HU201559B - Process for producing saccharide derivatives - Google Patents
Process for producing saccharide derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU201559B HU201559B HU884921A HU492188A HU201559B HU 201559 B HU201559 B HU 201559B HU 884921 A HU884921 A HU 884921A HU 492188 A HU492188 A HU 492188A HU 201559 B HU201559 B HU 201559B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- benzyloxy
- compound
- glucopyranose
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 7
- 150000001719 carbohydrate derivatives Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 73
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 23
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 19
- -1 3- (R) -hydroxytetradecanoyl Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims 3
- DRYNWBQTTUKLQD-STUKOUKJSA-N [(2r,3s,4r,5r,6r)-2-(hydroxymethyl)-5-[[(3r)-3-hydroxytetradecanoyl]amino]-4-[(3r)-3-hydroxytetradecanoyl]oxy-6-phosphonooxyoxan-3-yl] (3r)-3-hydroxytetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@@H](O)CC(=O)N[C@H]1[C@@H](OP(O)(O)=O)O[C@H](CO)[C@@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC DRYNWBQTTUKLQD-STUKOUKJSA-N 0.000 claims 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 abstract description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 6
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002947 procoagulating effect Effects 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 3
- NDCDVTWILZGAIG-HXUWFJFHSA-N (3r)-3-phenylmethoxytetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](CC(O)=O)OCC1=CC=CC=C1 NDCDVTWILZGAIG-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- 208000006666 Shwartzman Phenomenon Diseases 0.000 description 2
- 231100000702 Shwartzman phenomenon Toxicity 0.000 description 2
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- GEQHSJWVCCJNMP-UHFFFAOYSA-N dibenzyl(chloro)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CP(Cl)CC1=CC=CC=C1 GEQHSJWVCCJNMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N lipid A (E. coli) Chemical compound O1[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](OP(O)(O)=O)O1 GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLVOYFRAZKMSPF-UHFFFAOYSA-N n,n-dibutyl-4-chlorobenzenesulfonamide Chemical compound CCCCN(CCCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CLVOYFRAZKMSPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- IBRLAFRWNDKYHW-OMAZWCTOSA-N (3r)-3-phenylmethoxy-n-[(3r,4r,5s,6r)-2,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]tetradecanamide Chemical compound C([C@@H](CCCCCCCCCCC)OCC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O IBRLAFRWNDKYHW-OMAZWCTOSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEGJMKFSJYUVIB-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)[ClH]P(=O)(Cl)[ClH]CC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[ClH]P(=O)(Cl)[ClH]CC1=CC=CC=C1 MEGJMKFSJYUVIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000250507 Gigaspora candida Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019973 Herpes virus infection Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027458 Metastases to lung Diseases 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 1
- 229920000392 Zymosan Polymers 0.000 description 1
- CPFOXWGTESRQCK-QCNMAQEJSA-N [(2r,3s,4r,5r,6r)-2-(hydroxymethyl)-5-[[(3r)-3-hydroxytetradecanoyl]amino]-6-phosphonooxy-4-[(3r)-3-tetradecanoyloxytetradecanoyl]oxyoxan-3-yl] (3r)-3-tetradecanoyloxytetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@H](CCCCCCCCCCC)CC(=O)O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@H]1OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CPFOXWGTESRQCK-QCNMAQEJSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-UHFFFAOYSA-N alpha-D-glucopyranose Natural products OCC1OC(O)C(O)C(O)C1O WQZGKKKJIJFFOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-DVKNGEFBSA-N alpha-D-glucose Chemical class OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-DVKNGEFBSA-N 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 108010072542 endotoxin binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000002301 glucosamine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002302 glucosamines Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000001759 immunoprophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- HEHQDWUWJVPREQ-XQJZMFRCSA-N lipid X Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@@H](O)CC(=O)N[C@H]1[C@@H](OP(O)(O)=O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC HEHQDWUWJVPREQ-XQJZMFRCSA-N 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000004783 oxidative metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000011421 subcutaneous treatment Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
- C07H5/04—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to nitrogen
- C07H5/06—Aminosugars
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
- C07H13/06—Fatty acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Ceramic Products (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új szacharid-származékok előállítására. Közelebbről a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új a-D-glükopiranózszármazékok előállítására szabad alakban vagy sóformában. Az (I) általános képletben
Rl hidroxilcsoporttal helyettesített 12-16 szénatomos alkanoilcsoport,
R2 és R3 jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 12-16 szénatomos alkanoiloxi-csoporttal helyettesített 12-16 szénatomos alkanoilcsoport.
Az alkanoilcsoport előnyösen 14 szénatomos, és adott esetben előnyösen a 3-as helyzetben hidroxilvagy acil-oxi-csoporttal monoszubsztituált lehet; ez utóbbi alkanoil-oxi-csoportban az alkanoilcsoport előnyös jelentése szintén a fentiekben meghatározott, és 3-as helyzetében a konfiguráció R vagy S lehet. Ennek következtében a megfelelő (I) általános képletű vegyületekben Rí, R2 és R3 lehetnek nem- királisak, vagy R- vagy S-konfigurációjúak. Ha királisak, akkor az R-konfiguráció előnyös.
Az alábbiakban leírt előállítási eljárások során a konfiguráció változatlan marad, azaz ha R-, illetve S-, illetve racém kiinduló anyagot alkalmazunk, akkor az ennek megfelelő R-, illetve S-, illetve racém végterméket kapjuk.
Az alkanoilcsoport előnyösen szubsztituált; előnyös szubsztituense a hidroxilcsoport. Az Rí, R2 és R3 szubsztituensek jelentése előnyösen azonos.
Az (I) általános képletű vegyületek egyik alcsoportját képezik azok az (I) általános képletű vegyületek és sóik, ahol az (I) általános képletben Rí, R2 és R3 jelentése azonos a fenti (I) általános képlet esetére meghatározottal, azzal a megkötéssel, hogy R2 és R3 azonosak. Az (I) általános képletű vegyületeknek ebben az alcsoportjában Rí R2-vel és R3-mal azonos vagy azoktól különböző lehet.
Az (I) általános képletű vegyületek egy másik alcsoportját képezik azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Rí, R2 és R3 jelentése azonos a fenti (I) általános képletre meghatározott jelentésekkel, azzal a megkötéssel, hogy ha Rí jelentése 3-hidroxi-dodekanoil- vagy 3-hidroxi-hexadekanoil-csoport, akkor R2 és R3 közül legalább az egyiknek a jelentése a dodekanoil-, 3-(R)-hidroxi- dodekanoil- vagy 3-(R)-hidroxi-dodec-5-cisz-enoil-csoporttól eltérő. Ennek az alcsoportnak egyes vegyületeiben Rí, R2 és R3 jelentése ugyanaz, mint a fenti (I) általános képletben, azzal a megkötéssel, hogy Rí jelentése a 3-hidroxi-dodekanoilés 3-hidroxi-hexadekanoil- csoporttól eltérő; valamint R2 és R3 jelentése a dodekanoil-, 3-hidroxi-dodekanoilés 3-hidroxi-dodec-5-enoil- csoporttól eltérő.
Az (I) általános képletű vegyületek egy harmadik alcsoportját képezik azok a vegyületek, amelyek (I) általános képletében R2 és R3 jelentése ugyanaz, mint a fenti (I) általános képletben, és Rí jelentése 12-16 szénatomos, 3-as helyzetében hidroxilcsoporttal monoszubsztituált alkil-karbonil- csoport. Ezek egyik alcsoportjában R2 és R3 jelentése 12-16 szénatomos, adott esetben 3-as helyzetben hidroxilcsoporttal monoszubsztituált alkil-karbonilcsoport. Az utóbbi alcsoport egyes vegyületeiben Rt, R2 és R3 12-16 szénatomos, 3-as helyzetben hidroxil-csoporttal monoszubsztituált alkil-karbonil-csoportot jelent.
A találmány szerinti vegyületek szerkezete némileg hasonló egyrészt a Gram-negatív baktériumokból szár2 mazó lipid A anyaghoz, és annak monoszacharidprekurzor anyagához, a lipid X vegyülethez; valamint a 180 608 számú európai szabadalmi leírásban (Sandoz) a 86/05687 számú (WARF) és a 87/00174 számú (Sandoz) PCT közrebocsátási iratokban ismertetett vegyületekhez. A 86/05687 számú PCT közrebocsátási iratban már leírták, hogy az (I) általános képletű vegyületek farmakológiailag hatásosak.
A jelen találmány bejelentésének időpontjáig egyáltalán nem írtak le 2,3,4-triacilezett glükózaminszármazékokat a lipid A anyag komponenseiként vagy származékaiként. A 86/05687 számú (WARF) PCT közrebocsátási irat 5. oldalán közölt, igen széles kört felölelő, spekulatív jellegű képlet értelemszerűen magában foglalhat ugyan 2,3,4-tri- és 2,3,4,6-tetraacilezett glükózaminokat, ebben a bejelentésben azonban nem közük ezeknek a vegyületeknek az előállítását, amelyek a természetben fordulnak elő. Ezenfelül a jelen találmány szerinti vegyületek előnyös farmakológiai sajátosságokkal rendelkeznek.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő szabad vagy só alakban, hogy egy megfelelő (II) általános képletű vegyületből amelyben R és R’ jelentése védőcsoport; és Rf, illetve R2’, illetve Rf jelentése azonos Rí, illetve R2, illetve R3 jelentésével azzal a megkötéssel, hogy amennyiben hidroxilcsoportot tartalmaznak, akkor az védőcsoporttal van ellátva - a védőcsoportot eltávolítjuk, és az így kapott (I) általános képletű vegyületet szabad formában vagy valamilyen sója alakjában elkülönítjük.
A találmány szerinti eljárás védőcsoport-eltávolítási reakció, amely ismert módszerek alkalmazásával végezhető. A védőcsoport eltávolítása - a védőcsoportok jellegétől függően - egyetlen lépésben vagy több, egymást követő, lépésben végezhető. Ha a védőcsoportok hidrogenolízissel lehasíthatók - ilyen például a benzil- vagy a trifenil-metil-csoport -, akkor a védőcsoportot hidrogenoütikusan, például csontszénre lecsapott palládiumkatalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel távolíthatjuk el.
Védőcsoportokként célszerű a szacharidok kémiájában általánosan alkalmazott védőcsoportok bevezetése: R’ például trifenil-metil- csoport lehet. A foszfát- vagy a hidroxilcsoport esetében általánosan ismert, célszerű védőcsoport például a benzilcsoport.
Az így kapott (I) általános képletű vegyületek a reakcióelegyből ismert módon elkülöníthetők és tisztíthatok.
Az (I) általános képletű vegyületeket szabad formájukban vagy só alakban különíthetjük el. Előnyös sóképző komponensek a bázisos hidrofil vegyületek, így a trisz(hidroxi-metil)-amino-metán és az L-lizin. A bázisok ismert módon alakíthatók sóikká, és viszont.
A kiinduló anyagokként alkalmazott vegyületek ismert eljárások segítségével állíthatók elő. A (II) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő (IH) általános képletű vegyületet - amelyben R és R’ jelentése a fentiekben meghatározott: és R4, R5 és R6 jelentése hidrogénatom, vagy azonos Rt, illetve R2, illetve R3 fentiekben meghatározott jelentésével, azzal a megkötéssel, hogy amennyiben hidroxilcsoportot tartalmaznak, akkor az védőcsoporttal van ellátva; valamint azzal a további megkötéssel, hogy R4, R5 és R6 közül legalább az egyiknek a jelentése hidrogénatom, - acilezünk.
HU 201559 Β
Az acilezést előnyösen alacsony hőmérsékleten, például körülbelül 4 ’C-on végezzük. E reakciót előnyösen közömbös (inért) oldószerben - például valamilyen szénhidrogénben vagy diklór- metánban - játszatjuk le. Az acilezőszert diciklohexil- karbodiimid és 4-(dimetil-amino)-piridin hozzáadásával kiegészíthetjük.
A (III) általános képletű vegyületek például úgy állíthatók elő, hogy egy (IV) képletű vegyületet megfelelő, védett formába viszünk, és hidroxil-, valamint aminocsoportjait a szacharidok kémiája területén általánosan ismert módszerekkel szubsztituáljuk. A védőcsoportokat a hidroxil- és aminocsoportok helyzetétől függően választjuk meg, és azt a hidroxil-, illetve aminocsoportot, amelyet a következő lépésben acilezni kívánunk, védőcsoporttól mentesen tartjuk. Az első acilezési lépés az amino- és/vagy egy hidroxilcsoport acilezése, amelyet védőcsoport-eltávolítás követ. A védőcsoport-eltávolítást követi egy szelektív védőcsoport bevezetése, aminek során egy vagy több hidroxilcsoport védetlen formában marad. Ezt követően ismét acilezést végezhetünk egy másik, alkalmas acilcsoporttal. Hasonló reakciólépések ismétlése lehetővé teszi olyan vegyületek előállítását, amelyekben az acilcsoportok különbözők. A (IV) képletű vegyületben az 1-es helyzetű hidroxilcsoport konfigurációja lényegtelen; a foszfátcsoport bevezetése olyan vegyületeket eredményez, amelyek konfigurációja a megfelelő helyzetben a (ΠΙ) általános képletű vegyület konfigurációjával azonos.
Megjegyezzük, hogy bármely esetben, minden egyes acilező lépés során a 6-os helyzetű hidroxilcsoportot védenünk kell, mert a hidroxilcsoportot nem kívánjuk acilezni. Ugyanez érvényes a foszfátcsoportra is, amelyet minden egyes acilező lépés előtt védőcsoporttal kell ellátnunk. A foszfátcsoport például úgy vezethető be, hogy a (IV) képletű vegyületet vagy annak parciálisán acilezett származékát fémorganikus vegyülettel - például butil-lítiummal reagáltatjuk, aminek során az alkalmazott (IV) képletű vegyületnek vagy parciálisán acilezett származékának 6-os helyzetében lévő hidroxilcsoport adott esetben védett formában van, és ezt követően a reakcióelegyhez például dibenzil-foszforokloridátot adunk. A fémorganikus vegyülettel végbemenő reakciót közömbös oldószerben, például valamilyen gyűrűs éterben, így tetrahidrofuránban végezzük. Előnyösen alacsony hőmérsékleten, például -50 ’C-on dolgozunk. Oldószerként alifás szénhidrogént, például hexánt használunk. A foszfátegység hidroxilcsoportjait például benzilcsoportokkal védhetjük.
Ha a kiinduló anyagok előállítását külön nem írjuk le, akkor azok vagy ismertek, vagy ismert eljárásokkal, vagy ismert eljárásokhoz analóg módon, például az alábbi példákban leírt eljárásokhoz hasonló módszerrel állíthatók elő.
Az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóik (továbbiakban: a találmány szerinti vegyületek) farmakológiai hatásokkal rendelkeznek, s így gyógyszerként való alkalmazásuk indokolt.
Közelebbről a találmány szerinti vegyületek a nem-specifikus mikróbaellenes ellenálló képességre gyakorolnak hatást, s ez például az alábbi vizsgálatokból tűnik ki:
1. Az endotoxin-hatékonyság meghatározása a limulus-amőbocita- lizátum vizsgálatával
2. Endotoxin-sokk kiváltása egéren
3. Mikrobiális szepszis előidézése neutropéniás egéren (egerenként például a következő csíraszámmal: Pseudomonas aeruginosa Δ12: körülbelül 6xl04; E. coli Δ120: körülbelül 2X106; Staph. aureus Δ113: körülbelül 2xl06; Candida albicans Δ124: körülbelül 2xl04)
A találmány szerinti vegyületek - a fertőzött, kezeletlen kontrollállatokkal összehasonlítva, Gramnegatív mikrobákkal (például Pseudomonas-szal vagy E. coli-val) vagy Gram-pozitív mikrobákkal (például Staph. aureus-szal) vagy élesztővel (például Candida albicans-szal) végzett kísérleti fertőzések során parenterálisan adagolva az állatok túlélési idejét és a túlélő állatok arányát jelentősen javították.
4. Az emberi vérben lévő neutrofilek oxidatív metabolizmusának az aktiválása
5. A szén-clearance próba
6. Herpesz-fertőzés egéren
HSV-1 vírussal végzett kísérleti fertőzés során a találmány szerinti vegyületek a kezelt állatok kórállapotát, túlélési idejét és a túlélők arányát a kezeletlen kontrollállatokéval összehasonlítva figyelemre méltó mértékben javították. Ezeket a hatásokat már egyetlen, a 0. és 6. napok között, vagy a -1. és 6. napok között intraperitoneális vagy szubkután kezelés után is megfigyeltük.
7. A kolónia-serkentő faktor indukciója („CSF”-„stimulating factor”. A találmány szerinti vegyületek a CSF-anyagokat egerekben különböző mértékben indukálják, és ennek következtében a CSFaktivitások időbeli kinetikájában különbségek figyelhetők meg, ami terápiás alkalmazás során előnyös lehet.
8. Az interleukin-1 (JL-1) indukciója
A találmány szerinti vegyületek különböző mértékben (0,1-50 mg/ml koncentrációkban) képesek indukálni az JL-1 termelődést makrofágokban.
9. Az LPS (endotoxin) tűrőképesség (letalitás-tolerancia) indukciója
A találmány szerinti vegyületek ezt a tűrőképességet egerenként már egyetlen 0,25 mg-os intraperitoneális dózis után kiváltják. Előkezelt (tűrőképes) egereket intraperitoneálisan kezeltünk 0,01 pg LPS anyaggal és 8 mg galaktózaminnal különböző időkön át (1 naptól 3 hétig) az utolsó kezelés után. Az előkezelést nem kapott kontrollállatokkal összehasonlítva az előkezelt állatok nagyobb arányban élték túl az LPS hatását, különösen ha a kezelést (3 ízben) megismételtük. Ezenkívül a találmány szerinti vegyületek gyulladáscsökkentő hatással rendelkeznek, különösen a nem- specifikus, immunológiai okokból bekövetkező vagy túlérzékenység következtében fellépő gyulladásos állapotokban és allergiás reakciókban.
E hatásuk különböző vizsgálati módszerekkel például az in vitro és in vivő prosztaglandin-bioszintézisre gyakorolt hatásuk vizsgálatával - igazolható. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek az LPS anyaggal vagy a zimozánnal kiváltott prosztaglandin-E2 (PGE2) termelődést jelentős mértékben gátolják. Megmértük egerek hashártyájából származó leukociták LPS-kiváltotta PGE2 termelését a vizsgá3
HU 201559 Β landó anyagokkal való előkezelés után in vivő kísérletben, és azt találtuk, hogy a kontrollállatokkal összehasonlítva a PGE2 felszabadulása jelentős mértékben csökkent.
Egy további vizsgálatban megmértük a találmány szerinti anyagok prokoaguláns aktivitásra (rövidítve: PCA) kifejtett hatását.
A vizsgálandó anyagok hozzáadása az LPS által kiváltott prokoaguláns aktivitást a kontrollértékekhez képest csökkentette: ez a koagulációs idő növekvésében mutatkozott meg. A vizsgálandó anyagokkal végzett előkezelés is csökkentette a prokoaguláns aktivitást.
In vivő kimutatható volt a találmány szerinti anyagok befolyása az LPS anyaggal kiváltott prokoaguláns aktivitásra egerek hashártyájából származó leukocitákon, előkezelés után. Nyúl hashártyájából eredő leukociták prokoguláns aktivitása csökkenthető volt a generalizált Schwartzman-reakció indukciója után, illetve LPS anyaggal vagy a vizsgálandó hatóanyaggal végzett előkezeléssel. LSP anyaggal vagy vizsgálandó anyaggal végzett előkezelés a Schwartzman-reakciót csaknem teljesen gátolta.
Ezenkívül az (la) és (IH) általános képletű vegyületek daganatgátló hatással rendelkeznek, s ezt az alábbi vizsgálatokkal igazoltuk:
1. A daganat-elhalási faktor („tumor necrosis factor”, rövidítve TNF);
2. B16F1 melanóma vizsgálat.
Azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek immunprofilaktikus hatásúak, és ez a B16F1 melanóma tüdóáttételei számának a csökkenésében tükröződik. A terápiás hatás vizsgálata céljából egereket kezeltünk a daganatsejtek átültetése utáni 3., 6., 8., 10., 13. és 15. napokon. Az áttételek számának határozott csökkenése ebben az esetben is megfigyelhető volt.
Az 1-9. pontokban említett farmakológiai vizsgálati módszereket a fentebb már említett 87/00174 számú PCT közrebocsátási irat ismerteti.
Mindezek alapján indokolt a találmány szerinti vegyületek alkalmazása a nem-specifikus antimikrobiális ellenálló képesség modulátoraiként, az immunválasz szisztémás növelésére és a nem-specifikus immunitás növelésére. A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók a csökkent immunválasszal, különösen a csökkent Immorális immunválasszal és/vagy a késleltetett típusú, csökkent túlérzékenységi reakcióval kapcsolatban fellépő kóros állapotok kezelésére vagy kisegítő terápiájára; továbbá olyan állapotok kezelésére, ahol általában indokolt az immunválasz modulálása. A találmány szerinti vegyületek különösen előnyösen alkalmazhatók idiopátiás immunhiányos állatok vagy időskori egyéneken fellépő immunhiányos állapotok következtében kialakuló kórformák kezelésére vagy támogató kezelésére. A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók továbbá vírusbetegségek (például a szóródó herpes, a súlyos himlő és a szórt varicellabetegségek), valamint a Hodgkin-kór és más rosszindulatú daganatok kezelésére vagy támogató kezelésére. A találmány szerinti vegyületek alkalmazása indokolt továbbá az endotoxin- sokk megelőzése céljából például balesetek, égési sebek, sebészi beavatkozások során; továbbá gyulladáscsökkentő szerként is alkalmazhatók.
A fentebb említett alkalmazási célokra megfelelő adag természetesen az alkalmazott vegyülettől, az adagolás módjától és a kívánt kezeléstől függően változik. Általában kielégítő eredményeket érhetünk el, ha kisegítő (adjuváns) hatás elérésére, például támogató kezelésként körülbelül 0,0015 mg/kg-tól körülbelül 1 mg/kg-ig terjedő mennyiséget adagolunk. Az adagolást például parenterálisan, előnyösen intraperitoneális úton végezzük. Nagyobb emlősállatok számára a javasolt teljes napi adag körülbelül 0,1 mg-tól körülbelül 70 mg-ig terjed, amelyet célszerűen naponta 2-4 részre elosztva, a hatóanyagot körülbelül 0,025 mg-tól körülbelül 35 mg-ig terjedő mennyiségben tartalmazó adagolási egység formájában vagy késleltetett felszabadulást biztosító formában adagolunk. Ha egyszeri adjuváns kezelést végzünk, akkor a javasolt adag 70 mg-ig terjedhet.
Immunmoduláló hatásuk alapján indokolt a találmány szerinti vegyületek alkalmazása adjuvánsokként vakcinákban. Erre az alkalmazási célra a javasolt adag körülbelül 0,5 mg-tól körülbelül 100 mg-ig terjed, előnyösen körülbelül 70 mg, amelyet a vakcinálás napján adagolunk, és az adagolást 2-4 hét elmúltával azonos adaggal megismételjük.
Mindezek alapján a találmány módszert biztosít a fentiekben leírt betegségek és fertőzések leküzdésére; e módszer abban áll, hogy egy ilyen kezelésre szoruló egyén számára egy találmány szerinti vegyület terápiás szempontból hatásos mennyiségét adagoljuk.
Á találmány azoknak a gyógyászati készítményeknek az előállítására is vonatkozik, amelyek hatóanyagként egy találmány szerinti vegyületet legalább egy, gyógyászati szempontból elfogadható vívó- vagy hígítószentel összekeverve tartalmaznak. Ezeket a készítményeket a.szokásos módon állítjuk elő, például úgy, hogy a hatóanyagot a gyógyszergyártásban szokásos, gyógyászati szempontból elfogadható vívóanyaggal vagy hígítószerrel összekeverjük. A hatóanyagokból például befecskendezhető oldatot készíthetünk, vagy liposzómás formába hozhatjuk.
A fenti alkalmazási célokra különösen előnyös az
1. példában előállított vegyület.
A találmány alapján lehetővé válik továbbá a találmány szerinti vegyületek gyógyszerként, különösen immunmodulátorokként, vírusellenes szerekként és gyulladáscsökkentőkként való alkalmazása.
A találmány, szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű kiviteli példákban részletesen ismertetjük. Ezekben a példákban a hőmérsékletértékeket Celsius-fokokban adjuk meg. A példákban a kitermelés 60% és 70% között változik.
1. példa
2-Dezoxi-2-[3-(R)-hidroxi-tetradekánamido]-3,4di-O-[3-(R)-hidroxi- tetradekanoil]-a-D-glükopiranózfoszfát[(I) általános képletű vegyület, ahol Rí, R2 és R3 jelentése 3-(R)- hidroxi-tetradekanoil-csoport] előállítása 500 mg 2-[3-(R)- (benzil-oxi)-tetradekánamido]-3,4-di-O-[3-(R)-(benzil-oxi)-tetradekanoil]- 2dezoxi-6-O-(trifenil-metil)-a-D-glükopiranóz-1 -diben zil- foszfátot 150 ml 4:1 arányú tetrahidrofurán-víz elegyben oldunk, és normál nyomáson 12 órán át 500 mg csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezzük, majd a reakcióelegyet szűrjük, és ismét 500 mg csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezzük.
HU 201559 Β
E műveletet még kétszer ismételjük (a teljes reakcióidő 48 óra). A katalizátor kiszűrése után az oldatból a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk, a visszamaradó vizes szuszpenziót 10 ml vízzel hígítjuk, és liofilizáljuk. így a cím szerinti vegyülethez jutunk, amelynek Rf értéke 0,4 (a kifejlesztéshez kloroform/metanol/víz/ecetsav 80:25:5:5 arányú elegyét használjuk, [a]20D=+22° (c=0,l kloroform és metanol 3:1 arányú elegyében).
A cím szerinti vegyület mono-trisz(hidroxi-metil)amino-metánnal képzett sóját is előállítottuk.
A kiinduló anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő.
a) lépés g 2-[3-(R)-(benzil-oxi)-tetradekánamido]-2-dezoxi-6-Ο- (trifenil-metil)-D-glükopiranóz 270 ml absz. tetrahidrofuránnal készült oldatát -60 °C-ra hűtjük, és 2,55 ml 1,6 mólos hexános butil-lítium oldatot adunk hozzá. Öt perc elmúltával a reakcióelegyhez azonos hőmérsékleten 1,21 g dibenzil- foszforokloridát 4 ml benzollal készült oldatát csepegtetjük, utána a keverést 20 percig -60 ’C-on folytatjuk, majd az elegy pH-értékét 7-re állítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot késedelem nélkül kromatografáljuk, eluálószerként toluol és ecetsav-észter 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 2-[3-(R)- (benzil-oxi)-tetradekáminado]-2-dezoxi-6-O-(trifenil-metil)-a-D- glükopiranóz-l-dibenzil-foszfátot kapunk, amelynek Rf- értéke 0,47 (a kifejlesztéshez toluol és ecetsav-észter 1:1 arányú elegyét használjuk).
b) lépés:
1,1 g fenti a) lépésben kapott vegyület, 1 g 3-(R)(benzil-oxi)- tetradekánsav és 40 mg 4-(dimetil-amino)-piridin 20 ml száraz diklór-metánnal készült oldatát 0 ’C-ra hűtjük, és 619 mg diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. 30 perc múlva a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. 4 óra elmúltával az oldatot szűrjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékot kromatografáljuk, eluálószerként toluol és ecetsav- észter 4:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 2-[3-(R)-(benzil-oxi)- tetradekánamido]-3,4-di-O-[3-(R)-(benziloxi)-tetradekanoil]-2-dezoxi- 6-O-(trifenil-metil)-a-Dglükopiranóz-l-dibenzil-foszfátot kapunk, amelynek Rf-értéke 0,75 (a kifejlesztéshez toluol és ecetsav-észter 4:1 arányú elegyét használjuk).
2. példa
2-Dezoxi-2-[3-(R)-hidroxi-tetradekánamido]-3-O[3-(R)-hidroxi- tetradekanoil]-4-0-tetradekanoil-a-Dglükopiranóz-1 -foszfát [(I) általános képletű vegyület, ahol Rí és R2 jelentése 3-(R)-hidroxi-tetradekanoilcsoport, és R3 tetradekanoilcsoportot jelent] előállítása
A cím szerinti vegyületet (amelynek Rf-értéke 0,45, ha a kifejlesztést kloroform/metanol/víz/ecetsav 80:25:5:5 arányú elegyével végezzük) az 1, példában leírt eljárással kapjuk; kiinduló anyagként 2-[3-(R)(benzil-oxi)-tetradekánamido]-3-O-[3-(R)-(benzil-oxi)-tetradekanoil]-2-dezoxi-4-O-tetradekanoil-6-O-(trifenil-metil)-a-D-glükopiranóz-1 -dibenzil-foszfátot alkalmazunk, amelyet az alábbiak szerint állítunk elő.
a) lépés:
2,58 g imidazol és 5,03 g l,3-diklór-l,l,3,3-tetraizopropil-disziloxán 65 ml dimetil-formamiddal készült keverékét 4 órán át 10 ’C-on keverjük, majd azt ez elegyet -10 ’C-on argongáz alatt 150 ml dimetil-formamidban oldott 5,45 g 2-dezoxi-2-[3-(R)(benzil-oxi)-tetradekánamido]-D-glükopiranózhoz csepegtetjük. 90 perc eltelte után körülbelül 3 ml metanolt adunk hozzá, a dimetil-formamidot ledesztilláljuk, a maradékot diklór-metán és víz keverékével felvesszük, a szerves fázist szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kromatografáljuk, eluálószerként toluol és ecetsav-észter 2:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 2-[3-(R)-(benzil-oxi)-tetradekánamido]-2-dezoxi- 4,6-0-( 1,1,3,3-tetraizopropil-disziloxánilédin)D-glükopiranózt kapunk, amelynek Rf-értéke 0,8 (a kifejlesztéshez toluol és ecetsav-észter 1:1 arányú elegyét használjuk).
b) lépés:
Az a) lépésben kapott vegyületet az 1. példában leírt módon butil-lítiummal és dibenzil-foszforokloridáttal reagáltatva 2-[3-(R)-(benzil-oxi)-tetradekánamido]-2-dezoxi-4,6-0-( 1,1,3,3-tetraizopropil- disziloxánilidén)-a-D-glükopiranóz-1 -dibenzil-foszfátot kapunk, amelynek Rf-értéke 0,6 (a kifejlesztéshez toluol és ecetsav-észter 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk).
c) lépés:
Az előbbi b) lépésben kapott vegyületet az 1. példa b) lépésében leírt módon 3-(R)-benzil-oxi-tetradekánsavval reagáltatva 2-[3- (R)-(benzil-oxi)-tetradekánamido]-3 -O- [3 -(R)-(benzil-oxi)-tetradekanoil] 2-dezoxi-4,6-0-( 1,1,3,3 ,-tetraizopropil-disziloxániIid én)-a-D-glükopiranóz-1 -dibenzil-foszfáthoz jutunk, amelynek Rf-értéke 0,6 (a kifejlesztéshez toluol és ecetsav-észter 4:1 arányú elegyét használjuk).
d) lépés:
800 mg előbbi c) lépésben kapott vegyület és 4 ml száraz tetrahidrofurán -20 ’C-ra hűtött oldatához lassú ütemben 168 ml tetrahidrofurános tetrabutilammónium-fluorid oldatot csepegtetünk, majd 30 perccel később 6 μΓ ecetsavat adunk a reakcióelegyhez. A hideg reakcióelegyet 25 ml diklór-metánnal hígítjuk, és 20 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. így 2-[3-(R)-(benzil-oxi)-tetradekánamido]-3-O-[3- (R)-benzil-oxi)-tetradekanoil]2-dezoxi-a-D-glükopiranóz-l- dibenzil-foszfátot kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben; Rf-értéke 0,6 (a kifejlesztéshez toluol és ecetsav-észter 3:2 arányú elegyét használjuk).
e) lépés:
600 mg előbbi d) lépésben kapott vegyület és 13 ml száraz diklór- metán oldatához szobahőmérsékleten 312 mg tritil-kloridot, majd 290 μΐ Ν,Ν-diizopropiletil-amint adunk. 18 óra elmúltával az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot kromatografáljuk. Eluálószerként toluol és ecetsav-észter 4:1 arányú elegyét alkalmazva 2-[3-(R)-(benzil-oxi)-tetradekánamido]-3-O-[3-(R)- (benzil-oxi)-tetradekanoil]-2-dezoxi6-Ö-(trifenil-metil)-a-D- glükopiranóz-1 -dibenzil-1 foszfátot kapunk, amelynek Rf- értéke 0,6 (a kifejlesztéshez toluol és ecetsav-észter 4:1 arányú elegyét használjuk).
HU 201559 Β
f) lépés:
400 mg fenti e) lépésben kapott vegyület, 69 mg tetradekánsav és 10 pg 4-(dimetil-amino)-piridin 7 ml száraz diklór-metánnal készült oldatához szobahőmérsékleten 62 mg Ν,Ν-diciklohexil- karbodiimidet adunk. 20 óra elmúltával a reakcióelegyet szűrjük, az oldószert lepároljuk, és a maradékot kromatografáljuk. Eluálószerként toluol és ecetsav-észter 5:1 arányú elegyét alkalmazva 2-[3-(R)-(benzil-oxi)-tetradekánamido]-3-O-[3-(R)- (benzil-oxi)-tetradekanoil]-2-dezoxi-4-O-tetradekanoil-6-O-(trifenil-metil)- aD-glükopiranóz-l-dibenzil-foszfáthoz jutunk, amelynek Rf-értéke 0,75 (a kifejlesztést toluol és ecetsavészter 4:1 arányú elegyével végezzük).
3. példa
2-Dezoxi-2-[3-(R)-hidroxi-tetradekánamido]-3,4di-O-[3-(R)- (tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil]-a-Dglükopiranóz-l-foszfát [(I) általános képletű vegyület, ahol Rí jelentése 3-(R)- hidroxi-tetradekanoil-csoport, R2 és Rj jelentése 3- (R)-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil-csoport] előállítása
A cím szerinti vegyületet, amelynek Rf-értéke 0,5 (a kifejlesztést kloroform/metanol/víz 10:3:0,1 arányú elegyével végezve), az 1. példában leírt eljárással kapjuk. Kiinduló anyagként 2-[3-(R)-(benzil-oxi)-tetradekanoil]-2-dezoxi-3,4-di-O- [3-(R)-(tetradekanoiloxi)-tetradekanoil]-a-D-glükopiranóz-1-dibenzilfoszfátot alkalmazunk, amelyet az alábbiak szerint állítunk elő.
a) lépés:
2-[3-(R)-(benzil-oxi)-tetradekánamido)-2-dezoxi-6-O-(trifenií- metilj-a-D-glükopiranóz-l-dibenzil-foszfát, 3-(R)-(tetradekanoil-oxi)-tetradekánsav és 4-(dimetil-amino)-piridin diklór-metános oldatát az 1. példa b) lépésében leírt módon diciklohexil- karbodiimiddel reagáltatjuk. így 2-[3-(R)-(benzil-oxi)- tetradekánamido]-2-dezoxi-3,4-di-O-[3-(R)-(tetradekanoil-oxi)- tetradekanoiI]-6-0-(trifenil-metil)-a-D-glükopiranóz-ldibenzil- foszfátot kapunk, amelynek Rf-értéke 0,5 (a kifejlesztéshez toluol és ecetsav-észter 9:1 arányú elegyét használjuk).
d) lépés:
700 mg előző a) lépésben kapott vegyületet 200 ml dietil-éterben oldunk, és lassú ütemben 2,5 ml hangyasavat csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 2 órás reakcióidő után telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal semlegesítjük. A vizes fázist elkülönítjük, és a szerves fázist 2 ml vízzel egyszer mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként toluol és ecetsav- észter 4:1 arányú elegyét alkalmazva 2-[3-(R)-(benzil-oxi)- tetradekánamido]-2-dezoxi-3,4-di-O-[3-(R)-(tetradekanoil-oxi) -tetradekanoil]- α-D-glükopiranóz-1 -dibenzil-foszfátot kapunk, amelynek Rf- értéke 0,4 (a kifejlesztéshez toluol és ecetsav-észter 4:1 arányú elegyét használjuk).
Claims (3)
1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására szabad alakban vagy sóformában - ahol az (I) képletben
Rl hidroxilcsoporttal helyettesített 12-16 szénatomos alkanoilcsoport,
R2 és R3 jelentése adott esetben hidroxicsoporttal vagy 12-16 szénatomos alkanoiloxi-csoporttal helyettesített 12-16 szénatomos alkanoilcsoport -, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületből - amelyben R és R’jelentése védőcsoport, Rl’jelentése megegyezik Rí fentiekben meghatározott jelentésével, R2' jelentése megegyezik R2 fentiekben meghatározott jelentésével, és R3’ jelentése megegyezik R3 fentiekben meghatározott jelentésével, azzal a megkötéssel, hogy egy adott esetben jelen levő hidroxilcsoportot védett formában, előnyösen benzilcsoporttal védett formában tartalmaznak - a védőcsoportot eltávolítjuk, majd az így kapott (I) általános képletű vegyületet szabad alakban elkülönítjük, vagy savaddíciós vagy bázisos sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-dezoxi-2-[3-(R)hidroxi- tetradekánamido]-3,4-di-0-[3-(R)-hidroxitetradekanoil]-a-D- glükopiranóz-1-foszfát előállítására szabad alakban vagy sóformában, azzal jellemezve, hogy egy megfelelő (Π) általános képletű vegyületből - amelyben R’, R és R ’ jelentése ugyanaz, mint az 1. igénypontban, és Rl’, R2’ és R3’ jelentése a hidroxilcsoportot védett formában tartalmazó 3-(R)- hidroxi-tetradekanoilcsoport - a védőcsoportot eltávolítjuk, majd az így kapott terméket szabad formában elkülönítjük, vagy savaddíciós vagy bázisos sóvá alakítjuk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására szabad alakban vagy sóformában, azzal jellemezve, hogy a 2-[3-(R)- (benzil-oxi)-tetradekánamido]-3,4-di-O-[3-(R)-(benzil-oxi)-tetrad ekanoil]-2- dezoxi-6-0-(trifenil-metil)-a-D-glükopiranóz-l-dibenzíl-foszfátból a védőcsoportokat eltávolítjuk, és az így kapott terméket szabad alakban elkülönítjük, vagy savaddíciós vagy bázisos sóvá alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873731953 DE3731953A1 (de) | 1987-09-23 | 1987-09-23 | Neue saccharide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT50193A HUT50193A (en) | 1989-12-28 |
| HU201559B true HU201559B (en) | 1990-11-28 |
Family
ID=6336635
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU884921A HU201559B (en) | 1987-09-23 | 1988-09-20 | Process for producing saccharide derivatives |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0309411B1 (hu) |
| JP (1) | JP2744912B2 (hu) |
| KR (1) | KR970005346B1 (hu) |
| AT (1) | ATE102213T1 (hu) |
| AU (1) | AU614772B2 (hu) |
| CA (1) | CA1335892C (hu) |
| DE (2) | DE3731953A1 (hu) |
| DK (1) | DK170170B1 (hu) |
| ES (1) | ES2061724T3 (hu) |
| FI (1) | FI89494C (hu) |
| HU (1) | HU201559B (hu) |
| IE (1) | IE63517B1 (hu) |
| IL (1) | IL87799A0 (hu) |
| MY (1) | MY103552A (hu) |
| NZ (1) | NZ226274A (hu) |
| PL (1) | PL157779B1 (hu) |
| PT (1) | PT88568B (hu) |
| ZA (1) | ZA887161B (hu) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE68926746T2 (de) * | 1988-08-19 | 1996-11-28 | Univ Australian | Auf phosphozucker basierende antientzündliche und/oder immunitätsunterdrückende arzneimittel |
| AU627500B2 (en) * | 1988-08-19 | 1992-08-27 | Australian National University, The | Phosphosugar-based anti-inflammatory and/or immunosuppressive drugs |
| US5597573A (en) * | 1989-05-04 | 1997-01-28 | Igen, Inc. | Lipid-A analogs: new monosaccharide and disaccharide intermediates for eliciting therapeutic antibodies and for antitumor and antiviral activities |
| RU1836378C (ru) * | 1989-12-11 | 1993-08-23 | Санкио Компани Лимитед | Способ получени аналогов липида А |
| US5593969A (en) * | 1991-09-03 | 1997-01-14 | Igen Incorporated | Lipid-A analogs: monosaccharide and dissaccharide compounds for inhibiting binding of lipid A receptors to lipid A receptors |
| US7038039B2 (en) | 2000-02-10 | 2006-05-02 | Mitsui Chemicals, Inc. | Process for selectively producing 1-phosphorylated sugar derivative anomer and process for producing nucleoside |
| CA2317305A1 (en) * | 2000-08-29 | 2002-02-28 | Tassos P. Anastassiades | Method of enhancing chondrocyte cell growth and glycosaminoglycan production |
| FR2862062B1 (fr) * | 2003-11-06 | 2005-12-23 | Oreal | Lipide a et composition topique, notamment cosmetique, le comprenant |
| WO2019092572A1 (en) * | 2017-11-07 | 2019-05-16 | Università Degli Studi Di Milano - Bicocca | New synthetic agonists of tlr4 receptor |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0143840B1 (en) * | 1983-05-06 | 1990-08-29 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Monosaccharide compounds having immunostimulating activity |
| AU580061B2 (en) | 1984-04-21 | 1988-12-22 | Sandoz Ag | 2,3-diamino-2,3-didesoxyhexose derivatives, processes for their preparation and their use |
| EP0219514A4 (en) | 1985-04-03 | 1988-04-26 | Wisconsin Alumni Res Found | METHOD FOR PREVENTING DISEASES CAUSED BY GRAM-NEGATIVE ENDOTOXIN IN MAMMALY. |
| NL8601551A (nl) | 1985-06-28 | 1987-01-16 | Sandoz Ag | Nieuwe saccharides, hun bereiding en farmaceutische samenstellingen, die hen bevatten. |
| US4746742A (en) * | 1985-11-28 | 1988-05-24 | Toho Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha | Analogs of nonreducing monosaccharide moiety of lipid A |
-
1987
- 1987-09-23 DE DE19873731953 patent/DE3731953A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-09-19 IL IL87799A patent/IL87799A0/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1988-09-20 HU HU884921A patent/HU201559B/hu unknown
- 1988-09-21 AT AT88810646T patent/ATE102213T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-09-21 ES ES88810646T patent/ES2061724T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-21 NZ NZ226274A patent/NZ226274A/en unknown
- 1988-09-21 DE DE3888066T patent/DE3888066T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-21 DK DK525588A patent/DK170170B1/da active IP Right Grant
- 1988-09-21 EP EP88810646A patent/EP0309411B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-21 FI FI884345A patent/FI89494C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-09-21 PT PT88568A patent/PT88568B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-09-21 IE IE285988A patent/IE63517B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-09-21 MY MYPI88001053A patent/MY103552A/en unknown
- 1988-09-22 CA CA000578482A patent/CA1335892C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-22 JP JP63239548A patent/JP2744912B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-22 KR KR1019880012262A patent/KR970005346B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-23 ZA ZA887161A patent/ZA887161B/xx unknown
- 1988-09-23 AU AU22785/88A patent/AU614772B2/en not_active Expired
- 1988-09-23 PL PL1988274862A patent/PL157779B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK170170B1 (da) | 1995-06-06 |
| JPH01121295A (ja) | 1989-05-12 |
| DK525588D0 (da) | 1988-09-21 |
| KR890005138A (ko) | 1989-05-13 |
| KR970005346B1 (ko) | 1997-04-15 |
| DK525588A (da) | 1989-03-24 |
| JP2744912B2 (ja) | 1998-04-28 |
| AU2278588A (en) | 1989-04-20 |
| PT88568B (pt) | 1992-11-30 |
| MY103552A (en) | 1993-07-31 |
| HUT50193A (en) | 1989-12-28 |
| DE3888066D1 (de) | 1994-04-07 |
| PT88568A (pt) | 1988-10-01 |
| FI89494B (fi) | 1993-06-30 |
| FI884345L (fi) | 1989-03-24 |
| FI89494C (fi) | 1993-10-11 |
| PL157779B1 (pl) | 1992-07-31 |
| FI884345A0 (fi) | 1988-09-21 |
| EP0309411A2 (en) | 1989-03-29 |
| NZ226274A (en) | 1991-03-26 |
| EP0309411B1 (en) | 1994-03-02 |
| ATE102213T1 (de) | 1994-03-15 |
| IL87799A0 (en) | 1989-03-31 |
| PL274862A1 (en) | 1989-06-12 |
| ES2061724T3 (es) | 1994-12-16 |
| DE3888066T2 (de) | 1994-08-04 |
| IE882859L (en) | 1989-03-23 |
| ZA887161B (en) | 1990-05-30 |
| IE63517B1 (en) | 1995-05-03 |
| DE3731953A1 (de) | 1989-04-06 |
| EP0309411A3 (en) | 1991-07-24 |
| CA1335892C (en) | 1995-06-13 |
| AU614772B2 (en) | 1991-09-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1012154B1 (en) | Salts of di(uridine 5'-tetraphosphate), method for preparation and uses thereof | |
| JPH10500964A (ja) | ヌクレオシド一リン酸の新規の脂質エステル及び免疫抑制薬としてのその利用 | |
| JPH05194470A (ja) | 抗−エンドトキシン化合物 | |
| HU194262B (en) | Process for producing new glycozilized derivatives of carboxylic-amides and pharmaceutical compositions containing them | |
| US7091334B2 (en) | Method for large-scale production of di(uridine 5′)-tetraphosphate and salts thereof | |
| PL188604B1 (pl) | Nowe inozytoglikany, sposób wytwarzania nowych inozytoglikanów, środek farmaceutyczny, sposób wytwarzania środka farmaceutycznego i zastosowanie nowych inozytoglikanów do wytwarzania środka farmaceutycznego przeznaczonego do stosowania w leczeniu cukrzycy | |
| US6319908B1 (en) | Method for large-scale production of di(uridine 5′-tetraphosphate) and salts thereof | |
| HU201559B (en) | Process for producing saccharide derivatives | |
| AU596800B2 (en) | Improvements in or relating to organic compounds | |
| US5219843A (en) | Saccharide derivatives | |
| EP0180608B1 (en) | 2,3-diamino-2,3-didesoxyhexose derivatives, processes for their preparation and their use | |
| Shuto et al. | Nucleosides and nucleotides. 150. Enzymatic synthesis of 5′-phosphatidyl derivatives of 1-(2-C-cyano-2-deoxy-β-d-arabino-pentofuranosyl) cytosine (CNDAC) and their notable antitumor effects in mice1 | |
| HUT62305A (en) | Process for producing sugar epitops | |
| JPS624297A (ja) | 新規糖類、その製法および医薬組成物 | |
| CA2433183A1 (en) | Inositolglycans and their uses | |
| HU199861B (en) | Process for producing 1-0-phosphono-d-glycopyranose derivatives substituted by tetradecanoyl group and pharmaceutical compositions comprising same | |
| GB2211503A (en) | New saccharides, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU205089B (en) | Process for producing new thymine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: NOVARTIS AG (NOVARTIS SA, NOVARTIS INC.), CH |