HU201336B - Process for production of a synthetic derivatives of distamicine and medical compositions containing them - Google Patents
Process for production of a synthetic derivatives of distamicine and medical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU201336B HU201336B HU872168A HU216887A HU201336B HU 201336 B HU201336 B HU 201336B HU 872168 A HU872168 A HU 872168A HU 216887 A HU216887 A HU 216887A HU 201336 B HU201336 B HU 201336B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- pyrrole
- carboxamido
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új, tumorellenes alkilező- és vírusellenes-anyagok előállítására, amelyek az ismert disztamicin A antibiotikummal - lásd az Λ képletet - állnak rokonságban. A disztamicin A a pirrol-amidin antibiotikumok családjába tartozik és arról ismert, hogy reverzibilisen és szelektíven reagál olyan DNS-AT szekvenciákkal, amelyek a replikációs és transzkripciós folyamatokban egyaránt szerepet játszanak [Natúré 203, 1064 (1964); EEBS Letters 7, 00; (1970);
Prog.Nucleic Acids Hes.Mol.Biol. 15, 285 (1975)J.
A találmány tárgya eljárás új disztamicin A analógok, azaz (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóinak előállítására.
Az (I) általános képletben A jelentése egy kétértékű (a) képletű feniléncsoport vagy tioféncsoport Rí és f?2 közül az egyik jelentése hidrogénatom és a másik jelentése egy -CO-N(NO)/-Kj csoport, amelyben R.i jelentése adott esetben egy halogénalommal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy
Ki és R2 jelentése azonos, mégpedig halogénalommal helyettesített 1-1 szénatomos alkilcsoport.
Az alkilcsoportok és az alkoxiesoportok alifás maradékai elágazó vagy egyenes láncúnk lehetnek.
Egy 1-4 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil- és terc-butil-csoportot jelent.
Egy 1-4 szénatomos alkoxicsoport például metoxi-, eLoxi-, n-propoxi- vagy terc-butoxi-csoport.
Egy halogénatom előnyösen klót-, brómvagy fluoratom.
Λζ (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói ezek gyógyászati szempontból elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal képzett addíciós sóit jelentik.
A szervetlen savakra példák: a sósav, hidrogénbromid, kénsav és salétromsav; a szerves savakra példa az ecetsav, propionsav, borkösav, borostyánkősav, nialonsav, citromsav, metánszulfonsav és a p-toluol-szulfonsav.
Az -N(Ri)R2 csoport esetében előnyös ha az Rí és R2 jelentése azonos, mégpedig 2-klór-etil-csoport.
Ha Ra jelentése nem helyettesített alkilcsoport, előnyben részesítjük a metil- és az elilcsoportot, különösen a metilcsoportot.
A találmány szerinti vegyületeket célszerűen sósavval alkotott sói alakjában állítjuk eló.
A találmány szerinti eljárás során a (II) képletű vegyületet valamely (III) általános képletű vegyülettel reagálhatunk - e képletekben Rí, R2 és A jelentése az (I) általános képletnél megadott és X jelentése hidroxiesoport vagy kilépő csoport.
A (III) általános képletű vegyületekben a kilépő csoport, X jelentése lehet például halogénatom - különösen klóratom - vagy valamely más kiszorítható csoport, amilyen például a 2,4,5,-tríklór-fenoxi-, 2,4-dinitro-fenoxi-, szukcinimido-N-oxi- vagy imidazolíl-csoport.
A (II) képletű vegyület és egy olyan (III) általános képletű vegyület reakcióját, amelyben X jelentése -OH csoport, előnyösen 1:1 -. 1:2 inólarányban hajtjuk végre egy szerves oldószerben - amilyen például a di15 metil-szulfoxid, hexametil-foszfortrianiid, dimetil-acetamíd, dimetil-formamid, etilalkohol, benzol vagy piridin -, szerves vagy szervetlen bázis - például trietilamin- diizopropil-etil-amin vagy nátriumkarbonát vagy -hid20 rogénkarbonát - és egy kondenzálószer jelenlétében, amilyen például az N-etil-N'-(3-dimelil-uinino-propiD-karbodiiniid vagy előnyösen az Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid. A reakció hőmérséklete kb. -10 °C és kb. 50 °C között váltakozhat, a reakcióidő pedig kb. 1-kb. 24 óra.
A (II) képletű vegyület és egy olyan (Ili) általános képletű vegyület reakciója, amelyben X jelentése halogénatom vagy más kilépő csoport- példáid 2,4,5-triklór-fenoxivagy szukcinimido-N-oxi- vagy iniidazolil-csoport - hasonló körülmények · között, de kondezálószer nélkül hajtható végre.
Egy olyan (III) általános képletű vegyü35 lettel végzetl. reakcióhoz, amelyben Rí és R2 közül az egyik jelentése hidrogénatom és a másiké egy -CO-N(NO)-Ra általános képletű csoport és X jelentése -011 csoport, a (II) képletű vegyülettel végzett reakcióhoz ki40 tüntetett oldószer például a dimetil-szulfoxid, hexametil-foszfortrianiid, dimetil-acetamid, vagy előnyösen a dimetil-formamid; kitüntetett bázisok a szerves bázisok, például a trietilamin vagy a diizopropil-etilainin és a kí45 tüntetetL reakcióidő kb. 1 - kb. 12 óra.
A (II) képletű vegyület és egy olyan (III) általános képletű vegyület reakciójához, amelyben Rí és R2 közül az egyik jelentése hidrogénatom és a másiké -CO-N(NO)-R3 cso50 port és X jelentése halogénatom vagy valamely más kilépő csoport - például 2,4,5,-triklór-fenoxi- vagy szukcinimido-N-oxi- vagy imidazolil-csoport -, a kitüntetett oldószer például a dimetil-formamid vagy a piridin;
kitüntetettek a szerves bázisok, például a diizopropil-etilamin; a kitüntetett hőmérséklet kb. 0 C - kb. 25 C és a kitüntetett reakcióidő kb. 2 óra - kb. 10 óra.
A (II) képletű vegyület és egy olyan (111) általános képletű vegyület reakciója esetében, amelyben Rí és R2 jelentése azonos, mégpedig halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport és X jelentése halogénatoni vagy más kilépócsoport, kitünte65 tettek mind a szerves, mind a szervetlen bá3
HU 201336 Β zisok, például a trietílamiri, a diizopropil-etilamin vagy a nátriumkurbonát vagy -hidrogénkarbonát; kitüntetett oldószer például az etilakohol, benzol, diinelil-forinaniid, piridin, dinietil-acelamid, hexanietil-foszfortrianiid; kitüntetett a szobahőmérséklet és a kitüntetett reakcióidő kb. 18 óra.
Hasonló körülményeket részesítünk előnyben - kondenzálószerek hozzáadása mellett - a (II) képletű vegyület és olyan megfelelő (III) általános képletű vegyület esetében, amelyben X jelentése -011 csoport; a kitüntetett kondenzálószer a diciklohexil-karbodiimid és egy kitüntetett oldószer a dimetil-formamid.
A (11) képletű vegyület ismert vagy ismert eljárásokkal ismert vegyülelekböi előállítható [lásd például Arcamene et al., Gazzetta Chiinica Ital. 9*, 1097 (1967)]. A (III) általános képletű vegyületek ismertek vagy ugyancsak előállíthatók ismert vegyületekből a szerves kémiában jól ismert reakciókkal, lásd például J.Med.Chem. 9, 882 (1966) és 25, 178 (1982).
Az előbbiekben ismertetett eljárások szerint előállított (I) általános képletű új vegyületek ugyancsak a szokásos eljárások alkalmazásával tisztíthatok, amilyen például a szilikagél vagy alumínium-oxid oszlopon végzett kroinatográfia és/vagy egy szerves oldószerből - például egy rövidszénláncú alifás alkoholból, igy inetil-, etil- vagy izopropil-alkoholból, vagy dimetil-formamidból végzett álkristályositás.
A találmány szerinti vegyületek daganatellenes vírusellenes szerként alkalmazhatók. Közelebbről: citosztatikus tulajdonságokat mutatnak daganat-sejtekkel szentben, így felhasználhatók például különböző tumorok növekedésének gátlására, amilyenek például a kareinómák, így az emlő-, tüdő-, hólyag-, végbélrák, a petefészek és az endometrium tumorok. Λ találmány szerinti vegyületek ugyancsak alkalmazhatók más daganatok, például szarkómák, így lágy szövet és csont szarkómák esetében, illetőleg 'hematológiai betegségek, pl. leukémiák kezelésére.
A következő táblázatban in vitro tumorellenes aktivitás adatokat mutatnak be a következő, találmány szerinti vegyületekkel kapcsolatban:
-béta-[l-metil-4-[l-metil-4-( l-inetil-4-/4-N,N10 -bisz(2-klór-et.il)-amino-benzol-l-karboxamido/-pirrol-2-karboxaniido)-pirrol-2-karboxaniido]-pirrol-2-karboxaniido}-propionamidin-hidroklorid (belső kód: FCE 24517) és -béta-{l-metil-4-[l-metil-4-(-l-melil-4-/415 -N,N-bisz(2-klór-etil)-amino-tiofén-2-karboxamido/-pirrol-2-karboxamido)-pirrol-2karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}propionamidin-hidroklorid (belső kód FCE 24690), disztamicin A-val összehasonlítva, amely a legismertebb és legszélesebb körben vizsgált referencia-vegyület.
Az in vitro tumorellenes aktivitást citoLoxicitási vizsgálatok segítségével értékeltük, amelyeket egér L1210 leukémia sejtekkel, L-PAM rezisztens leukémia sejtekkel és P388 leukémia sejtekkel, valamint HeLa sejtekkel végeztünk. A sejteket in vivő tumorokból vettük és sejttenyészetben tartottuk fenn. A sejteket a tizedik átoltásig használtuk fel. A citotoxicitást úgy határoztuk meg, hogy megszámláltuk a túlélő sejteket 4 órás kezelés és 48 órai, gyógyszer-mentes közegben való tenyésztés után. A HeLa sejtek esetében a te35 Ιθρ-gátlási tesztet (Cancer Chemother.Pharmacol. 1, 249-254,1978) alkalmaztuk.
A kezelt tenyészetekben megfigyelt sejt-növekedést - százalékban kifejezve - a kontrolokéval hasonlítottuk össze. Az IDso értékeket (ezek azoknak a dózisoknak felelnek meg, amelyek a sejtek szaporodását a kontrolihoz képest 50%-ban gátolják (a dózis-válasz görbék alapján határozzuk meg.
Táblázat
| Vegyület | IDsotpg/ml) | |||
| L12101 | L1210/LPAM1 | P3882 | HeLa3 | |
| disztamicin A | 198 | 136 | 25 | 3.9 |
| FCE 24517 | 0,985 | 0,430 | 0,21 | 0,014 |
| FCE 24690 | 1,365 | 0,985 | 0,22 | 0,037 |
-3Ili; 20133C Β 1 A cititoxieitást 4 órás kezelés után értékeltük;
í A citotoxicitást 48 órás kezelés után értékeltük;
3 A telep-gátlási tesztet 24 órás kezelés után végeztük.
A találmány szerinti vegyületek jelentős hatást, mutatnak olyan vonatkozásban is, hogy befolyásolják a patogén vírusok szaporodási aktivitását és védik a szöveti sejteket a virus-fertózésektól.
Jelentős aktivitást mutatnak pl. a DNS- vírusokkal - amilyen pl. a herpes, így a herpes simplcx és a herpes zoster, vírusokkal, vakcinia-virussal -, az RNS-vírusokkal amilyen pl. a Rhinovírus és az Adenovírusok valamint a retrovírusokkal szemben (ez utóbbiak közé tartozik pl. az egér szarkóma vírus, általában a Sarcoma vírusok, és a leukémia vírusok, pl. a Friend leukémia vírus). A berpes, coxsaekie és légúti szincitiális vírusokat pl. folyékony közegben vizsgáltuk, a következők szerint. A vegyületek 200-1,5 ug/ml töménységű oldataiból kétszeres sorozat-hígításokat készítettünk és ezeket két párhuzamos kísérletben 0,1 ml/lyuk mennyiségben 96 helyes mikroleinezekbe mértük be, szóvel.tenyészl.ésbez.
A kb. 5xlt)’3 TCJDso vírus/sejt mennyiségű vírussal fertőzött sejt-szuszpenziókat (2xl05 sejt/ml/ azonal bemértük, 0,1 ml)-lyuk mennyiségijén.
3-5 napi, 37 '’C-on 574 C02-ban végzetL inkubálás után a sejttenyészeteket mikroszkópos megfigyeléssel értékeltük és meghatároztuk a minimális gátló koncentrációkat (MIC). Az MIC az a minimális koncentráció, amely a citopáliás hatás csökkenését határozza meg, a fertőzött kontrollokhoz képest.
A találmány szerinti vegyületek a szokásos módon vihetők be, pl. parenterálisan pl. intravénás injekcióval vagy infúzióval -, intramuszkulárisan, szubkuLán, helyileg vagy orálisan.
Az adagolás a beteg korától, testsúlyától, állapotától, valamint a beviteli módtól függ.
Felnőtt emberek esetében pl. megfelelő lehet a következő adagolási rendszer: kb. 0,1-200-250 mg/dózis, napi 1-4 alkalommal.
Mint már említettük, a találmány szerinti gyógyszerkészítmények aktív anyagként egy (1) általános képletű vegyületet tartalmaznak, egy vagy több, gyógyászati szempontból elfogadható hígítóval együtt.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket rendszerint a szokásos módszerekkel állítjuk eló és gyógyászati szempontból megfelelő alakban adagoljuk be.
Az intravénás injekció vagy infúzió céljára szolgáló oldatok pl. steril vizet tartalmazhatnak vivóanyagként, vagy előnyösen steril vizes izotóniás sóoldat alakjában készíthetők el.
Az intramuszkuláris injekció céljára szolgáló szuszpenziók vagy oldatok a hatóanyag mellett egy gyógyászati szempontból elfogadató vivöunyagol - pl. steril vizet, olívaolajat, etil-oleátot, glikolokat, pl. propilénglikolt - és kívánt esetben megfelelő mennyiségű lidokain-hidrokloridot tartalmazhatnak.
Helyi alkalmazásra szolgáló kikészitési formák esetében - ilyenek pl. a bőrgyógyászati kezelésben való alkalmazásra szánt krém, rázókeverékek vagy kenőcsök - az aktív komponens a szokásos olajos vagy emulgeáló hígítókkal keverhető össze.
Az orális adagolásra szánt szilárd alakok - pl. tabletták és kapszulák - az aktív vegyülettel együtt hígítókat - pl. laktózt, dextrózt, szacharózt, cellulózt, kukoricakeményítőt és burgonyakeményítöt -, kenőanyagokat - pl. szilíciumdioxidot, talkumot, sztearinsavat, magnézium- vagy kalcium-sztearálot és/vagy polietilénglikolokat -, kötőanyagokat pl. keményítőket, arabmézgát, zselatint, metilcellulózt, karboximetilcellulózt, polivinilpirrolidiont -, szétesést elősegítő szereket pl. keményítőt, alginsavat, alginátokat, nátrium-keményitő-glikolátot -, efferveszcens keverékeket, színezékeket, édesítőket, nedvesítöszereket - pl. lecitint, poliszorbátokat, lauril-szulfátokaL - és általában a gyógyszerkikészítésben használt nem-toxikus és farmakológiailag inaktív anyagokat tartalmazhatnak. Ezek a gyógyszerkészítmények a szokásos módon állíthatók eló, pl. keverés, granulálás, tablettázás, cukorral való bevonás vagy filmbevonási eljárások segítségével.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények tumorok és vírus-fertőzések kezelésére alkalmazhatók.
A következő példák szemléltetik, de nem korlátozzák a találmányt.
A DMF rövidítés dimetil-formamidot, a DMSO rövidítés pedig dimetil-szulfoxidot jelent.
I. példa béta-{l-metil-4-[ l-metíl-4-(l-metil-4-/4-(N’metil-N'-nitrozo-ureido-benzol)-l-karboxamido/-pirrol-2-karboxamido)-pirrol-2-karboxaniido]-piriOl-2-karboxamido}-propionamidin-hidroklorid
0,1 ml trietilamint 1 ml DMF-ben feloldunk és az oldatot 5 perc alatt hozzáadjuk egy kevert oldathoz, amely 0,41 g N-deformil-disztainicin A hidroklorídot tartalmaz
2,5 ml DMF-ben, szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában. 15 perc elteltével kis részletekben 0,17 g 4-(N-nitrozo-N-metil-ureido)-benzoesavat és 0,16 g diciklohexil-karbodíimedet adagolunk, A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, és hozzáadunk 25 ml etilétert. A szűréssel összegyűjtött szilárd anyagot szilikagél-kroinatográfiával tisztítjuk,
-4HU 201336 1!
el.ilacelál, metanol és ecet sav elegyek alkalmazásával. 0,175 g cím szerinti vegyületet kapunk.
O.p. 205-210 °C (bomlik) (izopropanol bői). FU-MS: m(z 572) 6,(M-C2lkNzOz)' (; 555) 7.5, (M-NH3-C2II2N2- Oz)*);502 (IDŐ);
PMR (ÜMSO-dn), delta:
10,90 (széles jel, III)
10,31 (s, 111)
9,99, 9,92 (s, 211)
8.97, 8,63 (széles jel, 111)
8,22 (t, J=5,5 Hz, 111) .
7.97, 7,86 (két dublett, J=8,8 Hz, 111)
7,32, 7,24, 7,18, 7,11, 7,06, 6,94 (széles jel, CH)
3,86, 3,83, 3,80 (s, 9(1)
3,48 (in, 211)
3,17 (s, 3111
2,60 (m, 2H).
Hasonló eljárással állítható elő az N-deformil-disztamicin N’-/2-k lór-etil/-N’-nitrozo-ureido-benz.oil-származéka, azaz a következő vegyület is: béta [ 1—metil—4—L1—metil—4-[ l-nietil-4-[4-(N’-/2-klór-etil-N’/nitrozo-ureido-benzol/-l-karboxaniido)-pirrol-2-karboxaiiiido)-pirrol-2-karboxaiiiido]-piri'ol-2-karboxaniiilol-propionaniidin-hidroklorid, o.p. 182 °C (bomlik).
MS-FD: M* (707);M'-17 (690); M*-70 1637)
PMR (DMSO-ds), delta:
2,39 (t, 211)
3,50 (dt, 211)
3,69 (t, 211)
3,79 (s, 3H1
3,85 (s, 3H)
3,89 (s, 311)
4,19 (t, 2H)
6,89-7,25 (in, 811)
7,88 (ni, 211)
9,01 (b, 4H)
9,92 (s, 1H)
9,94 (s, 114)
10,06 (s, 111)
UV (EtOH 95%; 0=0,00172% ):
lanibdamax epszilon
240 30,294
310 41,587
2. példa béta-{l-metil-4-[ l-metÍI-4-( l-nietil-4-/4-N,N-bisz(2-klór-etil)-amino-tiofén-2-karboxaniido/-pirrol-2-karboxaniido)-pirrol-2-karboxaniido]-pirrol-2-karboxamido}-propioriainidin-hidroklorid
1. ' lépés: a közti termék 4-[N,N-bisz-(2—klór—eLil)—amino—tiofóu-2— karbonsav előállítása
1,74 g 4-nitro-tiofén-2-karbonsav-metilészterból kiindulva, cinkkel, sósavval telített metanolos oldalban végzett redukcióval (a Can.J.Cheni. 44, 2888, 1966 helyen az 5-nitro6
-tiofén származékra vonatkozóan leírtak szei’inL (0,9U g 4-aiiiino-Lioféíi-2-karbonsav-i!ieLilesztert kapunk, o.p. 81-82 UC (diizopropiléterből). 0,9 g 4-amino-tiofén-2-karbonsav-metilésztert 12,5 111I 40%-os vizes ecetsavban oldunk és 5 °C-on, keverés közben 4 g hideg etilénoxidot vezetünk az oldatba. A keveréket egy éjjelen át szobahőmérsékleten tartjuk egy leforrasztott edényben, majd kis térfogatra töményitjük be és 25 ml vízzel hígítjuk. Szilárd nálrium-hidrogén-karbonátol adagolunk, majd a keveréket etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldószer ledesztillálásával 1,3 g 4-[N,N-bisz(2-hidroxi-etil) 1-amino-liofén-2-karbonsav-metilésztert kapunk világosbarna olaj alakjában, amely állás közben megszilárdul; o.p. 68-69 °C (60:40 etilacetát: hexán elegyből).
A kapott, 1,3 g súlyú bisz(hidroxi-etil)-amino-származékot 1,96 ml foszforoxikloridban oldjuk és az elegyet 45 percen át visszafolyató hütő alatt forraljuk. Vákuum-bepárlás után a sötétszinu maradékot 7,75 ml tömény sósavval kezeljük, 100 °C-on, 3 órán át. A keveréket lehűtjük, hozzáadunk 21 ml hideg vizet és a kapott oldatot etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldószert ledesztilláljuk és a szilárd maradékot szilikagél oszlopkromatográfiával tisztítjuk, az eluálást etilacetát: meLanol eleggyel végezve. 0,49 g 4-|_N,N-bisz-(2-kló r-etil)]-amino-tiofén-2-kar bonsavat kapunk, o.p. 135-137 °C (60:40 benzokhexán elegyből).
EI/MS: m/z 267 (11, M*·); 218 (100), 63 (57) PMR (CDCb), delta:
9,50 (széles jel, 111)
7,45 (d, 9=2,3 Hz, 1H)
6,30 (d, J=2,3 Hz, 1H)
3,63 (s, 811)
2. lépés: a cím szerinti vegyület előállítása
0,1 ml trielilamint feloldunk 0,5 ml DMF-ben és ezt az oldatot hozzáadjuk - szobahőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában - 0,45 g deforiníl-disztaniicin-dihidrokiorid 4,5 ml
DMF-fel elkészített oldatához.
Az elegyhez kis részletekben 10,23 g 4-[N,N- b isz (2-klór-etil )]-amino-tiofén-2-karbonsavat és 0,77 g dicíkiohexil-karbodiimidet adunk. A kapott elegyet egy éjjelen át keverjük, majd szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A szilárd maradékot szilikagél oszlopkromatográfiával tisztítjuk; az eluálást 9:1 és 8:2 térf./térf. etilacetát:etanol elegyekkel végezzük. 0,22 g cím szerinti vegyületet kapunk, o.p. 199-204 °C (izopropanolból való átkristályositás után).
FD-MS: m/z 703 MII*
PMR (DMSO-ds), delta:
10,28 (széles jel, 111)
9,94 , 9,98 (s, 2H)
8,9-9,3 (széles jel, 411)
8,24 (t, J=5,5Hz, 1H)
7,67, 6,44 (két dublett, J=l,6Hz, 2H)
7,24, 7,18, 7,07, 7,04, 6,92 (d, J=l,8Hz, 611)
-5HU 201336 Β
3,85, 3,83, 3,79 (s, 911)
3,8-3,6 (m, 811)
3,17 (in, 211)
2,57 (in, 211).
Hasonló eljárással a következő vegyületek állíthatók elő melyek azonban nem képezik a találmány tárgyát:
béta-{ 1 - inetil- 4-(1-inetil—1-( l-iiieLil-4-)4-(N,N-bisz/2-klói—etil/)-aniino-imidazol-l-metil-2-karboxamidoJ-pirrol-2-karboxamido)-pirrol-2-karboxaniido)-piriOl-2-karboxaniido}-propionaniidin-hbírok lórid;
béta-{ l-nietil-4-l 1—ineLil—4—(l-ineLil-4-)5-(N,N-bisz-/2-klói—ftil/)-aniino-iinidazol-l-metil-2karboxamido)-pirrol-2-karboxamido)-pirrol-2- kar boxani idő]-piri'ol-2-karboxamido}-propionamidiri-hid roklorid;
béta-(l-metil-4-[ l-metil-4-( l-nietil-4-[4-(N,N-bisz./2~klór-etil/-amino-tiazol-2-karboxaniiilo)]-pirrol-2~karboxamido)-piiiOl-2-karboxamido ]-pir rol-2-kar boxamido}-pro μ ionamid in-hidroklorid;
béta—{1—metil—4—[ 1 -metil—4— (l-metil-4-[5-(N,N-bisz/2-klór-étil/-amino-Liazol-2-karboxaniido) ]-pír rol-2-kar boxiamido)-pí rrol-2-kar boxamido]-pír rol-2-kar boxamido J-propionamidin-hidroklorid.
3. példa béta-{ l-metil~4-[ l-nietil-4- ( l-melil-4-/4-N,N-bisz( 2-klór-etil (-amino-benzol-1-karboxaniido/-pi rrol-2-karboxam idő )-pirrol-2-kar boxamido)-pír rol-2-kar boxamido (-propionaniidin-hidroklorid
0,195 g nátrium-hidrogénkarbonátot 3 ml vízben feloldunk és az oldatot hozzáadjuk 0,4 g deformil-disztamicin 21 ml etanollal elkészített lehűtött oldatához. Ehhez az elegyhez csepegtetve hozzáadjuk 0,32 g 4-N,N-(2—klór—etil)-amino-benzoilklorid 3 ml benzollal elkészített oldatát. Az elegyet 3 órán át 5 °C-on majd 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Vákuuni-bepárlással szilárd maradékot kapunk, amelyet szilikagél oszlopon kromatografálunk; az eluálást 9:1 és 7:3 tórf./térf. klorofornnmetanol elegyekkel végezzük. 0,22 g cím szerinti vegyületet kapunk, o.p. 295 °C (bomlik) (izopropanolból és éterből);
FD-MS: m/z 697 (34, Mii*): 679 (100, M-NH3); PM1Í (DMSO-de), delta:
T=50 °C
9,91 (s, 111)
9,82, 9,79 (s, 211)
8,94, 8,61 (széles jel, 411)
8,11 (t, J=5,5Hz, 111)
7.85, 6,82 (két dublett, J=8,9ilz, 4H)
7,26, 7,20, 7,15, 7,07, 7,05, 6,94 (d, J=l,6IIz, 6H)
3.85, 3,84, 3,81 (s, 911)
3,78 (s, 811)
3,51 (m, 211)
2,64 (t, J=6,6Hz, 2H).
Hasonló eljárással a következő vegyületek állíthatók eló:
béta- (1 -metiΙ-4-l l-metil-4-(l-metil-4-/3-(N,N- hisz (2-klór-e til )-amino-be nzol-1-kar boxamido)-pír rol-2-kar boxamido,-pír rol-2-kar boxamido)-pír rol-2-kar boxamido)-propionamidin-hidroklorid, o.p, 170 °C (bomlik);
MS-ED: M*-17 (679); M*-70 (626); M*-2 (ClkCHzCL) (571);
PMlt (DMSO-dn), delta:
2,63 (L, 31!)
3,35-4,00 (ni, 1911)
6,80-7,40 (m, 10H)
8,20 (t, 1H)
8,88 (b, 4H)
9,90 (1.111)
9,94 (s, 1H)
10,15 (s, 111)
UV ( EtOH 95%; 0=0,003107%):
lambdamax epszilon
235 35,896
262 35,309
310 39,200 bó ta- (1-me til-4-[ l-nietil-4-(l-nietil-4-/4-oxirán-karbonil-aiuino-benzol-l-karboxatnido/- pír rol-2-kar boxamido )-pirrol-2-kar boxamido )-pirrol-2-kar boxamido)-propionamidin-hidroklorid;
béta-(l-metil-4-[ l-metil-4-ί l-metil-4-/3-oxirán-karbonil-amino-benzol-l-karboxamido/- pír rol-2-kar boxamido)-pír rol-2-kar boxamido ]-pir rol-2-kar boxamido}-propio naniidin-hidrok lórid;
béta-{l-metil-4-[ 1—metil—4-(l-metil-4-/4-( 1- (azir idin )-kar bonil-amino-benzol-1-kar boxamido )-pirrol-2-kar boxamido )-pir rol-2-karboxamido)-pír rol-2-kar boxamido}-propionamidin-hidroklorid;
béta-{l-metil-4-[l-metil-4-( l-metil-4-/3-(l-(aziridin)-karbonil-amino-benzol-l-karboxamido)-pirrol-2-karboxamido)-pirrol-2-karboxamido]-pir rol-2-kar boxani idő}-propio namidin-hidroklorid.
Ez utóbbi négy vegyület azonban nein képezi a találmány tárgyát.
4. példa
0,250 g súlyú, a hatóanyagból 50 ing-ot tartalmazó tablettákat a következő módon állíthatunk elő:
Összetétel (10.000 tablettára):
béta-{l-metil-4-[l-metil-4-( l-metil-4-/4-(N,N-bisz( 2-klór- etil 1-amino- benzol-1-kar boxamido)-pir rol-2-karboxamido)-pir rol-2-kar boxamido )—pír rol-2-kar boxamido)-propio namidin-hidroklorid 500 g laktóz 1400 g kukoricakeményitó 500 g talkum 80 g magnéziumsztearát 20 g
A béta-{l-metil-4-[l-metil-4-( l—metil—4— -/4-(N, N-bisz( 2-klór-etil )-amino-benzol-l- kar boxani idol-pír rol-2-kar boxamido )-pirrol-6ti
-2-karboxamirlo |-piirol-2-karboxainido}-propionnmidin-hidrokloridot, a laklózt és a kukoricakeményitó felét összekeverjük, majd a keveréket. 0,5 mm mesh méretű szitán vezetjük át. 10 g kukoricakeményitót. 90 ml meleg vízben szuszpondálunk és a kapott pépet használjuk fel a por granulálásira. A granulátumot megszárítjuk, 1,4 mm mesh méretű szitán aprítjuk, majd hozzáadjuk a keményítő fennmaradó mennyiségét, a talkumot és a magnéziumsztearátot, a keveréket alaposan elegyítjük és tablettákká préseljük.
5. példa
0,200 g súlyú és 20 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat .a következő módon állíthatunk elő:
Összetétel 500 kapszulára:
béta— {1—mebil-4-11 -nietil-1-í l-metil-4]4-(N,N- hisz (2-klór-e til)-amino-benzol- l-karboxamido)-pirrol-2-karboxaniido)-pirrol-2-karboxainido]-pirról-2-kar boxamido}-propionamidín-hidroklorid 10 g lak tóz 80 g kukorteakeméttyílü 5 g magnéziumsztearát 5 g
Ezt a keveréket - 0,200 g/kapszula mennyiségben - kétszeres kemény zselatin kapszulákba tölthetjük be.
ö. példa mg/ml-es intramuszkuláris injekció
Injektálható gyógyszerkészítményt állít—.
hatunk elő oly módon, hogy 25 g béta-{l-metil—4—[ 1—ineLil-4-(l-metil-4-/4-(N,N-bisz/2- klór-etil/-ami no-tiofén-2-kar boxamido)-pírról- 2-karboxamidol-pírról-2- kar boxamido ]-pirrol-2-karboxanlido)-propionamidin-hidrokloridot 1000 ml steril propilénglikolban feloldunk és 1-5 ml mennyiségben ampullákba töltjük az oldatot, majd lezárjuk az ampullákat.
Claims (2)
- SZABADÓ LM1 IGÉN Y PONTOK1. Eljárás (1) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható5 savaddíciós sói előállítására - e képletbenA jelentése kétértékű (a) képletű feniléncsoport vagy tioféncsoport;Rí és ΙΪ2 közül az egyik jelentése hidro10 génatoin és a másik jelentése egy -CO-N(NO)-R3 csoport, amelyben R.i jelentése adott esetben halogénatoninial helyettesített 1-4 szénatomos alkilcso15 port; vagyRí és R2 jelentése azonos, mégpedig halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoport;azzal jellemezve, hogy a (II) képletű vegyü20 let savaddíciós sóját egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk - e képletben Rí, K2 és A jelentése a tárgyi körben megadott,X jelentése hidroxilcsoporl vagy25 egy kilépő csoport.
- 2. Eljárás tumor- és vírus-ellenes gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű ve30 gyület - ahol A, Rí és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott - gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóját egy megfelelő, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal és adott eseben adalékanyagokkal35 összekeverve gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB868612218A GB8612218D0 (en) | 1986-05-20 | 1986-05-20 | Site specific alkylating agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT44044A HUT44044A (en) | 1988-01-28 |
| HU201336B true HU201336B (en) | 1990-10-28 |
Family
ID=10598117
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU872168A HU201336B (en) | 1986-05-20 | 1987-05-14 | Process for production of a synthetic derivatives of distamicine and medical compositions containing them |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5017599A (hu) |
| EP (1) | EP0246868B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0623193B2 (hu) |
| KR (1) | KR950011408B1 (hu) |
| AT (1) | ATE80617T1 (hu) |
| AU (1) | AU597659B2 (hu) |
| BG (1) | BG60531B2 (hu) |
| BR (1) | BR1101017A (hu) |
| CA (1) | CA1314551C (hu) |
| CS (1) | CS413791A3 (hu) |
| DE (1) | DE3781716T2 (hu) |
| DK (1) | DK254587A (hu) |
| ES (1) | ES2046202T3 (hu) |
| FI (1) | FI86543C (hu) |
| GB (1) | GB8612218D0 (hu) |
| GR (1) | GR3006163T3 (hu) |
| HK (1) | HK31993A (hu) |
| HU (1) | HU201336B (hu) |
| IE (1) | IE60198B1 (hu) |
| IL (1) | IL82553A (hu) |
| MX (1) | MX9203122A (hu) |
| NZ (1) | NZ220361A (hu) |
| PT (1) | PT84896B (hu) |
| SG (1) | SG3793G (hu) |
| SU (1) | SU1528316A3 (hu) |
| UA (1) | UA5928A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA873593B (hu) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN85103908A (zh) * | 1985-07-16 | 1986-11-05 | 法米塔利·卡洛·埃尔巴有限公司 | 制备4′-表多克索红菌素的新方法 |
| GB8906709D0 (en) * | 1989-03-23 | 1989-05-10 | Creighton Andrew M | Acryloyl substituted pyrrole derivatives |
| IT1262921B (it) * | 1992-01-10 | 1996-07-22 | Federico Arcamone | Agenti antitumorali analoghi di oligopeptidi pirrol-amidinici retroversi processi di preparazione e prodotti farmaceutici che li contengono |
| IT1271456B (it) * | 1993-03-01 | 1997-05-28 | Menarini Farma Ind | Composti pirrol-amidinici, e loro sali farmaceuticamente accettabili, processi di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| GB9416005D0 (en) * | 1994-08-08 | 1994-09-28 | Erba Carlo Spa | Peptidic compounds analogous to distamycin a and process for their preparation |
| US5821258A (en) * | 1994-12-27 | 1998-10-13 | Mitsui Chemicals, Inc. | Phenylbenzimidazole derivatives |
| CA2180206A1 (en) * | 1995-06-30 | 1996-12-31 | Motoya Ohshika | Freeze-dried preparation for pharmaceutical use |
| GB9514993D0 (en) * | 1995-07-21 | 1995-09-20 | Pharmacia Spa | Site specific phenyl nitrogen mustards |
| US5808087A (en) * | 1995-11-29 | 1998-09-15 | Mitsui Chemicals, Inc. | Sulfonium salts of pyrrolylbenzimidazoles |
| EP0880499A1 (en) * | 1996-02-02 | 1998-12-02 | PHARMACIA & UPJOHN S.p.A. | Distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents |
| US6555692B1 (en) | 1996-02-26 | 2003-04-29 | California Institute Of Technology | Preparation and use of bifunctional molecules having DNA sequence binding specificity |
| US6635417B1 (en) | 1996-07-31 | 2003-10-21 | California Institute Of Technology | Complex formation between DSDNA and oligomer of cyclic heterocycles |
| US6506906B1 (en) | 1996-02-26 | 2003-01-14 | California Institute Of Technology | Preparation and use of bifunctional molecules having DNA sequence binding specificity |
| US6090947A (en) | 1996-02-26 | 2000-07-18 | California Institute Of Technology | Method for the synthesis of pyrrole and imidazole carboxamides on a solid support |
| EP1023288A1 (en) | 1996-02-26 | 2000-08-02 | California Institute Of Technology | Stereochemical control of the dna binding affinity, sequence specificity, and orientation-preference of chiral hairpin polyamides in the minor groove |
| WO1998037066A1 (en) | 1996-02-26 | 1998-08-27 | California Institute Of Technology | Improved polyamides for binding in the minor groove of double stranded dna |
| US6143901A (en) * | 1996-07-31 | 2000-11-07 | Genesoft, Inc. | Complex formation between dsDNA and pyrrole imidazole polyamides |
| GB9610079D0 (en) * | 1996-05-14 | 1996-07-17 | Pharmacia Spa | Distamycin deriratives process for preparing them and their use as antitumor and antiviral agents |
| GB9615692D0 (en) * | 1996-07-25 | 1996-09-04 | Pharmacia Spa | Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents |
| US5998140A (en) * | 1996-07-31 | 1999-12-07 | The Scripps Research Institute | Complex formation between dsDNA and oligomer of cyclic heterocycles |
| GB9623522D0 (en) * | 1996-11-11 | 1997-01-08 | Pharmacia & Upjohn Spa | Benzoheterocycle distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumour and antiviral agents |
| US20040072889A1 (en) * | 1997-04-21 | 2004-04-15 | Pharmacia Corporation | Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| GB9806692D0 (en) | 1998-03-27 | 1998-05-27 | Pharmacia & Upjohn Spa | Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them and their use as antitumour agents |
| GB9816653D0 (en) * | 1998-07-30 | 1998-09-30 | Pharmacia & Upjohn Spa | Oxidised sulfurated distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumor agents |
| GB9816652D0 (en) * | 1998-07-30 | 1998-09-30 | Pharmacia & Upjohn Spa | Sulfurated distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumor agents |
| KR20010063274A (ko) * | 1999-12-22 | 2001-07-09 | 성재갑 | 〔1-｛〔1-（1,3-벤조디옥솔-5-일메틸-1ｈ-이미다졸-5-일〕메틸｝-4-(1-나프틸)-1ｈ-피롤-3-일〕（4-메틸-1-피페라지닐）메타논의 약학적 조성물 |
| US6559125B1 (en) | 2000-01-28 | 2003-05-06 | California Institute Of Technology | Polyamide-alkylator conjugates and related products and method |
| US7078536B2 (en) * | 2001-03-14 | 2006-07-18 | Genesoft Pharmaceuticals, Inc. | Charged compounds comprising a nucleic acid binding moiety and uses therefor |
| KR20030043785A (ko) | 2000-03-16 | 2003-06-02 | 젠소프트, 인크. | 핵산 결합 부위를 포함하는 하전된 화합물 및 이의 용도 |
| GB0011059D0 (en) | 2000-05-08 | 2000-06-28 | Pharmacia & Upjohn Spa | Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumours associated with high levels of glutathione |
| GB0015447D0 (en) | 2000-06-23 | 2000-08-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl derivates and alkylating agents |
| GB0015446D0 (en) | 2000-06-23 | 2000-08-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivates,taxanes and/or antimetabolites |
| GB0016447D0 (en) | 2000-07-04 | 2000-08-23 | Pharmacia & Upjohn Spa | Process for preparing distamycin derivatives |
| GB0029004D0 (en) | 2000-11-28 | 2001-01-10 | Pharmacia & Upjohn Spa | Process for preparing distamycin derivatives |
| WO2002088119A1 (en) * | 2001-04-26 | 2002-11-07 | Genesoft Pharmaceuticals, Inc | Halogen-substituted thienyl compounds |
| US6969592B2 (en) | 2001-09-26 | 2005-11-29 | Pharmacia Italia S.P.A. | Method for predicting the sensitivity to chemotherapy |
| WO2004012736A1 (en) | 2002-08-02 | 2004-02-12 | Genesoft Pharmaceuticals, Inc. | Biaryl compounds having anti-infective activity |
| US7265129B2 (en) * | 2002-10-25 | 2007-09-04 | Genesoft Pharmaceuticals, Inc. | Anti-infective biaryl compounds |
| AU2003297822A1 (en) | 2002-12-10 | 2004-06-30 | Oscient Pharmaceuticals Corporation | Antibacterial compounds having a (pyrrole carboxamide)-(benzamide)-(imidazole carboxamide) motif |
| GB202114032D0 (en) * | 2021-09-30 | 2021-11-17 | Univ Strathclyde | Antivirals |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR86210E (hu) * | 1963-04-04 | 1966-03-23 | ||
| DE1470284B1 (de) * | 1963-07-26 | 1971-12-16 | Farmaceutici Italia | Beta-{1-Methyl-4-[1-methyl-4-(1-methyl-4-formylamino-pyrrol-2-carboxamido)-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido}-propionamidin sowie dessen Saeureadditionssalze |
| DE1795539A1 (de) * | 1963-07-26 | 1972-01-13 | Farmaceutici Italia | Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolderivaten und ihren Salzen |
| FR141F (hu) * | 1963-07-26 | |||
| NL130086C (hu) * | 1964-07-14 | 1970-06-15 | ||
| CN85103908A (zh) * | 1985-07-16 | 1986-11-05 | 法米塔利·卡洛·埃尔巴有限公司 | 制备4′-表多克索红菌素的新方法 |
| GB8517922D0 (en) * | 1985-07-16 | 1985-08-21 | Erba Farmitalia | Carboxamido derivatives |
-
1986
- 1986-05-20 GB GB868612218A patent/GB8612218D0/en active Pending
-
1987
- 1987-05-14 HU HU872168A patent/HU201336B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-05-18 FI FI872173A patent/FI86543C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-05-18 AU AU73163/87A patent/AU597659B2/en not_active Ceased
- 1987-05-18 IL IL82553A patent/IL82553A/xx unknown
- 1987-05-18 IE IE129287A patent/IE60198B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-05-18 UA UA4202591A patent/UA5928A1/uk unknown
- 1987-05-18 SU SU874202591A patent/SU1528316A3/ru active
- 1987-05-19 AT AT87304442T patent/ATE80617T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-05-19 ZA ZA873593A patent/ZA873593B/xx unknown
- 1987-05-19 EP EP87304442A patent/EP0246868B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-19 DE DE8787304442T patent/DE3781716T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-19 ES ES198787304442T patent/ES2046202T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-19 KR KR1019870004929A patent/KR950011408B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-05-19 PT PT84896A patent/PT84896B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-05-19 DK DK254587A patent/DK254587A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-05-19 CA CA000537338A patent/CA1314551C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-19 NZ NZ220361A patent/NZ220361A/en unknown
- 1987-05-19 JP JP62122375A patent/JPH0623193B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-02-21 US US07/485,847 patent/US5017599A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-12-30 CS CS914137A patent/CS413791A3/cs unknown
-
1992
- 1992-06-22 MX MX9203122A patent/MX9203122A/es unknown
- 1992-11-05 GR GR920402483T patent/GR3006163T3/el unknown
-
1993
- 1993-01-08 SG SG37/93A patent/SG3793G/en unknown
- 1993-04-01 HK HK319/93A patent/HK31993A/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-02-22 BG BG098518A patent/BG60531B2/bg unknown
-
1997
- 1997-05-14 BR BR1101017-7A patent/BR1101017A/pt active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU201336B (en) | Process for production of a synthetic derivatives of distamicine and medical compositions containing them | |
| EP0937070B1 (en) | Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents | |
| RU2094430C1 (ru) | Акрилоилзамещенные производные пиррола и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, фармацевтическая композиция на их основе и способ их получения | |
| Hannoun et al. | Synthesis and antibacterial evaluation of a novel library of 2-(thiazol-5-yl)-1, 3, 4-oxadiazole derivatives against methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) | |
| DE69706690T2 (de) | Acryloyl-substituierte distamycin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antitumor- und antivirale mittel | |
| EP0912509B1 (en) | Distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents | |
| EP0877022B1 (en) | Sulfonylpyrimidine derivatives with anticancer activity | |
| SE468642B (sv) | Poly-4-aminopyrrol-2-karboxamidoderivat och foerfarande foer deras framstaellning och en farmaceutisk komposition | |
| US5049579A (en) | Site specific alkylating agents | |
| MXPA97001949A (en) | Derivatives of distamycine substituted with bis- (2-haloethyl) aminophenylene as anatomy agents yantivira | |
| WO1997003957A1 (en) | Bis-(2-haloethyl)aminophenyl substituted distamycin derivatives as antitumor and antiviral agents | |
| EP1100777B1 (en) | Sulfurated distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor agents | |
| US5310752A (en) | Site specific alkylating agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |