HU201036B - Process for production of derivatives of ethanon-oxim and medical compositions containing them as active substance - Google Patents
Process for production of derivatives of ethanon-oxim and medical compositions containing them as active substance Download PDFInfo
- Publication number
- HU201036B HU201036B HU884512A HU451288A HU201036B HU 201036 B HU201036 B HU 201036B HU 884512 A HU884512 A HU 884512A HU 451288 A HU451288 A HU 451288A HU 201036 B HU201036 B HU 201036B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- formula
- alkyl
- phenyl
- ethanone
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
- C07D279/22—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D279/30—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with acyl radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/76—Dibenzothiophenes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D339/08—Six-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új etanon-orimszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására. Ezek a találmány szerint előállítható vegyületek hatékony fekélyellenes szerek.
Már sokféle vegyületet fejlesztettek ki fekélyellenes hatóanyag céljaira. Közülük a cimetidint, amely hisztamin H2-antagoni$ta, a közelmúltban kiteijedten alkalmazták annak kiváló fekélyellenes hatása miatt, de kitűnt, hogy használatánál komoly problémák is felmerülnek, pL visszaesés fordul elő (1. pl. Nikkei Medical, 1984. május 14., 26-34. o.)
Különböző irányokban folytattunk tanulmányokat abból a célból, hogy olyan új oximszármazékokat találjunk, amelyek kémiai szerkezete különbözik az eddig ismert ilyen típusú vegyületekétól és amelyek fekélyellenes hatása kiemelkedő.
Ilyen hatású pl. egy oxim-éterszármazék, amelyet az elővizsgálat nélkül közzétett (KOKAI) 5519287. sz. japán szabadalmi bejelentés ismertet. További vizsgálódásaink azt mutatták, hogy nagyobb fekélyellenes hatás érhető el olyan új etanonoxhnszármazékokkal — és gyógyászatilag elfogadható sóikkal —, amelyek (I) általános képletében
R1 jelentése 5-7 szénatomos cíkloalkilcsoport, fenil-(l-3 szénatomos)aralkilcsoport, amely adott esetben a fenilcsoporton 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal lehet helyettesítve; adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenil-tio-csoport; fe* nil-szulfonilcsoport, adott esetben a fenilcsoportján 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenil-szulfonil-amino-csoport, fenoxicsoport, a nitrogénatomján 2-5 szénatomos alkil-karbonil- vagy fenilcsoporttal helyettesített fenil-aminocsoport; vagy imidazol-l-il-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos atomos)-piperazinocsoport; vagy
R1 és R2 azokkal kapcsolódó fenilcsoporttal együtt alkot fenotiazin-2-ilcsoportot, N-acetil-fenotiazin-2-ilcsoportot, tiantrén-2-ilcsoportot, dibenzo-tiofén-3-il-csoportot, dibenzo-furán-3-ilcsoportot vagy (1) általános képletű csoportot, amely képletben R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.
A továbbiakban a találmányt részletesebben ismertetjük.
A találmány szerint előállítható új etanon-oximszármazékok (I) általános képletében R1 jelentése cíkloalkilcsoport, pl. ciklohexil- vagy ciklopentilcsoport; fenil-alkil-csoport, pL benzil- vagy fenetilcsoport; fenoxicsoport; fenil-tio-csoport; vagy fenil-szulfonilcsoport. A fenil-alkil- vagy fenil-tiocsoportok is szubsztituáltak lehetnek 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, pl. metil-, etil- vagy propilcsoporttal; 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, pl. metoxi-, etoxi- vagy propoxicsoporttal; a fenil-tio-csoport ezen felül még halogénatommal, pl. klór- vagy brómatommal.
R1 jelentése lehet továbbá 4-alkilszubsztltuáltpiperazino-csoport, pl. 4-metil-l-piperazinocsoport, 4-etil-l-piperazinocsoport vagy 4-propil-l-pipcrazinocsoport; imidazol-1-il-csoport.
R1 jelentése lehet továbbá szubsztituált aminocsoport, pl. difenil-aminocsoport, N-acetil-anilinocsoport, vagy benzolszulfonil-amino-csoport.
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkoricsoport, pL metoxi-, etoxi- vagy proporicsoport.
R jelentése piperidinocsoport vagy 4-alkilszubsztituált-piperazinocsoport, pl. 4-metil-l-piperarino-, 4-etil-l-piperazino- vagy 4-propil-l-piperarinocsoport.
Továbbá R1 és R2 alkothat a velük kapcsolódó fenilcsoporttal együtt fenotiarin-2-il-, N-acetil-fenotiazin-2-il-, tiantrén-2-il-, dibenzo-tiofén-3-il-, dibenzo-furán-3-ilcsoportot vagy fi) általános képletű csoportot, amely képletben R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, pl. metil-, etil- vagy propilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyüietek közül előnyösekként említhetők azok, amelyeknél R1 jelentése ciklohexil-, benzil-, fenetil-, benzil-ori-, feniltio- vagy fenil-szulfonilcsoport, amelyek a már fentemlített módon szubsztituáltak is lehetnek, vagy imidazol-l-il-, difenil-amino-, N-acetil-anilinovagy benzolsziüfonil-amíno-csoport vagy pedig R1 és R2 velük kapcsolódó fenilcsoporttal együtt alkot hatnak fenotiarin-2-il-, N-acetil-fenotiazin-2-ilcsoportot vagy (1) általános képletű csoportot, amely képletében R4 jelentése a már megadott; s R3 jelentése 1-piperidinocsoport vagy 4-alkil-l-pipera zinocsoport.
Különösen előnyös hatóanyagok azok az (I) általános képletű vegyüietek, amelyeknél R1 fenilcso portja a para-helyzetben szubsztituált.
Az (I) általános képletű vegyüietek közül különösen előnyösek a következők:
(Z)-2-(4-metil-piperazin-l-il)-l-(4-fenil-tio-fe nil)-etanon-oxim;
(Z)-2-(4-metil-piperazin-l-il)-l-(4-ciklohexil-f enil)-etanon-oxim;
(Z)-2-(4-metil-piperazin-l-Íl)-l-(4-benzil-feníl )-etanon-oxim;
(Z)-2-(4-metil-piperazin-l-il)-l-[4(N-acetil-Nfenil-amino)-fenil]-etanon-oxim;
(Z)-2-(4-metil-piperazin-l-il)-l-(4-difenil-ami no-fenil)-etanon-oxim;
(Z)-2-(4-metil-piperazm-l-il)-l-[4-2-fenetil)-f enil]-etanon-oxim;
(Z)-2-(piperidin-l-il)-l-[4-2-fenetil)-fenil]-eta non-oxim;
(Z)-2-(4-metil-piperazin-l-il)-l-(N-acetil-feno tiazin-2-il)-etanon-oxim;
(Z)-2-(piperidin-l-il)-l-(N-acetil-fenotiazin-2il)-etanon-oxim;
(E)-2-(4-metil-piperazin-l-il)-l-(10,ll-dihidro
-5H-dibenzo[a,b]ciklopentén-3-il)-etanon-orim;
(Z)-2-(4-metil-piperazin-l-íl)-l-(i0,ll-dihidro
-5H-Smetil-dibenzo[a,b]dklopentén-3-il)-etano n-orim;
(Z)-2-(4-metil-piperazin-l-il)-l-(10,ll-dihidro
-5H-5-etil-dibenzo[a,b]dklopentén-3-il)-etanonoxim;
(Z)-2-(4-metil-piperazin-l-il)-l-(4-fenil-szulfo nil-fenü)-etanon-oxim;
(Z)-2-(4-metil-píperazin-l-il)-l-(fenotiarin-2-i
l)-etanon-orim;
-2HU 201036 Β (Z)-2-(piperazm-l-il)-l-[4-(imidazol-l-il)-feni
l]-etanon-oxim;
(Z)-2-(piperazin-l-il)-l-[4-(imidazol-l-il)-feni
l]-etanon-oxim;
(Z)-2-(piperazin-l-il)-l-(4-benzolszulfonil-am ino-fenil)-etanon-oxim;
(Z)-2-(piperazin-l-il)-l-(4-benzil-oxi-fenil)-et anon-oxim;
(Z)-2-(piperazin-l-il)-l-[4-(imidazol-l-il)-feiii lj-etanon-oxim;
(Z)-2-(4-metiI-píperazin-l-il)-l-[2-etoxi-4-(2-f enetil)-fenil]-etanon-oxim; és (Z)-2-(4-metil-piperazin-l-il)-l{4-[2-(2-izopr opoxi-fenil)-etil]-feiiil}-etanon-oxim.
A találmány szerint előállítható új vegyületek körébe tartoznak—mint már említettük — az (I) általános képletú vegyületek savaddiciós sói is. Ezek lehetnek pL hidrogén-kloridok, hidrogén-bromidok, szulfátok, foszfátok, nitrátok, acetátok, szukcinátok, adipátok, propionátok, tartarátok, maleátok, citrátok, benzoátok, toluol-szulfonátok és metán-szulfonátok.
A továbbiakban eljárást ismertetünk az (I) általános képletű új vegyületek előállítására (A folyamatábra).
A találmány szerint úgy állíthatjuk elő az (I) általános képletű új vegyületeket, hogy a megfelelő (Π) általános képletú amino-ketont—R1, R7 és R3 jelentése az (I) képlethez már megadott — az önmagában ismert hidroxi-imínezés alkalmazásával oximmá konvertáljuk. Az oximmá konvertáláshoz a hidroxi-amint szabad alakban vagy hidrogén-kloridja alakjában alkalmazhatjuk, a (II) általános képletű kiindulási anyagra számított 1-20 ekvivalensnyi mennyiségben.
A reakcióelegyben alkalmazott oldószer lehet alkohol, pl. metanol vagy etanol; amid, pl. dimetilformamid (DMF) vagy N-metil-2-pirrolidinon; szulfoxid, pl. dimetil-szulfoxid (DMSO); éter, pl. tetrahidrofurán (THF) vagy dioxán, bázikus, pl. piridin vagy trietil-amin; víz; továbbá lehet a felsoroltak közül kettőnek vagy többnek az elegye.
Ha a konverzióban a hidroxi-amint hidrogénkloridja alakjában alkalmazzuk, célszerűen a reakciót megelőzően a fent felsorolt oldószerhez ekvimoláris vagy ezt meghaladó mennyiségben egy terrier amint, pl. ρϊτίώηζ trietil-amint vagy hasonló szert; vagy egy szervetlen sót, pl. nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, kálium-karbonátot vagy nátrium-karbonátot adunk.
A reakcióhőmérséklet általában -20 ’C és 150 ’C, előnyösen 0 ’C és 100 ’C közötti.
A felsorolásból látható, hogy a fent leüt oximképző reakcióban nyerhető céltermék lehet ^izomer vagy E-izomer; a reakciótermék lehet ezek elegye, s ezekből az egyes izomereket elkülöníthetjük.
Általában mindkét izomer úgy nyerhető, hogy a reakció után az (I) általános képletű céltermék szabad bázis alakjában van jelen, s azt hagyományosan dolgozzuk fel tovább, pl. átkristályosítást vagy oszlopkromatográfiát alkalmazva. Kívánt esetben az (I) általános képletű etanon-orim savaddiciós sóját úgy állítjuk elő, hogy a reakcióterméket a kívánt savval reagáltatjuk.
A (Π) általános képletű kiindulási anyagot, a megfelelő amino-ketont előállíthatjuk a B, C vagy D folyamatábrán szemléltetett eljárások valamelyikével.
II-l. eljárás (B folyamatábra)
A képletekben R , R2 és R3 jelentése az (I) képlethez már megadott, X jelentése halogénatom, pl. klőratom.
A Π-l. eljárásban a (Π) általános képletű kiindulási anyagot úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (III) általános képletű α-halogén-acetofenont a megfelelő (IV) általános képletű aminnal reagáltatjuk. Ebben az aminező reakcióban a (III) általános képletű kiindulási anyagra számítva ekvimoláris vagy ezt meghaladó mennyiségben alkalmazzuk a (IV) általános képletű amint
Ez a reakció oldószer alkalmazása nélkül is végbemenet; ha oldószert alkalmazunk, az a reakcióra nézve semleges legyen; az oldószer lehet éter, pl. dioxán vagy THF; amid, pl. DMF vagy N-metil-2pirrolidinon; alkohol, pL metanol vagy etanol; víz; vagy a felsoroltak közül kettőnek vagy többnek az elegye. A reakcióhőmérséklet nem kritikus, tartománya általában 0-150 ’C. ·
A reakció során keletkező hidrogén-halogenid lekötése céljából a reakcióelegyhez adhatunk bázikus szereket, amivel javítjuk a reakciófeltételeket. Alkalmazhatunk szervetlen bázisokat, pl. nátriumhidroxidot, kálium-hidroxidot, nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot, továbbá terrier aminokat, pl. piridint vagy trietil-amint. Általában a bázisokat a (ΠΙ) általános képletű vegyűletre számítva ekvi moláris vagy ezt meghaladó mennyiségben alkalmazzuk.
A (Π) általános képletű amino-keton terméket kaphatjuk szabad bázis vagy savaddiciós só alakjában, hidrogén-halogeniddel, a reakciókörülményeitől függően. Minthogy a kitermelés nagy, az (gy kapott (II) általános képletű amino-ketont további tisztítás mellőzésével alkalmazhatjuk az oxímképző reakcióban kiindulási anyagként, s akár ügy is eljárhatunk, hogy a Π-l. eljárásban keletkező, a (Π) általános képletű amino-ketont tartalmazó elegyhez egyszerűen hozzáadjuk a hidroxi-amint és (gy foganatosítjuk az oximképző reakciót is.
Π-2. eljárás (Cfolyamatábra)
A képletekben R3 jelentése az (I) képlethez megadott, R6 jelentése imidazol-1-ίζ 1-piperidino-,
4-metil-l-piperazinocsoport vagy (2) általános képletű csoport, amely képletben R7 jelentése OMe, -CH3 vagy -CL
A (Π) általános képlet körébe tartozó (VH) általános képletű kiindulási anyagokat úgy kaphatjuk, hogy a megfeleld (V) általános képletű tiolt vagy szekunder amint a megfelelő (VI) általános képletű fluoriddal reagáltatjuk A reakció feltételek kétféleképpen választhatók az alábbiak szerint.
Az egyik eljárásváltozat szerint az (V) és a (VI) általános képletű vegyületeket amid oldószerben, pL DMF-ben vagy N-metil-2-pirrolidinonban reagáltatjuk szervetlen só, pL kálium-karbonát és rézkatalizátor, pl. rézpor jelenlétében. Ekkor a reakcióhőmérséklet általában 60 és 120 ’C közötti.
Az (V) általános képletű vegyületet a (VI) általános képletű fluoridszármazék mennyiségére szá3
-3HU 201036 Β mított ekvimoláris vagy azt meghaladó mennyiségben alkalmazzuk. A szervetlen bázis, pl. káliumkarbonát mennyisége a (VI) általános képletű fluoridszármazék mennyiségére számítva 0,5 mólnyi vagy annál több, előnyösen 1-3 mólnyi. A rézkatalizátort a (VI) általános képletű Quoridszármazék mennyiségére számított 0,1-5 tömeg% arányban alkalmazzuk.
A másik eljárásváltozat szerint az (V) és a (VI) általános képletű kiindulási anyagokat inért oldószerben, pl. DMSO-ban, nátrium-hidrid jelenlétében reagáltatjuk. A (VI) általános képletű Quoridszármazék mennyiségére számítva az (V) általános képletű vegyületet ekvimoláris vagy azt meghaladó mennyiségben alkalmazzuk, míg a nátrium-hidrid mennyisége az (V) általános képletű vegyület mennyiségére számított 1-3 mólnyi. A reakcióhőmérséklet általában szobahőmérséklet és 120 ’C közötti.
A (VI) általános képletű kiindulási anyagot úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelel (TV) általános képletű aminvegyületet 4-fluor-a-halogén-acetofenonnal reagáltatjuk a II—1. eljárásnál leírt körülmények között.
II-3 eljárás (D folyamatábra)
A képletekben R3 jelentése az (I) képlethez megadott és R7 jelentése fenil- vagy tolilcsoport.
A (Π) általános képlet körébe tartozó (X) általános képletű vegyületeket úgy kaphatjuk, hogy a megfelelő (VIII) általános képletű szulfonil-kloridszármazékot a megfelelő (IX) általános képletű anilinszármazékkal reagáltatjuk a hagyományos reakciókörülmények között, vagyis: feloldhatjuk pl. a (IX) általános képletű anilinszármazékot piridin oldószerben, majd hozzáadjuk a (VIII) általános képletű szulfonil-kloridszármazékot jeges hűtés közben.
A (IX) általános képletű anilinszármazék kiindulási anyagot úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (IV) általános képletű aminvegyületet a Π-l. eljárásban leírt körülmények között reagáltatjuk4-acetil-amino-a-halogén-acetofenonnal, majd a reakcióterméket önmagában ismert módon hidrolizáljuk.
A Π-l. eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott (ΠΙ) általános képletű a-halogén-acetofenont az alább leírt eljárásváltozatok valamelyike szerint állíthatjuk elő, az R1 és R2 szubsztituensek tulajdonságaitól függően.
(ΙΠ-A) Friedel-Crafts reakció aromás vegyület és halogén-acetil-halogenid között
A G. Cavarrini és munkatársai által leírt módszert [J. Med. Chem., 6,573-578 (1963)] a továbbiakban ismertetendő 1-19. példákban használt ahalogén-acetofenonszármazékok előállításához alkalmazhatjuk.
(ΠΙ-B) cfHalogén-acetofenonszármazékok konverziója
a) Szulfoxid előállítása szulfid oxidálása útján
Az ugyancsak G.Cavarrini és munkatársai már idézett cikkében leírt módszert alkalmazhatjuk olyan α-halogén-acetofenonszármazék előállításához, amilyen a továbbiakban ismertetendő 20. példában használt kiindulási anyag.
b) N-acetilezett származék hidrolízise így állíthatjuk elő a továbbiakban ismertetendő
21. és 22. példákban használt a-halogén-acetofenonszármazékokat.
(ΙΠ-C) Acetofenon-származék ct-halogénezése így állíthatjuk elő a továbbiakban ismertetendő
33-44. példákban használt a-halogén-acetofenonszármazékokat. A (III-C) eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott acetofenonszármazékokat önmagában ismert módon állíthatjuk elő, pl. a 35. példában említett módon Grignard reagens és vízmentes ecetsav reakciójával vagy a 34. példában említett módon, Fries-átrendeződésnek alávetve a megfelelő fenil-acetátot.
A továbbiakban ismertetjük a találmány szerint előállítható (I) általános képletű etanon-oximszármazékoknál és savaddíciós sóiknál tapasztalt farmakológiai hatékonyságot patkányokon végzett vizsgálatok eredményei alapján: a stressz kiváltotta gyomorfekélyre gyakorolt inhibíciós hatást vizsgáltuk az alábbiakban leül módon.
220-250 g testtömegű, Douryu típusú — nem koplaltatott—hűn patkányokból (szállító: Shizuoka Laboratory Animál Center) ötös csoportokat képezünk és a csoportokat huzalhálós stressz-ketrecekben késztetjük mozdulatlanságra, majd bemerítjük 22 ± 1 ’C hőmérsékletű vízfürdőbe a szegycsont kardnyúlványának mélységéig, stresszterhelés előidézése céljából. Tizenöt óra múlva agyontaglózzuk a patkányokat és kivesszük a gyomrukat, amelybe 15 ml-t injektálunk formaiin 1%-os vizes oldatából. Ezután a gyomrokat bemerítjük a formaiin 1%-os vizes oldatába mintegy tíz percen át és ebben a helyzetben rögzítjük. A rögzítés után a gyomorfalat annak nagyobb görbülete mentén bemetsszük és megmérjük a mirigyes részben keletkezett minden fekély nagyobb átmérőjét XlO típusjelű sztereomikroszkópban. A mm-ben kifejezett ezen átmérők összegét minősítjük fekély-együtthatónak. A tesztelendő hatóanyagmintákat arabmézga 1%os vizes oldatában szuszpendáljuk és a patkányoknak orálisan beadunk testtömegre számított 2 ml/kg-nyi mennyiséget harminc perccel a stresszterhelés alkalmazása előtt. Az ellenőrző csoporthoz tartozó patkányoknak is arabmézga 1%-os vizes oldatát adjuk be, de abban nincs hatóanyag. Az ellenőrző csoportnál kapott fekély-együtthatót egybevetjük a hatóanyagmintákat kapott csoportoknál mért együtthatóval és így határozzuk meg a vizsgált ' hatóanyagok inhibíciós rátáját. Valamennyi hatóanyagból 50 mg/kg-os adagot adunk be. Az eredményeket az 1. táblázat mutatja, a hatóanyagként alkalmazott vegyületeket az előállítási példákban adott sorszámaikkal azonosítjuk.
-4HU 201036 Β
1. táblázat
| Teszt vegyület Orim (Példa száma) izomer | Stressz kiváltotta fekély inhibídós rátája (%) |
| 1* Z | 76,9 |
| 3 | 59,7 |
| 5 | 100,0 |
| 6 | 85,7 |
| 7 | 74,6 |
| 8 | 65,7 |
| 11 | 53,0 |
| 13 | 100,0 |
| 14 | 51,9 |
| 17 E | 78,0 |
| 18 Z | 100,0 |
| 19 | 90,7 |
| 20 | 803 |
| 22 | 50,6 |
| 23 | 50,0 |
| 24 | 48,4 |
| 31 | 48,4 |
| 33 | 41,4 |
| 34 | 100,0 |
| 40 | 41,9., |
| Cimethidine | 69,7 |
* A vegyület hidrogén-kloridját alkalmaztuk **200 mg/kg P.O.
A vizsgálati eredmények mutatják, hogy a találmány szerint előállítható új, (I) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik jól használhatók fekélyellenes szerekként.
A találmány szerint előállítható új, (I) általános képletű etanon-oximszármazékok és savaddíciős sóik fekélyellenes szerekként bármilyen úton beadhatók; tehát nemcsak parenterális beadás útján alkalmazhatók, amilyen a szubkután, intravénás, intramuszkuláris vagy intraabdominális stb. injekció, hanem orális beadás is megengedhető.
Az adagolás függ a beteg korától, egészségi állapotától, testtömegétől, a fekély kifejlődésének mértékétől, a kezelés gyakoriságától, az egyidejűleg esetleg alkalmazott másfajta kezeléstől és az elvárt hatékonyság mértékétől. A hatóanyag napi adagja általában testtömegre számított 0,1-10 mg/kg, előnyösen 0,3-5 mg/kg, akár napi egy adagban, akár napi több adagra elosztva.
Orális beadás céljára a találmány szerint előállítható (I) általános képletű hatóanyagok pl. kikészíthetők tabletta, kapszula, por, oldat vagy elbír alakjában; parenterális beadáshoz a kikészítési alak célszerűen steril folyadék, pl. oldat vagy szuszpenzió. Nem-mérgező farmakológiai szilárd vagy cseppfolyós hordozó adható a találmány szerint előállítható gyógyászati készítményhez. Szilárd hordozóként alkalmazható pl. zselatin típusú kapszula. Továbbá bármilyen más adjuváns is adható pl a tablettázandó masszához vagy a porkészítményhez.
Ezek a kapszulák, tabletták és porok a hatóanyagot általában 5 és 95 tömeg%, előnyösen 25 és 90 tömeg% közötti arányban tartalmazzák, más szóval ezekben a kikészítési alakokban a hatóanyag tarta. lom előnyösen 5-500 mg, célszerűen 5-100 mg.
Folyékony hordozóként alkalmazható pl. víz, petróleum, állati vagy növényi eredetű olajok, pl. földimogyoró olaj, szójabab olaj, ásványi olaj és szezámolaj vagy szintetikus olaj, továbbá előnyös folyékony hordozók a fiziológiai sóoldatok, dextróz vagy más hasonló szacharid oldata, glikolok, pl etilénglikol, propilénglikol vagy poli(etilénglikol). Injekciós oldathoz különösen előnyös a fiziológiás sóoldat alkalmazása, amelyben a hatóanyagtartalom általában 03 és 20 tömeg%, előnyösen 1 és 10 tömeg% közötti.
Ha orálisan adunk be folyékony készítményt, előnyösen a folyadék szuszpenzió vagy szirup, amelynek hatóanyagtartalma 03 és 10 tömeg% közötti Ebben az esetben a hordozó előnyösen vízszerű, célszerűen illatosított, továbbá lehet szirup vagy farmakológiai micella.
Amint azt a fentiekben részletesen kifejtettük, a találmány szerint előállítható (I) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik új vegyületek ά hatékony fekélyellenes szerek.
A továbbiakban előállítási példákkal magyarázzuk részletesebben a találmányt, de a találmány— a megoldási eszméjén belül—nem korlátozódik az alábbi konkrét példákra.
1. példa
2-(4-Metil-piperazan-l-il)-l-(4-fenil-tio-feml)etanon-oxim előállítása ml metanolban feloldunk 10,0 g 4-klór-acetildifenil-szulfidot, majd hozzáadunk 7,7 g N-metilpiperazint és az elegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával való forralás közben további két órán át keverjük. Szobahőmérsékletre való lehűtés után 53 g hidroxi-amin-hidrogén-kloridot adunk az elegyhez, azt egy órán át keverjük, majd éjszakán át állni hagyjuk. Ezután a reakcióoldatot bepároljuk és a szilárd maradékhoz hűtés közben kloroformot és kálium-karbonáttal telített vizes oldatot adunk és a folyékony fázisokat elkülönítjük. A szerves fázist vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk; így a Z- és E-izomerek elegyét kapjuk. Az elegyet ezután szilikagélen oszlopkromatográfiásan szeparáljuk, eluensként kloroform és metanol 97:3 arányú elegyét alkalmazva, majd az elkülönített komponenseket etanolból átkristályosítjuk; így kapunk 6,6 g (Z)-2-(metil-piperazin-l-il)-l-(4-feml-tio-fenil)-etanon-oximot (olvadáspont: 189-190 ’C) és 23 g (E)-2-(4-metil-piperazin-l-il)-(4-fenil-tio-fenÍl)-etanon-oximot (olvadáspont: 168-169 ’C).
A termék savaddíciős sóját az alábbiak szerint kapjuk.
A Z-izomerből 3,0 g-t forralás közben feloldunk 180 ml etanolban, majd az elegyet lehűtjük és szobahőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 1,1 ml-t hidrogén-klorid 30%-os etanolos oldatából. Ezután csökkentett nyomáson bepároljuk az elegyet, amíg az etanol mennyisége mintegy felére csökken, s (gy keverjük jeges hűtés közben egy órán át. A kicsapott kristályokat kiszűrjük és szárítjuk; így kapunk 3,1 g (Z)-2-(4-metil-piperarin-l-il)-l5
-5HU 201036 Β (4-fenil-tio-fenil)-etanon-oxim-hidrogén-kloridot, amelynek olvadáspontja 217-219 ’C (bomlási hőfok).
2-19. példák
A 2. és a 3. táblázatban szereplő vegyületeket az
1. példában leírt módon állítjuk elő.
20. példa (Z)-2-(4-Metil-piperazin-l-il)-l-(4-fenil-amm o-fenil)-etanon-oxim előállítása
10,0 g 2-klór-l-[4-(N-acetil-N-fenil-amino)-fenil]-etanont feloldunk 100 ml ecetsavban, majd hozzáadunk 40 ml tömény hidrogén-kloridot és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben, nitrogén atmoszférában forraljuk négy órán át. A reakcióelegyet lehűtjük és vízbe öntjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk; így 6,5 g 2-klór-l-(4-fenil-amino-fenil)-etanont kapunk.
Az így kapott kloridszármazékból 60 g-t felhasználva, az 1. példa szerinti konverzióval 3,3 g-t kapunk a cím szerinti vegyületből, amelynek olvadáspontja 196-197 ’C.
22. példa (Z)-2-(4-Metil-piperazin-l-il)-l-[4-(imidazoll-il)-fenil]-etanon-oxim előállítása
Nátrium-hidrid 50%-os olajos elegyéből 3,6 g-t tartalmazó 50 ml DMSO-hoz szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában, keverés közben 5,2 g imidazolt adunk és a keverést szobahőmérsékleten harminc percig folytatjuk. Ezután hozzácsepegtetünk 30 ml DMSO-ban feloldott 6,0 g 2-(4-metil-piperazin-l-il)-l-(4-fluor-fenil)-etanont és az elegyet egy órán át 100 ’C hőmérsékleten keveijük, majd lehűtjük. A reakcióoldatot ezután jeges vízbe öntjük, kloroformmal extraháljuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. Az így kapott szilárd maradékhoz 50 ml metanolt és 7 ml trietil-amint adunk és az oldódás befejezése után hozzáadunk 30 g hidroxi-amin-hidrogén-kloridot. A konverziót az 1. példánál leírt módon foganatosítva, 20 g-t kapunk a cím szerinti termékből, amelynek olvadáspontja 199-200 ’C.
24-27. példa
A 4. táblázatban szereplő vegyületeket a 23. példánál leírt módon állítjuk elő.
28. példa (Z)-2-(4-Metil-piperazin-l-il)-l-[4-(4-metoxifenil-tio)-fenil]-etanon-oxim előállítása
5,4 g 4-metoxi-benzol-tiolt, 50 g vízmentes kálium-karbonátot, 0,06 g rézport és 20 ml DMF-t adunk 6,0 g 2-(4-metil-piperazin-l-il)-l-(4-fluorfenil)-etanonhoz és az elegyet nitrogén atmoszférában, 110 ’C hőmérsékleten két órán át keveijük, majd lehűtjük. Ezután a reakcióoldatot jeges vízbe öntjük, kloroformmal extraháljuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott szilárd maradékot feloldjuk 50 ml metanol és 7 ml trietil-amin elegyében, majd hozzáadunk 3,5 g hidroxi-amin-hidrogén-kloridot. Az
1. példa szerint végzett konverzióban 3,4 g cím sze6 rinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 176-178’C.
29. és 30. példa
Az 5. táblázatban szereplő vegyületeket a 28. példánál leírt módon állítjuk elő.
31. példa (Z)-2-(4-Metil-piperazin-l-il)-l-(4-benzolszul fonil-amino-fenil)-etanon-orim előállítása
1,8 g nátrium-hidroxidot feloldunk 10-10 ml víz és etanol elegyében és az oldatot hozzáadjuk az 1. példával egyezően előállított 4,0 g 2-(4-metil-piperazin-l-il)-l-(4-acetil-amino-feiiil)-etanonhoz. Az elegyet 85 ’C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában keveijük két órán át, majd kidesztilláljuk az etanolt és a lerakódott olajos terméket kloroformmal extraháljuk, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, majd szárazon pároljuk; így 2,7 g 2-(4-metil-piperazm-l-il)-l-(4-amino-fenil)-etanont kapunk. E termékből 2,7 g-hoz adunk előbb 16 ml piridint, majd jeges hűtés és keverés közben
2.1 g benzolszulfonil-kloridot. Az elegyet szobahőmérsékleten három órán át keverjük, majd hozzáadunk 1,6 g hidroxi-amin-hidrogén-kloridot. A konverziót az 1. példa szerint végezzük; (gy 2,2 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 196-199 ’C (bomlási hőfok).
32. példa (Z)-2-(4-Metil-piperazin-l-il)-l-[4-(p-toluolsz ulfonil-amino)-fenil]-etanon-oxim előállítása
A 31. példa szerint járunk el, a kapott, cím szerinti termék olvadáspontja 192-193 ’C.
33. példa
2-(4-Metil-piperazin-l-iI)-l-(4-benziI-oxi-fenil )-etanon-oxim-hjdrogén-klorid előállítása ml 1,4-dioxán és 20 ml THF elegyében feloldunk 4,0 g 4-benzil-oxi-acetofenont, majd jeges hűtés és keverés közben 0,1 g vízmentes alumíniumkloridot és 3,1 g eleim brómot adunk az elegyhez, amelyet jeges hűtés közben öt órán át keverünk. A reakcióoldatot ezután szilárd közeggé pároljuk, a maradékhoz vizet és kloroformot adunk és a folyékony fázisokat elkülönítjük. A kloroformos fázist vízmentes nátrum-szulfáton szárítjuk, szilárd közeggé pároljuk és szilikagéles oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluensként benzol és n-hexán egyenlő arányú (1:1) elegyét alkalmazva; így 4,1 g2-bróml-(4-benal-ori-fenil)-etanont kapunk. Az 1. példában leírt módon ebből a bromidszármazékból 3,0 g-t koximmá konvertálva, a cím szerinti vegyületből
2.2 g Z-izomert [olvadáspont: 208-210 ’C (bomlási hőfok)] és 0,7 g E-izomert (olvadáspont: 210-212 ’C}kapunk.
34. példa (Z)-2-(4-Metil-piperazín-l-il)-l-[2-etoxi-4-(2fenetU)-fenil]-etanon-oxim-hidrogén-klorid előállítása
10,0 g 3-(2-fenetil)-acetoxi-benzolhoz adunk 40 ml nitro-benzolt és 7,2 g vízmentes alumínium-kloridot és az elegyet 130 ’C hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában harminc percig keveijük, majd le-6HU 201036 Β hűtjük. A kapott reakcíóoldatot jég és hidrogénklorid elegyébe öntjük, kloroformmal extraháljuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazon pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluens- 5 ként benzol és n-hexán egyenlő arányú (1:1) elegyét alkalmazva; így olajos anyagként 83 g l-[2-hidroxi4-(2-fenetil)-fenil]-etanont kapunk, ebből a 83 gnyi hidroxiszánnazékból a 33. példában leüt módon kapunk 5,4 g 2-(4-metil-piperazin-l-il)-l-[2- 10 hidroxi-4-(2-fenetil)-fenil]-etanont.
Ezt az 5,4 g-nyi terméket feloldjuk 100 ml toluolban, hozzáadunk 3,2 g kálium-hidroxidot és 50 ml vízben oldott 0,6 g tetrabutil-ammónium-bromidot és az elegyet nitrogén atmoszférában, szobahőmér- 15 sékleten harminc percig keverjük, majd hozzáadunk 3,7 g dietil-szulfátot és további három óráig folytatjuk a keverést 90 °C hőmérsékleten, majd lehűtjük az elegyet. Az oldatot szeparáljuk, a toluolos fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton 20 szárítjuk és hozzáadunk hidrogén-klorid 20%-os etanolos oldatából 3,2 ml-t. A kivált kristályokat kiszűrjük és 2-propanolból átkristályositjuk; így 3,6 g 2-(4-metil-piperazm-l-il-l-[2-etoxi-4-(2-fenetil)-f enilj-etanon-dihidrogén-kloridot és az 1. példánál 25 leírtak szerint végzett konverzió után 13 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 206-209 ’C (bomlási hőfok).
2. táblázat rvqö-ch2-r3
35. példa
2-(4-Metil-piperazin-l-il)-l-[3-(2-fenetil)-fenil ]-etanon-oxim előállítása ml THF-ben 1,0 g magnéziumól és 10,0 g 3(2-fenetil)-bróm-benzolból szintetizált grignard reagenst csepegtetünk -60 ’C hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában, keverés közben három perc alatt 20 ml THF-ban oldott 7,6 g vízmentes ecetsavhoz és az elegyet további egy órán át keveijük, majd beleöntjük jeget és ammónium-klorid telített vizes oldatát tartalmazó elegybe és toluollal extraháljuk. Az oldatot szeparáljuk és mossuk előbb 2n nátrium-hidroxidos vizes oldattal, majd telftett sósvizes oldattal, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazon pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluensként benzol és n-hexán egyenlő arányú (1:1) elegyét alkalmazva; így olajos anyagként 7,9 g l-[3-(2-fenetil)fenil]-etanon-oxim-hidrogén-kloridot [olvadáspont: 185-188 ’C (bomlási hőfok)] és 03 g, (E)-2(4-metil-piperazin-l-il)-l-[3-(2-fenetil)-fenilj-eta non-oximot (olvadáspont: 133-134 ’C) kapunk.
36-44’. példa
A 6. táblázatban szereplő vegyületeket a 35. példában leírt módon állítjuk elő.
| Pld.sz. R1 | R3 | Oxim- izomer | Addíciós só | Olvadáspont | |
| 2 | o- | -iOí-ch3 w | Z | HCI | 225-228’C (boml. hőfok) |
| 3. | <s>- | w | n | szabad bázis | 196-198’C |
| 4 | o°- | n | n | n | 173-174’C |
| 5 | <2>ch2- | r> | 180-182’C | ||
| 6 | o=c-ch2 O-* | 99 | n | 207-208’C | |
| 7 | o* | 99 | n | 214-215’C (boml.hőfok) | |
| ^j>ch2ch2- | n | HCI | 175-183’C (bomthőfok) | ||
| 8’ | 99 | E | n | 198-200’C | |
| 9 | -N^N-C2Hs | Z | 99 | 191-192’C | |
| 10 | w | -iQí-CsH? | 187-190’C (bomthőfok) | ||
| 11 | •o | szabad bázis | 120-122’C |
-713
HU 201036 Β
3. táblázat
PldLsz. R
R3 Oxim- Add.só Olvadáspont izomer
| 12 | o=q-ch2 öw | -N~N-CH3 |
| 12’ | n | n |
| 13 | n | o |
| 14 | cöír | -n~n-ch3 |
| z | szabad bázis | 199-200’C |
| E | 122-124’C | |
| Z | 192-193’C | |
| n | 214-215’C |
18’
H CH3
9H
N
R1-Q-C-CH2-R3
193-195’C „ „ 193-195’C
HCI 195-207’C (bomlási hőfok)
187-194 (bomlási hőfok)
180-187’C’ (bomlási hőfok)
E „ 159-165’C’ (bomlási hőfok)
Z „ 160-175’C’ (bomlási hőfok)
4. táblázat
| Példa száma | R1 | R3 | Oxini- izomer | Alak | Olvadáspont |
| 24 | Ν N- | -NO | Z | szabad házis | 138-142’C |
| 25 | O- CH? | -n~n-ch3 | ZZ | 161-164’C |
-8HU 201036 Β
| 26 27 | O- CHsN~N- | a tf | i, 192-194’C „ 168-170’C |
| 5. táblázat | |||
| N R1-(Zj>C-CH2-N3í-CH3 | |||
| Példa száma | R1 Oxim- izomer | Add. só | Olvadáspont |
| 29 | Cl-©-S- z | HC1 | 181-182’C |
| 30 | CH>O-S- | r> | 214-218’C (bomLhőfok) |
| 6. táblázat | |||
| 9« rÍc-ch2-STn-ch3 | |||
| Pld.sz. | R Oxim- izomer | Add.só | Olvadáspont |
| 36 | Q-CH2CH2-^3> z | HC1 | 178-185’C (bomlási hőfok) |
| 36’ | E | w | 178-182’C (bomlási hőfok) |
| 37 | CHa-OUHaCHz^Z | ff | 208-210’C (bomlási hőfok) |
| 38 | ff | 193-200’C (bomlási hőfok) | |
| 38’ | „ E | n | 160-185’C (bomlási hőfok) |
| 39 | ff | 186-190’C (bomlási hőfok) | |
| 39* | „ E | ff | 169-178’C (bomlási hőfok) |
| 40' | O-CH2CH2 -S~y z O-CH(CH3)2^ | ff | 179-183’C (bomlási hőfok) |
| 40’ | „ E | n | 150-158’C (bomlási hőfok) |
| 41 | <Q-CH2CH2-^y Z | ff | 170-173’C (bomlási hőfok) |
| 42 | A-chzchí-QO-CH(CH3)2 ' | ff | 135-137’C |
-9HU 201036 Β
Claims (1)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás új etanon-oximszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyek (I) általános képleté-benR1 jelentése 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil-(l-3 szénatomos)aralkilcsoport, amely adott esetben a fenilcsoporton 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal lehet helyettesítve; adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenil-tio-csoport; fenil-szulfonilcsoport, adott esetben a fenilcsoportján 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenil-szulfonil-amino-csoport, fenoxicsoport, a nitrogénatomján 2-5 szénatomos alkil-karbonil- vagy fenilcsoporttal helyettesített fenil-aminocsoport; vagy imidazol-1-il-csoport;R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport;R3 jelentése piperidinocsoport vagy 4-(1-4 szénatomos)-piperazinocsoport; vagy1 9R és R azokkal kapcsolódó fenilcsoporttal együtt alkot fenotiazin-2-ilcsoportot, N-acetil-fenotiazin-2-ilcsoportot, tiantrén-2-ilcsoportot, dibenzo-tiofén-3-il-csoportot, dibenzo-furán-3-il15 csoportot vagy (1) általános képletű csoportot, amely képletben R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (Π) általános képletű amino-ketont — R1, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott —20 oximmá alakítjuk hidroxi-iniinezés alkalmazásával (a hidroxi-amint reagensként szabad bázis alakjában vagy hidrogén-kloridja alakjában használva) és kívánt esetben a szabad bázisként kapott reakcióterméket annak savaddiciós sójává alakítjuk.25 2. Eljárás fekélyellenes új gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított, legalább egy (I) általános képletű vegyületet — R1, R2 és R^jelentése az 1. igénypontban megadott — a gyógyszergyártásban30 szokásos hordozó ésjvagy egyéb segédanyagokkal gyógyászati preparátummá kikészítjük.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62220877A JPS6463574A (en) | 1987-09-03 | 1987-09-03 | Ethanone oximes |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT47535A HUT47535A (en) | 1989-03-28 |
| HU201036B true HU201036B (en) | 1990-09-28 |
Family
ID=16757937
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU884512A HU201036B (en) | 1987-09-03 | 1988-09-01 | Process for production of derivatives of ethanon-oxim and medical compositions containing them as active substance |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4933344A (hu) |
| EP (1) | EP0306411B1 (hu) |
| JP (1) | JPS6463574A (hu) |
| KR (1) | KR960001206B1 (hu) |
| AT (1) | ATE83233T1 (hu) |
| CA (1) | CA1338711C (hu) |
| DE (1) | DE3876546T2 (hu) |
| HU (1) | HU201036B (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994018172A1 (en) * | 1993-02-01 | 1994-08-18 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Imidazolylbenzene compound and use thereof as medicine |
| US5665756A (en) * | 1994-08-03 | 1997-09-09 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Aminoalkyloximes useful in the treatment of depression and obsessive compulsive disorders |
| JP2007197390A (ja) * | 2006-01-27 | 2007-08-09 | Fujifilm Corp | オキシム誘導体、感光性組成物、パターン形成材料、感光性積層体、並びにパターン形成装置及びパターン形成方法 |
| JP6572213B2 (ja) | 2014-08-01 | 2019-09-04 | 株式会社Adeka | 新規重合開始剤及び該重合開始剤を含有するラジカル重合性組成物 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3639612A (en) * | 1969-05-16 | 1972-02-01 | Lilly Co Eli | Chalcogen containing heterocyclics as an in vitro anti-viral agent |
| JPS5321023B2 (hu) * | 1971-10-06 | 1978-06-30 | ||
| FR2162312B1 (hu) * | 1971-12-10 | 1975-02-07 | Buzas Andre | |
| US4352804A (en) * | 1978-07-25 | 1982-10-05 | Acf Chemiefarma Nv | Oxime ethers, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3508398A1 (de) * | 1985-03-08 | 1986-11-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Fungizide mittel auf der basis von 3-(hetero)-arylpropylaminen sowie neue (hetero)-aryl-propylamine und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1987
- 1987-09-03 JP JP62220877A patent/JPS6463574A/ja active Granted
-
1988
- 1988-08-31 US US07/239,169 patent/US4933344A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-01 EP EP88402203A patent/EP0306411B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-01 DE DE8888402203T patent/DE3876546T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-01 HU HU884512A patent/HU201036B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-09-01 AT AT88402203T patent/ATE83233T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-09-02 CA CA000576488A patent/CA1338711C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-03 KR KR1019880011433A patent/KR960001206B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-03-29 US US07/501,591 patent/US4977151A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0306411A2 (en) | 1989-03-08 |
| EP0306411B1 (en) | 1992-12-09 |
| EP0306411A3 (en) | 1990-05-30 |
| KR890005068A (ko) | 1989-05-11 |
| KR960001206B1 (ko) | 1996-01-24 |
| CA1338711C (en) | 1996-11-12 |
| ATE83233T1 (de) | 1992-12-15 |
| US4977151A (en) | 1990-12-11 |
| JPS6463574A (en) | 1989-03-09 |
| HUT47535A (en) | 1989-03-28 |
| US4933344A (en) | 1990-06-12 |
| DE3876546D1 (de) | 1993-01-21 |
| JPH0465067B2 (hu) | 1992-10-16 |
| DE3876546T2 (de) | 1993-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6136803A (en) | Antidepressants | |
| DK143275B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(3-dimethylaminopropyl)-phthalanderivater eller syreadditionssalte deraf | |
| HU199425B (en) | Process for producing alpha-alkyl-/4-amino-3-quinolinyl/-methanols and 1-square brackets open 4-/aralkylamino/-3-quinolinyl square brackets closed -alkanones, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| US4980365A (en) | N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents | |
| JP2795677B2 (ja) | 環置換２―アミノ―１，２，３，４―テトラヒドロナフタレン類 | |
| US5342960A (en) | Azomethines agonist compounds of the histamine H3 receptor for therapeutic use, pharmaceutical compositions acting as agonists of the said receptor and preparation process | |
| FI87068C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva aminoalkoholer | |
| US5214047A (en) | Tetracyclic quinazoline derivatives, effective as antiarrythmic agents | |
| US5008264A (en) | N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents | |
| HU201036B (en) | Process for production of derivatives of ethanon-oxim and medical compositions containing them as active substance | |
| US5030639A (en) | N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents | |
| US5026707A (en) | Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes | |
| FI80269C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla bis(piperazinyl- eller homopiperazinyl)alkaner. | |
| US4616017A (en) | Aminohydroxypropoxy substituted aryl compounds | |
| US4814332A (en) | Antimicrobial 1,3-disubstituted/imidazolium salts | |
| US4282230A (en) | Imidazolylethoxy derivatives of quinoline-2- or 4-methanols, antimicrobial compositions containing them and method for treating bacterial or fungal infections with them | |
| JPH0645604B2 (ja) | イミダゾ−ル誘導体 | |
| US4331684A (en) | Compounds having antidepressive activity | |
| AU2720300A (en) | 1-phenyl-4-(1-(2-aryl)cyclopropyl) methylpiperazines: dopamine receptor ligands | |
| US4908360A (en) | 1-aminoalkyl-3-oxysubstituted-4-aryl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,3-benzodiazepine-2-ones | |
| HU201006B (en) | Process for producing thioformamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| US6008352A (en) | 1-(isoquinolin-1-yl)-4-(1-phenylmethyl) piperazines; dopamine receptor subtype specific ligands | |
| EP0119540B1 (en) | Substituted alkylamine derivatives of 6,11-dihydro-11-oxodibenz (b,e)-oxepins, a process for the preparation and intermediates thereof and their use as medicaments | |
| CZ291892A3 (en) | Ethers of thieno-cyclopentanone oximes, their salts, processes of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| HU180492B (en) | Process for preparing indolizine derivatives and pharmaceutical composition containing such compounds as active materials |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |