HU200923B - Process for producing pharmaceutical compositions ensuring percutaneous resorption and comprising nicorandyl - Google Patents
Process for producing pharmaceutical compositions ensuring percutaneous resorption and comprising nicorandyl Download PDFInfo
- Publication number
- HU200923B HU200923B HU873692A HU369287A HU200923B HU 200923 B HU200923 B HU 200923B HU 873692 A HU873692 A HU 873692A HU 369287 A HU369287 A HU 369287A HU 200923 B HU200923 B HU 200923B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- nicorandil
- parts
- weight
- priority
- salt
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 36
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 20
- LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N nicorandil Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 159
- 229960002497 nicorandil Drugs 0.000 claims description 158
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 57
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 49
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 49
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 49
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 49
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 42
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 35
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 28
- -1 fatty acid esters Chemical class 0.000 claims description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 25
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 24
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000005062 Polybutadiene Substances 0.000 claims description 20
- 229920002857 polybutadiene Polymers 0.000 claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000005060 rubber Substances 0.000 claims description 17
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 claims description 16
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical group CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 14
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 13
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 13
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 claims description 12
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 claims description 12
- AOMUHOFOVNGZAN-UHFFFAOYSA-N N,N-bis(2-hydroxyethyl)dodecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)N(CCO)CCO AOMUHOFOVNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 11
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 11
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N N-methylaminoacetic acid Natural products C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical group O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 claims description 9
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 claims description 9
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 claims description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 8
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BACYUWVYYTXETD-UHFFFAOYSA-N N-Lauroylsarcosine Chemical group CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC(O)=O BACYUWVYYTXETD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 claims description 4
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 3
- 108700004121 sarkosyl Proteins 0.000 claims description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 1
- 150000003855 acyl compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims 1
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 30
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 24
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 23
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 22
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 21
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 21
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 20
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 20
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 14
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 14
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 14
- ROGIWVXWXZRRMZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbuta-1,3-diene;styrene Chemical compound CC(=C)C=C.C=CC1=CC=CC=C1 ROGIWVXWXZRRMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920001195 polyisoprene Polymers 0.000 description 10
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 10
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 9
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 7
- SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(2-methylpropoxy)propane Chemical compound CC(C)COCC(C)C SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 6
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 6
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 6
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 6
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229920001485 poly(butyl acrylate) polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZCMOJQQLBXBKI-UHFFFAOYSA-N 1-ethenoxy-2-methylpropane Chemical compound CC(C)COC=C OZCMOJQQLBXBKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 2
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000037374 absorbed through the skin Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- MVLVMROFTAUDAG-UHFFFAOYSA-N ethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC MVLVMROFTAUDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- KEMQGTRYUADPNZ-UHFFFAOYSA-N heptadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O KEMQGTRYUADPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 2
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 2
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 2
- DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N (2S,3R)-N-[4-(2,6-dimethoxyphenyl)-5-(5-methylpyridin-3-yl)-1,2,4-triazol-3-yl]-3-(5-methylpyrimidin-2-yl)butane-2-sulfonamide Chemical compound COC1=C(C(=CC=C1)OC)N1C(=NN=C1C=1C=NC=C(C=1)C)NS(=O)(=O)[C@@H](C)[C@H](C)C1=NC=C(C=N1)C DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRYOUKNFWFXASU-UHFFFAOYSA-N 2-(methylamino)acetic acid Chemical compound CNCC(O)=O.CNCC(O)=O FRYOUKNFWFXASU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- PKPPDYGHKDIKBH-UHFFFAOYSA-N Isopropyl dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OC(C)C PKPPDYGHKDIKBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- QZXSMBBFBXPQHI-UHFFFAOYSA-N N-(dodecanoyl)ethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)NCCO QZXSMBBFBXPQHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 1
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Natural products C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005250 alkyl acrylate group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N butyl acrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C=C CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- CORTZJMILBLCKC-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCC(O)=O CORTZJMILBLCKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical class CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229940075495 isopropyl palmitate Drugs 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940105132 myristate Drugs 0.000 description 1
- 229940078812 myristyl myristate Drugs 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCYVXEGFNDZQCU-UHFFFAOYSA-N nikethamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CN=C1 NCYVXEGFNDZQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004745 nonwoven fabric Substances 0.000 description 1
- IEDOGKKOPNRRKW-UHFFFAOYSA-N octadecyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCC IEDOGKKOPNRRKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTBUKOLPOATXGV-UHFFFAOYSA-N propyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCCC FTBUKOLPOATXGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 230000037384 skin absorption Effects 0.000 description 1
- 231100000274 skin absorption Toxicity 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229920003048 styrene butadiene rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- DZKXJUASMGQEMA-UHFFFAOYSA-N tetradecyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCC DZKXJUASMGQEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7076—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. rosin or other plant resins
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Botany (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás percutan felszívódást biztosító, hatóanyagként nicorandilt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány közelebbről olyan percutan felszívódó gyógyszerkészítményekre, így például tapaszokra, laprétegekre (a továbbiakban ezeket is a tapaszokhoz tartozóknak tekintjük) és kenőcsökre stb. vonatkozik, amelyek a bőrön keresztül kitűnően felszívódnak és gyógyászati komponenseik vonatkozásában igen stabilak.
Az alábbiakban röviden összefoglaljuk a találmány előzményeit.
A nicorandil - kémiai neve: N-(2-hidroxi-etii)nikotinamid-nitrát -, amely különböző eredetű angina pectoris betegségek hatásos gyógyszere olyan módon fejti ki hatását, hogy a koszorúereket tágítja és megakadályozza a koszorúvénák kontrakcióját, anélkül, hogy számottevő hatása lenne a szív vérkeringésére vagy a szívműködésre (1.58-17463 számú japán szabadalmi bejelentés). A nicorandil, mint orálisan alkalmazandó gyógyszer kereskedelmi forgalomban van. Az orális gyógyszerformák felszívódási sebessége azonban általában a gyomor- és bélrendszer állapotától, így például a pH-tól, egyéb jelenlevő anyagoktól stb. függ, és ezért nehezen valósítható meg ilyen esetekben tartós, állandó sebességgel történő fokozatos felszívódás. A nicorandil orális adagoláskor mellékhatások, így például ortosztatikus hipotenzió, fejfájás, fordulhatnak elő, amelyeket a nicorandil hirtelen megnövekedett vérszintje vált ki.
Ismert, hogy olyan gyógyszerek esetében, amelyek orális adagolásakor egyenletes sebességgel végbemenő felszívódás nehezen érhető el, percutan felszívódó gyógyszerkészítményeket lehet alkalmazni. Az angina pectoris gyógyszeres kezelésére alkalmas készítmények egyik jellegzetes képviselője a nitroglicerin tapasz készítmény (56-133 381 számú japán közrebocsátási irat).
A fentiekben említett nicorandil készítmény taÍiasz formában történő előállítását már javasolták, gy például az 59-10513 számú japán közrebocsátási irat szint a nicorandilhoz -70 és -10°C közötti üvegedési átalakulási ponttal (Tg) rendelkező és közönséges hőmérsékleti értékeken nyomással létrejövő adhéziós tulajdonsággal jellemezhető polimert kötnek hozzá, és az így kapott gyógyszerkészítmény valamilyen hordozóanyagra való rétegzéssel tapasszá alakítják.
A fenti 59-10513 számú japán közrebocsátási iratban a tapasz gyógyszerkészítmény előállításának alapkövetelményeit ismertetik. Eszerint például a készítmény alapját képező polimer szerkezete a nicorandillal kompatibilis kell hogy legyen, továbbá a nicorandil az alapanyagban nem kristályosodhat ki, és abból, a bőrbe való felszívódáshoz, megfelelő sebességgel kell felszabadulnia stb. Meg kell jegyezni azonban, hogy a nicorandil magas hőmérsékleten vagy magas nedvességtartalmú helyen vagy oldatban viszonylag bomlékony (Iyakuhin Kenkyu, 14 (6) 963-979. o. 1983), az idézett követelményeknek megfelelő percutan felszívódó követelményeknek megfelelő percutan felszívódó ágensek között a nicorandil igen bomlékony, és így a gyógyszerkészítmények esetében megkívánt hosszú idejű tároláshoz szükséges stabilitás nem biztosítható.
A találmány tárgya közelebbről olyan percutan adagolható és felszívódó gyógyszerkészítmény előállítása, amely a fent ismertetett, korábban ismert gyógyszerkészítményeket azok számos hátrányos tulajdonságának és hiányosságának kiküszöbölésével felülmúlja, s amely egy alapanyagot és ebben egyenletesen diszpergált nicorandil és/vagy nicorandilsó legalább 2 μπι közepes átmérőjű finom kristályait tartalmazza.
A találmány szerinti eljárással előllított gyógyszerkészítmény előnyösen percutan felszívódást fokozó szert tartalmaz.
Előnyösen a nicorandil és/vagy nicorandilsó részecskék átlagos átmérője 4-30 μπι.
A fentiekben ismertetett gyógyszerkészítmény előnyösen tapasz vagy kenőcs készítmény.
A találmány szerint a percutan felszívódó tapasz gyógyszerkészítményt olyan módon állítjuk elő, hogy nicorandilt és/vagy sóját valamilyen, nicorandilt jól oldó oldószerben, az alapanyagot valamilyen, a nicorandilt rosszul oldó oldószerben feloldjuk, és a két oldatot összekeverjük, majd a kapott keverékből - amely 2-30 μηι közepes átmérőjű kristályok formájában lecsapott nicorandilt tartalmaz - a jól és rosszul oldódó oldószereket gondosan eltávolítjuk.
A fenti oldat-keverék előnyösen percutan felszívódást elősegítő szert is tartalmaz.
A fenti előállítás egyik előnyös kivitelezése során az oldat-keveréket valamilyen hordozóanyagra visszük fel, és így az oldószerek szárítással történő gondos eltávolításával olyan tapadó réteggel rendelkező tapaszt kapunk, amely a nicorandilt flexibilis hordozón tartalmazza.
Kenőcs alapanyagként előnyösen hidrofób alapanyagot tapasz alapanyagként, előnyösen valamilyen tapadó gumi típusú alapanyagot használunk.
Tapadó gumi alapanyagként előnyösen 1,4-ciszpolibutadiént használhatunk.
A nicorandil sójaként előnyösen nicorandil és valamilyen szerves sav sóját használjuk és a szerves sav fumársav, oxálsav, szalicilsav, borkősav, glutársav, maleinsav vagy p-toluolszulfonsav legalább egyike.
Percutan felszívódást elősegítő szerként előnyösen l-dodecil-azacikloheptán-2-ont használunk.
Percutan felszívódást elősegítő szerként előnyösen zsírsav-észterek és amidkötést tartalmazó vegyületek kombinációját is használjuk; és amidkötést tartalmazó az alábbi vegyületcsoportok legalább egyikét alkalmazzuk: N-acil-szarkozin, zsírsavak monoetanolamidjai, zsírsavak dietanolamidjai és zsírsavak mono-, ill. dietanolamidjaiból alkilénoxiddal kapott adduktok. Jól oldó oldószerként előnyösen legalább az alábbiak egyikét használjuk: tetrahidrofurán, diklór-metán és kloroform, míg rosszul oldó szerként előnyösen legalább a n-hexán, ciklohexán, n-pentán, ciklopentán, n-heptán, cikloheptán, toluol és freon egyikét alkalmazzuk.
A fentiek alapján a találmány tárgya közelebbről eljárás percutan adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, amelyben a hatóanyagként alkalmazott nicorandil és/vagy nicorandilsó stabilitása kiváló, ily módon a készítményt hosszú ideig
-2HU 200923 Β lehet tárolni és a készítmény felhasználásakor az említett hatóanyag felszabadulás és/vagy bőrön át való felszívódása kiváló.
Az említett kiváló tulajdonságú gyógyszerkészítmény például tapasz vagy kenőcs lehet.
Az alábbiakban ismertetjük a találmány előnyös kivitelezési módjait.
A találmány szerinti eljárással előállított gybgyszerkészítményben alapanyagként olyan anyagokat használunk, amelyeket tapaszok és kenőcsök készítésére általánosan használnak, összhangban a készítmény céljaival. Általában a bőrhöz való tapadás, a hatóanyag felszabadulásának sebessége a készítményből és a hatóanyagok stabilitása szempontjait figyelembevéve hidrofób alapanyagokat használunk.
Kenőcs készítmény alapanyagként, fehér vazelint, folyékony paraffint vagy három közepes hosszúságú alkilláncot tartalmazó zsírsav-triglicerideket; előnyösen fehér vazelint és folyékony paraffint használunk.
Tapasz készítmény alapanyagként általában olyan alapanyagokat használhatunk, amelyek közönséges körülmények között nyomás hatására adhéziós tulajdonságokkal rendelkeznek. így például az alábbi anyagok jönnek számításba: poii(vinil-alkil-éter), polimetakrilát, poliuretán, poliamid, etilén-(vinil-acetát) kopolimer, (alkil-akrilát)-akrilsav kopolimer, poliizoprén gumi, SIS (sztirol-izoprén-sztirol kopolimer), sztirol-butadién gumi, poliizobutilén gumi, izobutilén-iroprén gumi, természetes gumi, 1,4-císz-polibutadién és szilikon gumi. Különösen előnyösek a következők: poliizoprén gumi, poiiizobutilén gumi, izobutilén-izoprén gumi,
1,4-cüz-polibutadién, szilikon gumi stb., amelyek csaknem teljesen inkompatibilisek a nicorandillel. A gumi típusú alapanyagok és különösen l,4-c«zpoübutadiént vagy szilikon gumit tartalmazó alapanyagok előnyösek. Az 1,4-círz-polibutadiént előnyösen 20-80 t%-nyi mennyiségben használjuk az alapanyagban. 1,4-cwz-polibutadién jelenlétében a nicorandü stabilitása és felszabadulása fokozódik. Abban az esetben, ha az 1,4-cúzpolibutadién mennyisége 80 t%-nál nagyobb, úgy a készítmény tapadása valamelyest csökken.
A fentiekben ismertetett alapanyagokat két vagy több anyag keverékeként, valamint adott esetben stabilizátorokkal, tartósítószerekkel, diszpergálószerekkel, ragasztó-, lágyítószerekkel, töltőanyagokkal, antioridánsokkal együtt használhatjuk.
A gyógyszerkészítményben lévő nicorandil sója formájában is jelen lehet. Ilyen nicorandilsóként gyógyászatilag elfogadható szerves és/vagy szervetlen savakkal képzett nicorandilsók jöhetnek számításba. Savkomponensként így például az alábbiak: hidrogén-klorid, oxálsav, p-toluolszulfonsav, fumársav, maleinsav, szalicilsav, borkősav, glutársav stb. A nicorandil sójává alakításával stabilitása fokozódik. Nicorandilsóí vagy olyan módon állítunk elő, hogy nicorandilhoz a fenti savak valamelyikét adjuk, még a gyógyszerkészítmény előállítása előtt, vagy a sót a készítmény előállításakor (ezt az alábbiakban részletezzük) képezzük úgy, hogy a fenti savak valamelyikét a készítmény alapanyagához adjuk, mindkét úton készült sót használhatjuk. Ha az utóbbi módszer szerint járunk el, a savat a teljes keverékre vonatkoztatva 0,11% vagy ennél nagyobb, előnyösen 0,1-201% mennyiségben alkalmazzuk. E százalékban megadott értékek a kenőcs és kúp készítmények esetében azok teljes tömegére vonatkoznak, viszont tapaszok esetén a hordozót nem értjük bele a teljes tömegbe. Az alábbiakban előforduló tartalomértékek, például felszívódást elősegítő szer tartalom stb. jelentését is ugyanígy értelmezzük.
A gyógyszerkészítményben a nicorandil és/vagy sójának (továbbiakban nicorandil(só)-nak jelöljük) mennyisége 0,1-301%, előnyösen 2-151%. Minthogy a találmány szerinti eljárással előállított készítmény alapanyagok nicorandil(só)-val való kompatibilitása gyenge, a készítményben a fenti mennyiségben lévő nicorandil(só) legnagyobb részét az alapanyagban alaposan diszpergáljuk. A hatóanyag-granulátum mérete ez esetben legalább 2 μΐη. Abban az esetben, ha a közepes átmérő kisebb, mint 2 μ.πι, úgy a stabilitás csökken. A granulátumok átmérőjének nincs felső határa, mindazonáltal legfeljebb 50 μΐη részecske átmérő esetében valósul meg a hatóanyag megfelelő mértékű felszabadulása. Különösen előnyös, ha a részecske átmérő 4 és 30 μτη között van. A részecske átmérőt mikroszkopikusan (Powders Engineering, Shiego Miwa, Asakura Books) Feret-módszerrel határozzuk meg.
A fent megadott részecske átmérőjű nicorandil(só) granulátum előállítását például olyan megadott módon végezzük, hogy a hatóanyagot például golyós vagy fúvókás malomban poritjuk, majd az előnyös méretre szitáljuk; vagy a hatóanyagot tartalmazó oldathoz a nicorandil(só)-t rosszul oldó oldószer hozzáadásával a nicorandil(só)-t finom részecskék formájában leválasztjuk.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény adott esetben percutan felszívódást elősegítő anyagot tartalmaz, amely a hatóanyag felszívódását növeli. Korlátozás nélkül bármilyen, a percutan felszívódást elősegítő anyagot használhatunk, különösen előnyös az l-dodecÜ-azacikloheptán-2-on és/vagy az olyan keverék, amely egy amidkötést tartalmazó vegyületből és zsírsav észterekből álL Amidkötést tartalmazó vegyületből és zsírsav észterekből áll. Amidkötést tartalmazó vegyületként legalább egyet az alábbiak közül használunk: N-acil-szarkozin, zsírsavak monoetanol-amidjai, zsírsvak dietilamidjai, zsírsavak mono- és dietanol-amidjaiból alkilénoxiddal kapott adduktumai. Természetesen ezen kívül más felszívódást elősegítő anyagot is használhatunk.
A felszívódást elősegítő anyagként említett 1-dodecil-azacikloheptán-2-on a kereskedelemben beszerezhető (Nelson Research and Development Co., U.SA.: AZON néven hozza forgalomba. Ismert, hogy e vegyületek különböző hatóanyagok, így például gyulladáscsökkentők, gombaellenes szerek stb. esetében percutan felszívódást fokozó szerként használják (52-1035, 57-142918, 58210026,58-208216,61-27966 számú japán közrebocsátási iratok). Ismert továbbá az is, hogy e vegyületek az említett hatóanyagok nyálkahártyán át történő felszívódásának elősegítésére is használják (61-109 738 számú japán közrebocsátási irat). Ni3
-3HU 200923 Β corandil felszívódását elősegítő hatása azonban még nem volt ismert. Gyógyszerkészítményhez a teljes tömegre vonatkoztatva legfeljebb 10 t%-ban, előnyösen 2-6 t%-ban használhatjuk.
Fentiekben említett felszívódást fokozó zsírsavésztereket amidkötést tartalmazó vegyűlettel kombinálva használhatjuk. E zsírsav-észtereket zsírsavak alkohollal végzett reakciójával állítjuk elő. Előnyösen a zsírsav komponens szénatomszáma 1018, az alkohol komponensé 1-20. Ilyen zsírsavak például az alábbiak: kaprinsav, laurinsav, mirisztinsav, palmitinsav, sztearinsav, olajsav, szebacinsav, adipinsav stb.; alkoholok pedig a következők: metanol, etanol, propanol, izopropanol, glicern stb. Zsírsav-észterekre - amelyek a fenti zsírsavakból és alkoholokból keletkeznek - az alábbiakat nevezzük meg példaként: izopropil-kaprát, propil-laurát, oktadecil-mirisztát, mirisztil-mirisztát, izopropil-mirisztát, izopropil-palmitát, etil-sztearát és metilszebacát. Különösen előnyösek az izopropil-mirisztát és az iropropil-palmitát. A készítmény-alapanyag tömegét 100%-nak tekintve a zsírsav-észterek legfeljebb 801%, előnyösen 1-801% és különösen előnyösen 10-60t% mennyiségben lehetnek jelen. Az a tény ismert az irodalomból, hogy zsírsavésztert propiién-glikollal lehet kombinálni és ily módon a nicorandil felszívódását elősegítő anyaghoz lehet jutni (107th Annual Meeting of the Pharmaceutical Society of Japan, Proceedings 841. o. 1987. március 10.).
Amidkötést tartalmazó vegyületként az (I) általános képletű N-acil-szarkozinokat említjük meg ahol a képletben R1 jelentése 5-17 szénatomos alifás szénhidrogén csoport -, amelyekben a szarkozin (N-metil-glicin) aminocsoportjának nitrogénatomján 6-18 szénatomos acilcsoport helyettesítő van jelen.
Az (I) általános képletü N-acil-szarkozinok 6-18 szénatomos zsírsavak szarkozin-származékai. E vegyületek előállításához például az alábbi zsírsavak jönnek számításba: kapronsav, önantsav, kaprilsav, pelarginsav, kaprinsav laurinsav, mirisztinsav, plamitinsav, margarinsav, sztearinsav, hexadekánsav, oleinsav, linolénsav. Az N-acil-szarkozin-származék sóját szintén használhatjuk. N-Acil-szarkozinszármazékként különösen előnyös a laurinsav-származék, lauroil-szarkozin, valamint ennek sója. Az N-acíl-szarkozin származékból, az alapanyag tömegét 100 résznek véve legfeljebb 30 t%-ot, előnyösen 0,01-30 t%-ot, különösen előnyösen 0,5-10 t%-ot kell használni.
Amidkötést tartalmazó vegyületként továbbá a (II) általános képletű zsírsav-monoetanol-amidokat és a (ΙΠ) általános képletű zsírsav-dietanolamidokat is használhatunk, ahol a (Π) és (III) általános képletekben R , illetve R3 jelentése 5-17 szénatomos alifás szénhidrogén csoport.
A (II) általános képletű zsírsav-monoetanolamidok zsírsavakból monoetanol-aminnal, a (III) általános képletű zsírsav-dietanol-amidok zsírsavakból dietanol-aminnal képződnek. A (II) és (III) általános képletű vegyületek előállításához 6-18 szénatomos (ennek megfelelően R2, illetve R3 jelentése 5-17 szénatomos csoport) zsírsavakat használhatunk. Ilyen zsírsavak például az alábbiak: ok4 tánsav, kaprinsav, laurinsav, mirisztinsav stb. Kókuszdió olajból származó zsírsavak szintén alkalmasak (a kókuszdió olaj a fenti vegyületek keveréke). A (II), illetve (III) általános képletű vegyületként különösen előnyös a lauroil-monoetanolamid, illetve a lauroil-dietanolamid.
Amidkötést tartalmazó vegyületként a fenti (II) vagy (ΙΠ) általános képletű vegyületből alkilén-oxid hozzáadásával képződő vegyületeket (azaz zsírsavak polioxialkilén-mono-, illetve dietanol-amidjait) is használhatjuk. Az alkilén-oxidból 1-40, előnyösen 2-20 mólt használhatunk. Az „1 mól alkilénoxid hozzáadása kifejezés azt jelenti, hogy a zsírsavmonoetanol-amid-származékok esetében 1 mól alkilén-oxidot adunk az adott molekulában lévő hidroxilcsoportra vonatkoztatva, illetve a dietanolamid-származékok esetében a két hidroxilcsoport mindegyikére vonatkoztatva adun 1 mól alkilénoxidot. Alkilén-oxid vegyületként etilén-oxid alkalmas.
A fentiekben említett N-acil-szarkozint, zsírsavak mono- és -dietanol-amidjait, zsírsavak monoetanol-amidjainak alkilén-oxiddal képződő adduktjait és zsírsavak dietanol-amidjainak alkilén-oxiddal képződő adduktjait egymással összekeverhetjük, a keverékben így két vagy több vegyület lehet jelen, valamint a fenti zsírsav-észterek hozzáadásával kapott keverékben használhatjuk. Az amidkötést tartalmazó vegyületek, az alapanyagot 100t%nak véve, legfeljebb 30 t%-ban, előnyösen 0,5-10 t%-ban, különösen előnyösen 0,5-10 t%-ban lehetnek jelen, egy amidkötést tartalmazó vegyületként vagy amidkötést tartalmazó vegyületek keverékeként.
Felszívódást fokozó anyag alkalmazásával a nicorandil(só) sokkal gyorsabban szívódik fel a bőrön keresztül· Az alapanyag tömegét 100 t%-nak véve, a felszívódást fokozó anyag legfeljebb 100 t%-nyi, előnyösen 1-100 t%-nyi mennyiségben lehet jelen. Amennyiben felesleget használunk, az alapanyaggal való kompatibilitás rosszabbodhat és a tapasz készítmény tapadási készsége csökkenhet.
Tapasz készítmény esetében használandó hordozó anyagot az alapréteg felületére vihetjük fel; másrészt nincs különösebb korlátozás a flexibilis anyagok használatát illetően, feltéve, ha a flexibilitás megfelelő ahhoz, hogy a tapasz használatakor a bőrfelületen semmilyen fizikálisán kellemetlen érzet ne alakuljon ki. Például poliolefinből, poliuretánból, poli(vinil-alkohol)-ból, poli(vinilidén-klorid)-bóí, poliamidból, etilén-vinil-acetát kopolimerből, gumiból stb. készített filmeket, lapokat nem szőtt és szőtt szövetet használhatunk.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményt az alábbi módon is előállíthatjuk. Először porított vagy szilárd nicorandil(só)-ból golyós vagy füvőkás malomban vagy ehhez hasonló más módon a kívánt méretű granulátumot állítjuk elő. Ezután az alapanyagot egy, a nicorandil(só)-t rosszul és az alapanyagot jól oldó oldószerben feloldjuk, majd az előbbiek szerint előállított, kívánt méretűre aprított nicorandil(só)-t az oldatban egyenletesen diszpergáljuk. Az alapanyagot a készítmény típusa (tapasz vagy kenőcs) szerint választjuk meg. Tapasz előállításakor a szuszpenziót
-4HU 200923 Β egy hordozó anyag felületére rákenjük, majd szárítjuk, és így tapadó réteget kapunk. Eljárhatunk azonban olyan módon is, hogy a fenti szuszpenziót alkalmas választó papírra visszük fel, majd rászárítása után a kapott tapadó réteget a fenti hordozó anyag felületére kenjük. Kenőcs készítményt keveréses módszerrel állíthatunk elő, olyan módon, hogy a fenti nicorandil(só) granulátumot vagy a kívánt részecske méretű őrleményt közvetlenül az alapanyaggal és kívánt esetben más egyéb segédanyaggal, így például felszívódást fokozó szerrel összekeverjük vagy más módszer szerint is eljárhatunk, így például a szuszpenzióból az oldószert csaknem teljesen eltávolítjuk stb.
Azokat a gyógyszerkészítményeket, így például tapasz készítményeket, amelyek az alapanyagban nicorandil(só) kristályokat tartalmaznak diszpergálva, úgy állíthatjuk elő, hogy a nicorandil(só)-t, az alapanyagot stb. teljes oldással rávisszük valamilyen hordozóra, majd az oldószert eltávolítjuk. Ennek a módszernek azonban több hiányossága is van, így például nicorandil(só) a tapadó mátrixból a tapadó réteg felületére kerülhet, ily módon a tapadó réteg tapadási készsége kisebb lesz, amely viszont a nicorandil(só) felszívódását csökkentheti, mert a nicorandil(só) nagy kristályai fokozatosan kiválnak; de más egyéb nehézségre is számíthatunk még.
A fentiekben említett valamennyi módszer esetében, amelyben finom poralakú nicorandil(sót)-t használunk, az előállítás körülményeitől függően, így a tárolás során vagy diszperziós oldatban a nicorandil(só) részecskék egymáshoz tapadhatnak, és ez kényelmetlen. Ennek elkerülésére az alábbi módszert ajánljuk. Először is a nicorandil(só)-t egy megfelelő jól oldó oldószerben oldjuk fel. Jól oldó oldószerként például tetrahidrofuránt, diklór-metánt, kloroformot stb. használhatunk. A nicorandil(só) koncentrációja kb. 1-401%. Ezután a fend alapanyagot egy olyan oldószerben oldjuk fel, amelyben a nicorandil(só) rosszul, míg az alapanyagjói oldódik. Ilyen oldószerként például n-hexánt, ciklohexánt, n-pentánt, ciklopentánt, n-heptánt, dkloheptánt, toluolt, freont stb. használhatunk. Az alapanyag koncentrációja kb. 5-50t%. Az alapanyag oldatából 100 tömegrészt a nicorandil(só) fenti oldatának 0,5-150 tőmegrészével keverünk össze, amikoris keverés közben az oldatból a nicorandil(só) finom kristályok alakjában kiválik. A kivált nicorandil(só) közepes részecskemérete a nicorandil(só) koncentrációjától, az oldószer minőségétől, a hőmérséklettől stb. függ; a közepes részecskeméret általában 20-30 pjn. Abban az esetben, amikor tapasz készítményt kívánunk előállítani, használhatjuk a nicorandil(só) előbbi szuszpenzióját, oly módon, hogy a fenti hordozóra visszük, majd szárítjuk, végül az oldószerek (a fenti jól és rosszul oldó oldószerek) legnagyobb részét eltávolítjuk. Ezen a módon olyan tapasz készítményt állíthatunk elő, amelyben a nicorandil(só) finom kristályai az alapanyag rétegben találhatók. Tapasz készítményt olyan módon is előállíthatunk, hogy a fenti szuszpenziót megfelelő választó papírra visszük és szárítjuk, majd a képződött alapanyag réteget a fent említett hordozóra kenjük. Kenőcs készítményt olyan módon állíthatunk elő, hogy az oldóδ szereket a fenti nicorandil(só) szuszpenziójának betoményítése céljából eltávolítjuk. Az így kapott nicorandil(só) részecskék átmérője legalább 2 μπι, általában 2-50 pm, előnyösen 4-30 pm.
A fenti előállítási módszerekkel olyan nicorandil(só)-t tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására nyílik mód, amelyekben a részecskeátmérő egységes, továbbá a nicorandil(só) eloszlása az alapanyagban egyenletes. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények alkalmazásának számos előnye van, így a nicorandil(só) stabilis marad, bomlása nem következik be, meghatározott sebességgel, megbízhatóan felszívódik a bőrön át, annak következtében, hogy a gyógyszerkészítményben a nicorandil(só) nagyobb része finom kristályok formájában egyenletesen van szétoszlatva. E módszerek esetében nem szükséges külön lépést beiktatni abból a célból, hogy a porított nicorandil(só)-t szitáljuk.
A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül.
1.1, példa
Szilikon gumi 100 tömegrész
Nicorandil (közepes átmérője:
pm) 3 tömegrész
Szilikon gumi (kereskedelmi neve Silascon 355 Medical Ahesive, Dow Corning Corp.) freonnal készített 50 t%-os oldatának 200 tömegrészében 3 tömegrész nicorandil ciklohexánnal készült szuszpenzióját adjuk. Az elegyet keverjük, és (gy olyan szuszpenziót kapunk, amelyben a nicorandul csaknem teljesen egyenletesen diszpergálódott. A szuszpenziót polietilén-tereftalát kioldó betétre visszük fel úgy, hogy a szárítás után rétegvastagsága 100 pm legyen. A kapott tapadó réteget polietilénfiim hordozóra visszük fel. Az így kapott tapasz, olyan tapadó réteget tartalmaz, amelyen a nicorandil eloszlása egyenletes, közepes átmérője 12 pm, tartalma pedig 0,29 mg/cm2.
A tapaszt alumínium csomagba helyezzük, szárítószerrel együtt, majd leforrasztjuk és egy héten át 50 °C-on tároljuk. A tapaszban lévő nicorandil mennyiségét megmérjük és a megmaradt nicorandil mennyiségét százalékban kifejezve kiszámítjuk.
Független kísérletben 3 cm x 3 cm méretű friss tapasz készítményt készítünk és egy patkány hátára tapasztjuk - előzőleg a patkány hátáról a szőrt leborotváljuk - és a tapaszt 48 órán át rajta hagyjuk. Ezután a vérkoncentrációt az idő függvényében ábrázoljuk, és a görbe alatti területet vagy AUC48 értéket (ng.óra/ml) meghatározzuk. A kapott eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze.
Áz 1.1.-1.8. példákban, illetve az 1.1.-13. összehasonlító példákban ugyanezen méréseket végeztük el és a kapott eredményeket szintén az 1. táblázatban foglaltuk össze.
1.2. példa
SIS 25 tömegrész
Poliizoprén gumi 25 tömegrész
-5HU 200923 Β
Terpén gyanta 50 tömegrész
Nicorandil (közepes átmérője:
5,6 pjn) 3 tömegrész mennyisége 0,29 mg/cm . A nicorandil eloszlása a tapadó rétegben egyenletes.
1.6. példa
A készítmény alapanyagának összetevői az 1.1. példa szerinti szilikon gumi helyett a fent megadottak. Az így kapott alapanyagból ciklohexánnal 20 t%-os oldatot készítünk. A továbbiakban az 1.1. példában ismertetett módon járunk el, kivéve, hogy 10 a freonnal készített oldat helyett az előbbi cildohexánnal készített oldatot használjuk. Az így kapott tapaszban a nicorandil közepes átmérője 5,6 pm, mennyisége 0,29 mg/cm2 A nicorandil eloszlása a tapadó rétegben egyenletes. 15
1,4-ász-polibutadién 55 tömegrész
Természetes gumi 15 tömegrész
Terpén gyanta 30 tömegrész
Nicorandil (közepes átmérője:
4,3 μ) 3 tömegrész
A nicorandil közepes átmérője 4,3 pm. Az egyéb paraméterek és műveletek azonosak az 1.5. példában leírtakkal.
A kapott tapasz tapadó rétegében a 4,3 pm közepes átmérőjű nicorandil részecskék eloszlása egyenletes, mennyisége 0,29 mg/cm2.
1.3. példa
1.7. példa
| SIS 25 tömegrész | l,4-cz'jz-polibutadién | 55 tömegrész | |
| Poliizoprén gumi | 25 tömegrész | Természetes gumi | 15 tömegrész |
| Terpén gyanta | 50 tömegrész | Terpén gyanta | 30 tömegrész |
| Nicorandil (közepes átmérője: | 25 Nicorandil (közepes átmérője: | ||
| 35 pm) | 3 tömegrész | 27 pm) | 3 tömegrész |
A nicorandil közepes átmérője 235 μηι. Az egyéb paraméterek és műveletek azonosak az 1.2. példában ismertetettekkel. 30
A kapott tapasz tapadó rétegében a 25 pm közepes átmérőjű nicorandil részecskék eloszlása egyenletes, mennyisége 0,29 mg/cm2.
A nicorandil közepes átmérője 27 pm. Az egyéb paraméterek és műveletek azonosak az 1.5. példában leírtakkal.
A kapott tapasz tapadó rétegében a 27 pm közepes átmérőjű nicorandil részecskék eloszlása egyenletes, mennyisége 0,29 mg/cm2.
1.4. példa
SIS 25 tömegrész
Poliizoprén gumi 25 tömegrész
Terpén gyanta 50 tömegrész
Nicorandil (közepes átmérője:
pm) 3 tömegrész
1.1. összehasonlító példa
SIS 25 tömegrész
Poliizoprén gumi 25 tömegrész
Terpén gyanta 50 tömegrész
Nicorandil (közepes átmérője:
pm 3 tömegrész
A nicorandil közepes átmérője 35 μζη. Az egyéb paraméterek és műveletek azonosak az 1.2. példában leírtakkal.
A kapott tapasz rétegében a 35 pm közepes átmérőjű nicorandil részecskék eloszlása egyenletes, mennyisége 0,29 mg/cm2.
A nicorandil közepes átmérője 15 μ™· Az egyéb paraméterek és műveletek azonosak az 1.2. példában leírtakkal.
A kapott tapasz tapadó rétegében az 15 μπι köeloszlása zepes átmérőjű nicorandil részecskék egyenletes, mennyisége 0,29 mg/cm2.
1.5. példa
1.2. összehasonlító példa
1,4-cüz-polibutadién 55 tömegrész
Természetes gumi 15 tömegrész
Terpén gyanta 30 tömegrész
Nicorandil (közepes átmérője:
μπι) 3 tömegrész
A készítmény alapanyagának összetevői az 1.1. példa szerinti szilikon gumi helyett a fent megadottak. Az így kapott alapanyagból ciklohexánnal 20 60 t%-os oldatot készítünk. A továbbiakban az 1.1. példában ismertetett módon járunk el, kivéve, hogy a freonnal készített oldat helyett az előbbi ciklohexánnal készített oldatot használjuk. Az így kapott tapaszban a nicorandil közepes átmérője 12 μπι, 65
Polibutil akrilát 100 tömegrész
Nicorandil (közepes átmérője:
pm) 3 tömegrész
Az 1.1. példa szerinti módon járunk el, kivéve, hogy szilikon gumi helyett poli(butil-akrilát)-ot használunk, amelyből etil-acetát 20 t%-os oldatot készítünk.
A kapott tapasz tapadó rétegében a nicorandil eloszlása egyenletes, mennyisége 0,29 mg/cm2.
1.8. példa
1,4-c/jz-polibutadién tömegrész
-6HU 200923 Β
Természetes gumi 15 tömegrész
Terpén gyanta 30 tömegrész
Nicorandil-fumarát (közepes átmérője: 13 pm) 7,75 tömegrész
Az 15. példa szerint járunk εζ kivéve, hogy a nicorandil helyett 7,75 t%-an 13 pm közepes részecske átmérőjű nicorandil-fumarátot használunk.
A kapott tapasz tapadó rétegében a 13 pm közepes részecske átmérőjű nicorandil-fumarát eloszlása egyenletes, mennyisége 0,464 mg/cm2.
1.3. összehasonlító példa
1,4-cüz-polibutadién 55 tömegrész
Természetes gumi 15 tömegrész
Terpén gyanta 30 tömegrész
Nicorandil-fumarát (közepes átmérője: 1,5 pm) 7,75 tömegrész
Az 1.8. példa szerint járunk el, a paraméterek azonosak az ott leírtakkal, kivéve, hogy a nicorandil-fumarát közepes részecske átmérője 1,5 pm.
A kapott tapasz tapadó rétegében az 1,5 gm közepes részecske átmérőjű nicorandil-fumarát eloszlása egyenletes, mennyisége 0,464 mg/cm2.
1. táblázat
A példa Megmaradó nicorandil AUGje száma (só) (%) (ng.óra/ml)
50°Cxlhét)
| 1.1 | 855 | 795 |
| 1.2. | 665 | 891 |
| 13. | 86,2 | 632 |
| 1.4. | 90,5 | 387 |
| 1.5. | 87,1 | 867 |
| 1.6. | 835 | 926 |
| 1.7. | 60,1 | 922 |
| 1.1. összehasonlító példa | 15 | 924 |
| 1.2. összehasonlító példa | 0,8 | 851 |
| 1.8. | 99,7 | 1022 |
| 13. összehasonlító példa | 7,1 | 1124 |
1.9. példa
Szilikon gumi 100 tömegrész
Nicorandil 3 tömegrész Szalicilsav 3 tömegrész
200 tömegrész szilikon gumi (kereskedelmi neve Silascon 355, Medical Adhesive, Dow Corning Corp.) freonnal készített 50 t%-os oldathoz 75 tömegrész tetrahidrofuránban feloldott 3 tömegrész nicorandilt és 3 tömegrész ciklohexánban diszpergált szalicilsavat adunk. Az elegyet keverve olyan szuszpenziót kapunk, amelyben a hatóanyagok (nicorandil, nicorandíl-szalicilát és szalicilsav) eloszlása csaknem teljesen egyenletes. Ezután ezt polietilén-tereftalát kioldó betétre visszük fel úgy, hogy a szárítás után rétegvastagsága 100 μΐη legyen. A tapadó réteget polietilén-film hordozóra visszük fel. A kapott tapasz olyan tapadó réteget tartalmaz, amelyben a hatóanyagok eloszlása egyenletes és kö12 zepes részecske átmérőjük 13 pm. A nicorandil mennyisége 0,283 mg/cm . E tapasszal az 1.1. példában ismertetett méréseket végeztük; a tárolási idő 3 hét volt. A kapott eredményeket a 2. táblázatban foglaltuk össze.
Az 1.10.-1.14. példák és az 1.4. és 15. összehasonlító példák szerinti készítményekkel is ugyanezen méréseket végeztük el, és az eredményeket szintén a 2. táblázatban adjuk meg.
1.10. példa
SIS 25 tömegrész
Poliizoprén gumi 25 tömegrész
Terpén gyanta 50 tömegrész
Nicorandil 3 tömegrész
Oxálsav 3 tömegrész
Az alapanyag 25 tömegrész SIS-t, 25 tömegrész poliizoprén gumit és 50 tömegrész terpén gyantát tartalmaz.
A fenti alapanyag ciklohexánnal készített 201%os oldatát, nicorandil 75 tömegrész tetrahidrofuránnal (THF) készített oldatát és az oxálsav ciklohexánnal készített szuszpenzióját összekeverjük, így olyan szuszpenziót kapunk, amelyben a hatóanyagok (nicorandil, nicorandil-oxalát és oxálsav) eloszlása csaknem teljesen egyenletes. Ezután e szuszpenzióból az 1.9. példa szerint tapaszt készítünk. A kapott tapasz olyan tapadó réteget tartalmaz, amelyben a hatóanyagok eloszlása egyenletes és közepes részecske átmérője 4,1 pm. A nicorandil mennyisége 0,283 mg/cm2.
1.11. példa
SIS 235 tömegrész
Poliizoprén gumi 25 tömegrész
Terpén gyanta 50 tömegrész
Nicorandil (közepes átmérője:
pm) 3 tömegrész Oxálsav 3 tömegrész
Az 1.9. példa szerint járunk el, kivéve, hogy a nicorandil THF-fel készített oldata helyett nicorandil ciklohexánnal készített szuszpendizóját, az oxálsav ciklohexánnal készített szuszpenziója helyett oxálsav THF-fel (75 tömegrésszel) készített oldatát használjuk. A kapott tapaszban a hatóanyagok (nicorandil, nicorandil-oxalát és oxálsav) közepess részecske mérete 36 pm. A részecskék eloszlása egyenletes, a nicorandil mennyisége 0,283 mg/cm2.
1.12. példa
SIS 25 tómegrész
Poliizoprén gumi 25 tömegrész
Terpén gyanta 50 tömegrész
Nicorandil (közepes átmérője:
pm) 3 tömegrész Oxálsav 3 tömegrész
A nicorandil közepes átmérője 24 pm. Az egyéb paraméterek és műveletek megegyeznek az 1.11. példában leírtakkal.
-7HU 200923 Β
A kapott tapasz tapadó rétegében a komponensek (nicorandü, nicorar dü-oxalát és oxálsav) eloszlása egyenletes, a közepes átmérő 22 pm, a nicorandil mennyisége 0,283 mg/cm.
Fumársav tömegrész
Az 1.13. példa szerint járunk el, kivéve, a tHF használatát, amelyben az alapanyagot oldottuk fel.
1.13. példa
| 1,4-cisz-polibutadién | 55 tömegrész |
| Természetes gumi | 15 tömegrész |
| Terpén gyanta | 30 tömegrész 10 |
| Nicorandil 3 tömegrész | |
| Fumársav | 3 tömegrész |
Az alapanyag 55 súlyrész 1,4-cúz-polibutadiént, tömegrész természetes gumit és 30 tömegrész 15 terpén gyantát tartalmaz. A fenti alapanyag ciklohexánnal készített 20 t%-os oldatát, nicorandil 75 tömegrész tetrahidrofuránnal készített oldatát, nicorandil 75 tőmegrész tetrahidrofuránnal készített oldatát és a fumársav ciklohexánnal készített szusz- 20 penzióját összekeverjük. így olyan szuszpenziót kapunk, amelyben a hatóanyagok (nicorandil, nicorandil-fumarát és fumársav) eloszlása csaknek teljesen egyenletes. Ezután a szuszpenzióból az 1.9. példa szerint tapaszt készítünk. A kapott tapasz 25 olyan tapadó réteget tartalmaz, amelyben a hatóe 12 pm. A nicorandil anyagok közepes átmérő) mennyisége 0,283 mg/cm2.
| 1.14. példa | 30 |
| 1,4-cisz-polibutadién Természetes gumi Terpén gyanta Fumársav | 55 tömegrész 15 tömegrész 30 tömegrész 3 tömegrész 35 |
Az 1.13. példa szerint járunk el, kivéve, hogy az alapanyagot ciklohexán: THF » 1:1 arányú oldószerelegyben oldjuk fel. A kapott tapaszban a hatóanyag részecske közepes átmérője 4,2 pm, eloszlá- 40 sa teljesen egyenletes a tapadó rétegben. A nicorandil tartalom 0,283 mg/cm2.
1.4. összehasonlító példa
Polibutil-akrilát 100 tömegrész
Nicorandil 3 tömegrész
Szalicilsav 3 tömegrész
Az 1-9. példa szerint járunk el, kivéve, hogy a 50 szilikon gumi freonnal készített oldata helyett poli(butil-akrilát) 20 t%-os etil-acetátos oldatát használjuk. A kapott tapasz tapadó rétegében a hatóanyag eloszlása egyenletes. A nicorandil tartalom 0,283 mg/cm2. 55
A kapott tapaszban a részecske átmérő 1,7 pm.
A hatóanyag eloszlása a tapadó rétegben egyenletes, a nicorandil mennyisége 0,283 mg/cm2.
7.5. összehasonlító példa 60
| 1,4-cisz-polibutadién | 55 tőmegrész |
| Természetes gumi | 15 tömegrész |
| Terpén gyanta | 30 tömegrész |
| Nicorandil | 3 tömegrész 65 |
2. táblázat
A példa Megmaradó mennyiség AUC48 száma (%) (50 ’C x 1 hét) ng.óra/ml)
| 1.9. | 99,4 | 731 |
| 1.10. | 913 | 851 |
| 1.11. | 993 | 381 |
| 1.12. | 99,1 | 607 |
| 1.13. | 99,7 | 893 |
| 1.14. | 96,8 | 1002 |
| 1.4. összehasonlító példa | 2,1 | 893 |
| 13. összehasonlító példa | 3,2 | 1080 |
2.1. példa: Kenőcs készítmény
Nicorandil 2 tömegrész l-Dodexü-azacikloheptán-2-on 5 tömegrész
Kenőcs alapanyag 93 tömegrész súlyrész nicorandilt 5 tömegrész AZONE-nal összekeverünk és a keverékhez őrlő berendezésben vákuum alatt a kenőcs alapanyagot fokozatosan addig keverjük hozzá, míg homogén kenőcsöt kapunk. A kenőcsben a nicorandil közepes átmérője 25 pm.
A kapott kenőcsöt levegőmentesen lezárt műanyag tartóban 50 ’C-on 2 héten át tároljuk. Ezután nicorandil tartalmát meghatározzuk és a visszamaradó nicorandil mennyiségét kiszámítjuk. Független kísérletben 0,5 g frissen készített kenőcsöt egy patkány hátára 4x4 cm-es felületen - előzetesen borotválással szőrtelenítettük - egyenletesen szétkenünk és 48 óra múlva kiszámítjuk a vérkoncentrációt az idő függvényében ábrázoló görbe alatti területet, azaz az AUC48 értéket (ngx ó/ml). Továbbá az AUC48 [visszamaradó rész (%)/100] értéket az ún. stabilitási paramétert is számítjuk.
Ugyanilyen méréseket és számításokat végeztünk a 2.2. és 23. példák, valamint a 2.1.-2.3. öszszehasonlító példák esetében is.
Az eredményeket a 3. táblázatban foglaljuk össze.
2.7. összehasonlító példa
A 2.1. példa szerint járunk el kivéve, hogy AZONE helyett - de azzal azonos mennyiségben - poli(oxi-etilén) (9) - lauril-étert használunk.
2.2. példa: Kenőcs készítmény
Nicorandil-fumarát 3,1 tömegrész
AZONE 8 tömegrész
Kenőcs alapanyag 88,9 tömegrész súlyrész AZONE-t 3,1 tömegrész nícorandillal
-8HU 200923 Β összekeverünk és a keverékhez őrlő berendezésben vákuum alatt a kenőcs alapanyagot fokozatosan addig keverjük hozzá, míg homogén kenőcsöt kapunk. A kenőcsben a nicorandil közepes átmérője 30 μπι.
2.2. összehasonlító példa
A 2.2. példa szerint járunk eL kivéve, hogy AZONE helyett - de azzal azonos mennyiségben - poli(oxi-etilén) (6) - szorbit-monoleátot használunk.
2.3. példa: Kenőcs készítmény
Nicorandil AZONE Fumársav Kenőcs alapanyag tömegrész 5 tömegrész 2 tömegrész 91 tömegrész súlyrész nicorandilt 5 tömegrész AZONE-nal összekeverünk, és a keverékhez őrlő berendezésben vákuum alatt a kenőcs alapanyagot addig adjuk hozzá, míg homogén kenőcsöt nem kapunk. A hatóanyag (nicorandil, nicorandil-fumarát és fumársav) közepes átmérője 15 Fm.
2.3. összehasonlító példa
A 2.3. példa szerint járunk el, kivéve, hogy AZONE helyett lauril-dietanolamidot használunk.
3. táblázat
| A példa Megmaradó AUV48 | Stabilitási | ||
| 11. | 63,0 | 23400 | 14742 |
| 2.1. összehasonlító | |||
| példa | 133 | 17200 | 2288 |
| 2.2 | 92,2 | 26842 | 24748 |
| 2.2. összehasonlító | |||
| példa | 263 | 13310 | 3500 |
| 23. | 90,6 | 24760 | 22433 |
| 23. összehasonlító | |||
| példa | 3,9 | 27918 | 1089 |
2.4. példa
Poli(vinil-izobutil-éter) 70 tömegrész Poli(vinil-etil-éter) 30 tőmegrész Nicorandil (közepes átmérője: 13 μπι) 5 tömegrész AZONE 5,53 tömegrész tömegrész poli(vinil-izobutíl-éter)-t (kereskedelmi neve: Lutonal IC 125; BASF) és 30 tömegrész poli(vinil-etil-éter)-t (Lutonal A50; BASF) dklohexánnal készített 15%-os oldatához 5 tömegrész nicorandil és 5,53 tömegrész AZONE ciklohexánnal készített szuszpenzióját adjuk, a kapott szuszpenziót keverjük. Az így kapott szuszpenzióban a nicorandil csaknem teljesen egyenletesen diszpergálódik. E szuszpenziót poli(etilén-tereftalát) kioldó belső falra visszük fel úgy, hogy szárítás után rétegvastagsága 100 μΐη legyen. A képződött tapadó felületet polietilén hordozóra visszük fel. Az így kapott tapasz tapadó rétegében a nicor andul eloszlása egyenletes, közepes átmérője 13 μπι. A nicorandil mennyisége a tapaszban 0,45 mg/m2.
' A fenti tapasszal az 1.1. példában ismerteted próbát végezzük el.
A 2.5. példában és a 2.4., 2.5. összehasonlító pél5 dákban a fentiek szerint járunk el.
A kapott eredményeket a 4. táblázatban foglaljuk össze.
2.4. összehasonlító példa
A 2.4. példa szerint járunk el, kivéve, hogy AZONE helyett - de azzal azonos mennyiségben - oleoíl-szarkozint használunk.
2.5. példa
Polivinil-izobutil-éter) 70 tömegrész
Poli(vinil-etil-éter) 30 tömegrész
Nicorandil-fumarát 7,75 tömegrész
AZONE 5,53 tömegrész
A 2.4. példa szerint járunk el, kivéve, hogy 5 tömegrész nicorandil helyett 7,75 tömegrész nicorandil-fumarátot (közepes átmérője 12 μΐη) haszná25 lünk. A kapott tapasz 0,44 mg/cm2 nicorandilt tartalmaz.
2.5. összehasonlító példa
A 2.5. példa szerint járunk el, kivéve, hogy AZONE helyett - de azzal azonos mennyiségben - lauroil-dietanolamidot használunk.
4. táblázat
A példa Megmaradó AUC48 Stabilitási száma mennyiség (ng,ó/ml) paraméter (50’Cxlhét)
| 40 | 2.4. 2.4. összehasonlító | 58,3 | 8870 | 5171 |
| példa | 1(2 | 9182 | 110 | |
| 2.5 2.5. összehasonlító | 9Q(7 | 7920 | 7183 | |
| 45 | példa | 4,0 | 8497 | 340 |
A 3. és 4. táblázatból kitűnik, hogy a találmány szerinti gyógyszerkészítmények stabilitási paraméterei - így a reiduális arány (a hatóanyag stabilitási indexe) 1/100-ának az AUC48 (a hatóanyag felszívódási indexe) értékkel képzett szorzata - magas értékek.
3.1. példa
1,4-cirz-polibutadién
Természetes gumi
Terpén gyanta
Nicorandil
Fumársav
Izopropil-mirisztát
N-lauril-szarkozin tömegrész 20 tömegrész 20 tömegrész 10 tömegrész 10 tömegrész
53,7 tömegrész 5,37 tömegrész
A 80 tömegrész 1,4-cirz-polibutadién, 20 tömeg65 rész természetes gumi és 20 tömegrész terpén gyan9
-9HU 200923 Β ta komponensekből képzett alapanyagból ciklohexánnal 15 t%-os oldatot készítünk. 100 tömegrész polimer komponenst tartalmazó oldathoz 10 tömegrész nicorandilt, 10 tömegrész fumársavat, 5,37 tömegrész N-lauroil-szarkozint (felszívódást fokozó szerként) és 53,7 tömegrész izopropil-mirisztátot (felszívódást fokozó és stabilizáló szerként) tartalmazó THF oldatot adunk. A kapott szuszpenziót keverjük és így a hatóanyagok (nicorandil, nicorandií-fumarát és fumársav) egyenletesen diszpergálódnak. E szuszpenziót poli(etilén-tereftalát) kioldó belső falra visszük fel úgy, hogy szárítás után rétegvastagsága 100 μτη legyen. A képződött tapadó felületet polietilén hordozóra visszük fel. Az így kapott tapasz készítmény tapadó rétegében a hatóanyagok közepes átmérője 7 μπι, a nicorandil mennyisége 0,56 g/cm2.
Az 1.1. példa szerinti próbát végezzük el a fenti, valmaint a 3.1. és 3.2. összehasonlító példákban kapott tapasz készítményekkel is. A kapott eredmé5 nyékét az 5. táblázatban foglaltuk össze.
3.1. összehasonlító példa
A 3.1. példa szerint járunk el, kivéve, hogy N-la10 uroil-szarkozint (felszídást fokozó szerként) nem adunk a készítményhez.
3.2. összehasonlító példa
A 3.1. példa szerint járunk el, kivéve, hogy izo15 propil-mirisztátot és N-lauril-szarkozint nem adunk a készítményhez.
5. táblázat
| Apélda száma | Feszívődást fokozó szer | AUC48 | Megmaradó mennyiség (%) | Stabilitási paraméter |
| 3.1. | Izopropil-mirisztát + N-lauril- | |||
| 3.1. össze- | szarkozin Izopropil-mi- | 9125 | 95,2 | 8687 |
| hasonlító példa 3.1. össze- | risztát | 1850 | 99,2 | 1835- |
| hasonlító példa | 1205 | 97,2 | 1171 |
3.2. példa: Kenőcs készítmény 35 össze.
- 3.3. összehasonlító példa: Kenőcs készítmény
| Nicorandil | 5 tömegrész |
| Ozopropil-palmitát | 25 tömegrész |
| Lauril-dietanolamid | 2,5 tömegrész |
| Kenőcs alapanyag | 67,5 tömegrész 40 |
A 3.2. példa szerint járunk el, kivéve, hogy izopropil-palmitátot (felszívódást fokozó és stabilizáló szerként) nem adunk a készítményhez.
tömegrész nicorandilt, 25 tömegrész izopropilpalmitátot és 2,5 tömegrész lauroil-dietanolamidot keverő és őrlő berendezésben összekeverünk és a keverékhez vákuum alatt 67,5 tömegrész kenőcs alapanyagot adunk fokozatosan hozzá. A kapott kenőcsben a cirandil eloszlása egyenletes, közepes átmérőjű 17 μτη.
A 2.1. példa szerinti próbát végezzük el a fenti, valamint a 3.3.-3.5. összehasonlító példákban kapott készítményekkel is. A kenőcs tárolási ideje 1 hét. Az eredményeket a 6. táblázatban foglaljuk
3.4. összehasonlító példa
A 3.2. példa szerint járunk el, kivéve, hogy lau45 roil-dietanolamidot (felszívódást fokozó szerként) nem adunk a készítményhez.
3.5. összehasonlító példa
A 3.2. példa szerint járunk el, kivéve, hogy izopropil-palmitátot és lauril-dietanolamidot nem adunk a készítményhez.
6. táblázat
| Apélda száma | Felszívódást fokozó szer | AUC48 | Megmaradó mennyiség (%) | Stabilitási paraméter |
| 3.2. | Izopropil-palmitát + lauril- | 22180 | 79,0 | 17522 |
| 3.3. össze- | -dietanolamid Lauril-dietanol- amid | 20300 | 8,2 | 1665 |
hasonlító példa
-10HU 200923 Β
| 3.4. „ Izopropil-palmi- | |
| tát 35. összeha- sonlító példa | 2300 2020 |
| 3.3. példa | |
| Poli(vinil-izobutil-éter) Poli(vinil-etil-éter) Nicorandil-oxilát Izopropil-mirisztát Lauril-dietanilamid | 70 tömegrész 30 tömegrész 15 tömegrész 30 tömegrész 3 tömegrész |
tömegrész poli(vinil-izobutil-éter) (Lutonal 15 1025; BASF) és 30 tömegrész poli(vinil-etil-éter) (Lutonal A50; BASF) komponensekből ciklohexánnal készített 15%-os oldatot készítünk. 100 tömegrész polimer komponenst tartalmazó oldathoz 15 tömegrész nicorandil-oxalátot, 3 tömegrész la- 20 uoroil-dietanolamidot (felszívódást fokozó szerként) és 30 tömegrész izopropil-mirisztátot (felszívódást fokozó és stabilizáló szerként) tartalmazó THF oldatot adunk. A kapott szuszpenziót keverjük, és fgy a hatóanyagok egyenletesen diszpergá- 25 lódnak. E szuszpenziót poli(etilén-tereftalát) kioldó belső falra visszük fel ügy, hogy szárítás után rétegvastagsága 100 pm legyen. A képződött tapadó felületet polietilén hordozóra visszük fel. Az így kapott tapasz készítmény tapadó rétegében az 30 egyenletes diszpergált nicorandil-oxalát közepes
87.2 2006
85.2 1721 átmérője 11 μ.
Az 1.1. példa szerint próbát végezzük fel a fenti, valamint a 3.6.-3.8. összehasonlító példákban kapott tapasz készítményekkel is. A kapott eredményeket a 7. táblázatban foglalták össze.
3.6. összehasonlító példa
33. példa szerint járunk el, kivéve, hogy izopropil-minsztátot (felszívódást fokozó és stabilizátor szerként) nem adunk a készítményhez.
3.7. összehasonlító példa
A 33. példa szerint járunk el, kivéve, hogy lauroil-dietanolamidot (felszívódást fokozó szerként) nem adunk a készítményhez.
3.& összehasonlító példa
A 33. példa szerint járunk el, kivéve, hogy izorpopil-mirisztátot és lauroil-dietanolamidot nem adunk a készítményhez.
7. táblázat
| A példa száma | Felszívódást fokozó szer | AUC48 | Megmaradó mennyiség (%) | Stabilitási paraméter |
| 33. | Izopropil-mirisz- | |||
| tát + lauroil-di- | 9540 | 92,1 | 8786 | |
| etanolamid | ||||
| 3.6. összeha- | Lauroil-dietanil- | |||
| sonlító példa | amid | 8870 | 183 | 1623 |
| 3.7. összeha- | Izopropil-mirisz- | |||
| sonlító példa | tát | 1750 | 99,4 | 1739 |
| 3.8. összeha- | ||||
| sonlító példa | - | 1150 | 96.8 | 1113 |
| 4. példa | 50 | szuszpenziót poli(etilén-tereftalát) kioldó belső | ||
| falra visszük fel úgy, hogy szárítás után rétegvastag- | ||||
| 1,4-cuz-polibutadién | 55 tömegrész | sága 100 pm legyen. Ezután teljes tapadó réteget | ||
| Természetes gumi | 15 tömegrész | megszárítjuk. A képződött tapadó felületet polieti- | ||
| Terpén gyanta | 30 tömegrész | lén hordozóra visszük fel. Az így kapott tapasz ké- | ||
| Nicorandil | 3 tömegrész 55 | szítmény tapadó rétegében | az egyenletesen disz- | |
| pergált nicorandil közepes átmérője 14 pm, |
Az alapanyag 55 tömegrész 1,4-crá-polibutadién, 15 tömegrész természetes gumit és 30 tömegrész terpén gyantát tartalmaz, amelyből oklohexánnal 20%-os oldatot készítünk. A kapott oldathoz 3 tömegrész nicorandilt tartalmazó THF oldatból 75 tömegrészt adunk és a kapott elegyet keverve a nicorandil részecskék kiválnak. Az így kapott szuszpenzióban a nicorandil finom kristályai csaknem teljesen egyenletesen diszpergálódnak. E mennyisége 0,29 mg/cm2 tapasz.
Az 1.1. példa szerinti próbát végezzük el a fenti tapasszal. A visszamaradó hatóanyag és AUC48 értékeket, valamint a stabilitási paramétert kiszámítjuk, és ezek a következők: a visszamaradó hatóanyag 90,2%, az UAC48 érték kb. 873 ng x ó/ml.
A területen jártas szakember számára különböző egyéb módosítások kézenfekvőek és könnyen megvalósíthatók, a találmány céljának és oltalmi
-11HU 200923 Β körének túllépése nélkül. Ennek megfelelően az kör nem korlátozódik a leírására, hanem az igénypontok úgy értendők, hogy a találmány által nyújtott újdonság valamennyi jellemvonására vonatkoznak, magukba foglalva mindazokat a kiviteli forrná- 5 kát, amelyek a területen jártas szakember számára nyilvánvalóak.
Claims (20)
1. Eljárás egy alapanyagot és ebben az alapanyagban egyenletesen eloszlatva nicorandilt és/vagy sóit tartalmazó, perkután abszorpciót biztosító gyógyszerkészítmények előállítására, azzal 15 jellemezve, hogy
a) a nicorandilt és/vagy sóját kívánt esetben abszorpció fokozóval együtt 2-30 μηι szemcseméretre őröljük és a nicorandilíal inkompatibilis kenőcs alapanyaggal összekeverve kenőcs gyógyszerkészít- 20 ménnyé alakítjuk, amely a nicorandilt és/vagy sóját finom kristályok formájában tartalmazza; vagy
b) a nicorandilt és/vagy sóját kívánt esetben abszorpció fokozóval együtt egy, a nicorandilt jól oldó oldószerben oldjuk, a nicorandilíal inkompatibilis 25 tapasz alapanyagot egy, a nicorandilt és/vagy sóját rosszul oldó oldószerben oldjuk, a két oldat összekeverésével a nicorandilt és/vagy sóját 2-30 μΐη átlagos átmérőjű finom kristályok formájában leválasztjuk, majd az oldatkeverékből - kívánt esetben 30 hordozóra való felvitel után a jól és rosszul oldó oldószereket eltávolítjuk. (Elsőbbsége: 1986.08.18.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az adott oldat keverék egy percutan felszívódást fokozó szert tartalmaz. (Elsőbbsége: 35
1986.08.18.)
3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy kenőcs alapanyagként hidrofób alapanyagot használunk. (Elsőbbsége: 1986.08.18.)
4. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jelle- 40 mezve, hogy tapasz alapanyagként tapadó gumi alapanyagot használunk. (Elsőbbsége: 1986.08.18.)
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy tapadó gumi alapanyagként 1.4-cisz-polibutadiént használunk. (Elsőbbsége: 1986.08.18.) 45
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tapadó gumi alapanyagban 20-80 térf%
1.4-cisz-polibutadiént használunk. (Elsőbbsége: 1986.08.18.)
7. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez- 50 ve, hogy tapadó gumi alapanyagként szilikon gumit használunk. (Elsőbbsége: 1986.08.18.)
8. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy jól oldó oldószerként tetrahidrofurán, diklór-metán és kloroform oldószerek legalább 55 egyikét és rosszul oldó oldószerként n-hexán, ciklohexán, n-pentán, ciklopentán, n-heptán, ciklopentán, toluol és freon oldószerek legalább egyikét használjuk. (Elsőbbsége: 1986.08.18.)
9. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal 60 jellemezve, hogy nicorandilsőként nicorandilnak fu22 mársav, oxálsav, szalicilsav, borkősav, glutársav, maleinsav és p-toluolszulfonsav szerves savak legalább egyikével képzett sóját használjuk. (Elsőbbsége: 1986.08.18.)
10. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy percutan felszívódást fokozó szerként 1dodecil-azacikloheptán-2-ont használunk. (Elsőbbsége: 1986.08.18.)
11. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy percutan felszívódást fokozó szerként zsírsav-észtereket, valamint N-acil-szarkozin, zsírsavak monoetanol-amidjai, zsírsavak dietano-amidjai, zsírsavak monoetanol-amidjainak alkilén-oxid adduktjai és zsírsavak dietanol-amidjainak alkilénoxid adduktjai mint egy amidkötést tartalmazó vegyületek legalább egyikét tartalmazó kombinációt használunk. (Elsőbbsége: 1987.04.01.)
12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy zsírsav-észterként 10-18 szénatomos zsírsavból és 1-20 szénatomos alkoholból képződő észtereket használunk. (Elsőbbsége: 1987.04.01.)
13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy zsírsav-észterként izopropil-mirisztátot és/vagy izopropil-palmiátot használunk. (Elsőbbsége: 1987.04.01.)
14. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy N-acil-szarkozint 6-18 szénatomos acilcsoportot tartalmazó vegyületet használunk. (Elsőbbsége: 1987.04.01.)
15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy N-acil-szarkozinként N-lauroil-szarkozint használunk. (Elsőbbsége: 1987.04.01.)
16. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy zsírsavak monoetanol-amidjaiként lauroil-monoetanol-amidot és/vagy kókuszolajból származó zsírsavak monoetanol-amidjait használjuk, továbbá zsírsavak monoetanol-amidjainak alkilén-oxid adduktjaikként kókuszolajból származó zsírsav-monoetanol-amidok poli(oxi-etilén) adduktjait használjuk. (Elsőbbsége: 1987.04.01.)
17. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy zsírsavak dietanolamidjaiként lauroildietanolamidot és/vagy kókuszolajból származó zsírsavak dietanol-amidjait használjuk. (Elsőbbsé* ge: 1987.04.01.)
18. A 2. vagy 10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a percutan felszívódást fokozó szert 100 tömegrész alapanyagra vonatkoztatva 1-100 tömegrésznyi mennyiségben használjuk. (Elsőbbsége: 1986.08.18.)
19. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a zsírsav-észtereket 100 tömegrész alapanyagra vonatkoztatva 1-80 tömegrésznyi mennyiségben, az egy amidkötést tartalmazó vegyületeket 100 tömegrész alapanyagra vonatkoztatva 0,01-30 tömegrésznyi mennyiségben használjuk. (Elsőbbsége: 1987.04.01.)
20. Az 1.2., vagy 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldat keveréket egy hordozóra visszük fel, majd az oldószereket szárítással teljesen eltávolítjuk. (Elsőbbsége: 1986.08.18.)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19249386 | 1986-08-18 | ||
| JP19249286 | 1986-08-18 | ||
| JP8027687 | 1987-04-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT45397A HUT45397A (en) | 1988-07-28 |
| HU200923B true HU200923B (en) | 1990-09-28 |
Family
ID=27303257
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU873692A HU200923B (en) | 1986-08-18 | 1987-08-17 | Process for producing pharmaceutical compositions ensuring percutaneous resorption and comprising nicorandyl |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5211943A (hu) |
| EP (1) | EP0260452B1 (hu) |
| KR (1) | KR880002523A (hu) |
| CN (1) | CN87105632A (hu) |
| AR (2) | AR241513A1 (hu) |
| AT (1) | ATA207887A (hu) |
| AU (1) | AU7717587A (hu) |
| BE (1) | BE1000477A3 (hu) |
| CS (1) | CS601987A2 (hu) |
| DE (1) | DE3782594T2 (hu) |
| DK (1) | DK424987A (hu) |
| ES (1) | ES2052528T3 (hu) |
| FI (1) | FI873566A (hu) |
| GR (1) | GR871267B (hu) |
| HU (1) | HU200923B (hu) |
| NO (1) | NO873423L (hu) |
| NZ (1) | NZ221465A (hu) |
| PT (1) | PT85543B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2886446B2 (ja) * | 1994-03-03 | 1999-04-26 | 関西ペイント株式会社 | 塗膜保護用シート |
| US5925658A (en) * | 1995-03-02 | 1999-07-20 | Sankyo Company, Limited | Optically active thiazolidinone derivative |
| US5698217A (en) * | 1995-05-31 | 1997-12-16 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Transdermal drug delivery device containing a desiccant |
| DE60045153D1 (de) * | 1999-04-13 | 2010-12-09 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Zubereitungen zur perkutanen absorption |
| AU4841700A (en) | 1999-05-12 | 2000-11-21 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated potassium channel activators, compositions and methods of use |
| CA3225065A1 (en) | 2021-07-10 | 2023-01-19 | Denny Johan Marijn Van Den Heuvel | Modified release nicorandil compound formulations |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4200640A (en) * | 1976-04-02 | 1980-04-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Nitric ester of N-(2-hydroxyethyl)nicotinamide and pharmaceutical use |
| JPS5910513A (ja) * | 1982-07-12 | 1984-01-20 | Nitto Electric Ind Co Ltd | 医薬製剤 |
| JPS60184010A (ja) * | 1984-03-02 | 1985-09-19 | Nitto Electric Ind Co Ltd | 経皮投与用医薬製剤 |
| GB2156215B (en) * | 1984-03-05 | 1988-03-02 | Nitto Electric Ind Co | Percutaneous absorption type adhesive pharmaceutical preparation |
| JPH0627068B2 (ja) * | 1984-09-22 | 1994-04-13 | 中外製薬株式会社 | 経皮薬剤 |
| JPS61103840A (ja) * | 1984-10-26 | 1986-05-22 | Nitto Electric Ind Co Ltd | 外皮投与用組成物 |
| JPH0653658B2 (ja) * | 1984-12-17 | 1994-07-20 | 中外製薬株式会社 | 安定な錠剤の製造法 |
| US4690683A (en) * | 1985-07-02 | 1987-09-01 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal varapamil delivery device |
-
1987
- 1987-08-12 GR GR871267A patent/GR871267B/el unknown
- 1987-08-14 NO NO873423A patent/NO873423L/no unknown
- 1987-08-14 AR AR87308440A patent/AR241513A1/es active
- 1987-08-14 BE BE8700910A patent/BE1000477A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-08-14 US US07/086,319 patent/US5211943A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-14 DK DK424987A patent/DK424987A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-08-17 PT PT85543A patent/PT85543B/pt unknown
- 1987-08-17 ES ES87111906T patent/ES2052528T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-17 CS CS876019A patent/CS601987A2/cs unknown
- 1987-08-17 HU HU873692A patent/HU200923B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-08-17 DE DE8787111906T patent/DE3782594T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-17 EP EP87111906A patent/EP0260452B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-17 NZ NZ221465A patent/NZ221465A/xx unknown
- 1987-08-18 KR KR870009029A patent/KR880002523A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-08-18 AT AT2078/87A patent/ATA207887A/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-18 AU AU77175/87A patent/AU7717587A/en not_active Abandoned
- 1987-08-18 CN CN198787105632A patent/CN87105632A/zh active Pending
- 1987-08-18 FI FI873566A patent/FI873566A/fi not_active Application Discontinuation
-
1988
- 1988-04-15 AR AR310581A patent/AR240017A1/es active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN87105632A (zh) | 1988-03-30 |
| PT85543B (en) | 1989-11-06 |
| HUT45397A (en) | 1988-07-28 |
| BE1000477A3 (fr) | 1988-12-20 |
| EP0260452A1 (en) | 1988-03-23 |
| NO873423D0 (no) | 1987-08-14 |
| US5211943A (en) | 1993-05-18 |
| DK424987A (da) | 1988-02-19 |
| AR240017A1 (es) | 1990-01-31 |
| GR871267B (en) | 1987-12-24 |
| ES2052528T3 (es) | 1994-07-16 |
| AR241513A1 (es) | 1992-08-31 |
| DK424987D0 (da) | 1987-08-14 |
| PT85543A (en) | 1987-09-01 |
| NZ221465A (en) | 1989-12-21 |
| FI873566A (fi) | 1988-02-19 |
| KR880002523A (ko) | 1988-05-09 |
| ATA207887A (de) | 1990-08-15 |
| EP0260452B1 (en) | 1992-11-11 |
| CS601987A2 (en) | 1990-08-14 |
| DE3782594T2 (de) | 1993-06-03 |
| AU7717587A (en) | 1988-02-25 |
| NO873423L (no) | 1988-02-19 |
| FI873566A0 (fi) | 1987-08-18 |
| DE3782594D1 (de) | 1992-12-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10238612B2 (en) | Transdermal administration of tamsulosin | |
| CN100374161C (zh) | 透皮促进剂甘油三醋酸酯 | |
| JP4091768B2 (ja) | 経皮薬剤送出用のヒドロゲル組成物 | |
| US4732892A (en) | L-α-amino acids as transdermal penetration enhancers | |
| KR100995696B1 (ko) | 펜타닐 경피 외용 접착제 | |
| JP2000517343A (ja) | 医薬の塩を経皮送達するための感圧接着剤マトリックスパッチ | |
| HUT73441A (en) | Transdermal therapeutic compositions and process for producing them | |
| JP4466977B2 (ja) | 経皮的治療システム | |
| KR20020012549A (ko) | 옥시부티닌 함유 경피흡수 제제 | |
| HU200923B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions ensuring percutaneous resorption and comprising nicorandyl | |
| JP2009249348A (ja) | 塩酸ブテナフィン含有水性貼付剤 | |
| JP7565034B2 (ja) | 薬物の生体への吸収性に優れ、且つ、化学的安定性にも優れる医薬組成物 | |
| JP7399633B2 (ja) | 経皮吸収型製剤の製造方法 | |
| JP2001131085A (ja) | 経皮・経粘膜吸収用の医薬組成物 | |
| HU226959B1 (en) | Oestradiol containing transdermal therapeutic system (tts) comprising glycerin as hygroscopic additive | |
| JP4237293B2 (ja) | 経皮吸収型貼付剤 | |
| EP1338276B1 (en) | Adhesive preparation for external use | |
| WO2018104772A1 (ja) | 経皮吸収型製剤 | |
| JP2004224701A (ja) | 外用貼付剤 | |
| JP4235264B2 (ja) | メシル酸プリジノール含有外用剤 | |
| JP2003511407A (ja) | 座瘡関連の病気の治療のためのアセチルサリチル酸の局所適用のための表面治療システム | |
| JP3002492B2 (ja) | 経皮吸収製剤 | |
| JPH05279254A (ja) | クロニジン経皮投与製剤 | |
| JPS63152316A (ja) | 経皮吸収製剤 | |
| WO2001013938A1 (fr) | Composition therapeutique pouvant etre administree par voie percutanee ou par les muqueuses |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |