HU200772B - Process for producing 27-halogen derivatives of ll-f28249 compounds and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents
Process for producing 27-halogen derivatives of ll-f28249 compounds and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HU200772B HU200772B HU881072A HU107288A HU200772B HU 200772 B HU200772 B HU 200772B HU 881072 A HU881072 A HU 881072A HU 107288 A HU107288 A HU 107288A HU 200772 B HU200772 B HU 200772B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compounds
- active ingredient
- formula
- present
- preparation
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 48
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 title claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 28
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 230000008029 eradication Effects 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 2
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 claims 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical class C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 18
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 230000000895 acaricidal effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 4
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 230000001069 nematicidal effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000749 insecticidal effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001984 ectoparasiticidal effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 abstract description 2
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006968 Helminthiasis Diseases 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 208000014837 parasitic helminthiasis infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000238421 Arthropoda Species 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 241001147667 Dictyocaulus Species 0.000 description 3
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 3
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 3
- 241001674048 Phthiraptera Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000642 acaricide Substances 0.000 description 3
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001804 chlorine Chemical class 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 244000078703 ectoparasite Species 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 241000244186 Ascaris Species 0.000 description 2
- 241001126268 Cooperia Species 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001137882 Nematodirus Species 0.000 description 2
- 241000510960 Oesophagostomum Species 0.000 description 2
- 241000243795 Ostertagia Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 241000244174 Strongyloides Species 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 241000243774 Trichinella Species 0.000 description 2
- 241001489151 Trichuris Species 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 2
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000013057 ectoparasiticide Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 2
- JGJLWPGRMCADHB-UHFFFAOYSA-N hypobromite Chemical compound Br[O-] JGJLWPGRMCADHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000005645 nematicide Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Cl USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001147657 Ancylostoma Species 0.000 description 1
- 241000760149 Aspiculuris Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000270299 Boa Species 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000244036 Brugia Species 0.000 description 1
- 241000931178 Bunostomum Species 0.000 description 1
- 241000253350 Capillaria Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000893172 Chabertia Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 241000692095 Cuterebra Species 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000243990 Dirofilaria Species 0.000 description 1
- 235000003550 Dracunculus Nutrition 0.000 description 1
- 241000316827 Dracunculus <angiosperm> Species 0.000 description 1
- 241000498256 Enterobius Species 0.000 description 1
- 241001660203 Gasterophilus Species 0.000 description 1
- 206010061201 Helminthic infection Diseases 0.000 description 1
- 241000257176 Hypoderma <fly> Species 0.000 description 1
- WDWFRIMNWVDXGF-YQERLSOISA-N LL-F28249 beta Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](C(/C)=C/C)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\C[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 WDWFRIMNWVDXGF-YQERLSOISA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000257162 Lucilia <blowfly> Species 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 241000237536 Mytilus edulis Species 0.000 description 1
- 241000498271 Necator Species 0.000 description 1
- 208000000291 Nematode infections Diseases 0.000 description 1
- 241000243981 Onchocerca Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000244187 Parascaris Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- 241000258242 Siphonaptera Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000062793 Sorghum vulgare Species 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 241001468227 Streptomyces avermitilis Species 0.000 description 1
- 241000970253 Streptomyces cyaneogriseus Species 0.000 description 1
- 241000122932 Strongylus Species 0.000 description 1
- 241000975704 Syphacia Species 0.000 description 1
- 241000607216 Toxascaris Species 0.000 description 1
- 241000243797 Trichostrongylus Species 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 241000571986 Uncinaria Species 0.000 description 1
- 229920001938 Vegetable gum Polymers 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 230000000515 cyanogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021185 dessert Nutrition 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 244000079386 endoparasite Species 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000001617 migratory effect Effects 0.000 description 1
- 235000019713 millet Nutrition 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020638 mussel Nutrition 0.000 description 1
- WDWFRIMNWVDXGF-UHFFFAOYSA-N nemadectin beta Natural products C1C(O)C(C)C(C(C)=CC)OC11OC(CC=C(C)CC(C)C=CC=C2C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC2)O)CC4C1 WDWFRIMNWVDXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000036281 parasite infection Effects 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009528 severe injury Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- -1 silyl halide Chemical class 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N solketal Chemical compound CC1(C)OCC(CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/06—Peri-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás a gyűjtőnéven LL-F28249 jelölésű antibiotikumok új 27-halogén-származékai és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az LL-F28249 jelölésű antibiotikumokat elónyösen az NRRL 15773 számon deponált Streptomyces cyaneogriseus subsp. noncyanogenus mikroorganizmus fermentálásával állítják elő. Ennek a tenyészetnek a morfológiai jellemzőit, az előállítási eljárást és a kapott terméket a 170 006 számú európai szabadalmi leírásban ismertetik, amely szabadalmat referenciaként építünk a leírásba.
Az LL-F28249 komponensek komplex makrolidok, amelyek 5 olefinkötést tartalmaznak.
A találmány tárgya a C(26, 27)-olefinkötés C27-helyzetben való szelektív halogénezése, előnyösen brómozasa vagy klórozása. A találmány szerint előállított halogén-származékok felhasználhatók helmintikus, ektoparazitikus, rovarok, atkák és nematódák okozta fertőzések ellen, továbbá a megfelelő kórokozókkal fertőzött melegvérű állatok esetében megelőzésre, kezelésre, illetve irtásra, illetve ilyen hatású készítmények előállítására.
A találmány szerint előállitott vegyületek más új parazitaellenes, inszekticid és nematocid hatású vegyüietek hasznos köztitermékei.
A találmány szerint az új C27 halogénezett-(bróm- vagy klór-) származékokat az LL-F28249cí, β, és c jelölésű, a (II) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoportból állítjuk elő. A vegyületcsoport egyes tagjainak
| helyettesítői az | alábbiak: | |
| Komponens | Rl | R2 |
| LL-F28249 oC | CH(CH3)2 | CH3 |
| LL-F28249 β | CH3 | CH3 |
| LL-F28249 ( | CH(CHa)2 | CH2CH3 |
A találmány szerint előállított vegyületek hatásos antihelmintikumok, ektoparaziticid, inszekticid, akaricid és nematocid szerek, melegvérű állatok, például baromfi, marha, birka, sertés, nyúl, ló, kutya, macska, valamint ember megfelelő kórokozók által okozott betegségeinek kezelésére, megelőzésére, illetve ezen kórokozók pusztítására alkalmasak.
Bór ezeket a betegségeket évekkel ezelőtt ismerték fel, és kezelésükre és megelőzésükre alkalmas terápiák is léteznek, a találmány szerint előállított vegyüietek új hatóanyagot jelentenek a megfelelő terápia kereséséhez.
Ilyen terápiákban alkalmas ismert vegyületek például az Asato és munkatársai által a 4849466 és 4886828 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban és a T/45535, T/45534 és T/50181 sz. közzétett magyar szabadalmi bejelentésekben ismertetett vegyüietek, amely bejelentéseket itt referenciaként hozunk fel.
A 3 950 360. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan, Streptomyces mikroorganizmus tenyésztésével kapott antibiotikus anyagokat ismertetnek, amelyek inszekticidként és akaricidként való alkalmazásra alkalmasak. Ezen kívül egy egész sorozat amerikai egyesült államokbeli szabadalom vonatkozik a Streptomyces avermítilís fermentálása révén előállított vegyületekre [a 4 171 314 (Chabala és mtsai), a 4 199 569 (Chabala és mtsai), a 4 206 205 (Mrozik és mtsai), a 4 310 519 (Albers-Schonberg), a 4 333 925 (Buhs és mtsai) számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások]. A 4 423 209 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Mrozik olyan eljárásokat ismertet, amelyekkel egyes kevésbé kívánatos komponenseket előnyösebbekké lehet átalakítani. Végül a 2 166 436A számú nagy-britanniai közrebocsátási iratból is ismeretesek hasonló antibiotikumok.
A találmány szerint előállított vegyületek kiváló és hatékony szereknek bizonyulnak melegvérű állatok kezelésére és/vagy az előzőekben említett, súlyos gondot jelentő megbetegedéseik megelőzésére.
A találmány célja a fentieknek megfelelően az LL-F28249 jelölésű vegyüietek új 27-halogén-származékainak, továbbá 27-bróinés/vagy -klór-származékainak előállítása, amely vegyüietek ekto- és endoparaziták (közös néven paraziták), rovarok, nematódák és atkák okozta és helmintikus fertőzések ellen, továbbá a megfelelő kórokozókkal fertőzött melegvérű állatok esetében megelőzésre, kezelésre, illetve irtásra, illetve ilyen hatású készítmények előállítására használhatók. A találmány szerint előállított vegyüietek további új parazitaellenes és inszekticid hatású készítmények köztitermékei.
A következőkben részletesebben ismertetjük a találmányt.
A találmány szerint előállított vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők. A képletben
- X jelentése halogénatom;
- Rí jelentése metilcsoport vagy izopropilcsoport és
- R2 jelentése metilcsoport vagy etilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyüietek előnyös körét jelentik azok a vegyüietek, amelyekben X jelentése brómatom vagy klóratom; Rí jelentése izopropilcsoport vagy metilcsoport és R2 jelentése metilcsoport vagy etilcsoport. A legelőnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyüietek, amelyekben Rí jelentése izopropilcsoport, R2 jelentése metilcsoport és X jelentése brómatom vagy klóratom.
A találmány szerint a bróm- és klór-származékokat ügy állítjuk eló, hogy a meg3
HU 200772 Β felelő LL-F28249 vegyületet vizes acetonban lévő N-bróm-acetamidból vagy N-bróm-szukcinimidből, illetve metanolban lévő N-klór-szukcinimidből in situ előállított hipobromittal vagy hipoklorittal reagáltatjuk. Más, szakember számára ismert halogénezési eljárások is alkalmazhatóak. Kívánt esetben az 5-OH csoportot a halogénezési reakciót megelőzően védócsoporttal látjuk el, majd a halogénezés elvégzése után a védöcsoportot ismert módon eltávolítjuk. Az eljárást vázlatosan az 1. reakcióvázlatban mutatjuk be.
Az LL-F28249c£, β, vagy < vegyületek brómozásét 50-98%-os vizes acetonban lévő N-bróm-acetamid vagy N-bróm-szukcinimid alkalmazáséval végezzük -15 és 30 °C közötti hőmérsékleten, 0,5-3 órán át, amíg nagynyomású folyadékkromatográfiás (HPLC) vizsgálat alapján azt nem találjuk, hogy a reakció megfelelően lejátszódott. Ha az LL-F28249 vegyület 5-helyzetu hidroxilcsoportját védeni kívánjuk, a vegyületből először védöcsoporttal, például triszubsztituált szililcsoporttal vagy acilcsoporttal származékot képezünk, olyan védőcsoportot választunk, amely a brómozási reakció befejeztével könnyen eltávolítható.
A legelőnyösebb védőcsoport a triszubsztituált szililcsoport, amely az LL-F28249cC vegyület 5-hidroxil-csoportjára triszubsztituált szilil-halogeniddel, előnyösen -kloriddal aprotikus oldószerben, például metilén-kloridban, toluolban, benzolban, etilén-dikloridban, et.il-acetátban, Letrahidrofuránbr.n vagy dimetil-formamidban savakceptor, például piridin, trietil-amin vagy imidazol jelenlétében való reagáltatással vihető fel. Az előnyös szililcsoport a terc-butil-dimetil-sz.ilil-csoport. A szilil védőcsoport a védett vegyületről metanolban, katalitikus mennyiségű sav, előnyösen szulfonsav, például p-toluolszulfonsav jelenlétében való keveréssel 0-50 °C hőmérsékleten 0,5-8 óra alatt, vagy ecetsav alkalmazásával szobahőmérsékleten távolítható el.
Az LL-F28249»Í, β, vagy 4 klórozását N-klór-szukcimmiddel végezzük alkoholos közegben, például metanolban, etanolban vagy izopropanolban 0-50 °C közötti hőmérsékleten.
A találmány szerint előállított vegyületek hasznos anthelmintikuniok, ektoparaziticidek, inszekticidek, akaricidek és nematocidek, alkalmazhatók a humán- és állatgyógyászatban. A humán- és az állatgyógyászatban orálisan vagy parenterálisan adagolhatók.
Az általában helmintiázisként leírt betegség vagy betegségcsoport annak a következménye, hogy egy gazdaállat parazita férgekkel fertőzött. A helmintiázis elsődleges és súlyos gazdasági probléma háziállatoknál, így például sertésnél, juhnál, lónál, szarvasmarhánál, kecskénél, kutyánál, macskánál és baromfiféléknél. Az ilyen fertőzést okozó férgek közül a neinatódák különféle állatfajokban széleskörűen elterjedtek és gyakran súlyos fertőzéseket okoznak. A nematódák leggyakrabban előforduló, állati fertőzést okozó nemzetségei a következők: Ilaemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris és Parascaris. Ezek közül egyesek, így például a Nematodirus, a Cooperia és az Oesophagostomum elsősorban a béltraktust támadják meg, míg mások, igy például a Ilaemonchus és az Ostertagia leggyakrabban a gyomorban jelentkeznék. Megint mások, így például a Dictyocaulus a tüdőben találhatók meg. A szervezet más szöveteiben és szerveiben azonban más paraziták is előfordulhatnak, így például a szívben, a véredényekben, a bői- alatti és a nyirokszövetekben. A helmintiázisként ismeretes parazita fertőzés vérszegénységhez, alultápláltsághoz, gyengeséghez, súlyvesztéshez, a béltraktus falainak és más szöveteknek és szerveknek a súlyos károsodásához vezethet, és kezelés hiánya esetén a fertőzött gazdaállat pusztulását is okozhatja. Az LL-F28249-vegyület.ek találmány szerint előállított 27-bróm- vagy -klór-származékai nem várt módon nagy hatással bírnak ezekkel a parazitákkal szemben. Esen kívül a találmány szerint előállított vegyületek hatásosak még kutyákban előforduló Dirofilariával, rágcsálókban előforduló Nematospiroides, Syphacia és Aspiculuris nemzetségekkel szemben, különféle állatoknál és madaraknál az ízeltlábú ektoparazitákkal, például kullancsokkal, atkákkal, tetvekkel, bolhákkal, valamint húslegyekkel szemben, . juhnál a Lucilia sp. ektoparazitával szemben, szarvasmarhánál a csípő rovarokkal és olyan vándorló kétszárnyú lárvákkal szemben, mint a Hypoderma sp., lovaknál a Gastrophilus és rágcsálóknál a Cuterebra sp.-vel szemben.
A találmány szerint előállított vegyületek alkalmasak ember· parazita fertőzésének kezelésére, megelőzésére illetve pusztítására is. Az ember gyomor-bél-traktusát leggyakrabban károsító paraziták közé tartoznak a ; következők: Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris és az Enterobius. A. gyomor-bél-traktuson kívül, a vérben vagy más szövetekben vágyszervekben található, orvosi szempontból : fontos parazita nemzetségek közé tartoznak a fonalférgek, így például a V.'uchereria, Brugia, Onchocerca, boa és Dracunculus, továbbá a Strongyloides és Trichinella bélférgek extraintesztinális formái. A találmány szerint 1 előállított vegyületek jó eredménnyel alkal’ mázhatok az emberen élősködő ízeltlábúak, csípő rovarok és más, kétszárnyú rovarok ellen, amelyek az embernek kellemetlenséget okoznak.
HU 200772 Β
A találmány szerint előállított vegyületeket állatnak és embernek orálisan vagy parenterálisan adhatjuk be. Az orális adagolás történhet egységdózis formájában, például kapszulák, pilulák vagy tabletták alakjában, vagy állatok számára anthelmintikumokként való felhasználásra folyékony, külsőleg alkalmazható, gyógyszerformává alakítva.
Az állatok számára készített folyékony gyógyszerforma általában a hatóanyag oldata, szuszpenziója vagy diszperziója, oldószerként többnyire vizet tartalmaz, emellett szuszpendálószert, például bentonitot és nedvesítószert vagy hasonló segédanyagokat tartalmaz. Fenti készítmények általában habzásgátló szert is tartalmaznak. Az áztatószer készítmények hatóanyag-tartalmuk általában 0,001-0,5 tömeg%, előnyösen 0,01-0,1 tömeg%.
A kapszulák és pilulák a hatóanyagot hordozóanyaggal, például keményítővel, talkummal, magnézium-sztearáttal vagy dikalcium-foszfáttal összekeverve tartalmazzák.
Ha a találmány szerint előállított LL-F28249 (27 halogén) 27-bróm- vagy -klór-származékot száraz állapotban, szilárd dózisegység formájában kívánjuk használni, például a kívánt hatóanyag-mennyiséget tartalmazó kapszulák, pilulák vagy tabletták formájában alkalmazzuk. Ezeket a dózisformákat a hatóanyagnak a megfelelő finom eloszlású hígító-, töltő- vagy szétesést elősegítő szerrel és/vagy kötőanyaggal, például keményítővel, laktózzal, talkummal, magnézium-sztearáttal vagy növényi gumikkal való bensőséges és egyenletes keverésével állítjuk elő. Az ilyen dózisegység készítmények össz-tömege és hatóanyagtartalma tág tartományban változhat számos tényezőtől függően, amelyek közül a kezelendő gazdaállat típusát, a fertőzés súlyosságát és típusát, valamint a gazdaállat testtömegét említjük.
Ha a hatóanyagot állati takarmányban kívánjuk beadni, a hatóanyagot bensőségesen diszpergáljuk a tápban, vagy úgynevezett .top-dressing formájában vagy szemcsék formájában alkalmazzuk, amelyeket a kész táphoz adhatunk vagy adott esetben külön etethetjük. Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy a találmány szerint előállított hatóanyagokat parenterálisan adjuk be az állatoknak, például intraruminális, intramuszkuláris, intratracheális vagy szubkután injekciók formájában. Ilyen esetben a hatóanyagot folyékony hordozóanyagban oldjuk vagy diszpergáljuk.
Parenterális beadás céljára a hatóanyagot célszerűen megfelelő hordozóanyaggal, előnyösen növényi olajjal, így például földimogyoró olajjal vagy gyapotmagolajjal elegyítjük. Más, parenterális adagolásra megfelelő hordozó-anyagok, például az olyan szerves készítmények, mint a propilénglikol, a solketalok és a glicerin-formái, valamint vizes parenterális készítmények is használhatók. A parenterális készítményekben a találmány szerint előállított hatóanyag vagy hatóanyagok oldott vagy szuszpendált állapotban vannak jelen. Az ilyen készítmények általában 0,005-5 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak.
Bár a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket elsősorban helmintiázis kezelésére, megelőzésére vagy ellenőrzésére használjuk, felhasználhatók ezek a vegyületek más paraziták által okozott megbetegedések megelőzésére, kezelésére vagy ellenőrzésére is. így például a találmány szerint előállított vegyületekkel Ízeltlábú paraziták, igy például kullancsok, tetvek, bolhák, atkák és a háziállatokat és a baromfit csipó más rovarok pusztíthatok. Használhatók a találmány szerint előállított vegyületek más állatokban, beleértve az embert, előforduló paraziták által okozott betegségek kezelésére is. A vegyületekből alkalmazott optimális mennyiség természetesen több tényezőtől függ, köztük az adott alkalmazott vegyülettől magától, a kezelendő állatfajtól és a parazita fertőzés típusától és súlyosságától. Orális adagolás esetén általában 0,001-10 mg/testtömeg kg dózisban alkalmazzuk a találmány szerint előállított vegyületeket, ezt a teljes dózist egyszerre vagy viszonylag rövid időszakon belül (1-5 nap) elosztva több dózisban adhatjuk be. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül az előnyösek kiváló hatásfokkal ellenőrzik az említett parazitákat állatokban, ha egyetlen dózisban, 0,025-3 mg/testtőmeg kg mennyiségben adjuk be ezeket. Szükség szerint ismételt kezeléseket is alkalmazhatunk az újrafertóződések leküzdésére. Az ilyen ú jrakezelésekre a leküzdendő parazita fajától és az állattartás módszerétől függően kerülhet sor. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek beadásának módszerei a szokásos állatorvosi gyakorlatból közismertek.
Ha a találmány szerint előállított vegyületeket az állatoknak a táp részeként vagy ivóvízben szuszpendáiva vagy oldva kívánjuk beadni, olyan készítményeket állítunk elő, amelyekben a hatóanyag vagy hatóanyagok közömbös hordozó- vagy hígítóanyaggal bensőségesen elegyített formában vannak jelen. Közömbös hordozóanyagként olyan anyagokat alkalmazhatunk, amelyek a hatóanyaggal nem lépnek reakcióba, és amelyek biztonságosan beadhatók az állatnak. A táppal való beadásra szánt készítményekben hordozóanyagként előnyösen valamelyik takarmányko m po ne n s t al k al máz z u k.
Célszerűen alkalmazható kompozícióként említhetjük a takarmánypremixeket vagy takarmányadalékokat, amelyekben a hatóanyag viszonylag nagy koncentrációban van jelen. Ezeket a takarmánypremixeket vagy takarmányadalékokat célszerűen közvetlenül etetjük meg az állattal, vagy közvetlenül vagy egy megelőző hígítási vagy keverési lépés után a takarmányba keverjük.
HU 200772 Β
Λζ ilyen készítményekben jellegzetesen hasznosítható hordozó- vagy hígítóanyagok közé tartoznak például a szeszlepárlásból visszamaradó szárított szemcsés anyagok, a kukoricaliszt, citrusfélék lisztjei, fermentációs maradékok, őrölt kagylóhéj, búzaderce, oldható melaszfélék, kukoricacsutka liszt, ehető bab-őrlési-maradék, szójadara és őrölt mészkő. A hatóanyagokat ezekkel a hordozóanyagokkal bensőségesen diszpergáljuk, ehhez például őrlést, keverést, aprítást, vagy koptatást alkalmazunk. Különösen alkalmasak takarmánypremixként való felhasználásra a 0,005-2,0 tömeg% hatóanyagot tartalmazó készítmények.
Az állatoknak közvetlenül beadható takarmányadalékok mintegy 0,0002-0,3 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak. Az ilyen adalékokat olyan mennyiségben adjuk hozzá az állat takarmányához, hogy a végső állapotú takarmány a hatóanyagot a parazitás megbetegedés kezelésére, megelőzésére és/vagy ellenőrzésére szükséges koncentrációban tartalmazza. Bár a hatóanyag kívánt koncentrációja a korábban említett tényezőktől függően változó, valamint függ a konkrét esetben felhasznált hatóanyagtól, a találmány szerint előállított vegyületeket a tápba kevert 0,00001-0,02 tömegX mennyiségben etetve érjük el a kívánt parazita-ellenes hatást.
A találmány szerint előállított vegyületek alkalmazhatók oldat formájában az állatok bőrére öntve. Általában a hatóanyagot megfelelő közömbös oldószerben, példázd dimetil-szulfoxidban, propilénglikolban vagy hasonló oldószerekben oldjuk fel, vagy más megoldás szerint oldószerek kombinációjában oldva használjuk a leöntéses kezeléshez.
A továbbiakban a találmányt példákkal világítjuk meg. A példák nem korlátozó jellegűek.
1. Példa
27-3róm-26-metilén-LL-F28249oí előállítása
101,7 mg LL-F2824SoC-t 2,5 ml 80%-os vizes acetonban 0 °C hőmérsékleten nitrogéngáz atmoszférában keverünk, és 3 ml acetonban levő 29,6 mg N-bróm-anetamidot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd az oldatot 25 ml dietil-éterrel nieghígitjuk és 4 ml sooldattal mossuk. Az éteres fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, 1,5% izopropanolt tartalmazó diklór-metán eluens alkalmazásával flash-kromatográfiás oszlopon. A frakciókat összegyűjtjük, szárazra pároljuk. így 57 mg dm szerinti terméket nyerünk, amelyet tömegspektrometriás és magmágneses rezonan6 cia (NMR) spektroszkópiás eljárással azonosítunk.
Hl-NMR: í többek között 1,87 (s, Clb), 1,53 (s, Clb), 1,21 (d, CHa), 1,08 (d, Clb), 1,00 (d, 2Clb)
2. Példa
27-Klór-26-inetilén-LL-F2824<M előállítása ml metanolban 32 mg N-klór-szukcinimidet keverünk 0 °C hőmérsékleten nitrogéngáz atmoszférában, es az elegyhez 2 ml metanolban lévő 130 mg LL-F28249M-t csepegtetünk. Az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 19 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután 30 ml dietil-éterrel nieghígitjuk, majd 5 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, ezután 5 ml sóoldattal mossuk. Az éteres fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot flash-kromatogr&fiás oszlopon szilikagélen kromatografáljuk 1,5-2% izopropanoi tartalmú diklór-metán eluens alkalmazásával. Az oldószert a legtisztább frakciókból vákuumban ellávolitva 92,7 mg cím szerinti vegyületet nyerünk, amelyet tömegspektrometriás és magmágneses rezonancia (NMR) spektroszkópiás vizsgálatokkal azonosítu nk.
1%-NMR: S 173,1, 145,5, 142,7, 139,6, 137,8, 137,7, 123,1, 120,2, 120,1, 113,1, 99,3, 80,1,
79.3, 74,2, 69,2, 69,0, 63,4, 67,6, 07,3, 65,5,
43.3, 4o,7, 40,8, 36,8, 36,0, 36,0, 34,7, 34,7,
22.3, 20,9, 19,8, 19,7, 15,5, 14,0.
3. Példa
5-0-tei'C'-3ut:l-dí:netil-szilll-LL-P28249x előállítása
500 ml diklór-metánban lévő 70 g LL-F28249oC-t 82,04 g imidazollal 20 °C hőmérsékleten nitrogéngáz atmoszférában keverünk, és az elegyhez 5 perc alatt 400 ml diklór-metsnban lévő 43 g terc-butil-dimetilszilil-kloridot adunk. 1 óra elteltével nagynyomásé folyadékkromatográfiás el járással végzett vizsgálattal ellenőrizzük a reakció lezajlását. A vizsgálatot Whatman Partisii CCS/Cs gyors-elemző oszlopon 1 ml/perc áramlási sebesség mellett 50% CH3CN~50% víz elegy görbe szerinti gradienssel 10 percig végezzük. A reakcióelegyhez további 3 g terc-butil-dimetil-szilil-kloridot adunk, 3 óra múlva a reakcióelegy összetétele 32,3% kívánt termék, 0,3% LL-F28249oC és 1,16% diszililezett anyag. Az elegyet diklór-metánnal raeghigitjuk, 2 liter vízbe öntjük és a diklór-metános fázist elkülönítjük. A vizes fázist 2 liter diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatról a diklór-metánt vákuumban le párolva 116 g cím szerinti terméket nye-59
HU 200772 Β rünk, amelyet tömegspektrometriás és magmágneses rezonancia (NMR) spektrometriás eljárásokkal azonosítunk.
*HNMR: á 0,93 [s, 9,C(CH3)3]
MS: 727 (M+H)‘
4. Példa
27-Bróm-26-metilén-LL-F28249oC előállítása
Jégfürdőben 16 ml aceton és 4 ml viz elegyébe 884,5 mg 5-0-terc-butil-dimetil-szilil-LL-F28249oC-t keverünk, és az elegybe 15 5 ml acetonban lévő 168,9 mg N-bróm-acetamidot csepegtetünk. A hűtöfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az elegyet ezután 100 ml dietil-éterrel meghigitjuk és 10 ml sóoldatot 20 adunk hozzá. Az éteres fázist elkülönítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilicium-dioxidon 0,2% izopropanolt és
12,5-15% etil-acetátot tartalmazó heptán eluens alkalmazásával flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A frakciókat összegyűjtjük és nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással vizsgáljuk. A 27-32. frakciókat egyesítjük, majd szárazra pároljuk, igy a 30 27-bróm-származékot nyerjük. 101,3 mg így kapott 27-bróm-származékról a szililcsoportot
20,3 mg toluolszulfonsavat tartalmazó 2 ml metanollal 0 °C hőmérsékleten 3 órán át végzett keveréssel távolítjuk el. Az elegyet ezután 4 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, majd 3x3 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A vissza- 40 maradó anyagot flash-kromatográfiás eljárással szilicium-dioxidon tisztítjuk, eluensként 1,5% izopropanolt tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk. így 71,5 mg cim szerinti terméket nyerünk, amely azonos az 1. példa szerint előállított termékkel.
1H-NMR: többek között 5 1,87 (s, CH3), 1,53 (s, CHa), 1,21 (d, CH3), 1,08 (d, CHa), 1,00 (d, 2CH3).
Claims (4)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az új (I) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben
- X - Ri jelentése jelentése halogénatom; metilcsoport vagy izopro- - R2 pilcsoport jelentése és metilcsoport vagy etilcso- azzal port -, jellemezve, hogy egy (II) ál talános képletű vegyületet - a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott - halogénezünk, kívánt esetben a halogénezést megelőzően az 5-OH csoportot védőcsoporttal látjuk el, és a halogénezés befejezése után a védőcsoportot eltávolítjuk. - 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az X helyettesítőként bróm- vagy klóratomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy brómozö-, illetve klórozó reagenst alkalmazunk.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X jelentése brómatom, vagy klór25 atom, Rí jelentése izopropilcsoport és R2 jelentése metilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített (II) általános képletű vegyületet és a megfelelő halogénezőszert alkalmazzuk.
- 4. Eljárás melegvérűek parazitás fertőzéseinek megelőzésére, kezelésére vagy megszüntetésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1-3 igénypontok bármelyike35 szerint előállított (I) általános képletű hatóanyagot - a helyettesítők jelentése az 1-3 igénypontokban megadott - gyógyászati célra alkalmas hordozó- és/vagy segédanyaggal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/022,906 US4857544A (en) | 1987-03-06 | 1987-03-06 | 27-Halo derivatives of LL-F28249 compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT46014A HUT46014A (en) | 1988-09-28 |
| HU200772B true HU200772B (en) | 1990-08-28 |
Family
ID=21812045
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU881072A HU200772B (en) | 1987-03-06 | 1988-03-04 | Process for producing 27-halogen derivatives of ll-f28249 compounds and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4857544A (hu) |
| EP (1) | EP0297205A3 (hu) |
| JP (1) | JPS63270685A (hu) |
| KR (1) | KR880011167A (hu) |
| AR (1) | AR245721A1 (hu) |
| AU (1) | AU604096B2 (hu) |
| BR (1) | BR8800945A (hu) |
| CA (1) | CA1285937C (hu) |
| DK (1) | DK119588A (hu) |
| HU (1) | HU200772B (hu) |
| IL (1) | IL85392A (hu) |
| NZ (1) | NZ223639A (hu) |
| PT (1) | PT86899B (hu) |
| ZA (1) | ZA881577B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5106994A (en) * | 1984-06-05 | 1992-04-21 | American Cyanamid Company | Agents and method of production thereof |
| IE62126B1 (en) * | 1986-03-12 | 1994-12-14 | American Cyanamid Co | Macrolide compounds |
| US4886830A (en) * | 1987-03-06 | 1989-12-12 | American Cyanamid Company | Mono- and diepoxide derivatives of 23-deoxyl-LL-F28249 compounds |
| US4886829A (en) * | 1987-03-06 | 1989-12-12 | American Cyanamid Company | 23-Oxo (keto) and 23-imino derivatives of mono- and diepoxy LL-F28249 compounds |
| US4876272A (en) * | 1987-03-06 | 1989-10-24 | American Cyanamid Company | Mono- and diepoxide derivatives of LL-F28249 compounds |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4584314A (en) * | 1983-11-25 | 1986-04-22 | Ciba-Geigy Corporation | Lactone derivative, process for the preparation thereof, and use thereof in pest control |
| EP0170006B1 (en) * | 1984-06-05 | 1992-07-08 | American Cyanamid Company | Method and compositions for helmintic, arthropod ectoparasitic and acaridal infections with novel agents |
| BR8701120A (pt) * | 1986-03-12 | 1988-01-05 | Glaxo Group Ltd | Processo para preparacao de compostos e para combater pragas em agricultura;horticultura ou silvicultura |
| US4886829A (en) * | 1987-03-06 | 1989-12-12 | American Cyanamid Company | 23-Oxo (keto) and 23-imino derivatives of mono- and diepoxy LL-F28249 compounds |
| US4876272A (en) * | 1987-03-06 | 1989-10-24 | American Cyanamid Company | Mono- and diepoxide derivatives of LL-F28249 compounds |
-
1987
- 1987-03-06 US US07/022,906 patent/US4857544A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-02-05 EP EP88101685A patent/EP0297205A3/en not_active Withdrawn
- 1988-02-10 IL IL85392A patent/IL85392A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-02-25 NZ NZ223639A patent/NZ223639A/xx unknown
- 1988-03-04 PT PT86899A patent/PT86899B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-03-04 DK DK119588A patent/DK119588A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-03-04 CA CA000560560A patent/CA1285937C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-04 BR BR8800945A patent/BR8800945A/pt not_active Application Discontinuation
- 1988-03-04 HU HU881072A patent/HU200772B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-03-04 JP JP63049893A patent/JPS63270685A/ja active Pending
- 1988-03-04 AU AU12714/88A patent/AU604096B2/en not_active Ceased
- 1988-03-04 ZA ZA881577A patent/ZA881577B/xx unknown
- 1988-03-05 KR KR1019880002328A patent/KR880011167A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-03-05 AR AR88310219A patent/AR245721A1/es active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA881577B (en) | 1988-10-26 |
| PT86899B (pt) | 1992-05-29 |
| EP0297205A3 (en) | 1989-11-23 |
| BR8800945A (pt) | 1988-10-11 |
| NZ223639A (en) | 1991-01-29 |
| PT86899A (pt) | 1988-04-01 |
| EP0297205A2 (en) | 1989-01-04 |
| CA1285937C (en) | 1991-07-09 |
| KR880011167A (ko) | 1988-10-27 |
| US4857544A (en) | 1989-08-15 |
| DK119588A (da) | 1988-09-07 |
| AU604096B2 (en) | 1990-12-06 |
| DK119588D0 (da) | 1988-03-04 |
| AU1271488A (en) | 1988-09-08 |
| IL85392A (en) | 1993-01-14 |
| HUT46014A (en) | 1988-09-28 |
| AR245721A1 (es) | 1994-02-28 |
| JPS63270685A (ja) | 1988-11-08 |
| IL85392A0 (en) | 1988-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0465121B1 (en) | Stable salts of 4"-deoxy-4"-epimethylamino avermectin B1a/B1b | |
| EP0379341B1 (en) | Avermectin derivatives | |
| EP0632725B1 (en) | Alkylthio alkyl avermectins are active antiparasitic agents | |
| EP0259688B1 (en) | Delta22-derivatives of ll-f28249 compounds | |
| HU200772B (en) | Process for producing 27-halogen derivatives of ll-f28249 compounds and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| JPS63107987A (ja) | ２３−ケト化合物の２３−イミノ誘導体 | |
| EP0401029A1 (en) | Avermectin derivatives | |
| EP0259686B1 (en) | Novel mono and diacyl derivatives of LL-F28249 compounds | |
| JP2703551B2 (ja) | Ｌｌ−ｆ２８２４９化合物のモノ−及びジエポキシド誘導体 | |
| AU600970B2 (en) | 23-deoxy derivatives of LL-F28249 compounds | |
| HU201765B (en) | Process for producing 23-oxo and 23-imino derivatives of mono- and diepoxides of ll-f28249 compounds and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| EP0280928B1 (en) | 23-Deoxy-27-halo(chloro or bromo) derivatives of LL-F28249 compounds | |
| EP0264576B1 (en) | Delta 23-LL-F28249 compounds | |
| US5240915A (en) | Avermectin derivatives | |
| US5362862A (en) | Process for 4"-EPI-acetylamino-4"-deoxy-5-oximinoavermectin-B1 | |
| EP0280927B1 (en) | Mono- and diepoxide derivatives of delta 22-ll-f28249 compounds | |
| US5420260A (en) | Process for 4"-epi-acetylamino-4"-deoxy-5-oximinoavermectin B1 | |
| HU200607B (en) | Process for producing mono- and diepoxide derivatives of 23-deoxy-ll-f28249 compounds as active ingredient |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |