HU 202 884 Β számított: C- 58,12%, H- 7,32%, N- 9,68%; talált: C- 57,92%, H- 7,12%, N- 9,46%.
(2S,3aS,7aS)-l-[N2-(6-Hidroxi-b-naftil)-L-lizil-y-D -glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (70. példa) [α]ϊ - -2,8’ (In NaOH);
Elemanalízis eredmények a C3iH4oN408.2,5H20 összegképlet alapján:
számított: C— 58,02%, H- 7,07%, N- 8,73%; talált: C- 57,90%, H- 7,09%, N- 8,58%.
(2S,3aS, 7aS)-l-[N2-(3,5-Dimetoxi-4-hidroxi-benzoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (71. példa):
[a> - -4,1’ (In NaOH);
Elemanalízis eredmények a C29H42N40io.2,5H20 összegképlet alapján:
számított: C- 53,45%, H- 7,27%, N- 8,60%; talált: C- 53,57%, H- 7,24%, N- 8,77%.
(2S,3aS,7aS)-l-[N2-(3-Hidroxi-p-naftoil)-L-lizil-7-D-glutamil] -oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav (72. példa):
[a]£ - +15,6’ (In NaOH);
Elemanalízis eredmények a C3iH4oN408.2,5H20 összegképlet alapján:
számított: C- 58,02%, H- 7,07%, N- 8,73%; talált: C- 57,82%, H- 6,74%, N- 8,47%.
(2S,3aS,7aS)-l-[N2-(2-Hidroxi-5-metoxi-benzoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (73. példa):
[a]2f - +22,1’ (In NaOH);
Elemanalízis eredmények a C2sH4oN409.13H20 összegképlet alapján:
számított: C- 55,71%, H- 7,18%, N- 9,28%; talált: C- 55,56%, H- 7,09%, N- 9,31%. (2S,3aS,7aS)-l-[N2-(4-Hidroxi-3-amino-benzoil)-L-lizil-7-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (74. példa):
[a]£ - -15,3’ (H2O);
Elemanalízis eredmények a C27H39N5O8.1,75H2O összegképlet alapján:
számított· C- 54,67%, H= 7,22%, N- 11,81%; talált: C- 54,81%, H- 7,31%, N- 11,79%.
(2S,3aS,7aS)-l-[N2-(2-Hidroxi-5-bróm-benzoil)-Llizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (75. példa):
[<x]£ - +10,8’ (In NaOH);
Elemanalízis eredmények a Cr^^OgBr.lJő^O összegképlet alapján:
számított: C- 49,36%, H- 6,21%, N- 853%,
Br- 12,16%;
talált: C- 49,42%, H- 6,25%, N- 8,50%,
Br- 12,01%.
(2S,3aS,7aS)-l-[Ni-(2-Hidroxi-5-metil-benzoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-kaibonsav (76. példa):
[<x]2P - +23,2’ (In NaOH);
Elemanalízis eredmények a C3oH42N409.1,25H20 összegképlet alapján:
számított: C- 57,63%, H- 7,17%, N- 8,96%; talált: C- 57,51% H- 7,20%, N- 8,88%.
(2S,3aS,7aS)-l-[N2-(2-Hidroxi-6-metil-benzoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (77. példa):
[a]g> - +45,2’ (In NaOH);
Elemanalízis eredmények a C30H42N4O9.I5H2O összegképlet alapján;
számított: C- 57,22%, H- 7,20%, N- 8,90%; talált C- 57,18%, H- 7,25%, N- 8,81%. (2S,3aS,7aS)-l-[N2-(2-Hidroxi-4-klór-benzoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (78. példa):
[a]2P - +29,3’ (In NaOH);
Elemanalízis eredmények a Ο^^ΟΕ^Οβ.Ι,δ^Ο összegképlet alapján:
számított: C- 53,33%, H- 6,63%, N- 9,21%,
Cl- 5,83%;
talált: C- 53,41%, H- 6,72%, N- 9,18%,
Cl- 5,79%.
(2S ,3aS ,7aS)-1 - [N2-(2-Hidroxi-5 -klór-benzoil)-L-lizil-7-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (79. példa):
[a]i° - +17,2’ (In NaOH);
Elemanalízis eredmények a C27H37C1N4O8.1,5H2O összegképlet alapján:
számított: C- 53,33%, H- 6,63%, N- 9,21%,
Cl- 5,83%;
talált: C- 53,21%, H- 6,75%, N- 9,23%,
Cl- 5,65%.
80. példa l-(W-Pirazinoil-L-lizil-y-D-glutamil)-indolin-2(S)-karbonsav előállítása (1) 0,26 g pirazinsavat 3 ml dimetil-formamid és 20 ml metilén-klorid elegyében oldunk, és hozzáadunk
1,1 g l-fN-^terc-butoxi-karbonilj-L-lizil-O’-etil-y-Dglutamilj-indolin- 2(S)-karbonsav-etil-észtert és 0,84 g l-etil-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-klarbodiimid-hidrogén-kloridot. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. A reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 2% metanolt tartalmazó kloroformmal végezzük. 0,8 g etil-[N6-(terc-butoxi-karbonil)-N2-pirazinoil-L-lizil-O1-etil-7-glutamil]-indolin-2-karboxilátot kapunk, viszkózus olaj formájában.
(2) 0,8 g (1) lépésben kapott vegyületet dioxánban oldunk, és hozzáadunk 3,5 ml 1 n nátrium-hidroxidoldatot. AZ elegyet jeges hűtés közben 15 órán keresztül keverjük Az elegyet koncentráljuk, 10%-os citromsavval megsavanyítjuk és CHP20P töltetű oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 0%—»60% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot petroléter és etil-acetát elegyéből újra kicsapjuk, majd szűrjük. 0,55 g l-[N6-(tercbutoxi-karbonilj-hF-pirazinoil-L-lizil-y-D-glutamil]indolin-2(S)-karbonsavat kapunk.
-201
HU 202 884 Β (3) 0,45 g (2) lépésben kapott vegyülethez 10 ml trifluor-ecetsavat adunk, és az elegyet jeges hűtés közben 20 perven keresztül keverjük. A trifluor-acetsavat elpárologtatjuk és a maradékot CHP20P töltetű oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 0%—>30% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a maradékot liofilizáljuk. 0,27 g cím szerinti vegyületet kapunk.
-74,4’ (In NaOH);
Elemanalízis eredmények a C25H3oN607.2,5H20 összegképlet alapján:
számított: C- 52,53%, H- 6,17%, N- 14,70%; talált: C- 52,52%, H- 6,27%, N- 14,54%.
81. példa
Mononátrium-tfSSaSJaSj-l-lNZ-nikotinoil-L-lizil-y-D-glutamil)-oktahidro-lH-indol-2-karboxilát előállítása
0,57 g (2S,3aS,7aS)-l-(N2-nikotinoil-L-lizil-y-D-glutamil)-oktahidro-lH-indol-2-karbonsavat (15. példa szerinti vegyület) 5 ml vízben oldunk, és hozzáadunk 1 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot. A kapott vizes oldatot CHP20P töltetű oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 0%->20% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot liofilizálva 0,25 g cím szerinti vegyületet kapunk.
[a]£- +24,6’ (H2O).
82. példa (2S,3aS,7aS)-l-[N-(2-Metoxi-benzoil)-L-lizil-y-D-gutamil]-oktahidro-IH-indol-2-karbonsav előállítása (1) 1,0 g o-ánizssavat, 0,76 g N-hidroxi-szukcinimidet és 1,39 g vízoldható karbodiimid-hidrogén-kloridot 15 ml metilén-kloridban oldunk, és az oldatot egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keveijük. A csapadékot szűréssel eltávolítjuk. Az anyalúgot csökkentett nyomáson koncentráljuk, és a maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. 1,47 g N-(2-metoxibenzoil-oxi)-szukcinimidet kapunk, olvadáspontja 180-182 ’C.
(2S,3aS,7aS)-l-[N^-(Benzil-oxi-karbonil)-L-lizil-7-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsavat 6 ml vízben oldunk, és hozzáadunk nátrium-karbonátot és 10 ml tetrahidrofuránt. Az elegyhez intenzív keverés közben N-(2-metoxi-benzoil-oxi)-szukcinimidet adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 10%-os citromsavval megsavanyítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot CHP20P töltetű oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 30%-»70% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson szárazra párolva, 1,0 g (2S,3aS,7aS)-l-[N6-(benzil-oxi-karbonil)-N2-2-metoxi -benzoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsavat kapunk.
(2) 1,0 g (2S,3aS,7aS)-l-[N6-(benzil-oxi-karbonil)-N2-(2-metoxi-benzoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro -lH-indol-2-karbonsavat 10 ml etanolban oldunk, és hozzáadunk 1,18 g ciklohexént és 0,2 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort. Az elegyet 60 'C-on 2 órán keresztül keverjük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és az anyalúgot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot CHP20P töltetű oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 0%->50% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot liofilizálva 0,34 g cím szerinti vegyületet kapunk.
[a]?? - -14,9’ (H2O);
Elemanalízis eredmények a C28H40N4O8.2H2O összegképlet alapján:
számított: C- 56,36%, H- 7,43%, N- 9,39%; talált: C- 56,63%, H- 7,18%, N- 9,33%.
83-85. példa
A 82. példában leírtak szerint eljárva az alábbi vegyületeket állítjuk elő.
l-[NJ-(Ciklohexil-karbonil)-L-lizil-7-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsav (83. példa):
Olvadáspont: 207-212 ’C;
[a]# - -90,3’ (In NaOH);
Elemanalízis eredmények a C27H38N4O7.2H2O összegképlet alapján:
számított: C- 57,23%, H- 7,47%, N- 9,89%; talált: C- 57,42%, H- 7,52%, N- 9,94%.
(2S,3aS,7aS)-l-[N2-(4-Fenil-benzoil)-L-lizil-7-D-glutamil]-oktahidro-lH-mdol-2-karbonsav (84. példa):
[a$ - -11,6’ (In NaOH);
Elemanalízis eredmények a
C33H42N4O7.1,5H2O.O,5C4H8O2 összegképlet alapján:
számított: C- 62,02%, H- 7,29%, N- 8,27%; talált: C- 61,98%, H- 7,15%, N- 8,35%.
(2S,3aS,7aS)-l-[N2-(4-Fluor-benzoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (85. példa):
[a]#- -31,8’ (In NaOH);
Elemanalízis eredmények a C27H37N4O7F.2H2O számított: C- 55,47%, H- 7,07%, N- 9,58%,
F- 3/25%;
talált: C- 55,59%, H- 7,36%, N- 9,46%,
F- 3,03%.
86. példa
-[N2-^,·4-Metilén-dioxi-benzil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsav előállítása
2,5 g N2-(terc-butoxi-karbonil)-N6-(3-nitro-2-piridinszulfenil)-L-lizint és 2,2 g etil-l-(O’-etil-y-D-glutamil)-indolin-2(S)-karboxilátot metilén-kloridban oldunk, és hozzáadunk 2,0 g l-etil-3-[3-(dimetil-amino)propil]-karbodiimid-hidrogén-kloridot. Az elegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, 5%-os vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, majd vizes nátrium-klorid- oldattal mossuk, és víz21
-211
HU 202 884 Β mentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítva 3,6 g etil-l-[N2-(terc-butoxi-karbonil)-N6-(3-nitro-2-piridinszulfenil)-L-lizil-0‘-etil- γ-D-glutamil]-indolin-2(S)-karboxilátot kapunk, [αβ7-28,2° (dimetil-formamid).
3,5 g fent kapott észtert 30 ml trifluor-ecetsawal jeges hűtés közben 30 percen kersztül keverünk. A trifluor-ecetsavat elpárologtatjuk és a mardékhoz etil-acetátot és 5%-os kálium-karbonátot adunk. Az elegyet erőteljesen összerázzuk. A szerves fázist vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium- szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot dietil-éter és etanol elegyéből átkristályosítjuk. 2,6 g etil-l-[N6-(3-nitro-2-piridinszulfenil)L-lizil-O1-etil-7-D-glutamil]-indolin-2(S)-karboxilátot kapunk, olvadáspontja 95-102 °C, [a]&7- -39,6° (dimetil-formamid).
1,0 g fent kapott észtert 30 ml metilén-kloridban oldunk, hozzáadunk 0,21 g N-metil-morfolint és 1,07 g N-(3,4-metilén- dioxi-benzil-oxi-karbonil-oxi)-szukcinimidet, és az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 5%-os vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot etanol és metanol elegyéből átkristályosítva 1,1 g etil-l-[N2(3,4-metilén-dioxi-benzil-oxi-karbonil)-N6-(3-nitro-2-piridinszulfenilj-L-lizil-O’-etil-y-D-glutamill-indolin-2(S)-karboxilátot kapunk, olvadáspontja 130-135 °C, [a]?/- -23,2’ (dimetil-formamid).
' 1,0 g fent kapott vegyületet a 68. példa (2) lépésében leírtak szerint feldolgozva 0,8 g 1-(1^-(3,4-metilén-dioxi-benzil-oxi-karboniI)-N6-(3-nitro-2-piridinszulfenil)-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsavat kapunk, olvadáspontja 100-110 ’C, [a]&7= -70,5° (In NaOH).
0,74 g fent kapott vegyületet 10 ml dioxánban oldunk és hozzáadunk 10 ml n sósavoldatot. Az elegyet 45 ’C-on 4 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet semlegesítjük és koncentráljuk, a maradékot 1 n sósavoldattal megsavanyítjuk és CHP20P töltetű oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 0%—>60% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat koncentráljuk és a kicsapódott kristályokat szűréssel összegyűjtjük. 45 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 198-202 ’C;
[tt]2>7- -67,3’ (In NaOH);
Elemanalízis eredmények a C29H34N4O10.2H2O számított: C- 54,88%, H- 6,04%, N- 8,83%; talált: C- 55,16%, H- 6,14%, N- 8,83%.
87. példa (2S,3aS,7aS)-]-[N-(Benzil-oxi-karbonil)-S-(3-amino-propil)-L-ciszteinil-y-D-glulamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav előállítása g L-cisztein-hidrogén-klorid-hidrátot 100 ml etanol és 50 ml víz elegyében oldunk, és 2 n nátrium22 hidroxid-oldatot adunk hozzá. Az oldat pH értékét 10en tartva 16 g 3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-propílbromidot adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet semlegesítjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 15 %-os vizes ammóniaoldatban oldjuk, és CHP20P töltetű oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 0%—>30% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson koncentráljuk. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük. 10,3 g S-[3-(tercbutoxi-kaibonil-amino)-propil]-L-ciszteint kapunk, olvadáspontja 193 ’C (bomlás közben).
3,0 g fent kapott vegyületet 3,0 g kálium-karbonátot tartalmazó víz-tetrahidrofurán elegybe oldunk, és intenzív keverés közben hozzáadunk 2,76 g benzil-oxikarbonil-kloridot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. Az elegyet dietil- éterrel mossuk, 10%-os citromsavval megsavanyítjuk és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium- szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. 2,8 g N-(benzil-oxi-karbonil)-S-[3(terc-butoxi-karbonil-amino)-propil]-L-ciszteint kapunk, olaj formájában. A fenti vegyület diciklohexilaminsójának olvadáspontja 125-127 ’C.
1,76 g fent kapott olajos terméket 20 ml acetonitrilben oldunk, és az oldathoz 0,43 g N-hidroxi-szukcinimidet és 0,77 g N,N-diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az elegyet 2 órán keresztül keverjük. A csapadékot szűréssel eltávolítjuk és az anyaglúghoz kloroformot adunk. Az elegyet telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkéntett nyomáson szárazra pároljuk.
2,2 g port kapunk.
0,6 g nátrium-karbonátot és 1,07 g (2S,3aS,7aS)-l-(y-D-glutamil)-oktahidro-lH-indol-2-karbonsavat 24 ml tetrahidrofurán és 12 ml víz elegyében oldunk, és hozzáadunk 2,2 g fent kapott port. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet semlegesítjük és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot 5%-os vizes kálium-hidrogénszulfát-oldattal megsavanyítjuk és CHP20P töltetű oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 30%->70% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson koncentrálva 0,6 g (2S,3aS,7aS)-l-{N-(benzil-oxi-karbonil)-S-[3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-propil]-L-ciszteinnel-y-D-glutamil }-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsavat kapunk.
0,58 g fent kapott vegyületet a 27. példa (4) lépése szerint feldolgozva 0,33 fg cím szerinti vegyületet kapunk.
(a]F- -26,7’ (H2O);
Elemanalízis eredmények a C28H40N4O8S.IH2O számított: C- 55,07%, H- 6,93%, N- 9,17%,
S- 5,25%;
talált: C- 55,00%, H- 6,78%, N- 9,16%,
S- 5,47%.
-221
HU 202 884 Β
88. példa (2S,3aS,7aS)-l-[N-(Benzil-oxi-karbonil)-S-(3-amino-propil)-S-(3-amino-propil)-L-ciszteinil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav-szulfoxid előállítása
0,5 g (2S,3aS,7aS)-l-{N-(benzil-oxi-karbonil)-S-[3-terc-butoxi-karbonil-amino)-propil]-L-ciszteinil-y-D-glutamil)-oktahidro-lH-indol-2-karbonsavat (lásd 87. példa) metilén-kloridban oldunk, és hozzáadunk 0,16 g m-klór-perbenzoesavat. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. Az elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot CHP20P töltetű oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 30%->70% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat csökkentett nmyomáson szárazra párolva 0,33 maradékot kapunk. A maradékot a 27. példa (4) lépésében leírtak szerint feldolgozva 0,23 g cím szerinti vegyületet kapunk.
[tt]2>4= -28,0° (In NaOH);
Elemanalízis eredmények a C28H4oN408S.2H20 számított: C- 52,16%, H= 6,88%, N- 8,69%,
S- 4,97%;
talált: C- 52,29%, H- 6,97%, N- 8,82%,
S- 4,65%.
89. példa (2S,3aS,7aS)-T[N-(Benzil-oxi-karbonil)-S-(2-amino-etil)-L-ciszteinil-yD-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav-szulfoxid előállítása
A cím szerinti vegyületet a 88. példában leírtak szerint állítjuk elő.
[a]??- -34,0° (In NaOH);
Elemanalízis eredmények a C27H38N4O9S.IH2O számított C- 52,93%, H- 6,58%, N- 9,14%,
S- 5,23%;
talált: C- 52,60%, H- 6,61%, N- 9,29%,
S= 5,52%.
90. példa
N2-(Benzil-oxi-karbonil)-L-lizÍl-y-D-glutamil-L-propin előállítása
1,8 g nátrium-karbonátot és 2,97 g a-etil-D-glutamátot vízben oldunk, és hozzáadjuk 8,9 g N2-(benziloxi-karbonil)-N6-(terc-butoxi-karbonil)-L-lizin-N-hidroxi-szukcinimid-észter tetrahidrofurános oldatát. Az elegyet egy éjszakán kersztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 5%-os vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal pH 2-3 értékre savanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 5%- os vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, majd vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éter és petroléter elegyéből kristályosítjuk. A kristályokat szűréssel összegyűjtjük. 8,5 g N2-(benzil-oxi-karbonil)N6-(terc-butoxi-karbonil)-L-lizil-O*-etil-D-glutaminsavat kapunk, olvadáspontja 71-73 °C.
1,3 g fent kapott vegyületet, 0,46 g L-prolin-metilészter-hidrogén-kloridot, 0,28 g N-metil-morfolint és 0,51 g N-hidroxi-benzotriazolt metilén-kloridban oldunk. Az oldathoz jeges hűtés közben hozzáadunk 0,53 g vízoldhatű karbodiimid-hidrogén-kloridot. Az elegyet 30 percen keresztül keverjük, majd egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten továbbkeverjük. A kapott oldatot 5%-os vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott olajos anyagot CHP20P töltetű oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 40%—>100% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. 1,4 g terméket kapunk.
A kapott terméket dioxánban oldjuk, és jeges hűtés közben hozzáadunk 6,5 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegy pH-ját 2-3-ra állítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz 10 ml trifluor-ecetsavat adunk, és jeges hűtés közben az elegyet 30 percen keresztül keverjük. A trifluor-ecetsavat csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot CHP20P töltetű oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 0%->60% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk és liofilizáljuk. 0,68 g cím szerinti vegyületet kapunk. [a]í? - -45,5’ (In NaOH);
Elemanalízis eredmények a C24H34N4O8S.H2O számított: C- 54,95%, H- 6,92%, N- 10,86%; talált; C- 54,87%, H- 6,74%, N- 10,88%. 91-95. példa
A 90. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket.
2-[N2-(Benzil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3(S)-karbonsav (91. példa):
[a$ - -11,9’ (In NaOH);
Elemanalízis eredmények a C29H36N4O8S.1,5H2O összegképlet alapján:
számított: C~ 58,48%, H- 6,60%, N- 9,41%; talált: C- 58,32%, H- 6,71%, N- 9,03%.
N2-(Benzil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil-N-ciklooktil-glicin (92. példa):
[a]# - -16,0’ (In NaOH);
Elemanalízis eredmények a C29H44N4OeS.l,25H2O összegképlet alapján:
számított: C- 58,13%, H- 7,82%, N- 9,35%; talált: C- 57,88%, H- 7,76%, N- 9,21%.
2-[N2-(Benzil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-cisz-endo-2-aza-biciklo(3.3.0)oktán-3-karbonsav (93. példa):
[α]27 - -10,7’ (In NaOH);
Elemanalízis eredmények a Cn^^OeS.O^SHjO összegképlet alapján;
számított: C- 57,90%, H- 7,11%, N- 10,00%; talált: C- 57,81%, H- 7,08%, N- 9,90%.
^-(Benzil-oxi-karbonilj-L-lizil-y-D-glutamil-N-ciklopentil-glicin (94. példa):
[a]tf- -14,2’ (In NaOH);
-231
HU 202 884 Β
Elemanalízis eredmények a C26HMN4O8S.0,5H2O összegképlet alapján:
számított C- 57,45%, H- 7,23%, N- 10,31%; talált C- 57,33%, H- 7,24%, N- 10,06%.
3-[N2-(Benzil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]- 5
-tiazolidin-4(R)-kaibonsav (95. példa):
[tt]27 - -11,2’ (In NaOH);
Elemanalízis eredmények a
C23H32N4OgS.0,5H2O«C4H8O2 összegképlet alapján: számított: C- 52,16%, H- 6,55%, N- 9,01%, 10
S- 5,16%;
talált C- 52,01%, H- 6,86%, N- 8,79%,
S- 5,33%.
96. példa 15
Etil-l-íbP-íbenzil-oxi-karbonilfL-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karboxilát előállítása
11,6 g etil-indolin-2(S)-karboxilát-hidrogén-kloridot, 5,2 g trimetil-amint és 19 g a-benzil-N-(benziloxi-karbonil)-D-glutamátot 150 ml metilén-kloridban 20 oldunk, és hozzáadunk 15,6 g vízoldható karbodiimidhidrogén-kloridot. Az elegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 10%os hidrogén-klorid-oldattal, vizes nátrium- hidrogénkarbonát-oldattal, majd vizes nátrium-klorid-oldattal 25 mossuk, és szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot etanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. 16,0 g etil-l-[N-(benzil-oxi-karbonil)-O'-benzil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karboxilátot kapunk, olvadáspontja 114—116 ’C. 30
5,0 g fent kapott vegyületet 100 ml metanol és 30 ml γίζ elegyében szuszpendálunk, és 5 ml ecetsavat,
4,6 g ammónium-formiátot és 0,5 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort adunk hozzá. Az elegyet 50 ’C-on 1 órán keresztül keverjük. A 35 katalizátort szűréssel eltávolítjuk. Az anyalúg pH-ját
7-re állítjuk és koncentráljuk. A kapott oldatot lehűtjük. A kivált kristályokat szűréssel összegyűljük és etanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. 2,2 g etil-l-(y-D-glutamil)-indolin-2(S)-karboxilátot kapunk, olva- 40 dáspontja 197-200 ’C.
2,0 g fent kapott észtert, és 0,66 g nátrium-karbonátot 25 ml vízben oldunk, és hozzáadjuk 3,3 g N2-(beznil-oxi-karbonil)-N6-(terc-butoxi-karbonil)-L-lizin-N-hidroxi-szukcínimid-észter 25 ml tetrahidro- 45 furánnal készült oldatát. Az elegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A tetrahidrofuránt elpárologtatjuk és a maradékhoz 5%-os vizes klálium-hidrogén-szulfát-oldatot adunk. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük és etanol és dietil-éter 50 elegyéből átkristályosítjuk. 3,3 g etil-l-thP-íbenziloxi-karbonil)-N*-(terc-butoxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karboxilátot kapunk.
0,7 g fent kapott észtert 10 ml trifluor-ecetsawal jeges hűtés közben 20 percen keresztül keverünk. A 55 reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot CHP20P töltetű oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 0%-»50% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat koncentráljuk, és a kivált kristályokat 60 szűréssel összegyűjtjük. 0,34 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Ovadáspont: 188-191 ‘C;
[a]?f - -63,9’ (dimetil-foimamid);
Elemanalízis eredmények a C3oH3&N408.1,75^0 összegképlet alapján:
számított C- 58,67%, H- 6,81%, N- 9,12%; talált C- 58,71%, H- 6,84%, N- 9,40%.
97. példa
Etil-(2S,3aS,7aS)-l-[N2-(benzil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamilJ-oktahidro-lH-indol-2-karboxilát előállítása
A cím szerinti vegyületet a 96. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő.
Elemanalízis eredmények a C3oH44N408.1,75H20 összegképlet alapján:
számított C- 58,10%, H- 7,72%, N- 9,03%; talált C- 58,07%, H- 7,49%, N- 8,98%.
98. példa l-[tf-(Benzil-oxi-karbonil)-L-lizil-O'-etil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsav előállítása
4,3 g vízoldható karbodiimid-hidrogén-kloridot, 4,0 g l-(benzil-oxi-karbonil)-indolin-2(S)-karbonsavat, 1,2 g terc-butanolt és 1,05 g 4-(dimetil-amino)-piridint metilén-kloridban jeges hűtés közben 2 órán keresztül, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverünk. A reakcióelegyet 10%-os citromsavoldattal, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldadattal, majd vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. 4,4 g terc-butil-1-(benzil-oxi-karboníl)-indolin-2(S)-karboxilátot kapunk, olaj formájában.
4,0 g fent kapott észtert terc-butanol dioxán és metanol elegyében oldunk, és hozzáadunk 5,7 g ammónium-formiátot és 0,5 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort. Az elegyet szobahőmérsékleten 6 órán keresztül keverjük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékhoz vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 1,3 g oxálsavval keveijük, és dietil-éter és izopropanol elegyéből átkristályosítjuk. 3,9 g terc-butilindolin-2(S)-karboxilát-oxalátot kapunk, olvadáspontja 123-125 ’C.
2,6 g terc-butil-indolin-2(S)-karboxilát, 3,7 g aetil-N-(benzil-oxi-karboni!)-D-glutamát és 3,8 g vízoldható karbodiimid-hidrogén-klorid metilén-kloriddal készült oldatát szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd 5%-os kálium- hidrogén-szulfát-oldattal mossuk, és szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot n-hexán és etanol elegyéből átkristályosítuk. 4,0 g terc-butil-l-[N-(benzil-oxi-karbonil)-0’-etil-7-D-glutamil]-indolin-2(S)-karboxilátot kapunk.
-241
HU 202 884 Β
A fent kapott vegyületet etanolban oldjuk és hozzáadunk 2,6 g anunónium-foimiátot és 1,0 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort. Az elegyet szobahőmérsékleten 6 órán keresztül keverjük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal keverjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert elpárologtatva 2,6 g olajos anyagot kapunk.
2,4 g fent kapott olajos anyagot, 2,67 g N2-(benzil-oxi-karbonil)-N6-(terc-butoxi-karbonil)-L-lizint és 2,08 g vízoldható karbodiimid-hidrogén-kloridot metilén-kloridban 2 órán keresztül keverünk. A reakcióelegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 5%-os vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal mossuk, és szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk,
4,7 g üveges anyagot kapunk.
0,7 g fent kapott üveges anyagot 10 ml trifluor-ecetsavval jeges hűtés közben 10 percen keresztül keverünk. Az elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot CHP20P töltetű oszlopon kromatografáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat koncentrálva 0,24 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 207-212 'C;
[a]?? - -3,2° (dimetil-formamid);
Elemanalízis eredmények a C3oH38N408.0,75H20 összegképlet alapján:
számított C- 60,44%, H- 6,68%, N- 9,40%; talált: C- 60,63%, H- 6,54%, N- 9,43%.
99. példa
1000 db tablettához (2S,3aS,7aS)-l-(N2-nikotinoil-L-lizil-y-D-glutamil)-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav 25 g kukoricakeményítő 28 g laktóz 60 g mikrokristályos cellulóz 30 g hidroxi-propil-cellulóz 5 g könnyű vízmentes kovasav 1 g magnézium-sztearát 1 g
A fenti komponenseket összekeverjük, granuláljuk és 1000 db, egyenként 150 mg-os tablettává préseljük a szokásos módon. A tablettákat hidroxi-propil-metilcellulózból, talkumból, titán-dioxidból és szorbitánzsírsav-észterből álló bevonattal látjuk el, a szokásos módon. 1000 db bevonatos tablettát kapunk.
100. példa
1000 db kapszulához (2S,3aS,7aS)-l-(N2-nikotinoilL-lizil-y-D
-glutamil)- oktahidro-lH-indol-2-karbonsav 100 g kukoricakeményítő 66 g laktóz 50 g mikrokristályos cellulóz 30 g könnyű, vízmentes kovasav 2 g magnézium-sztearát 2 g
A fenti komponenseket összekeverjük, granuláljuk és 1000 db kapszulába töltjük, a szokásos módon.
101. példa
A 99. és 100. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy hatóanyagként (2S,3aS,7aS)-l-[N2-(4-hidroxi-benzoil)-L-lizil-yD-glutamil]-oktahid -ro-lH-indol-2-karbonsavat használunk, (2S,3aS,7aS)-l-O^-nikotinoilj-L-lizil-y-p-glutamilj-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav helyett. így tablettákat, illetve kapszulákat állítunk elő.
A fenti példákban leírtak szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi (I) általános képletű vegyületeket is. (2S,3aS,7aS)-l-[N2-(4-Hidroxi-fenil-etoxi-karbonil)L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsa vat (a 26. példa szerint);
l-{N2-[(5-Metoxi-piridin-2-il)-metoxi-karbonil]-L-lizil-y-D-glutamil}-indolin-2(S)-karbonsav (a 38. példa szerint);
(2S,3aS,7aS)-l-(N2-[(3-Klór-piridin-2-il)-metoxi-karbonil]-L-lizil-y-D-glutamil)-oktahidro-lH-indol-2karbonsav (a 27. példa szerint);
(2S,3aS,7aS)-l-[N2-(Ciklopentil-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (a 18. példa szerint);
(2S,3aS,7aS)-l-[N2-(4-Izopropil-benzil-oxi-karbo- ~ nil)-L-lizil-y-D-glutamil] -oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav (az 51. példa szerint).
102. példa (2S3aS,7aS)-l-(N2-NÍkotinoil-L-lizil-y-D-glutamil)- c -oktahidro-lH-indol-2-karbonsav-maleát előállítása
0,532 g (2S,3aS,7aS)-l-(N2-nikotinoil-L-lizil-y-D-glutamil)-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsavat (amelyet a 15. példa szerint állítunk elő) és 0,116 g maleinsavat etanolban oldunk. Az oldatot bepároljuk és a maradékhoz acetonitrilt adunk.
0,5 g cím szerinti vegyületet kapunk.
[α]έ7 - -25,0° (metanol).
Elemanalízis eredmények a C3oH4iNjOh.O,25H20 összegképlet alapján:
számított: C- 55,25%, H- 6,41%, N- 10,74%; talált: C- 54,96%, H- 6,49%, N- 10,67%.
Claims (22)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képeltű tripeptid-szárazékok - a képletbenR1 jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, 4-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 5-7 szénatomos cikloalkil-(l—4 szénatomos)alkil-csoport, vagy a benzolgyűrűben adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, fenilcsoporttal, metilén-dioxi-csoporttal, etilén-dioxi-csoporttal, aminocsoporttal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált fenil- vagy fenil-(l-4 szénatomos)alkilcsoport, a naftalingyűrűben adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált naftil- vagy naftil-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, adott esetben oxocsoporttal helyettesített vagy benzolgyűrűvel-251HU 202 884 Β kondenzált tetrahidropirrolilcsoport, morfolino-(l4 szénatomos)alkil-csoport, adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált 5- vagy 6-tagú, 1 kénatomot tartalmazó aromás gyűrű, 5- vagy 6-tagú, 1 oxigénatomot tartalmazó aromás gyűrű, adott esetben ben- 5 zolgyűrűvel kondenzált pirazinilcsoport, a heterociklusos gyűrűben adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált és adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált piridil vagy piridil-(l—4 szénatomos)alkil-csoport vagy 10 imidazol-vinil-csoport,R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,R3 jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol az 15 (a-l) képletű molekularész jelentése benzol-, ciklopentán- vagy ciklohexángyűrű,R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, p értéke 0 vagy 1, 20 q értéke 1 vagy 2,X jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy 48 szénatomos cikloalkilcsoport,Y jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos 25 alkilcsoport, vagyX és Y a hozzájuk kapcsolódó nitrogén- és szénatommal együtt 5- vagy 6-tagú, adott esetben 1 további kénatomot is tartalmazó heterociklusos csoportot alkot, 30W jelentése egyes kötés, -O- vagy -NH-,T jelentése egyes kötés, -έ->0 vagy -S-, és ni értéke 2 vagy 3. és bázisokkal és savakkal képzett sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy 35 (a) egy (III) általános képletű vegyületet - a képletbenRl, W, T és m jelentése a tárgyi körben megadott, ésR5 jelentése hidrogénatom vagy amino -védőcsoport- 40 vagy annak egy reakcióképes karboxil-származékát egy (ΠΙ) általános képletű vegyülettel - a képletben R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott- vagy annak savaddíciós sójával reagáltatjuk, vagy (b) egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben 45Rí és W jelentése a tárgyi körben megadott - vagy annak egy reakcióképes karboxil-származékát egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben R2,R3, R5, T és m jelentése a fent megadott - vagy annak savaddíciós sójával reagáltatjuk, vagy 50 (c) egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletbenRí, R2, Rá. T, W és m jelentése a fent megadott vagy annak egy reakcióképes karboxil-származékát vagy intramotekuláris anhidridjét egy (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben 55R3 jelentése t fent megadott vagy annak savaddíciós sójával reagáltatjuk és kívánt esetben a kapott vegyületben lévő védőcsoprotot eltávolítjuk és/vagy a kapott vegyületet sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1987. 05. 08.) 60
- 2. Az 1. igénypont szerinti (a), (b) vagy (c) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenW jelentése egyes kötés vagy -O-, és T jelentése egyes kötés,Rl,R2, R3 és m jelentése pedig az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1987. 05. 08.)
- 3. Az 1. igénypont szerinti (a), (b) vagy (c) eljárás, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenRl és az R3 jelentésére definiált (a) vagy (b) képletű csoportban R4 jelentése hidrogénatom, és R2, R3, T, W és m jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1987. 05. 08.)
- 4. Az 1. igénypont szerinti (a), (b) vagy (c) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenR3 jelentése (a) általános képletű csoport, ahol az (a-l) képletű molekularész jelentése benzol- vagy ciklohexángyűrű, p értéke 0, és q értéke 1,Rl, R2, T, W és m jelentése pedig az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően zsubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1987.05.08.)
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (1-1) általános képletű vegyületek - a képletbenRll-W’-jelentése 4-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 47 szénatomos cikloalkil-oxi-csoport, ciklohexil-metil-oxi- vagy ciklohexil-etil-oxi-csoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, a benzolgyűrűben adott esetben egy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, metilén-dioxi-csoporttal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált benzil-oxi- vagy fenetil-oxi-csoport, adott esetben előnyösen 2-es vagy 6-os helyzetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált piridilcsoport, a piridingyűrűben adott esetben előnyösen 3-as vagy 6-os helyzetben metoxicsoporttal szubsztituált piridil-metil-oxi- vagy piridil-etiloxi-csoport, 2-indolinil-csoport, 2pirrolidinil-csoport, 2-pirazinil-csoport, 2-fiiril-csoport, 2-tienil-csoport vagy 3-kinolilcsoport, vagy 4-imidazolil-vinil-csoport;R31 jelentése 2(S)-karboxi-indolinil- vagy 2-karboxi-(2A,3aS,7aS)-oktahidro-indolil-csoport, és m értéke 2 vagy 3 és bázisokkal és savakkal képzett sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1987. 05. 08.)-261HU 202 884 Β
- 6. Az 1. igénypont szerinti (a), (b) vagy (c) eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (1-2) általános képletű vegyületek - a képletben Ri2-W”jelentése ciklobutil-, ciklopentil-, ciklobutiloxi-, ciklopentil-oxi-csoport, adott esetben 2-es vagy 4-es helyzetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, a benzolgyűrű 4-es helyzetében adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált fenetil-oxi-csoport, vagy adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált piridilcsoport, ésR31 jelentése 2(S)-karboxi-indolinil- vagy 2-karboxi-(2S,3aS,7aS)-oktahidro-indolil-csoport és bázisokkal és savakkal képzett sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1987. 05.08.)
- 7. Az 1. igénypont szerinti (a), (b) vagy (c) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben a bázikus aminosav-maradék a-helyzetű szénatomja L-konfigurációjú, a glutaminsav-maradék α-helyzetű szénatomja D-konfigurációjú, és az R3 csoportban a -COOR4 általános képletű csoportot hordozó szénatom S-konfigurációjú, azzal jellemezve, hogy a megfelelő konfigurációjú kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1987. 05. 08.)
- 8. Az 1. igénypont szerinti (a), (b) vagy (c) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyek képletébenRí jelentése (4-7 szénatomos)cikloalkilcsoport, (5-7 szénatomos)cikloalkil-( 1-4 szénatomos)-alkil-csoport, a benzolgyűrűben adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-(l-4 szénatomos)alkil-csoport,‘ tetrahidropirrolilcsoport, 5vagy 6-tagú, 1 oxigénatomot tartalmazó aromás gyűrű, piridilcsoport vagy imidazolil-vinil-csoport,W jelentése egyes kötés vagy -O-,T jelentése egyes kötés, ésR2, R3 és m jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1986.05.09.)
- 9. A 8. igénypont szerinti eljárás (2S,3aS,7aS)-l-[hP/piridil-karbonilj-L-lizil-y-D-glutamill-oktahidrolH-indol-2-karbonsav vagy l-[N2-(piridil-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsav vagy bázisokkal vagy savakkal képzett sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1986. 05. 09.)
- 10. A 8 igénypont szerinti eljárás (2S,3aS,7aS)-l-(N2-nikotinoil-L-lizil-y-D-glutamil)-oktahidro)-1H-indol-2-karbonsav vagy l-(N2-nikotinoil-L-lizil-y-D-glutamil)-indolin-2(S)-karbonsav vagy bázisokkal vagy savakkal képzett sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1986. 05. 09.)
- 11. A 8. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyekben a bázikus aminosavmaradék α-helyzetű szénatomja Lkonfigurációjú, a glutamin-savmaradék a szénatomja D-konfigurációjú és az R3 csoportban a -COOR4 általános képletű csoportot hordozó szénatom S-konfigurációjú, azzal jellemezve, hogy a megfelelő konfugurációjú kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1986. 05. 09.)
- 12. A 11. igénypont szerinti eljárás (2S,3aS,7aS)-l-(N2-nikotinoil-L-lizil-y-d-glutamil)-oktahidro-lHindol-2-karbonsav vagy bázisokkal vagy savakkal képzett sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő konfigurációjú kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1986. 05. 09.)
- 13. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására amelyek képletébenRl jelentése oxocsoporttal szubsztituált tetrahidropirrolilcsoport,R2 jelentése hidrogénatom,W jelentése egyes kötés,T jelentése egyes kötés, m értéke 3, ésR3 jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1986. 07.03.)
- 14. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyek képletébenRl jelentése adott esetben hidroxil- vagy 1-4 szénatom mos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, metiléndioxi-csoporttal szubsztituált fenil(l-4 szénatomos)alkil-csoport, 5- vagy 6-tagú, 1 kénatomot tartalmazó aromás gyűrű, pirazinilcsoport, benzolgyűrűvel kondenzált piridilcsoport vagy a piridingyűrűben adott esetben halogénatommal szubsztituált piridil(l-4 szénatomos)alkil-csoport,R2jelentése hidrogénatom,W jelentése egyes kötés vagy -O-, ésT, m és R3 jelntése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1987. 01. 26.)
- 15. A 14. igénypont szerinti eljárás (2S,3aS,7aS)-l-{N2-[2- vagy 4-hidroxi- vagy 2- vagy 4-(1-3 szénatomos)-alkoxi-benzoil] -L-lizil-y-D-glutamil }-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav vagy 1-(1^-(2- vagy 4hidroxi- vagy 2- vagy 4-(1-3 szénatomos)alkoxi-benzoil]-L-lizil-y-D-glutamil }-indolin-2(S)-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1987. 01. 26.)
- 16. A 15. igénypont szerinti eljárás (2S,3aS,7aS)-l-[N2-(4-hidroxi-benzoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-okta -hidro-lH-indol-2-karbonsav vagy l-[N2-(4-hidroxibenzoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsav vagy bázisokkal vagy savakkal képzett sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiidnulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1987. 01. 26.)-271HU 202 884 Β
- 17. A 14. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyekben a bázikus aminosavmaradék α-helyzetű szénatomja L-konfigurációjú, a glutaminsavmaradék ahelyzetű szénatomja D-konfigurációjú és az R3 csoportban a -COOR4 általános képletű csoportot hordozó szénatom S-konfigurációjú, azzal jellemezve, hogy a megfelelő konfigurációjú kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1987. 01. 26.)
- 18. A 17. igénypont szerinti eljárás (2S,3aS,7aS)-l-[N2-(4-hidroxi-benzoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav vagy bázisokkal vagy savakkal képzett sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő konfigurációjú kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1987. 01. 26.)
- 19. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti (a), (b) vagy (c) eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletbenR1.R2.R3, W, T és m jelentése az 1. igénypontban megadott vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal és kívánt esetben egy diuretikus hatású vegyűlettel összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1987. 05.08.)
- 20. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 8. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képekben Rj, R2, R3, W, T és m jelentése a 8. igénypontban megadott - vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszeikészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal és kívánt esetben egy diuretikus hatású vegyűlettel összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1986. 05. 09.)
- 21. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 13. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben Rj, R2, Ra, W, T és m jelentése a13. igénypontban megadott - vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal és kívánt esetben egy diuretikus hatású vegyűlettel összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1986. 07. 03.)
- 22. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 14. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben Rí, R2, R3, W, T és m jelentése a14. igénypontban megadott - vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszeikészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal és kívánt esetben egy diuretikus hatású vegyűlettel összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1987. 01. 26.)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10739486 | 1986-05-09 | ||
| JP15669386 | 1986-07-03 | ||
| JP1636187 | 1987-01-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT45268A HUT45268A (en) | 1988-06-28 |
| HU202884B true HU202884B (en) | 1991-04-29 |
Family
ID=27281373
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU872089A HU202884B (en) | 1986-05-09 | 1987-05-08 | Process for producing tripeptide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4826814A (hu) |
| EP (1) | EP0244836B1 (hu) |
| JP (1) | JPS63295597A (hu) |
| KR (1) | KR870011152A (hu) |
| AU (1) | AU595309B2 (hu) |
| CA (1) | CA1318461C (hu) |
| CZ (1) | CZ280776B6 (hu) |
| DE (1) | DE3787042T2 (hu) |
| DK (1) | DK171402B1 (hu) |
| ES (1) | ES2058074T3 (hu) |
| FI (1) | FI87794C (hu) |
| HU (1) | HU202884B (hu) |
| MX (1) | MX174530B (hu) |
| NZ (1) | NZ220173A (hu) |
| SK (1) | SK332387A3 (hu) |
| SU (1) | SU1743356A3 (hu) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03500886A (ja) * | 1987-11-16 | 1991-02-28 | ジ・アップジョン・カンパニー | アミノ酸およびヒドロキシジカルボン酸を含有するレニン抑制ペプチド類 |
| FR2649110B1 (fr) * | 1989-06-29 | 1994-10-21 | Adir | Nouveaux derives peptidiques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US5391705A (en) * | 1991-03-15 | 1995-02-21 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Polyfluorinated tripeptide thrombin inhibitors |
| US6764693B1 (en) | 1992-12-11 | 2004-07-20 | Amaox, Ltd. | Free radical quenching composition and a method to increase intracellular and/or extracellular antioxidants |
| EP0684148B1 (en) * | 1994-05-27 | 2003-03-12 | Cubic Co., Ltd. | Decorated shaped product |
| AU5514496A (en) * | 1995-04-27 | 1996-11-18 | Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. | Purifying methods |
| US6069232A (en) * | 1995-10-02 | 2000-05-30 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Polyfluoroalkyl tryptophan tripeptide thrombin inhibitors |
| US5739354A (en) * | 1996-03-26 | 1998-04-14 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Process for the preparation of N-methyl-D-phenylalanyl-N- 1- 3- (aminoiminomethyl)amino!propyl!-3,3-difluoro-2-oxohexyl!-L-prolinamide |
| WO2003074048A1 (en) * | 2002-03-01 | 2003-09-12 | Warner-Lambert Company Llc | Method of treating osteoarthritis |
| CN114920676B (zh) * | 2022-06-07 | 2024-04-05 | 四川国康药业有限公司 | 一种治疗呼吸系统疾病的化合物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4215110A (en) * | 1978-09-22 | 1980-07-29 | Merck & Co., Inc. | Method of treating hypertension |
| DE3381378D1 (de) * | 1982-01-23 | 1990-05-03 | Ajinomoto Kk | Derivate von aminosaeuren und antihypertensive arzneimittel diese enthaltend. |
| JPS59227851A (ja) * | 1983-06-09 | 1984-12-21 | Sankyo Co Ltd | レニン阻害作用を有するペプチド類 |
| US4678800A (en) * | 1984-06-15 | 1987-07-07 | Ciba-Geigy Corporation | Gamma-r-glutamoyl derivatives |
| US4616002A (en) * | 1984-11-09 | 1986-10-07 | Ciba-Geigy Corporation | Dihydro pyridine compounds, compositions and use |
| DE3619633A1 (de) * | 1986-06-11 | 1987-12-17 | Hoechst Ag | Peptide mit einfluss auf die diurese und natriurese, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
| DE3640535A1 (de) * | 1986-11-27 | 1988-06-01 | Merck Patent Gmbh | Peptide |
| DK523288A (da) * | 1987-10-06 | 1989-04-07 | Hoffmann La Roche | Aminosyrederivater |
-
1987
- 1987-05-01 AU AU72416/87A patent/AU595309B2/en not_active Ceased
- 1987-05-01 NZ NZ220173A patent/NZ220173A/xx unknown
- 1987-05-05 CA CA000536368A patent/CA1318461C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-05 US US07/046,189 patent/US4826814A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-06 DE DE87106526T patent/DE3787042T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-06 EP EP87106526A patent/EP0244836B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-06 ES ES87106526T patent/ES2058074T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-08 HU HU872089A patent/HU202884B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-05-08 SK SK3323-87A patent/SK332387A3/sk unknown
- 1987-05-08 JP JP62112831A patent/JPS63295597A/ja active Pending
- 1987-05-08 DK DK235787A patent/DK171402B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-05-08 SU SU874202607A patent/SU1743356A3/ru active
- 1987-05-08 FI FI872041A patent/FI87794C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-05-08 CZ CS873323A patent/CZ280776B6/cs unknown
- 1987-05-09 KR KR870004583A patent/KR870011152A/ko not_active Withdrawn
- 1987-05-11 MX MX642487A patent/MX174530B/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU7241687A (en) | 1987-11-12 |
| EP0244836A2 (en) | 1987-11-11 |
| DK235787D0 (da) | 1987-05-08 |
| KR870011152A (ko) | 1987-12-21 |
| HUT45268A (en) | 1988-06-28 |
| DK171402B1 (da) | 1996-10-14 |
| DE3787042D1 (de) | 1993-09-23 |
| JPS63295597A (ja) | 1988-12-01 |
| CZ280776B6 (cs) | 1996-04-17 |
| EP0244836B1 (en) | 1993-08-18 |
| AU595309B2 (en) | 1990-03-29 |
| ES2058074T3 (es) | 1994-11-01 |
| CA1318461C (en) | 1993-05-25 |
| NZ220173A (en) | 1990-01-29 |
| EP0244836A3 (en) | 1989-11-23 |
| DE3787042T2 (de) | 1994-01-27 |
| SU1743356A3 (ru) | 1992-06-23 |
| FI872041A7 (fi) | 1987-11-10 |
| SK278137B6 (en) | 1996-02-07 |
| CZ332387A3 (en) | 1995-11-15 |
| DK235787A (da) | 1987-11-10 |
| FI87794C (fi) | 1993-02-25 |
| FI87794B (fi) | 1992-11-13 |
| SK332387A3 (en) | 1996-02-07 |
| MX6424A (es) | 1993-09-01 |
| FI872041A0 (fi) | 1987-05-08 |
| MX174530B (es) | 1994-05-24 |
| US4826814A (en) | 1989-05-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4477464A (en) | Hetero-benzazepine derivatives and their pharmaceutical use | |
| AU606901B2 (en) | Novel phosphinic acid derivatives | |
| US4748160A (en) | Angiotensin converting enzyme inhibitors and their formulation and use as pharmaceuticals | |
| CZ296915B6 (cs) | Slouceniny inhibující proteázy retroviru | |
| HU227568B1 (en) | Indole derivatives, as inhibitors os factor xa | |
| CS237311B2 (en) | Processing of carboxyalkyldipeptide | |
| NO854516L (no) | Nye 5-amino-4-hydroksyvalerylderivater. | |
| DK148711B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)-prolyl-aminosyre-derivater, optiske isomere deraf eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| JPS60252495A (ja) | スタチンまたはその誘導体を含有するレニン阻害剤 | |
| SK63498A3 (en) | Novel macrocyclic compounds as metalloprotease inhibitors | |
| HU205352B (en) | Process for producing new imidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JPH06505474A (ja) | エンドセリン転換酵素阻害剤 | |
| IE56816B1 (en) | Certain benzazocinone and benzazoninone derivatives,process for their preparation,pharmaceutical preparations containing them and their therapeutic use | |
| US5206343A (en) | Oligopetides with cyclic proline-analogous amino acids | |
| KR940009528B1 (ko) | 헤테로 고리 화합물의 제조 방법 | |
| PT95278A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de aminoacidos com propriedades inibidores de renina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| CA2005337A1 (en) | Use of peptide isosteres as retroviral protease inhibitors | |
| HU202884B (en) | Process for producing tripeptide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| EP0373549B1 (de) | Enzym-hemmende Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und ihre Verwendung | |
| NO820903L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av amido-aminosyrer. | |
| EP0858262B1 (en) | Thrombin inhibitors | |
| JPH0688989B2 (ja) | アシルアミノオキソまたはヒドロキシ置換アルキルアミノチアジン類およびチアゼピン類 | |
| US5268361A (en) | Hydroxyazido derivatives and related compounds as renin inhibitors | |
| KR960003549B1 (ko) | 글루타민산 유도체 | |
| NO832601L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av et amid-derivat |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |