HU200454B

HU200454B - Process for production of derivatives of 1-substituated-6-fluor-4-oxo-7-/1-piperasinile/-1,4-dihydro-quinoline-3-carbonic acid

Info

Publication number: HU200454B
Application number: HU667788A
Authority: HU
Inventors: Natasa Zupancic; Boris Sket; Marko Zupan; Pavel Zupet; Marjeta Globokar
Original assignee: Krka Tovarna Zdravil
Priority date: 1987-12-31
Filing date: 1988-12-30
Publication date: 1990-06-28
Also published as: LT3274B; HUT49129A; PL163337B1; CS274635B2; LV10774B; CS903288A2; LTIP510A; NO885666L; PT89359A; PT89359B; YU46099B; LV10774A; RU2002744C1; AT396105B; SI8712447A8; NO885666D0; PL276890A1; ATA320688A; YU244787A; DD283386B5

Description

A találmány tárgya új eljárás 1-szubsztiuélt-6-fluor-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav-származékok előállítására.

Felismertük, hogy az (I) általános képletű 1-szubsztituált 6-fluor-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav-származékok - a képletben R jelentése etil- vagy ciklopropilcsoport - előállíthatok úgy, hogy egy új (II) általános képletű 1-szubsztituált 6-fluor-4-oxo-7-[4-(etoxi-karbonil)-l-piperazinil]-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav-származékot a - képletbe R jelentése az (I) általános képletnél megadott, mig R’ jelentése hidrogén-atom vagy etilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy a hidrogénatomtól eltérő, ha R jelentése ciklopropilcsoport - hidrolizálunk bázikus közegben.

Az (I) általános képletű vegyületek gyulladásos megbetegedések kezelésére használhatók. Széles hatásspektrumúak, minthogy egyaránt hatékonyak Gram-pozitív és Gram-negativ baktériumok ellen. Hatásukat például a következő publikációk írják le: Koga, H., Itoh, A., Murayama, S., Suzue, S., és Irikura, T.: J. Med. Chem. 23 (1980), 1358;

Domagala, J. M., Heifetz, C. L., Mich., T. F. és Nichols, J. B.: J. Med. Chem. 29 (1986), 445; Kondo, H., Sakamato, F., Kodéra, Y. és Tsukamoto, G.: J. Med. Chem. 29 (1986), 2020; Mitscher, L. A., Sharma, P. N. Chu, D. T. W,, Shen, L. L. és Pernet, A. G.: J. Med. Chem.

(1986), 2044;

Egawa, H., Kataoka, M., Shibamori, K., Miyamoto, T., Nakano, J. és Matsumoto, J.: J. Heterocyclic Chem. 24 (1987), 181;

Zeiler, H.-J., Petersen, U., Gau, W. és Ploschke, H. J.: Arzneim.-Forsch. /Drug Rés. 37(1) (1987), 131;

Unó, T., Takamatsu, M., Inoue, Y., Kawabata, Y., Tutchi, K. és Tsuamoto, G.: J. Med. Chem.

(1987), 2163;

Kondo, H., Sakamoto, F., Kawakami, K. és Tsukamoto, G.: J. Med. Chem. 31 (1988), 221; Sanchez, J. P., Domagala, J. M., Hagen, S. E., Heifetz, C. L., Hutt, Μ. P., Nichols, J. B. és Trehan, A. K.: J. Med. Chem. 31 (1988), 983.

Régóta fennállt az igény az (I) általános képletű vegyületek olyan előállítására, amelynél a végtermék elkülönítése egyszerű, és a végtermékeket jó hozammal adja.

Az (I) általános képletű vegyületek előállítására számos módszer ismeretes, igy például a 66 686/1979 és 33 453/1980 számú japán közrebocsátási iratokból és a 2 840 910 és 3 308 909 számú német szövetségi köztársaságbeli kórebocsátási iratokból olyan eljárás ismert, amelynek során a kinolinkarbonsav 7-es helyzetében levő klórt piperazinnal helyettesitik. A 890 223 számú belga szabadalmi leírásból kinolinkarbonsav-alkil-észterek piperazinnal való reagáltatása, majd ezt kővető hidrolízise ismeretes.

A találmány tárgya tehát olyan új eljárás az (I) általános képletű l-szubsztituált-6-fluor-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav-szérmazékok - a képletben R jelentése etil- vagy ciklopropilcsoport - előállítására, amelynek során valamely új (II) általános képletű l-szubsztituált-6-fluor-4-oxo-7-[4-(etoxi-karbonil)-l-piperazinil]-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav-származékot - a képletben R jelentése az (I) általános képletnél megadott és R' jelentése hidrogénatom vagy etilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy hidrogénatomtól eltérő, ha R jelentése ciklopropilcsoport - hidrolizálunk bázikus közegben.

A hidrolizálást előnyösen kálium-hidroxiddal vagy nátrium-hidroxiddal alkotott oldatban hajtjuk végre a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten.

A képződött nyers l-szubsztituált-6-fluor-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsavat - mely só formájú - semlegesítjük, majd átkristályositjuk, például N,N-dimetil-formamid és etanol elegyéből.

A (II) általános képletű vegyületek új vegyületek. Az R jelentésben ciklopropilcsoportot és R’ jelentésében hidrogénatomot tartalmazó analóg vegyület a 3 306 771 számú német szövetségi köztársaság beli szabadalmi leírásból ismert.

A (II) általános képletű vegyületek 1-szubsztituált 6-fluor-7-halogén-4-oxo-dihidro-kinolin-3-karbonsav-származékokból állíthatók elő az A reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban R jelentése az (I) általános képletnél megadott, R’ jelentése hidrogénatom vagy etilcsoport és X jelentése halogénatom, igy például klór- vagy fluoratom.

A reagáltatást poláris szerves oldószerekben vagy ilyen oldószerek elegyében, igy például Ν,Ν-dimetil-formamidban, acetonitrilben, piridinben, 2-metil-5-etil-piridinben, í-metil-pirrolidonban vagy dimetil-szulfoxidban, a képződött hidrogén-halogenid megkötésére alkalmas eavmegkötő szer jelenlétében hajtjuk végre. Savmegkötő szerként használhatjuk például magát az l-(etoxi-karbonil)-piperazin-származékot vagy pedig más bázisokat, igy például nátrium- vagy kálium-karbonátot.

A találmány szerinti eljárás fő előnye az, hogy az (I) általános képletű vegyületek könnyen és magas hozammal különíthetők el.

A kiindulási (II) általános képletű vegyület előállítása során az l-(etoxi-karbonil)-piperazint csak 10% feleslegben kell alkalmazni, bázisként az olcsó kálium-karbonát használható, szemben az ismert eljárással, ahol a piperazint nagy feleslegben kell alkalmazni, ami nagyobb veszteséget és nehezebb tisztíthatóságot eredményez.

A találmányt közelebbről az alábbi példákkal kívánjuk megvilágítani.

HU 200454 Β

1, Példa l-Etil-6-fluor-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav ml etanol és 18 ml 10%-os vizes kálium-hidroxid-oldat elegyében 0,838 g (0,002 mól) l-etil-6-fluor-4-oxo-7-(4-(etoxi-karbonil)-l-piperazinil]-l,4,-dihidro-kinolin-3-karbonsav-etil-észtert szuszpendálunk, majd az igy kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtó alkalmazásával 10 órán át forraljuk. Eközben a reakciót vékonyréteg-kromatográfiásan követjük szilicium-dioxidon, futtatószerként etanol és vizes ammónium-hidroxid-oldat 72:20 térfogatarányú elegyét használva. A reakció befejeződése után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd a maradékhoz 15 ml 15%-os sósavoldatot adunk. Az így kapott elegyet szűrjük, majd a szűrlet pH-értékét 10%-os kálium-hidroxid-oldattal 7-re beállítjuk. A kapott csapadékot kiszűrjük, vizzel mossuk és szárítjuk, igy 0,478 g (75%) mennyiségben a 216-220 °C olvadáspont! cim szerinti vegyületet kapjuk. Spektroszkópiai adatai megegyeznek a szakirodalomból ismert adatokkal.

2. Példa l-Etil-6-fluor-4-oxo-(l-piperazinil)-l,4-dihidro-kinolin-3-kar bon sa v ml etanol és 8 ml 10%-os vizes kálium-hidroxid-oldat elegyében 0,391 g (0,001 mól) -l-etil-6-fluor-4-oxo-7-(4-(etoxi-karbonil)-l-piperazinil]-l,4-dihidro-kinolin-3-kar bonsavat szuszpendálunk, majd az igy kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 10 órán át forraljuk. Eközben a reakciót vékonyréteg-kromatográfiásán szilikagélen kővetjük, futtatószerként etanol és vizes ammónium-hidroxid-oldat 72:20 térfogatarányú elegyét használva. A reakció befejeződése után az odószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz pedig 10 ml 15%-os sósavoldatot adunk. Az igy kapott zavaros oldatot szűrjük, majd 10%-os kálium-hidroxid-oldattal semlegesitjük. A képződött csapadékot vákuumszúréssel elkülönítjük, vizzel mossuk és szárítjuk, igy 0,240 g (75%) mennyiségben a 216-220 °C olvadáspontú cim szerinti vegyületet kapjuk. Spektroszkópiai adatai megegyeznek a szakirodalomból ismert adatokkal.

3. Példa l-Ciklopropil-6-fluor-4-oxo-7-( 1-piperazinil)-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav ml etanol és 9 ml 10%-os vizes kálium-hidroxid-oldat elegyében 0,431 g (0,001 mól) l-ciklopropil-6-fluor-7-[4-(etoxi-karbonil)-l4

-piperazinil]-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav-etil-észtert szuszpendálunk, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 8 órán át forraljuk. Ezt követően az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd a száraz maradékhoz 5 ml vizet adunk. Az így kapott vizes elegy pH-értékét 15%-os vizes sósavoldattal 1-re beállítjuk. A kapott zavaros oldatot szűrjük, majd a szűrletet 10%-os vizes kálium-hidroxid-oldattal pH 7-ig semlegesitjük. A képződött csapadékot kiszűrjük, vizzel mossuk és szárítjuk. így 0,286 g (86%) mennyiségben a 255-257 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Spektroszkópiai adatai megegyeznek a szakirodalomból ismert adatokkal.

4. Példa l-Etil-6-fluor-4-oxo-7-[4-(etoxi-karbonil)-l-piperazinil]-l,4-dihirdo-kinolin-3-karbonsav-etil-észter ml Ν,Ν-dimetil-formamidban 0,562 g (0,0020 mól) l-etil-6,7-difluor-4-oxo-l,4-dihidro- kinolin- 3-karbonsav-etil-észtert,

0,348 g (0,0022 mól) 4-(etoxi-karbonil)-piperazint és 0,303 g (0,0022 mól) kálium-karbonátot szuszpendálunk, majd az igy kapott szuszpenziót visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk. A reakciót szilicium-dioxidon vékonyréteg-kromatográfíásan követjük, futtatószerként etanol és vizes ammónium-hidroxid-oldat 72:20 térfogatarányú elegyét használva. A reakció befejeződése után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd a maradékhoz 20 ml vizet adunk és kloroformmal extrahálást végzünk. A kloroforroos fázist szárítjuk, majd az oldószert vákuumban le desztilláljuk. A száraz maradékot még egyszer vizzel mossuk, majd etanolból átkristályosltjuk. igy 0,448 g (53%) mennyiségben a 198-202 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Spektroszkópiai adatok:

^-NMR-spektrum (CDCh, TMS): éc»3 = 1,20-1,33 ppm (rn, 9H), ÍH(piperaziniU = = 3,25 ppm (m, 4H), 3,67 ppm (m, 4H), écHZ = 4,00-4,60 ppm (m, 6H), áss = = 6,70 ppm (d, ⁴Jfhs = 7 Hz, 1H), ius = = 7,95 ppm (d, ³Jfhs = 13 Hz, 1H), <5h2 = 8,32 ppm (s, 1H).

¹⁹F-NMR-spektrum (CDCh, CChF): ér = = -123,00 ppm (dd, ³Jfhs = 13 Hz, ⁴Jfhb = 7 Hz).

Tömegmérés a C21H26FN3O5 képletre: számított: 419,185635 talált: 419,1853.

Tömegspektrum: m/e: 420 (Μ*+1,4%), 419 (M*,

16%), 348 (20), 347 (100), 245 (8), 318 (9), 56 (27), 32 (12).

HU 200454 Β

5. Példa l-Etil~6-fluor-4-oxo-7-[4-(etoxi-karbonil)-l-piperazinil]-l,4-dihidro-kinolin-3-kar bonsav ml 2-metil-5-etil-piridin és 2 ml 1-metil-pirrolidon elegyében 0,270 g (0,001 mól) l-etil-6-fluor-7-klór-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsavat és 0,632 g (0,004 mól) 1-(etoxi-karbonil)-piperazint szuszpendálunk, majd az igy kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk. A reakció befejeződése után 10 ml kloroformot adagolunk, majd a kapott elegyet

10%-os vizes sósavoldattal és ez után vizzel 15 semlegesre mossuk. A kloroformos fázist megszáritjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott száraz, kenhető maradékot etanollal mossuk, majd szárítjuk. így 0,195 g (50%) mennyiségben a 270-273 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Spektroszkópiai adatai:

^-NMR-spektrum (CFsCOOH, TMS): ácsa = = 1,42 ppm (³J = 6,4 Hz, t, 3H), Sch3 = = 1,78 ppm (t, J = 6,4 Hz, 3H),

ÍHüMpenániu = 3,88 ppm (m, 8H), ácM2 = 4,41 ppm (q, J = 6,4 Hz, 2H)), ícH2 = 4,84 ppm (q, J = 6,4 Hz, 2H), δω = 7,40 ppm (d, ⁴Jfhs = 6,5 Hz, 1H), δω = 8,27 ppm (d, ³Jfhs = 13 Hz, 1H) δω = 9,28 ppm (s, 1H).

¹⁹F-NMR-spektrum (CFaCOOH, CCbF): ír = = -112,07 ppm (dd, ³Jfhs = 13 Hz, ⁴Jfss = 6,5 Hz).

Tömegspektrum: m/e: 392 (M*+l,3%), 391 (M‘,

15%), 348 (15), 347 (100), 151 (14), 83 (12), 56 (19), 44 (15), 43 (11).

Tömegmérés a C19H22FN3O5 képletre: számított: 391,154 talált: 391,154.

6. példa l-Ciklopropil-8-fluor-7-[4-(etoxi-karbonil)-l-piperazinil]-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav-etil-észter ml N,N-dimetil-formamidban 0,439 g (0,0015 mól) l-ciklopropil-6,7-difluor-4-oxo- 50 -l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav-etil-észtert,

0,261 g (0,00165 mól) l-(etoxi-karbonil)-piperazint és 0,228 g (0,00165 mól) kálium-karbonátot szuszpendálunk, majd az igy kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazó- 55 sával 4 órán át forraljuk. A reakció befejeződése után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd a maradékhoz 20 ml vizet adunk és a kapott vizes elegyet kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist szárítjuk, 60 majd az oldószert ledesztilláljuk. így 0,529 g (82%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja etanolból végzett átkristályositás után 225-229 °C.

Spektroszkópiai adatai:

iH-NMR-spektrum (CDCb, TMS): Sc«3, cn3, H(cüüDpropaj — 1,45 ppm (m, 10H),

ÓH(pipenudnil), H(cikk>propü) ⁼ 3,32 ppm 5 (m, 5H), 3,73 ppm (m, 4H), δοω,οω = = 4,32 ppm (m, 4H), δω = 7,20 ppm (d, ⁴Jfh8 = 6,4 Hz, 1H), δω ^fc 7,87 ppm (d, ³Jfh5 = 13 Hz, 1H), δω = 8,43 ppm (s,

1H).

¹⁹F-NMR-spektrum (CF3COOH, CCbF): Sf = = -112,57 ppm (dd, ³Jfhs = 13 Hz, ⁴Jfm8 = 6,5 Hz).

Tömegspektrum: m/e: 432 (M*+l,6%), 431 (M*, 21%), 386 (8), 360 (21), 359 (100), 329 (6), 257 (6), 230 (6), 229 (5), 56 (26).

7. Példa (referencia példa) l-Ciklopropil-6-fluor-7-[ 4-(etoxi-karbonil)-lpiperazinil]-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav ml Ν,Ν-dimetil-formamidban 0,265 g (0,001 mól) l-ciklopropil-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihidro-kinolin-3-karbonsavat, 0,174 g (0,0011 mól) l-(etoxi-karbonil)-piperazint és 0,152 g (0,0011 mól) kálium-karbonátot szuszpendálunk, majd az igy kapott reakcióelegyet visszafolyató hútó alkalmazásával 2,5 órán át forraljuk. A reakció befejeződése után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd a száraz maradékhoz 10 ml vizet adunk és az igy kapott szuszpenzió pH-értékét 15%-os sósavoldattal semlegesre beállítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd szárítjuk. A terméket végül dimetil-formamidból átkristályosítjuk. igy 0,282 g (70%) mennyiségben a 250 °C feletti olvadáspontú cím szerinti ve40 gyületet kapjuk. Spektroszkópiai adatai: ¹H-NMR-spektrum (CF3COOH, TMS):

écH3,H«áUopropii) = 1,50 ppm (m, 7H), án(plpecaanil), H(cüdűpropü) - 3,92 ppm (m, 9H), ácH2 = 4,41 ppm (q, J = 6,4 Hz,

2H), δω = 7,88 ppm (d, ⁴Jfhs = 6,5 Hz,

1H), δω = 8,27 ppm (d, ³Jfh5 = 13 Hz, 1H) δω = 9,32 ppm (s, 1H).

W-NMR-spektrum (CF3COOH, CFCb): óf = = -112,40 ppm (dd, ³Jfhs = 13 Hz, ⁴Jfh8 = 6,5 Hz).

Tőmegspektrum: m/e: 404 (M⁺-+,4%), 403 (M*·, 21%), 360 (28), 359 (100), 347 (14), 289 (14), 287 (15), 257 (12), 245 (17), 57 (11), 56 (30), 44 (26).

Tömegmérés a C20H22FN3O5 képletre: számított: 403,154 talált: 391,150.

8. Példa (referenci példa) l-Ciklopropil-6-fluor-7-[4-(etoxi-karbonil)-l-piperazinil]-4-oxo-l ,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav

HU 200454 Β ml 2-metil-5-etil-piridin és 2 ml 1-metil-pirrolidon elegyében 0,281 g (0,001 mól) l-ciklopropil-6-fluor-7-klór-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsavat és 0,632 g (0,004 mól) l-(etoxi-karbonil)-piperazint 5 szuszpendálunk, majd az igy kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk. A reakció befejeződése után 20 ml kloroformot adunk a lehűtött oldathoz, majd az igy kapott elegyet 15%-os 10 vizes sósavoldattal mossuk, majd ezután vizzel semlegesre mossuk. A kloroformos fázist szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etanollal mossuk, majd szárítjuk, így 0,222 g (55%) mennyiségben a cim sze-15 rinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja Ν,Ν-dimetil-formamidból végzett átkristályositás után 250 °C-nál magasabb.

Claims

1. Eljárás az (I) általános képletű 1szubsztituált-6-fluor-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav-származékok - a képletben R jelentése etil- vagy ciklopropilcsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű 1-szubsztituált-6-fluor-4-oxo-7-[4-(etoxi-karbonil)-l-piperazinil]-l,4-dihidro-kinolin-3karbonsav-származékot - a képletben R jelentése a tárgyi kórben megadott, mig R’ jelentése hidrogénatom vagy etilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy hidrogénatomtól eltérő, ha R jelentése ciklopropilcsoport - hidrolizálunk bázikus közegben.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hidrolizálást etanol és egy bázis, előnyösen kálium-hidroxid vagy nátrium-hidroxid vizes oldatának elegyében hajtjuk végre.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten hajtjuk végre.