HU202535B

HU202535B - Process for producing new, heterocyclically substituted 5,7-dihydropyrrolo(3,2-f)benzoxazol-6-one derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Info

Publication number: HU202535B
Application number: HU891410A
Authority: HU
Inventors: Der Saal Wolfgang Von; Rainer Haag
Original assignee: Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date: 1988-03-24
Filing date: 1989-03-23
Publication date: 1991-03-28
Also published as: DK139889D0; EP0334289A1; US5057526A; DK139889A; PT90097A; DE58904677D1; KR890014552A; HUT51629A; ZA892155B; FI891427A; PT90097B; DD283627A5; AU617775B2; ATE90680T1; FI891427A0; JPH01283287A; IL89682A0; NZ228369A; EP0334289B1; DE3809868A1

Description

A találmány tárgya eljárás új, © általános képletű vegyületek - mely képletben

Rjelentése hidrogénatom,

Rl jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R3 egy, adott esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal és/vagy egy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített, 1 oxigénatomot vagy 1 kénatomot vagy 1 oxigénatomot és 1 nitrogénatomot vagy 1 kénatomot és 2 nitrogénatomot tartalmazó öttagú, vagy 1 vagy 2 nitrogénatomot tartalmazó és adott esetben N-oxidált, hattagú, vagy egy másik gyűrűvel kondenzáltan 9-10 tagú aromás heterogyűrű,

X jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, viniléncsoport vagy vegyértékkötés, tautomerjeik és optikailag aktív alakjaik, szervetlen vagy szerves savakkal alkotott gyógyászatilag elfogadható sóik, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

Amennyiben az © általános képletű vegyületek asszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, az optikailag aktív vegyületek és racém elegyek előállítására szolgáló eljárás szintén a találmány tárgya. Az optikailag aktív vegyületeket a racém elegyekből önmagukban ismert módszerekkel, diasztereomer sókon keresztül nyerhetjük. A racemát-hasításhoz optikailag aktív sókat vagy bázisokat, például borkősavat, almasavat vagy kámforszulfonsavat használhatunk.

Az © általános képletű új vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. így különösen alkalmazhatók immun-szupresszívumként immun-megbetegedések például rheumatoid arhtritis, I-típusú diabetes mellitus, psoriasis, lupus systemicus erythematosus, stb. ellen valamint a szerv-, illetve szövet-átültetések (például bőr-, csontvelő-, veseátültetések stb.) után fellépő kilökődési reakciók kezelésére. Ezenkívül minden olyan megbetegedés kezelésére alkalmasak, melyeknél a patofiziológiás, szimptomatikus és/vagy klinikai relevancia következtében poliklonális B-sejt-aktiválódás/proliferáció léphetne fel, azaz autoimmunmegbetegedéseken kívül ARC/AIDS, valamint hasonló eredetű vírusos fertőzések esetén.

Ezenkívül a találmány szerinti vegyületek citosztatikus/citotoxikus hatásúak, ezért f őleg a B-sej t/T sejt/plazmasejt-leukémia, illetve neuplasia, például krónikus lymphatikus leukémia, lymphoblastikus lymphoma, multiple mieloma stb. kezelésére alkalmasak.

Az © általános képletben az R i és R2 szubsztituensek jelentése azonos vagy különböző lehet, és jelentésük egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport.

Az Rí és R2 szubsztituens jelentése főleg metilcsoport vagy etilcsoport.

Amennyiben az © általános képletben X egy alkiléncsoportot jelent, ezalatt egy olyan lánc értendő, amely elágazó is lehet.

Különösen előnyös egyenes láncú csoport a metilén-, etilén-, propilén- és butiléncsoport.

Az R3 csoportnál a fentiekben megadott heterociklusos gyűrűk előnyösen például a következő csoportokat jelentik; furil-, tienil-, oxazolil-, izoxazo2

Ül-, tiadiazolil-, pirazinil-,N,N’-dioxi-pirazinil-, pirimidinil-, Ν,Ν’-dioxi-pirimidinil-, piridazinü-, piridil- és N-oxi-piridilcsoport.

A heterociklusos öt- és hattagú gyűrűkben az alkil- vagy alkoxicsoport-szubsztituensek 1-4 szénatomot tartalmazhatnak. Előnyös szubsztituensek a metil-, etil-, metoxi- és az etoxicsoport.

Amennyiben az aromás, heterociklusos öt- és hattagú gyűrűk fenügyűrűvel kondenzáltak, úgy előnyösen indolil-, kinolü-, izokinolil-, ftálazinü-, kinazolinil-, vagy kinoxalinil-csoportot jelentenek.

Amennyiben az aromás, heterociklusos öt- és hattagú gyűrűk egy további aromás heterociklusos öt- vagy hattagú gyűrűvel biciklussá kondezáltak, úgy előnyösen naftiridil, indolizinil-, vagy imidazo[ 1,2-a]piridinil-csoportot jelentenek.

Különösen előnyösek az olyan © általános képletű vegyületek, melyekben

R hidrogénatom,

Rl és R2 azonos jelentésű, és 1-4 szénatomos alkilcsoportot, főként metilcsoportot jelentenek

X egy vegyérték kötés vagy 1 -4 szénatomos alkiléncsoport vagy viniléncsoport és

R3 furil-, tienil-, oxazolil-, tiadiazolil-, izoxazolil-, piridinil-,N-oxi-pirídinil-, pirazinil-, Ν,Ν’-dioxi-pirazonil-, pirimidinil-, pirazinil-, N,N’-dioxi-pirazinil-, pirimidinil-, N,N’dioxi-pirimidinil vagy piridazinil-csoport, valamint ezek 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal, például metil-, etilcsoporttal; 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, például metoxi-, etoxicsoporttal szubsztituált származékai, vagy R3 indolil-, kinolinil-, izokinolinil- vagy imidazo[l,2ajpiridin-csoportot jelent.

Az © általános képletű vegyületek és tautomerjeik önmagukban ismert eljárásokkal állíthatók elő. Különösen előnyös a mellékelt reakció sémában ismertetett eljárás.

A reakcióvázlat sémában bemutatott eljárás szerint (Π) általános képletű l,3-dihidro-6-hidroxi2H-indol-2-on-származékokból indulunk ki, melyek képletében Rí és R2 az előzőekben megadott jelentésű. Ezek a vegyületek ismertek vagy a WO 83/02610 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben és a Chem. Bér. 96 (1963) 253 helyen Th.Wieland és O.Unger által ismertetett előírásokhoz hasonlóan állíthatók elő.

A reakcióséma 1-4. lépésében a benzoxazolszintézis ismert módszere következik, mint például ahogy a J.W.Cornforth: Heterocyclic Compunds 5. kötet (R.C.Elderfield, szerkesztő J.Wiley and Sohns, New York, 1957) 418. oldal ff helyén leírták. Ezek a következő alapeljárások:

(1 a) és (2c) ni trálás; (1 b) és (2b) észterezés; (2a) és (3c) redukció; Shiff-bázis-képzés egy aldehiddel reagáltatva; (3b) gyűrűzárás egy karbonsav-származékkal melegítve; (4) oxidációval történő gyűrűzárás.

A reakcióséma lépéseinek ismertetése:

l.a)

A (II) általános képletű vegyületek nitrálásával (ΠΙ) általános képletű vegyületeket nyerünk, melyek képletében Rí és R2 az előzőekben megadott jelentésű. A nitrálást salétromsavval kénsavban, 20 ’C és +50 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.

-2HU 202535Β

Dolgozhatunk azonban kénsav nélkül is, vagy helyette vizes, jégecetes vagy ecetsavanhidrides közegben is, vagy nitrogénpentoxiddal széntetrakloridban, foszforpentoxid jelenlétében. Nitráló-reagensekként használhatunk anhidrideket is, például acetilnitrátot vagy nitríl-halogenideket vas(III)kloriddal, metil-nirátot és bórtrifluoridot, vagy nitróniumsókat, például NO2BF4, NO2PF6 vagy NO2CF3SO3 képletü vegyületeket. A nitrálásnál alkalmazhatunk salétromossavból és salétromsavból álló elegyet, mely nitrálószerként tulajdonképpen N2O4-ot szolgáltat.

1. b)

A (TV) általános képletü vegyületeket - melyek képletében Rt, R2, R3 és X az előzőekben megadott jelentésű - a (Π) általános képletü vegyületekből úgy állítjuk elő, hogy azokat (VHI) általános képletü karbonsavakkal vagy az ezekből levezethető származékokkal reagáltatjuk. A (VHI) általános képletben R3 és X az előzőekben megadott jelentésű és Y karboxilcsoport, alkoxi-karbonilcsoport, alkoxikarboniloxi-karbonilcsoport vagy halogén-karbouücsoport. Amennyiben Y karboxilcsoportot jelent, a (Π) általános képletü fenol és (VHI) általános képletü karbonsav közötti reakciót inért oldószerben, például diklór-metánban, toluolban, xilolban, dimetil-formamidban, 50 ’C és 150 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen az oldószer forráspontjánál végezzük A képződő vizet vagy azeotróp desztillációval, vagy egy kondenzálószerrel, péládul foszforoxikloriddal, tionilkloriddal, kénsavval, foszforsavval vagy molekulaszűrővel távolítjuk el. Egyéb reagensek, melyek a reakciót gyorsítják, diciklohexil-karbodiimid, azN,N-karboniI-imidazol, bór-trifluorid, trifluor-ecetsavanhidrid, H3BO3/H2SO4 és egy polimerhez kötött alumíniumklorid.

2. a)

A (ΠΙ) általános képletü vegyületeket (V) általános képletü vegyületekké a nitrocsoport redukciójával alakítjuk.

A redukciót előnyösen oldószerben vagy oldószerelegyben, például vízben, metanolban, etanolban, jégecetben, ecetav-etilészterben vagy dimetilformamidban, hidrogénnel, egy katalizátor, például Raney-nikkel, platina- vagy paüádium/szén-katalizátor jelenlétében, vagy fémekkel, például vassal, ónnal vagy cinkkel sav jelenlétében, sókkal, például vas(H) szulfáttal, ón(II)kloriddal, nátriumszulfiddal, nátriumhidrogénszulfittal vagy nátriumditionitrittel, hidrazinnal Raney-nikkel jelenlétében, 0 C és 100 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. Az (V) általános képletü vegyületek elkülönítése azonban szintén elmarad. Az oldatokat a 3. a) lépésnél leírtak szerint reagáltathatjuk tovább.

2.b)

A (ΠΙ) általános képletü vegyületeket észterezéssel alakíthatjuk (VI) általános képletü vegyületekké. Az észterezést az 1. b) lépésnél leírtak szerin t végezzük.

2. c)

A (IV) általános képletü vegyületeket nitrálással alakíthatjuk át (VI) általános képletü vegyületekké. A nitrálást az 1. a) lépésnél leírtak szerint végezzük.

3. a)

Az (V) általános képletü vegyületeket úgy alakítjuk (VH) általános képletü vegyületekké, hogy az előbbieket (IX) általános képletü - ahol R3 és X az előzőekben megadott jelentésű aldehidekkel reagáltatjuk. A reakciót úgy végezzük, hogy a vegyületeket inért oldószerben, például diklór-metánban, toluolban, xilolban, klór-benzolban vagy éterben reagáltatjuk, majd a terméket az oldószer eltávolítása után izoláljuk Ennek a módszernek egy előnyös kiviteli módja szerint a (VH) általános képletü vegyületeket nem különítjük el, hanem közvetlenül továbbreagáltatjuk (I) általános képletü vegyületekké (lásd 4. lépés).

3.ξ)

Az (V) általános képletü vegyületeket (I) általános képletü vegyületekké gyűrűzárhatjuk úgy, hogy azokat (X) általános képletü karbonsavakkal - ahol X és R3 az előzőekben megadott jelentésű és Z kai boxilcsoport, alkoxi-karbonil-esoport, alkoxi-karbonil-oxi-karbonil-csoport, ldór-karbonil-csoport, amino-karbonil-csoport ésnitrilcsoport lehet - reagáltatjuk. A reakciót oldószer nélkül, azaz olvadékban, 150 ’C és 250 'C közötti hőmérsékleten végezhetjük.

Amennyiben a (X) általános képletü vegyület egy karbonsav, az (V) általános képletü vegyületekkel történő reakciót egy vízelvonószer, előnyösen polifoszforsav jelenlétében, 50 ’C és 250 ‘C, előnyösen 100 ’C és 200 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.

Amennyiben a (X) általános képletü vegyület egy karbonsav-származék, az (V) általános képletü vegyületekkel történő reakciót inért oldószerben, előnyösen metilénkloridban vagy piridinben végezzük. A gyűrűzárás teljessé tétele céljából, végül oldószerben vagy oldószerelegyben, például etanolban, izopropanolban, jégecetben, benzolban, klórbenzolban, glikolban, dietilglikol-dimetiléterben, szulfolánban vagy dimetilformamidban, 50 ’C és 250 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen az oldószer vagy oldószerelegy forráspontján, adott esetben kondenzálószer, például foszfor-oxi-klorid, tionil-klorid, p-toluolszulfonsav, sósav, kénsav, foszforsav, polifszorforsav vagy adott esetben, akár bázis, például nátrium-hidroxid, kálium-metilát vagy kálium-terc-butilát jelenlétében melegítünk.

3. c)

A (VI) általános képletü vegyületek redukciója közvetlenül a gyűrűzáráshoz vezet, és az (I) általános képletü vegyületeket izoláljuk. A redukciót a 2. a) lépésnél leírtak szerint végezzük.

4.

A (VII) általános képletü Schiff-bázisokból oxidációval kapjuk az (I) általános képletü vegyületeket. A reakciót előnyösen alkoholos közegben, visszafolyatás közben melegítve, levegőoxigén és katalitikus mennyiségű toluolszulfonsav jelenlété3

-3HU 202535Β ben, vagy levegőoxigén és egy katalizátor, például bamakő jelenlétében, savas közegben, például jégecetban szobahőmérsékleten, vagy ólom-tetraacetáttal, klór-aniUel,N-bróm-szukcinimiddel, N-jódszukcinimiddel, hidrogén-peroxiddal, vagy vas-hexacianoferráttal végezzük.

Az (I) általános képletű vegyületeknek (II) általános képletű vegyületekből történő egy különösen előnyös előállítási módja szerint először nitrálunk (1. a) lépés) és ezt követően redukálunk (2. a) lépés). Az (V) általános képletű vegyületeket most nem különítjük el, hanem közvetlenül reagáltatjuk (IX) általános képletű aldehidekkel (3. a) lépés) oxidálószer jelenlétében (4. lépés) vagy (X) általános képletű karbonsav-származékokkal (3. b) lépés).

Az (I) általános képletű vegyületek, más (I) általános képletű vegyületekké történő átalakítására példaként a következők szolgálnak:

Egy hattagú egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó gyűrű oxidálása a megfelelő N-oxidokká. Az oxidációt előnyösen az oxidálószer egy vagy több egyenértéknyi mennyiségének felhasználásával végezzük. Oxidálószerként például hidrogén-peroxidot alkalmazunk jégecetben, trifluor-ecetsavban vagy hangyasavban 20-100 °C-on vagy acetonban 0-60 °C-on, használhatunk továbbá egy persavat, például perhangyasavat vagy m-klór-perbenzoesavat jégecetben, trifluor-ecetsavban, metilénkloridban vagy kloroformban, 0-60 ’C-on.

Továbbá, a nyert (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben szervetlen vagy szerves savakkal alkotott fizilógiailag elfogadható sóikká alakíthatjuk. E célra savakként például a sósav, bróm-hidrogén, kénsav, foszforsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, citromsav, tejsav, maleinsav vagy a metánszulfonsav jön számításba.

A gyógyszerkészítmények előállítása céljából az (I) általános képletű anyagokat önmagában ismert módon megfelelő gyógyászati hordozóanyagokkal, aroma-, ízesítő vagy színezőanyagokkal keverjük és például tabletta- vagy drazsémag-alakúra dolgozzuk fel, vagy megfelelő segédanyagok hozzáadása után vízben vagy olajban, például olívaolajban szuszpendáljuk vagy oldjuk.

A találmány szerinti (I) általános képletű új anyagokat folyékony vagy szilárd alakban enterálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk. Injekciós közegként előnyösen a víz jön számításba, mely az injekciós oldatoknál szokásos adalékokat, például stablizálószereket, oldódást elősegítő anyagokat vagy puffért tartalmaz.

Ilyen jellegű adalék például a tartarát- és citrátpuffer, az etanol, bizonyos komplexképzők (például etüén-diamin-tetraecetsav és ennek nem toxikus sói) és nagymolekulájú polimerek (péládul a folyékony polietilénoxid), melyek a viszkozitást szabályozzák. Szüárd hordozóanyagok például a keményítők, laktóz, mannit, metü-cellulóz, talkum, az erősen diszpergált kovasavak, nagymolekulájú zsírsavak (például a sztearinsav), a zselatin, agar-agar, kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, az állati és növényi zsírok és szilárd nagymolekulájú polimerek (például a polietüénglikolok). Az orális adagolásra alkalmas készítmények kívánt esetben ízesítő- és édesítő anyagokat tartalmazhatnak.

A találmány szerinti vegyületeket szokásos módon 75 kg testtömeget figyelembe véve napi 102000 mg mennyiségben adagoljuk. Előnyösen napi

2-3 alkalommal adagolunk 1-2 tablettát, melyek egyenként 10-1500 mg hatóanyagot tartalmaznak A tabletták retardáltak lehetnek, ennek következtében elegendő naponta egyszer 1-2,1-500 mg hatóanyagot tartalmazó tablettát adagolni. A hatóanyag adagolása történhet injekció alakjában naponta 18-szor, ületve tartós infúzióval, mely esetben napi 10-1000 mg hatóanyag adagolása kielégítő.

A találmány értelmében a példákban említett vegyületeken kívül a következők előnyösek:

2-(N-oxÍ-3-piridinil)-7,7-dimetil-5,7-dihídropirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-on;

2-(N-oxi-2-piridinil)-7,7-dimetU-5,7-dihidropirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-on;

2-(6-metil-3-piridinÍl)-7,7-dimetü-5,7-dihidro

-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-on;

2-(2-metil-5-pirimidinü)-7,7-dimetü-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-on;

2-(5-pirimidinil)-7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirro lo[3,2-f]benzoxazol-6-on;

2-(3-kinolinil)-7,7-dimetil-5,7-dÍhidro-pirrolo [3,2-f]benzoxazol-6-on;

2-(2-indolil)-7,7 -dimetü-5,7 -dihidro-pirrolo[3 ,2-f]benzoxazol-6-on;

2-(3-indolil)-7,7-dimetü-5,7-dihidro-pirrolo[3 ,2-f]benzoxazol-6-on;

2-( 1,2,5-tiadiazol-3-ü)-7,7-dimetU-5,7-dihidro pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-on;

2-(2-tenU)-7,7-dimetü-5,7-dÍhidro-pirrolo[3,2

-f]benzoxazol-6-on;

2-(4-butil-2-piridinü)-7,7-dimetü-5,7-dihidro

-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-on;

2-(2-indolizinil)-7,7-dimetü-5,7-dihidro-pirro lo[3,2-f]benzoxazol-6-on;

2-[2-(benzimidazolil)-etenil]-7,7-dimetil-5,7dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-on;

2-(3-tienil)-7,7-dimetU-5,7-dihidro-pirrolo[3,

2-f]benzoxazol-6-on;

2-(4-piridiniI)-7,7-dietü-5,7-dihidro-pirrolo[3 ,2-f]benzoxazol-6-on·,

2-(2,3-dimetü-6-kinoxalinü)-7,7-dimetü-5,7dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-on;

2-[4-(l,8)-naftiridinü]-7,7-dimetü-5,7-dihidro

-pinolo[3,2-f]benzoxazol-6-on;

2-(4-piridinil)-7,7-dipropü-6,7-dihidro-pirrolo [3,2-f]benzoxazol-6-on.

1. példa

2-(4-piridinil)-7,7-dimetü-5,7-dÍhidro-pirrolo [3,2-f]benzoxazol-6-on g l,3-dihidro-3,3-dimetü-6-hidro-5-nitro-2Hindol-2-ont 100 ml jégecetban, 1 g 10%-os palládium-szén-katalizátor jelenlétében hidrogénezünk szobahőmérsékleten és normál nyomáson, 1,3 liter hidrogén felvételéig. A reakcióelegyet szűrjük a szürlethez 2,1 ml 4-piridin-karbaldehidet öntünk, eközben az oldat narancssárgára színeződik Keverés közben 3 dl levegőt vezetünk keresztül az oldaton, majd vákuumban szárazra pároljuk A maradékot vizes ammóniával és vízzel digeráljuk és oszlopkromatografálással tisztítjuk (800 ml szüikagélen, eluálószer 20:1 arányú diklórmetán-metanolos

-4HU 202535Β ammóniaoldat-elegy). A megfelelő frakciókat vákuumban bepároljuk, a kristályos maradékot etanollal digeráljuk és leszívatjuk. így 4,0 g beige színű kristályos anyagot kapunk, melyet aktív földdel történő kezelés közben etanolból átkristályosítunk. így 2,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk, színtelen kristályos anyag alakjában.

Termelés: az ebnéletüeg számított 49%-a.

Olvadáspont: 336-338 ‘C.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

l,3-dihidro-3,3-dimetil-6-hidroxi-5-nitro-2

H-indol-2-on

Erős keverés közben 4,5 g l,3-dihidro-3,3-dimetiI-6-hidroxi-2H-indol-2-ont adunk részletenként 35 ml 65%-os salétromsavhoz, melyet jég-konyhasó-keverékkel lehűtöttünk. Ezután 10 percen át keverjük hidegen, majd jég-víz-keverékkel 150 ml-re hígítjuk, a kristályos csapadékot szűrjük és vízzel mossuk így 4,1 g (73%) cím szerinti vegyületet nyerünk sárga kristályos anyag alakjában; olvadáspontja 244-247 ”C.

2. példa

2-(4-piridinü-metü)-7,7-dimetil-5,7-dihidropirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-on

4,52 g 5-amino-l,3-dihidro-3,3-dimetil-6-hidroxi-2H-indol-2-on-hidrokloridot és 3,65 g 4-piridil-ecetsavat 20 g polifoszforrsavban 30 percen át melegítünk 170 ’C-on, azután jégre öntjük. Ezután tömény vizes ammóniaoldat hozzáadásával a pH-t 10 értékre állítjuk, a képződő csapadékot leszívatjuk, majd egymást követően vízzel, metanollal és éterrel mossuk, és súlyállandóságig szárítjuk. így 3,20 g (55%) cím szerinti vegyületet nyerünk, mely 208-211 ’C-on olvad.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

5-amino-l,3-dihidro-3,3-dimetil-6-hidroxi2H-indol-2-on-hidroklorid

22,2 g l,3-dihidro-3,3-dimetil-6-hidroxi-5-nitro-2H-indol-2-ont 500 ml metanolban, 5 g 10%-os palládium-szén-katalizátor jelenlétében hidrogénezünk 2,5 óra elmúltával 6,3 liter hidrogén felvétele után a reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk a maradékot éterrel mossuk és súlyállandóságig szárítjuk. így 98%-os termeléssel nyerjük a cím szerinti vegyületet, mely 250 ’C-nál magasabb hőmérsékleten olvad.

3. példa

2-(l,2,3-tíadiazol-4-ü)-7,7-dimetil-5,7-dihidro

-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-on

1,5 g N-l,3-dihidro-3,3-dimetil-6-hidroxi2(2H)-oxo-indol-5-il-l,2,3-tiadiazol-4-karboxam időt lOgpolifoszforsavban melegítünk 10percen át 130 ‘C-on, majd jégre öntjük, a pH-t tömény vizes ammóniaoldat hozzáadásával 8-9 értékre állítjuk, a képződő csapadékot leszívatjuk, majd egymást követően vízzel, metanollal, éterrel mossuk és súlyállandóságig szárítjuk így 1 g (71%) cím szerinti vegyületet nyerünk, mely 250 ’C-nál magasabb hőmérsékleten olvad.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

N-(l, 3-dihidro-3,3-dimetil-6-hidroxi-2(2H )-oxo-indol-5-il)-l,2,3-tiadiazol-4-karboxamid

1,4 g 5-amino-l,3-dihidro-3,3-dimetü-6-hidroxi-2H-indoI-6-on-hidroklorid és 1,6 ml trietilamin 30 ml diklórmetánnal készített oldatához 0 ’C-on 0,8 g l,2,3-tiadiazol-4-karbonsav 7 ml diklórmetánnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet egy órán át keverjük szobahőmérsékleten, a képződő csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és súlyállandóságig szárítjuk. így 1,5 g (92%) cím szerinti vegyületet nyerünk.

Tömegspektrum: M/e - 376 (TMS-származék M⁺).

4. példa

2-(2-metoxi-6-metil-3-piridinil)-7,7-dimeil-5,

7-dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-on

2-metoxi-5-metil-piridinil-3-aldehidet az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan reagáltatva, szüikagélen történő kromatografálás után (etüacetátheptán, 1:1 arányú eleggyel eluálva), 54%-os termeléssel nyerjük a cím szerinti vegyületet, mely 236238’C-on olvad.

5. példa

2-(2-tienü)-7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[3,

2-f]benzoxazol-6-on

2-tiofén-aldehidet az 1. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva 35%-os termeléssel nyerjük etanolból történő átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet, mely 276-280 ’C-on olvad.

6. példa

2-(2-furil)-7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[3,2

-f]benzoxazol-6-on

Furfurolt az 1. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva, 25%-os termeléssel nyerjük etanolból történő átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet, mely 240-245 ‘C-on olvad.

7. példa

2-(2-imidazo[l,2-a]piridinü-metü)-7,7-dimetü

-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-on

2-(2-imidazo[l,2-a]piridinil)-ecetsavat a 2. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva 37%-os termeléssel nyerjük a cím szerinti vegyületet, mely 205-208 ’C-on olvad.

8. példa

2- [2-(4-piridinü)-etenü]-7,7-dimetil-5,7-dihid ro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-on

3- (4-piridil)-akrilsavat a 2. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva 60%-os termeléssel nyerjük a cím szerinti vegyületet, mely 250 ’C-nál magasabb hőmérsékleten olvad.

9. példa

2- [2-(4-piridinü)-etil]-7,7-dÍmetil-5,7-dihidro -pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-on

3- (4-piridinil)-propionsavat a 2. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva 54%-os termeléssel nyerjük a cím szerinti vegyületet, mely 192-195 ’C5

-5HU 202535Β

10 on olvad.

10. példa

2-(2-metil-oxazol-4-il)-7,7-dimietil-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-on

2-metil-oxazol-4-karbonsavat a 2. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva 3%-os termeléssel nyerjük a cím szerinti vegyületet, mely 250 ’C-nál magasabb hőmérsékleten olvad.

11. példa

2-(4-piridazinil)-7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirro lo[3,2-f]benzoxazol-6-on

4-piridazin-karbonsavat a 2. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva 39%-os termeléssel nyerjük a cím szerinti vegyületet, mely 250 ’C-nál magasabb hőmérsékleten olvad.

12. példa

2-(2-pirazinil)-7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo [3,2-f]benzoxazil-6-on

2-pirazin-karbonsavat a 2. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva 48%-os termeléssel nyerjük a cím szerinti vegyületet, mely 250 ’C-nál magasabb hőmérsékleten olvad.

13. példa

2- (3-piridinil)-7,7-dimeil-5,7-dihidro-pirrolo[3 ,2-f]benzoxazol-6-on

3- piridin-aldehidet az 1. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva, etanolból történő átkristályosítás után 10%-os termeléssel nyerjük a cím szerinti vegyületet, mely 285-287 ’C-on olvad.

14. példa

2-(2-piridinil)-7,7-dÍmetil-5,7-dihidro-pirrolo [3,2-f]benzoxazol-6-on

2-piridin-aldehidet az 1. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva, etanolból történő átkristályosítás után 10%-os termeléssel nyerjük a cím szerinti vegyületet, mely 272-275 ’C-on olvad.

15. példa

2-(4-kinolil)-7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[3 ,2-f]benzoxazol-6-on

4- kinolin-aldehidet az 1. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva, etanolból történő átkristályosítás után 13%-os termeléssel nyerjük a cím szerinti vegyületet, mely 300 ’C-nál magasabb hőmérsékleten olvad.

16. példa

2-(N-oxi-4-piridiniI)-7,7-dimetil-5,6-dihidropirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-on

4,0g2-(4-piridinil)-7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-on 80 ml jégecettel készített oldatához 12 ml 30%-os hidrogénperoxidot csepegtetünk. A reakcióelegyet egy héten át keverjük szobahőmérsékleten, vizet adunk hozzá, majd tömény ammónia hozzáadásával a pH-t 6 értékre állítjuk. A kiváló terméket szűrjük és oszlopkromatografálással (60 jelű szilikagélen, 20:1 arányú diklórmetán-metanol-eleggyel eluálva) tisztítjuk. A tiszta frakciókat bepároljuk és a maradékot etanol-vízelegyből átkristályosítjuk. így 1,4 g cím szerinti vegyületet nyerünk halványsárga kristályos anyag alakjában.

A termék 340-341 'C-on olvad.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek mely képletben

10 R jelentése hidrogénatom,

Rl jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R3 egy, adott esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal és/vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal

15 helyettesített, 1 oxigénatomot vagy 1 kénatomot vagy 1 oxigénatomot és 1 nitrogénatomot vagy 1 kénatomot és 2 nitrogénatomot tartalmazó öttagú; vagy 1 vagy 2 nitrogénatomot tartalmazó és adott esetben N-oxidált, hattagú, vagy egy másik gyűrűvel

20 kondenzáltan 9-10 tagú aromás heterogyűrű,

X jelentése 1 -4 szénatomos alkiléncsoport, viniléncsoport vagy vegyértékkötés tautomerjeik, optikailag aktív alakjaik és szervetlen vagy szerves savakkal alkotott gyógyászatilag

25 elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (ΠΙ) általános képletű vegyületet - ahol Rí és R2 az előzőekben megadott jelentésű - redukálunk és egy (IX) általános képletű - aholR3 és X jelentése a fent megadott jelentésű - aldehiddel oxi30 dálva gyűrűzárunk vagy egy (X) általános képletű ahol R3 ésX a fent megadott jelentésű és Z karboxilcsoport, alkoxi-karbonil-csoport, alkoxi-karboniloxi-karboníl-csoport, ldór-karbonil-csoport, amino-karbonil-csoport vagy nitrilcsoport - karbon35 savval vagy karbonsavszármazékkal reagáltatva zárunk gyűrűbe, majd kívánt esetben egy így nyert (I) általános képletű vegyületet utólag N-oxiddá alakítunk át, és/vagy ezeket a vegyületeket kívánt esetben gyó40 gyászatilag elfogadható sóikká alakítjuk át.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

R hidrogénatom,

45 R11 -4 szénatomos alkilcsoport,

R21 -4 szénatomos alkilcsoport,

X egy vegyértékkötés, 1-4 szénatomos alkiléncsoport vagy viniléncsoport, és

R3 furil-, tienil-, oxazolü-, tiadiazolil-, izoxazo50 lil-, pirid inil-, N -οχϊ-piridinil-, pirazinil-, N,N’-dioxi-pirazinil-, pirimidinil-, Ν,Ν’-dioxi-pirimidinilvagy piridazinil-csoport, valamint ezeknek 1-4 szénatomos alkil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált származékai, vagy R3 indo55 lil-, kinolinil-, izokinolinil-, vagy imidazo[l,2-a]piridinil-csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) 60 általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében Rí és R2 azonos és 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, R, X és R3 az 1. igénypontban megadott jelentésű, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat

65 használunk.

-6HU 202535Β
4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletébenR,Ri ésXaz 1. igénypontban megadott jelentésű és R3 piridinil-, N-oxi-piridinil-, tiadiazolil-, tienil-, furil-, oxazolil-, piridizinil- vagy pirazonilcsoportot jelent, mely csoportok 1 -4 szén atomos alkil- és/vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoportokkal szubsztituál tak lehetnek, vagy R3 egy imidazo-piridinil- vagy kinolinilcsoport, azzal jellemez12 ve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk.
5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, az 1 -4. igény5 pontok bármelyike szerint előállított 0) általános képletű vegyületet - mely képletben R, Rí, R2, X és R3 az 1. igénypontban megadott jelentésű - gyógyászati hordozó- és segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé dolgozunk fel.