HU201012B - Process for producing 1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxaldehydeoxime derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient - Google Patents
Process for producing 1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxaldehydeoxime derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HU201012B HU201012B HU884414A HU441488A HU201012B HU 201012 B HU201012 B HU 201012B HU 884414 A HU884414 A HU 884414A HU 441488 A HU441488 A HU 441488A HU 201012 B HU201012 B HU 201012B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- tetrahydropyridine
- process according
- carboxaldehyde
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 66
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims description 4
- QGMSPDCKGXYZNB-UHFFFAOYSA-N n-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-5-ylmethylidene)hydroxylamine Chemical class ON=CC1=CCCNC1 QGMSPDCKGXYZNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 77
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 21
- -1 4-nitrophenoxy Chemical group 0.000 claims description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006730 (C2-C5) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 3
- 230000000718 cholinopositive effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N arecoline Chemical compound COC(=O)C1=CCCN(C)C1 HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 3
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGXZDPHYHMCYQB-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,6-tetrahydropyridine-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CCCNC1 KGXZDPHYHMCYQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical class C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- CHYCACHYSMVLNF-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethoxyphenyl) 5-formyl-3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1OC(=O)N1CC(C=O)=CCC1 CHYCACHYSMVLNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMJSXMRUWSRVOU-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl) 5-formyl-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1OC(=O)N1CC(C=O)=CCC1 JMJSXMRUWSRVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HBHSFZRTCIDXAS-UHFFFAOYSA-N 1-adamantyl 5-formyl-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1C(C=O)=CCCN1C(=O)OC1(C2)CC(C3)CC2CC3C1 HBHSFZRTCIDXAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNLZKVOKOVFGMZ-UHFFFAOYSA-N 1-adamantyl carbonofluoridate Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(OC(=O)F)C3 PNLZKVOKOVFGMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDSTWKKMYPBNTD-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3,6-dihydro-2h-pyridine-5-carbaldehyde Chemical compound CCN1CCC=C(C=O)C1 NDSTWKKMYPBNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VHJRRHVPLWGEBW-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethyl 5-formyl-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound C[Si](C)(C)CCOC(=O)N1CCC=C(C=O)C1 VHJRRHVPLWGEBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDGODDPBECSVTQ-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1CC(=CCC1)C=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CC(=CCC1)C=O ZDGODDPBECSVTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RALWYYCKPIQWSB-UHFFFAOYSA-N C(OC1=C(C=C(C=C1)[N+](=O)[O-])CC[Si](C)(C)C)(O)=O.C(C)N(CC)CC Chemical compound C(OC1=C(C=C(C=C1)[N+](=O)[O-])CC[Si](C)(C)C)(O)=O.C(C)N(CC)CC RALWYYCKPIQWSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXBXEGFRALZBRC-UHFFFAOYSA-N CC(C)OC(=O)N1CCC=C(C=NO)C1 Chemical compound CC(C)OC(=O)N1CCC=C(C=NO)C1 YXBXEGFRALZBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJYYMEILNYJYOP-UHFFFAOYSA-N CCCOC(=O)N1CCC=C(C=NO)C1 Chemical compound CCCOC(=O)N1CCC=C(C=NO)C1 XJYYMEILNYJYOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRFYVASJYWBZPG-UHFFFAOYSA-N ClC(=O)OCC.ClC(C)Cl Chemical compound ClC(=O)OCC.ClC(C)Cl IRFYVASJYWBZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZJFGSRCJCXDSG-UHFFFAOYSA-N Hexamethonium Chemical compound C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C VZJFGSRCJCXDSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- PGMOXDXQCHVMKO-UHFFFAOYSA-N benzyl 5-formyl-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1C(C=O)=CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 PGMOXDXQCHVMKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- BVMCVERBAFGTMI-UHFFFAOYSA-N butyl 5-formyl-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)N1CCC=C(C=O)C1 BVMCVERBAFGTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N butyl carbonochloridate Chemical compound CCCCOC(Cl)=O NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- BSXUREZDXPMCDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-formyl-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC=C(C=O)C1 BSXUREZDXPMCDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229950002932 hexamethonium Drugs 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- SHPSBBZEMQBPLU-UHFFFAOYSA-N methyl 5-formyl-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)N1CCC=C(C=O)C1 SHPSBBZEMQBPLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000001499 parasympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OCC=C CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQKDTTWZXHEGAQ-UHFFFAOYSA-N propyl carbonochloridate Chemical compound CCCOC(Cl)=O QQKDTTWZXHEGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000012747 synergistic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- KUDYDGWGDRZATE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-formyl-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC=C(C=O)C1 KUDYDGWGDRZATE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-M tert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC([O-])=O XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, új l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehidoxim-származékok, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. E vegyületek központi (centrális) kolinerg (kolinomimetikus) hatásúak, s így memóriazavarok, például Alzheimer-betegség kezelésére terápiásán alkalmazhatók.
Az (I) általános képletben
R’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy
2-5 szénatomos alkinilcsoport,
R jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkilszulfonil-csoporttal, fenilcsoporttal vagy tri(l-4 szénatomos alkil)-szilil-csoporttal helyettesített Ιό szénatomos alkilcsoport, adott esetben 1-2 halogénatommal, 1-5 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport; vagy adamantilcsoport; vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoport.
A technika állásából ismertek hasonló szerkezetű , gyógyhatású vegyületek. így például az 1.258.847. sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban paraszimpatikomimetikus hatással rendelkező 3,4helyettesített 1,2,5,6-tetrahidro-piridin-származékokat ismertetnek.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületekben, ha R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, akkor ez előnyösen metil, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, npentil-, η-hexil-, terc-butil-, neopentil- vagy adamantilcsoport.
Ha R’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, akkor ez előnyösen metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, vagy izobutilcsoport.
Ha R’ jelentése 2-5 szénatomos alkinilcsoport, akkor ez például előnyösen etinil- vagy propinilcsoport.
R jelentésében az 1-6 szénatomos alkilcsoport, előnyösen -Si-Alks általános képletű csoporttal — ahol Alk legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoportot jelent — lehet helyettesítve.
R jelentésében a fenilcsoport helyettesítve lehet klór- vagy brómatommal; egyenes vagy elágazó szénláncú 1-5 szénatomos alkilcsoporttal, így pl. metil-, etil-, egyenes vagy elágazó szénláncú propil, egyenes vagy elágazó szénláncú butilcsoporttal; valamint 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, így pl. metoxi-, etoxi-, egyenes vagy elágazó szénláncú propoxi-, egyenes vagy elágazó szénláncú butoxicsoporttal.
Ha R jelentése 1-4 szénatomos alkil-szulfonilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, akkor ez előnyösen -CH2SO2CH3. . CH2CH2SO2CH3 vagy -CH2CH2CH2SO2CH3 csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek (a továbbiakban esetenként a találmány szerinti vegyületek) egy előnyös csoportját képeik azok a vegyületek, amelyek (I) képletében R’ l^t szénatomos egyenes láncú, telített alkilcsoportot, például metilcsoportot jelent.
A találmány szerinti vegyületek egy másik előnyös csoportjában R jelentése 1-6 szénatomos egyenes szénláncú alkilcsoport, például metilcsoport; továbbá fenilcsoport vagy szubsztituált fenil2 csoport, így 4-klór-fenil-, izopropil-fenil- vagy 3,4dimetoxi-fenil-csoport.
A találmány szerinti eljárással előállított előnyös vegyületek például a 2., 4., 6., 13. és 14. példákban leírt vegyületek, különösen az l-[(4-klór-fenil)-oxikarbonil]-l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldeh id-oxim-metil-éter.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, amelyben R’ jelentése a fentiekben meghatározott, egy (III) általános képletű vegyülettel, amelyben X jelentése halogénatom, 4-nitro-fenoxi-csoport vagy RO-C( = O)-O- általános képletű csoport, és R jelentése a fentiekben megadott, reagáltatunk.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítása céljából úgy is eljárhatunk, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet — amelyben R’ jelentése a fentiekben megadott, és R” jelentése 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú vagy gyűrűs, telített vagy telítetlen csoport, vagy legfeljebb 14 szénatomos aralkilcsoport, egy (III) általános képletű vegyülettel, amelyben X jelentése halogénatom, 4-nitro-fenoxi-csoport vagy RO-C( = O)-O- általános képletű csoport és R jelentése a fentiekben megadott, melegítés közben reagáltatunk.
Ez utóbbi eljárásban egy (III) általános képletű reagenst alkalmazunk— amelyben X és R jelentése a fentiekben megadott — és a reakciót melegítés közben hajtjuk végre.
A (Π) és (IV) általános képletű vegyületeket közük és igénylik a 0.239.445. számú publikált, európai szabadalmi bejelentésben.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek igen érdekes farmakológiai sajátságokat mutatnak: különösen figyelemre méltó orális adagolás után kiváltott, hosszantartó kolinomimetikus (kolinerg) hatásuk.
Megjegyezzük továbbá, hogy a találmány szerinti vegyületek kolinerg hatása elsősorban központi területen jelentkezik (a perifériás hatással szemben), amint ezt az alábbi vizsgálatokkal igazoltuk.
Jól ismert, hogy idős egyének tanulási nehézségei és memóriazavarai elsősorban a központi kolinerg rendszer hiányos működésével hozhatók kapcsolatba; ez különösen érvényes az aggkori elme- » gyengeségre és az Alzheimer-betegségre.
Ennek alapján nyilvánvaló, hogy központi koünerg hatású anyagok a fenti betegségek kezelésére terápiásán alkalmazhatók [R. I. Bartus: Science 212,408 (1982)].
Kimutatták, hogy intravénás úton adagolt arekoün kedvező hatást fejt ki memóriazavarokban szenvedő betegekre [N. Sitaram és munkatársai: Science 201. 274 (1978); J. E. Christie és munkatársai:
Brit. J. Psychiatry 138.46 (1981)].
Az arekolin terápiás alkalmazását korlátozza az a tény, hogy oráüs adagolás után e vegyület hatása igen gyenge és rövid ideig tart.
A találmány szerinti vegyületek orális adagolás után az arekoünnál sokkal erősebb és tartósabb központi kolinerg hatást váltanak ki.
Mindezek alapján a találmány szerinti vegyületek gyógyszerként alkalmazhatók különösen az Alzheimer-betegség, aggkori elmegyengeség és
-2HU 201012 Β memóriazavarok kezelésére. E célra előnyös hatóanyagok a 2., 4., 6., 12., 13. és 14. példákban leírt vegyületek.
Az adagolás során alkalmazott mennyiségek az adott betegség, a kezelésre szoruló egyén és az adagolás módja szerint változnak: például naponta 10 mg-tól 300 mg-ig terjedő, előnyösen naponta 15-150 mg 12. példában leírt vegyületet adagolhatunk orális úton, naponta egyszer, vagy több részletre elosztva.
A találmány szerinti vegyületek gyógyászati készítményekké alakíthatók. E gyógyászati készítmények szilárdak vagy folyékonyak, és általában az embergyógyászatban jelenleg is alkalmazott formában lehetnek. Ilyen készítmények például a síkfelületű vagy cukorbevonatos tabletták, kapszulák, szemcsék, végbélkúpok és befecskendezhető (injekciós) készítmények. E készítményeket a szokásos módon állíthatjuk elő.
A készítmények előállítása során a gyógyszerkészítésben általánosan alkalmazott vivő- és segédanyagokat használjuk, ilyenek például: a talkum, gumiarábikum, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, kakaóvaj, vizes és nemvizes vivőanyagok, állati vagy növényi eredetű zsíranyagok, paraffinszármazékok, glikolok, valamint különböző nedvesítő-, diszpergáló- és emulgeálószerek, továbbá tartósítószerek.
A találmány szerinti eljárást a további nem korlátozó jelleg példákban részletesen ismertetjük.
1. példa l-(Metoxi-karbonil)-l,2,5,6-tetrahidropiridin3-karboxaldehid-oxim-metil-éter előállítása
1.5 g l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehidorim-metil-éter (előállítását lásd a fentebb idézett 0.239.445. számú publikált európai szabadalmi bejelentésben), 40 ml benzol és 1,5 ml trietil-amin oldatához 10 °C hőmérsékleten lassú ütemben 0,83 ml metil-(klór-formiát)-ot adagolunk, és utána az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután előbb 15 ml 5%-os sósavoldattal, majd vízzel mossuk, és utána vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot vákuumban frakcionálva 1,91 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 140 ’C/5 Pa, op.: 37 ’C.
Elemzés a C9H14N2O3 összegképlet alapján: számított: C: 54,53, H: 7,12, N: 14,13%, talált: C: 54,31, H: 7,17, N: 14,00%.
2. példa l-(Etoxi-karbonil)-l,2,5,6-tetrahidropiridinS-karbaxaldehid-oxim-metil-éter előállítása
A) módszer:
3.6 g 1-benzil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-oxim-metil-éter (előállítását lásd a fentebb idézett 0.239.445. számú, publikált európai szabadalmi bejelentésben) és 30 ml diklór-etán oldatához 2 ml etil-(klór-formiát)-ot adunk, és az elegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet 20 ml 5%-os sósavval, majd kétszer 25 ml vízzel mossuk, utána az oldószert lepároljuk, és az olajszerű maradékot frakcionáltan desztilláljuk. így 1,5 g cím szermti vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 15O’C/5 Pa.
Elemzés a C10H16N2O3 összegképlet alapján: számított: C: 56,59, H: 7,60, N: 13,20%,· talált: C: 56,82, H: 7,66, N: 13,04%.
B) módszer:
3,75 g l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-oxim-metil-éter, 6 ml benzol és 3,75 ml trietilamin oldatához 10 ’C alatti hőmérsékleten 2,7 ml etil-(kl6r-formiát)-ot adagolunk, utána a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 20 ml vizet adunk hozzá, dekantáljuk, benzollal extraháljuk, és a szerves fázist vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és toluol 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Az így kapott terméket frakcionáltan desztillálva 5,32 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 160-165 °C/7 Pa.
Elemzés a C10H16N2O3 összegképlet alapján: számított: C: 56,59, H: 7,60, N: 13,20%, talált: C: 56,41, H: 7,54, N: 13,31%.
3. példa l-(n-Propil-oxi-karbonil)-l,2,5,6-tetrahidropÍr idin-3-karboxaldehid-oxim-metÍl-éter előállítása
1,5 g l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehidoxim-metil-éter, 60 ml benzol és 1,5 ml trietil-amin oldatához 5-10 ’C hőmérsékleten 1,23 ml propil(klór-formiát)-ot csepegtetünk lassú ütemben. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig állni hagyjuk, majd előbb 20 ml 1 n sósavoldattal, utána vízzel mossuk, az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot frakcionáltan desztilláljuk. így 2,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 17O’C/7Pa.
Elemzés a C11H8N2O3 összegképlet alapján: számított: c: 58,39, H: 8,02, N: 12,38%, talált: C: 58,12, H: 8,06, N: 12,12%.
4. példa l-(Allil-oxi-karbonil)-l,2,5,6-tetrahidropiridin -3-karboxaldehid-oxim-metil-éter előállítása l,2,5,6-Tetrahidropiridm-3-karboxaldehid-ox im-metil-éter; 40 ml benzol és 1,5 ml trietil-amin oldatához 1,17 ml 2-propenil-(klór-formiát)-ot csepegtetünk, az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd előbb 20 ml 5%-os sósavval, és utána 20 ml vízzel mossuk. Az oldószer lepárlása után kapott maradékot frakcionáltan desztillálva
2,25 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 200 ’C/8 Pa.
Elemzés a C11H16N2O3 összegképlet alapján: számított: C: 58,91, H: 7,19, N: 12,49%, talált: C: 58,06, H: 7,25, N: 12,41%.
5. példa l-(Benzil-oxi-karbonil)-l,2,5,6-tetrahidropirid in-3-karboxaldehid-oxim-metil-étcr előállítása
A) módszer:
g l-benzál-l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-oxim-metil-éter és 100 ml benzol elegyéhez 23 ml 50%-os toluolos benzil-(klór-formiát) oldatot adunk, és az elegyet 4 órán át visszafolyató hűtó alatt forraljuk, majd 2 n sósavoldattal és utána vízzel mossuk. Az oldószer lepárlása után a maradékot vákuumban frakcionálva 4,1 g cím szerinti
-3HU 201012 Β vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 2K00 “C/5 Pa.
B) módszer:
1,5 g l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehidoxim-metil-éter, 20 ml benzol és 1,08 g trietil-amin oldatához 3,4 ml 50%-os toluolos bcnzil-(k]6r-formiát) oldatot csepegtetünk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, utána 2 n sósavoldattal és vízzel mossuk. Az oldószer lepárlása után kapott maradékot vákuumban frakcionálva 2,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 230 °C/6 Pa.
Elemzés a C15H18N2O3 összegképlet alapján: számított: C: 65,54, H: 6,72, N: 10,14%, talált: C: 65,58, H: 6,61, N: 10,21%.
6. példa l-(Fenil-o»-karbonil)-l,2,5,6-tetrahidropiridi η-3-karboxaldehid-oxim-metil-éter előállítása
3,3 g l-metil-l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-oxim-metil-éter (előállítását lásd a 0.239.445. számú, publikált európai szabadalmi bejelentésben) és 30 ml diklór-etán elegyéhez 4,5 g fenil-(klór-formiát)-ot adagolunk, majd az elegyet órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az oldatlan anyagot (amely a kiinduló vegyület hidrokloridja) leszűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként benzol és etilacetát 8:2 arányú elegyét alkalmazzuk. így 4 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 220 °C/6 Pa.
B) módszer:
g l-etil-l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-oxim-metil-éter (előállítását lásd a 0.239.445. számú, publikált európai szabadalmi bejelentésben) és 40 ml diklór-etán oldatához 4,7 ml fenil-(klór-formiát)-ot adagolunk, utána a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd rendre 20 ml 5%-os sósavoldattal és utána 20 ml vízzel kétszer mossuk. Az oldószer lepárlása után kapott maradékot dietil-éterben felvesszük, az oldatlan terméket kiszűrjük, és a szűrletet szárazra párolva az olajszerű maradékot vákuumban frakcionáljuk. így 2,18 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 210 °C/3 Pa.
Elemzés a C14H16N2O3 összegképlet alapján: számított: C: 64,6, H: 6,20, N: 10,76%, talált: C: 64,72, H: 6,35, N: 10,65%.
7. példa l-[2-(Metil-szulfonil)-etoxi-karbonil]-l,2,5,6-te trahidropiridin-3-karboxaldehid-oxim-metil-éter előállítása g 1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehidoxim-metil-éter, 40 ml vízmentes benzol és 1,5 ml trietil-amin elegyét 5 eC-ra hűtjük, és 3,1 g (2-metil-szuIfonil)-etil-(4-nitro-fenil)-karbonátot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten tartjuk 1 órán át, majd a szerves fázist vízzel mossuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. így 1,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely benzolból való átkristályosítás után 93-94 ’C-on olvad.
Elemzés a C11H15N2O5 összegképlet alapján: számított: C: 45,50, H: 6,25, N>9,65%, talált: C: 45,63, H: 6,29, N: 9,61%.
& példa l-(Adamantil-oxi-karbonil)-l,2,5,6-tetrahidro piridin-3-karboxaldehid-oxim-metil-éter előállítása g l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehidoxim-metil-éter, 40 ml benzol és 1,5 ml trietil-amin oldatához 2,13 g adamantil-(fluor-formiát)-ot adunk 5 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 15 percig környezeti hőmérsékleten állni hagyjuk, utána 2 n sósavoldattal, majd utána vízzel mossuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot hexánból átkristályosítva 2,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 105-106 ’C.
Elemzés a C18H26N2O3 összegképlet alapján: számított: C: 67,90, H: 8,23, N: 8,80%, talált: C: 68,02, H: 8,28, N: 8,76%.
9. példa l-(Izopropil-oxi-karboml)-l,2,5,6-tetrahidropi ridin-3-karboxaldehid-oxim-mctil-éter előállítása
1.4 g l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehidoxim-metil-éter, 30 ml benzol és 1,01 g vízmentes trietil-amin elegyéhez 10 ’C hőmérsékleten 1,22 g izopropil-(klór-formiát) benzolos oldatát csepegtetjük, és utána a reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Dekantálás után a szerves fázist szárazra pároljuk, és az így kapott maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként toluol és etil-acetát 8:2 arányú elegyét alkalmazzuk. A maradékot vákuumban frakcionálva 1,35 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 180 ’C/8 Pa, op.: 40-41 ’C.
Elemzés a C11H18N2O3 összegképlet alapján: számított: C: 58,39, H: 8,02, N: 12,38%, talált: C: 58,19, H: 8,13, N: 12,54%.
10. példa l-(Butil-oxi-karbonil)-l,2,5,6-tetrahidropÍridin -3-karboxaldehid-oxim-metil-éter előállítása
1.5 g l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehidoxim-metil-éter, 20 ml benzol és 1,2 g trietil-amin oldatához 10 ’C hőmérsékleten 1,46 g butil-(klórformiát)-ot adagolunk, majd a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, utána 2 n sósavoldattal mossuk, és szárazra pároljuk. A maradékot vákuumban frakcionálva 1,85 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 220 °C/8 Pa.
Elemzés a C12H20N2O3 összegképlet alapján: számított: C: 59,98, H: 8,39, N: 11,66%, talált: C: 59,72, H: 8,49, N: 11,77%.
11. példa l-(2-Fenil-etil-o»-karbonil)-l,2,5,6-tetrahidro piridin-3-karboxaldehid-oxim-metil-éter előállítása
1,4 g l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehidoxim-metil-éter, 40 ml benzol és 1,01 g trietil-amin elegyéhez 10 ’C hőmérsékleten 1,85 g (2-fenil-etil)(klór-formiát)-ot adagolunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig állni hagyjuk, utána
-4HU 201012 Β híg sósavval mossuk, és szárazra pároljuk. A maradékot alumínium-oxid oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 9:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Az így kapott terméket frakcionáltan desztillálva 2,2 g cím szerinti vegyülethez jutunk, amelynek forráspontja 250 ’C/7 Pa.
Elemzés a C16H20N2O3 összegképlet alapján: számított: C: 66,65, H: 6,99, N: 9,72%, talált: C: 66,51, H: 7,10, N: 9,79%.
12. példa
4-[(4-Klór-fenil)-oxi-karbonil]-l,2,5,6-tetrahid ropiridin-3-karboxaldehÍd-oxim-metil-éter előállítása
1,4 g l,23,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehidoxim-metil-éter, 40 ml benzol és 1,01 g trietil-amin elegyéhez 10 °C hőmérsékleten 1,91 g (4-klór-fenil)-(klór-formiát) [J. Am. Chem. Soc. 47, 2607 (1925)] 30 ml benzollal készült oldatát adagoljuk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután híg sósavoldattal mossuk, és utána szárazra pároljuk. A maradékot alumínium-oxid oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 7:3 arányú elegyét alkalmazzuk, így 1)9 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely ciklohexánból átkristályosítva 96-98 ’C-on olvad.
Elemzés a C14H15N2O3 összegképlet alapján: számított: C: 57,05, H: 5,13, N: 9,51%, talált: C: 56,78, H: 4,97, N: 9,37%.
13. példa l-[(4-Izopropil-fenil)-oxi-karbonÍl]-lI2,5,6-tetr ahidropiridin-3-karboxaldchid-oxim-metil-éter előállítása
1,4 g l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehidoxim-metil-éter, 40 ml benzol és 1,01 g trietil-amin elegyéhez 10 ’C hőmérsékleten 1,99 g (4-izopropilfenil)-(klór-formiát)-ot (798.659. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás) adagolunk 20 ml benzolban oldva 10 ’C hőmérsékleten. A reakcióelegyet másnapig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, utána híg sósavoldattal mossuk, és szárazra pároljuk. A maradékot alumínium-oxid oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 9:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Az így kapott terméket ciklohexánból átkristályosítva 2 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 100-102 ’C.
Elemzés a C17H22N2O3 összegképlet alapján: számított: C: 67,53, H: 7,33, N: 9,27%, talált: C: 67,70, H: 7,44, N: 9,14%.
14. példa l-[(3,4-Dimetoxi-fenil)-oxi-karbonil]-l,2,5,6-te trahidropiridin-3-karboxaldehid-oxim-metil-éter előállítása
1,2 g l,23,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehidoxim-metil-éter, 20 ml benzol és 1,2 ml trietil-amin elegyéhez keverés közben 1,86 g (3,4-dimetoxi-fenil)-(klór-formiát)-ot adagolunk, utána 45 percig keverjük, majd 10%-os sósavoldattal mossuk, és szárazra pároljuk. A maradékot alumínium-oxid oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 7:3 arányú elegyét alkalmazzuk. Az így kapott terméket ciklohexánból átkristályosítva 1,85 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.:
143-145’C.
Elemzés a C16H20N2O5 összegképlet alapján: · számított: C: 69,99, H: 6,29, N:'8,75%, talált: C’: 60,24, H: 6,21, N: 8,61%.
15. példa l-(Etil-oxi-karbonil)-l,2,5,6-tetrahidropiridin3-karboxaldehid-oxim-metil-éter előállítása l,2,5,6-Tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-ox im-metÚ-éter (előállítását lásd a 0.239.445. számú, publikált európai szabadalmi bejelentésben), 50 ml benzol és 1,42 ml trietil-amin oldatához 1,02 ml 95%-os etil-(klór-formiát)-ot adunk 5 ’C hőmérsékleten, utána 30 percig keverjük, majd vízzel mossuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot alumínium-oxid oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként benzol és dietil-éter 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Szárazra párlás után a kapott terméket benzolban felvesszük, vízmentes nátrium-szulfáttal és aktívszénnel kezeljük, szüljük, majd vákuumban szárazra pároljuk. így 1,95 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 55 ’C.
Elemzés a C12H16N2O3 összegképlet alapján: számított: C: 61,00, H: 6,83, N: 11,86%, talált: C: 61,23, H: 6,66, N: 11,71%.
16. példa l-(terc-Butil-oxi-karbonil)-l,2,5,6-tetrahidropi ridin-3-karboxaldehid-oxim-metil-éter előállítása
1,5 g l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehidoxim-metil-éter, 40 ml benzol és 1,5 ml trietil-amin oldatához 5 ’C hőmérsékleten 2,33 g terc-butil-karbonátot adunk, utána szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük, majd 2 n sósavoldattal és utána vízzel mossuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot vákuumban frakcionálva 2,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 15O’C/7Pa.
Elemzés a C12H20N2O3 összegképlet alapján: számított: C: 59,83, H: 8,5, N: 11,49%, talált: C: 60,00, H: 8,39, N: 11,66%.
17. példa l-[2-(Trimetil-szilil)-etil-oxi-karboml]-l,2,5,6tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-oxim-metil-ét er előállítása
1,5 g l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehidoxim-metil-éter, 40 ml benzol és 1,5 ml trietil-amin oldatához (2-trimetil-szilil-etil)-(4-nitro-fenil)karbonátot adunk 5 ’C hőmérsékleten, majd az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, utána vízzel mossuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként benzol és dietil-éter 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Az így kapott terméket vákuumban frakcionálva 2,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 200 ’C/8 Pa.
Elemzés a C13H24N2O3S1 összegképlet alapján: számított: C: 54,89, H: 8,50, N: 9,85%, talált: C: 54,85, H: 8,59, N: 9,76%.
Példa gyógyászati készítmények előállítására
a) tablettákat állítunk elő az alábbi komponensekkel:
-5HU
12. példa szerinti vegyület 200 mg
Vivőanyag, amennyi szükséges 300 mg össztömegben (A vivőanyag komponensei: laktóz, gabonakeméi.yító, hidrolizált keményítő, rizskeményítő, magnézium-sztearát és talkum.)
b) Kapszulákat állítunk elő az alábbi komponensekkel:
12. példa szerinti vegyület 100 mg
Vivőanyag, amennyi szükséges 300 mg végtömeghez (A vivőanyag komponensei: talkum, magnézium-sztearát, aerosil.)
Farmakológiai vizsgálatok
Az akut toxicitás vizsgálata
E vizsgálatot CDi Charles Rivers fajú, 22-24 g testsúlyú hím egereken végeztük. Az állatokat a kísérlet megkezdése előtt 16 órán át éheztettük. A vizsgálandó anyagokat orálisan 1000,500,250,125 és 62 mg/kg dózisban adagoltuk. A pusztulás mértékét a kezelés után 7 nappal értékeltük.
| Példa szerinti vegyület | LD50 mg/kg |
| 2. | 175 |
| 4. | 175 |
| 6. | >500 |
| 13. | >1000 |
| 12. | >1000 |
| 14. | 175 |
| Arekolin.HBr | 600 |
Vizsgálat a tengerimalacból izolált vékonybélen
Lefejezett tengerimalacok vékonybeléből szeleteket készítettünk, és ezeket 10 ml Tyrode-oldatba helyeztük. A 37 °C hőmérsékletű oldatot 95% oxigén és 5% szén-dioxid gáz elegyével levegőztettük. A termékek által a vékonybélen előidézett összehúzódást poligráffal összekötött detektor segítségével regisztráltuk. A vizsgálandó anyagokat lxlCr M/l lxlO'8 M/l közötti koncentrációban adtuk a fürdőhöz.
A termékek által előidézett összehúzó hatást atropinnal és hexametóniummal szemben vizsgáltuk abból a célból, hogy eldöntsük, vajon kolinerg hatástik „muszkarin” vagy „nikotin” típusú-e.
A termékek esetleges antagonista hatását acetilkolinnal szemben vizsgáltuk.
Az agonista hatást pD2 értékében fejeztük ki (ez annak a dózisnak a negatív logaritmusa, amely a maximális hatás 50%-át idézi elő).
Az antagonista hatást az EDso értékben fejeztük ki (ez az a hatás, amely az acetil-kolin által kiváltott maximális választ 50%-kal csökkenti).
A példa pÜ2 ED50 szerinti mg/kg vegyület
2. 4,47
4. <4 ó.OxlO4
B
| A példa szerinti vegyület | pÜ2 | ED50 mg/kg |
| 6. | <3 | >lxl0‘3 |
| 13. | <4 | >lxioj |
| 12. | <4 | >1χ10'4 |
| 14. | <4 | >lxlö4 |
| arekolin | 6,48 | - |
A hasmenést előidéző hatás vizsgálata
E vizsgálatot 25-30 g testsúlyú, előzőleg 6 órán át éheztetett CDi Charles Rivers fajú hím egereken végeztük. A vizsgálandó anyagot 5%-os metocelben oldottuk, és nyelőcsőszondán át orális úton adagoltuk.
A kontrollállatok csak vivőanyagot kaptak.
Kezelés után az állatokat külön-külön olyan ketrecben helyeztük el, amelyek aljzatát itatóspapírral fedtük, és az állatokat 30,60,120, illetve 180 percen át megfigyeltük.
Minden egyes megfigyelés után az abszorbens papírlapot kicseréltük.
A széklet állagát (konzisztenciáját) Randall és Baruth módszerével [Arch. Int. Pharmacodyn. 220. 94 (1976)] 32 alábbi pontozásos skála szerint értékeltük ki:
0: a széklet kemény;
1: a széklet némileg lágy, körülvevő nyirkos gyűrűvel vagy anélkül;
2: a széklet némileg lágy, jól definiált nedves gyűrűvel körülvett;
3: a széklet lágy, és kiterjedt nedves gyűrűben helyezkedik el;
4: a széklet konzisztencia nélküli, és igen kiterjedt nedves gyűrűben helyezkedik el.
Minden egyes vizsgálati anyag esetében feljegyeztük azt a dózist, amely az állatok 50%-ában hasmenést okozott. Énnek során Millen és Tainter [Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 57r 261 (1944)] módszerét alkalmaztuk.
| Példa szerinti vegyület | ED50 mg/kg |
| 2. | 25 |
| 4. | 3 |
| 6. | 100 |
| 13. | >50 |
| 12. | >50 |
| 14. | >50 |
| arekolin | 35 |
A hipotermiás (hőmérsékletcsökkentő) hatás vizsgálata
E vizsgálatot 25-30 g testsúlyú, előzőleg 6 órán át éheztetett CDi Charles Rivers fajú hím egereken végeztük.
Az állatok testhőmérsékletét a vékonybelükben körülbelül 1,5 cm mélységben elhelyezett termoelemmel mértük, amelyet elektromos hőmérsékletkijelző szerkezettel láttunk el.
-6HU 201012 Β
A vizsgálati anyagokat orális vagy szubkután úton adagoltuk, és a hőmérsékleteket a kísérlet kezdetén (azaz 0 időpontban), majd 30 perccel, 1 órával, 2 órával és 25 órával a kezelés után jegyeztük fel. 5
A hipotermia (hőmérsékletcsökkenés) mérté12 kének egyrészt a kezelt állatok és a kontrolláltatok hőmérséklete közötti különbséget, másrészt azt a» dózist tekintettük, amely az állatok testhőmérsékletének 1 °C-val való csökkentéséhez volt szükséges.
| Példa szerinti vegyület | Hatásos dózis (1 °C hipotermia) mg/kg-ban | |
| Orális adagolás után | Szubkután adagolás után | |
| 2. | 3,9 | 3,6 |
| 4. | 1,6 | 1,8 |
| 6. | 4,6 | 2,3 |
| 13. | 3,4 | 8,8 |
| 12. | 2,2 | 2,9 |
| 14. | 0,7 | 0,7 |
| arekolin | 194 | 3,0 |
| A testhőmérséklet változása A vizsgált anyagok hatásának időtartamát olyan | dózisok adagolásával határoztuk meg, amelyek a testhőmérséldetet 1-1,5 eC-val csökkentették. |
A testhőmérséklet változása °C-ban
| Példa szerinti vegyület | Dózis mg/kg | Az adagolás módja | 0 | 30 | A kezelés után 60 | 120 | 180 perccel |
| 2. | 5 | os | + 0,2 | -1,2** | -1,1** | -o,i | ±0 |
| 5 | se | + 0,2 | -1,5** | -1,4** | -0,1 | ±0 | |
| 4. | 2 | OS | -0,1 | -1,2** | -1,1** | -0,1 | -0,1 |
| 2 | se | -0,1 | -0,9** | -1,0** | -0,2 | -0,1 | |
| 6. | 7,5 | OS | -0,1 | -1,1** | -1,6** | -0,6** | ±0 |
| 3,5 | SC | -0,1 | -0,6** | -1,4** | -0,9** | + 0,1 | |
| 13. | 6,25 | OS | + 0,2 | -0,4** | -1,6** | -0,4** | -0,1 |
| 12,5 | SC | + 0,2 | ±0 | -0,7** | -1,4** | -1,1** | |
| 12. | 3,12 | OS | + 0,1 | -0,9** | -1,4** | -0,3* | ±0 |
| 3,12 | SC | -0,1 | -o,i | -1,1** | -1,2** | -0,5** | |
| 14. | 1 | OS | + 0,1 | -1,1** | -1,4** | -0,2 | + 0,1 |
| 1 | SC | + 0,2 | -0,7** | -1,3** | -0,5** | ±0 | |
| Arekolin. HBr | 200 | OS | + 0,2 | -1,1** | -1,0** | -0,2 | -0,1 |
| 3,5 | SC | -o,i | -1,5** | -0,1 | + 0,2 | + 0,2 |
**A kontrollértékektől szignifikánsan különböző értékek (p< 0,05); (*p< 0,01)
Claims (9)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előál- 55 lítására, a képletbenR’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy
- 2-5 szénatomos alkinilcsoport,R jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkilszulfonil-csoporttal, fenilcsoporttal vagy tri(l—4 60 szénatomos alkil)-szilil-csoporttal helyettesített Ιό szénatomos alkilcsoport, adott esetben 1-2 halogénatommal, 1-5 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport; vagy adamantilcsoport; vagy 2-4 szén- 65 atomos alkenilcsoport, azzal jellemezve, hogya) egy (II) általános képletű vegyületet, amelyben R’ jelentése a tárgyi körben megadott, egy (III) általános képletű vegyülettel, amelyben Xjelentése halogénatom, 4-nitro-fenoxi-csoport és R jelentése a tárgyi körben megadott reagáltatunk; vagyb) egy (IV) általános képletű vegyületet, amelyben R’ jelentése a tárgyi körben megadott és R” jelentése 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú vagy gyűrűs, telített vagy telítetlen alkilcsoport, vagy legfeljebb 14 szénatomos aralkilcsoport, egy (III) általános képletű vegyülettel, amelyben X jelentése halogénatom, 4-nitro-fenoxi-cso-7HU 201012 Β port vagy RO-C( = O)-O- általános képletű csoport és R jelentése a tárgyi körben megadott, melegítés közben reagáltatunk.2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás, azzal jellemezve, hogy kiinduló anyagként olyan (II) vagy (IV) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben R’ jelentése metilcsoport.
- 3. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás, azzal jellemezve, hogy (III) általános képletű vegyületként olyan vegyületet alkalmazunk, amelyben R jelentése etilcsoport.
- 4. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás, azzal jellemezve, hogy (ΙΠ) általános képletú vegyületként olyan vegyületet alkalmazunk, amelyben R jelentése allilcsoport.
- 5. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás, azzal jellemezve, hogy (IH) általános képletű vegyületként olyan vegyületet alkalmazunk, amelyben R jelentése fenilcsoport.
- 6. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás, azzal jellemezve, hogy (ΠΙ) általános képletú vegyületként olyan vegyületet alkalmazunk, amelyben R jelentése 4-ldór-fenil-, 4-izopropíl-fenil- vagy 3,4dimetoxi-feml-csoport.
- 7. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás, l-[(4-klór-fenil)-oxi-karbonil]-l,2,5,6-tetrafcÍdrop iridin-3-karboxaldehid-oxim-metil-éter előállítására, azzal jellemezve, hogy kiinduló anyagként olyan (II) vagy (IV) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben R’ jelentése metilcsoport, és olyan (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben R jelentése 4-klór-fenil-csoport.
- 8. Eljárás központi kolinerg (kolinomimetikus) hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy vagy több, az 1, igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — ahol az (I) képletben R és R’ jelentése az 1. igénypontban meghatározott — a gyógyszergyártásban szokásos hordozó- és vivőanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
- 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1. igénypont szerint előállított l-[(4-klór-fenil)-oxi-karbonil]-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-oxim-metil-étert a gyógyszergyártásban szokásos hordozó- és vivőanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8721687A IT1222526B (it) | 1987-08-21 | 1987-08-21 | Derivati dell' ossima della 1,2,5,6-tetraidropiridin-3-carbossaldeide,loro procedimento di preparazione e loro impiego come sostanze medicinali |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT49328A HUT49328A (en) | 1989-09-28 |
| HU201012B true HU201012B (en) | 1990-09-28 |
Family
ID=11185397
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU884414A HU201012B (en) | 1987-08-21 | 1988-08-19 | Process for producing 1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxaldehydeoxime derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient |
| HU95P/P00578P HU211913A9 (en) | 1987-08-21 | 1995-06-29 | 1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxaldehyde oxime derivatives, process for their preparation, their use as pharmaceutical compounds and compositions containing them |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU95P/P00578P HU211913A9 (en) | 1987-08-21 | 1995-06-29 | 1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxaldehyde oxime derivatives, process for their preparation, their use as pharmaceutical compounds and compositions containing them |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4921868A (hu) |
| EP (1) | EP0308283B1 (hu) |
| JP (1) | JPH07107048B2 (hu) |
| KR (1) | KR960014998B1 (hu) |
| AT (1) | ATE71938T1 (hu) |
| AU (1) | AU608643B2 (hu) |
| CA (1) | CA1340987C (hu) |
| DE (1) | DE3867986D1 (hu) |
| DK (1) | DK457388A (hu) |
| ES (1) | ES2038776T3 (hu) |
| FI (1) | FI90070C (hu) |
| GR (1) | GR3004249T3 (hu) |
| HU (2) | HU201012B (hu) |
| IE (1) | IE61537B1 (hu) |
| IL (1) | IL87430A0 (hu) |
| IT (1) | IT1222526B (hu) |
| MX (1) | MX12707A (hu) |
| NO (1) | NO174504B (hu) |
| NZ (1) | NZ225902A (hu) |
| PT (1) | PT88302B (hu) |
| SU (1) | SU1681723A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA886131B (hu) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5231107A (en) * | 1987-08-21 | 1993-07-27 | Roussel Uclaf | Derivatives of the oxime of 1,2,5,6-tetrahydropyridine 3-carboxaldehyde, the process for their preparation, their use as medicaments and the compositions containing them |
| EP0338723B1 (en) * | 1988-04-15 | 1993-08-04 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| SG48315A1 (en) * | 1989-04-13 | 1998-04-17 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| US5278170A (en) * | 1989-04-13 | 1994-01-11 | Beecham Group P.L.C. | Azabicylo oxime compounds |
| IT1240603B (it) * | 1990-03-14 | 1993-12-17 | Roussel Maestretti Spa | Derivati della 1,2,5,6-tetraidropiridina 3- carbossaldeide ossima, loro procedimento di preparazione e loro impiego come sostanza medicinale |
| IT1241138B (it) * | 1990-05-15 | 1993-12-29 | Roussel Pharma | Derivati dell'ossina della 1,2,5,6- tetraidropiridin-3-carbossaldeide,loro procedimento di preparazione e loro impiego come sostanze medicinali |
| US5362739A (en) * | 1990-08-24 | 1994-11-08 | Beecham Group P.L.C. | Azabicyclic compounds and pharmaceutical compositions containing them |
| GB9019095D0 (en) * | 1990-09-01 | 1990-10-17 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| JPH06501933A (ja) * | 1990-10-12 | 1994-03-03 | ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー | １，２，５，６−テトラヒドロピリジン・オキシム誘導体 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1258847A (fr) * | 1960-02-12 | 1961-04-21 | Ciba Geigy | Procédé de préparation de nouveaux dérivés pyridiniques, entre autres de l'oxime de la l-méthyl-3 ou 4-acétyl-1, 2, 5, 6-tétrahydropyridine |
| IL81610A (en) * | 1986-02-27 | 1990-12-23 | Roussel Uclaf | Derivatives of 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyde oxime,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4786648A (en) * | 1986-12-08 | 1988-11-22 | Warner-Lambert Company | O-substituted tetrahydropyridine oxime cholinergic agents |
| IT1203971B (it) * | 1987-04-24 | 1989-02-23 | Roussel Maestretti Spa | Derivati di 1,2,5,6-tetraidropiridina, loro procedimento di preparazione e loro applicazione come medicamenti |
-
1987
- 1987-08-21 IT IT8721687A patent/IT1222526B/it active
-
1988
- 1988-08-08 NO NO883521A patent/NO174504B/no unknown
- 1988-08-12 IL IL8887430A patent/IL87430A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-08-16 DK DK457388A patent/DK457388A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-08-17 MX MX1270788A patent/MX12707A/es unknown
- 1988-08-18 JP JP63203962A patent/JPH07107048B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-18 ZA ZA886131A patent/ZA886131B/xx unknown
- 1988-08-19 ES ES198888402128T patent/ES2038776T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-19 PT PT88302A patent/PT88302B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-08-19 AT AT88402128T patent/ATE71938T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-08-19 AU AU21100/88A patent/AU608643B2/en not_active Ceased
- 1988-08-19 DE DE8888402128T patent/DE3867986D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-19 IE IE253888A patent/IE61537B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-08-19 CA CA000575166A patent/CA1340987C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-19 FI FI883869A patent/FI90070C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-08-19 SU SU4356622A patent/SU1681723A3/ru active
- 1988-08-19 EP EP88402128A patent/EP0308283B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-19 HU HU884414A patent/HU201012B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-08-22 KR KR1019880010676A patent/KR960014998B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-08-22 US US07/234,632 patent/US4921868A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-22 NZ NZ225902A patent/NZ225902A/xx unknown
-
1992
- 1992-04-02 GR GR910402203T patent/GR3004249T3/el unknown
-
1995
- 1995-06-29 HU HU95P/P00578P patent/HU211913A9/hu unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR950005197B1 (ko) | 1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복시 알데히드 옥심유도체의 제조방법 | |
| CZ278095A3 (en) | Novel 1-phenylalkanone ligands of 5-ht4 receptor | |
| HU201012B (en) | Process for producing 1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxaldehydeoxime derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| HU199795B (en) | Process for producing new 1,2,5,6-tetrahydropyridine derivatives, salts thereof and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| KR860001602B1 (ko) | 피리딘 유도체의 제조방법 | |
| US4902699A (en) | Oxime of 1, 2, 5, 6-tetrahydropyridine compounds their use as medicaments and the compositions containing them | |
| US5053416A (en) | Derivatives of 1,2,5,6-tetrahydropyridine substituted by a thiazolyl or oxazolyl radical, their use as medicaments and compositions containing them | |
| US5015655A (en) | 1-azabicycloalkane derivatives, their preparation process and their use as medicaments | |
| US4927837A (en) | Derivatives of 3-piperidine carbaldehyde oxime and their use as medicaments | |
| US4109088A (en) | 2-(indenyloxymethyl) morpholine derivatives | |
| US4237135A (en) | 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-phenylquinoline, process for preparation thereof, and composition thereof | |
| US4406900A (en) | Neuroleptic use of morphanthridines | |
| EP0321090A2 (en) | Isoxazolidine-3,5-diones in the treatment of hyperlipidemia | |
| KR100255619B1 (ko) | 신규한 피페리딘 유도체 및 이의 제조방법 | |
| US5183896A (en) | Derivatives of 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyde oxime | |
| WO1996032389A1 (en) | 4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolyl)-1-piperidinyl-propoxy-chromen-4-one derivatives, their preparation and their use in the treatment of psychosis, schizophrenia and anxiety | |
| US5231107A (en) | Derivatives of the oxime of 1,2,5,6-tetrahydropyridine 3-carboxaldehyde, the process for their preparation, their use as medicaments and the compositions containing them | |
| US5183893A (en) | 1-azabicycloalkane derivatives, their preparation process and their use as medicaments | |
| FR2571722A1 (fr) | Derives de benzimidazolone, leur preparation et leur application en therapeutique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, FR |
|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: AVENTIS PHARMA S.A., FR |
|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |