HU199814B

HU199814B - Process for producing benzothiazinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient

Info

Publication number: HU199814B
Application number: HU871845A
Authority: HU
Inventors: Ulrich Lerch; Rainer Henning; Joachim Kaiser
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1986-04-28
Filing date: 1987-04-27
Publication date: 1990-03-28
Also published as: AU601659B2; PT84770B; AU7199487A; FI871813A; DE3614363A1; KR870010028A; PT84770A; JPS62258371A; DK213387A; NZ220100A; ZA872972B; DK213387D0; EP0244723A2; NO871745L; NO871745D0; HUT45517A; IL82332A; EP0244723A3; IL82332A0; FI871813A0

Description

Ismeretes, hogy azok a vegyületek, amelyek a kalciumionnak a sejtekbe való beáramlását gátolják, különböző betegségek, különösen emberek és más melegvérűek sav és keringési rendszerének kezelésére gyógyszerként alkalmazhatók.

Kalciumantagonista benzotiazinonszármazékokat a 4 584 300 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetnek; ezek a vegyületek a heterogyűrű 2-es helyzetében helyettesítetlenek.

A 4 595 685 számú amerikai szabadalmi leírásban is kalciumantagonista benzotiazinonszármazékok találhatók, ezekben a vegyületekben a 2-helyzetű fenilcsoport egy bázikus étercsoporttal helyettesített, amelyben a bázikus nitrogénatom egy egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporton keresztül kapcsolódik az éter-oxigénhez. E leírásban ismertetünk néhány találmányunk szerinti (I) általános képletű piperazin származékokat is.

Azt találtuk, hogy a 2-fenil-csoporton módosított oldalláncot tartalmazó vegyületek a korábbiakét felülmúló kalciumantagonista tulajdonságot mutatnak.

A találmány így kalciumantagonista hatású, részben ismert, részben új (I) általános képletű benzotiazinonszármazékok, valamint gyógyászatilag elfogadható savakkal képezett sóik előállítására vonatkozik; az (I) általános képletben

R² jelentése 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,

R³ jelentése 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy fenil-(l—4 szénatomos)alkil-csoport,

A jelentése adott esetben láncközépen hidroxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilénlánc,

B jelentése (b) képletű csoport, piperidin-1,4-diil-, vagy piperazin-1,4- diil-csoport,

D jelentése -CH2-CH(OH)- csoport, karbonilcsoport vagy -CH2-CO-NH- csoport,

E -(CH2)q- általános képletű csoport, ahol q értéke 0, 1, 2 vagy 3, vagy -CH=CH csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha F helyén oxigénatom áll, akkor E csak -(CH2)q- csoport lehet, ahol q=l vagy 2,

F jelentése egyszeres végérték-kötés vagy oxigénatom,

G jelentése fenilcsoport, amely egy, két vagy három 1^4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal vagy egy fluoratommal, klóratommal vagy cianocsoporttal van helyettesítve, vagy pedig 2-furilcsoport.

Gyógyászatilag elfogadható savak például a szervetlen savak, így a sósav, bróm-hidrogén, jód-hidrogén, kénsav, foszforsav vagy salétromsav, vagy szerves savak, így a borkősav, almasav, tejsav, maleinsav, fumársav, malonsav, oxálsav, glükonsav, kámforszulfonsav, benzolszulfonsav, ecetsav, propionsav vagy p- toluolszulfonsav.

Az (I) általános képletű vegyületek aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, és így enantiomerek vagy diasztereomerek formájában létezhetnek. A találmány mind a tiszta izomerekre, mind elegyeikre kiterjed. Ezeket a diasztereomer elegyeket szokásos módon, például megfelelő oldószerből szelektív kristályosítással vagy kovasavgélen vagy aluminium-oxidon kromatográfiás módszerrel komponenseire bonthatjuk. A racemátokat ismert módszerekkel bonthatjuk az egyes enantiomerekre például oly módon, hogy optikailag aktív savval, így például kámforszulfonsawal vagy dibenzoil-borkősavval sót képzünk és a sót szelektíven kristályosítjuk, vagy megfelelő, optikailag aktív reagenssel származékot készítünk, a diasztereomer származékokat elválasztjuk és ennek hasításával a tiszta enantiomert visszanyerjük.

A találmány tárgya az (I) általános képletű vegyületek előállítása oly módon, hogy

a) a fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek előállítására azok kivételével, amelyek képletében B jelentése piperazindiilcsoport és egyidejűleg D jelentése karbonilcsoport, E jelentése -(CH2)o-3- csoport, A jelentése -(CH2)i-6-csoport, F jelentése vegyértékkötés és G jelentése adott esetben alkil- vagy alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, valamely (Π) általános képletű vegyületet - ahol R², R³ és A jelentése egyezik a bevezetőben megadottal és Y jelentése nukleofil kilépő csoport, előnyösen halogénatom - egy (ΙΠ) általános képletű vegyülettel - ahol B, D, E, F és G egyezik a bevezetőben megadottal, a fenti kivételekkel - nukleofil szubsztitúcióra alkalmas körülmények között, a képződött savat megkötő bázis jelenlétében vagy távollétében, 0 °C és 160 ’C közötti hőmérsékleten reagáltatunk; vagy

b) a D helyén karbonil- vagy -CH2-CO-NH-csoportot B helyén (b) képletű vagy piperazin- 1,4-diil-csoportot tartalmazó, egyébként a bevezetőben adott meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (V) általános képletű vegyületet - ahol R², R³ és A jelentése egyezik a bevezetőben megadottal, és R⁴ jelentése (e) képletű csoport vagy piperazinocsoport - egy (VI) általános képletű vegyülettel - ahol E, F és G jelentése egyezik a bevezetőben megadottal, és W jelentése egy szokásos kilépőcsoport, előnyösen klóratom, hidroxilcsoport, az alkil- részben 1-4 szénatomos alkonil-oxi-csoport vagy imidazolilcsoport - az amidképzés szokásos körülményei között, vagy egy HlgOH2 CONHEFg képletű vegyülettel ahol E, F, g jelentése a fenti, a Híg pedig Cl vagy Br atomot jelent - reagáltatunk; vagy

c) az A helyén -(CH2)_m-CH(OH)-CH2- általános képletű csoportot - ahol m jelentése egész szám 1-től 4-ig - tartalmazó, egyébként a bevezetőben adott meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (VII) általános képletű vegyületet - ahol R², R³ és m jelentése a fentivel egyező - egy (VIII) általános képletű vegyülettel ahol B, D, E, F és G jelentése egyezik a bevezetőben megadottal - oldószer nélkül vagy előnyösen poláros oldószerben reagáltatunk; vagy

d) a D helyén -CH2-CH(OH)- csoportot, B helyén (b) képletű vagy piperazin-1,4-diil-csoportot, és E helyén -(CH2)q- csoportot - ahol q jelentése egyezik a bevezetőben megadottal - tartalmazó, egyébként a bevezetőben adott meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (V) általános képletű vegyületet - ahol R², R³ és A jelentése egyezik a bevezetőben megadottal, és R⁴jelentése (e) képletű csoport vagy piperazinocsoport - egy (IX) általános képletű vegyülettel - ahol F jelentése oxigénatom és q= 1 vagy 2, vagy pedig F jelentése vegyértékvonal és q= 1, 2 vagy 3 és G jelentése egyezik a bevezetőben megadottal - a c) eljárás reakciókörülményei között reagáltatunk;

HU 199814 Β és kívánt esetben egy a fenti eljárások bármelyike szerint kapott (I) általános képletű vegyületet valamely gyógyászati szempontból elfogadható savval képezett sóvá alakítunk

Az (I) általános képletű vegyületek a fenti a) eljárásnál említettek kivételével új, az ismert analóg vegyületekét felülmúló kalciumantagonista hatást mutató termékek, amelyek előállíthatók az említett ismert vegyületek előállítására már alkalmazott fenti a) eljárással is, de a bennük jelenlevő különböző szubsztituensektől függően előnyösen állíthatók elő az új b), c) illetőleg d) eljárásokkal is. Ezek az új eljárások az a) eljárásnál előnyösebben alkalmazhatók az említett, korábban leírt vegyületek előállítására.

A fenti eljárások kiindulási vegyületeinek előállítása:

Egy (IV) általános képletű vegyületből egy (X) általános képletű vegyülettel - a képletben A jelentése az (I) általános képletre megadott, Y jelentése a (Π) általános képletre megadott és Q jelentése azonos Y-nak a (H) általános képletre megadott jelentésével - bázis, például nátrium-hidroxid, kálium-karbonát, nátrium-metilát vagy kálium-terc-butilát jelenlétében oldószerben, például tetrahidrofuránban, metanolban, dimetoxi- etánban, acetonban, metil-etil-ketonban, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban (Π) általános képletű vegyületet állíthatunk elő.

A (VII) általános képletű vegyületeket (IV) általános képletű vegyületekből, például epiklórhidrinnel és bázissal (m=l) ismert módon, vagy (IV) általános képletű vegyületek (XI) általános képletű vegyületekkel - a képletben m jelentése az (I) általános képletre megadott és Y jelentése a (Π) általános képletre megadott - való alkilezésével állíthatjuk elő, ekkor (ΧΙΠ) általános képletű vegyület keletkezik, a képletben m= egész szám l-től 4-ig, R² és R³ jelentése az (I) általános képletre megadott. A (XHI) általános képletű vegyületet ezután ismert módon, például meta-klór-perbenzoesavval metilén-kloridban epoxiddá alakítjuk, így (VE) általános képletű vegyületet kapunk.

Az (V) általános képletű vegyületet (II) általános képletű vegyületből állítjuk elő, oly módon, hogy ezt valamely (ΧΠ) vagy (Xlla) általános képletű vegyülettel - ahol P jelentése hidrogénatom, (1—4 szénatomos-alkoxi)-karbonil-, benzil-oxi- karbonil-, trifuloracetil- vagy triklór-metil-karbonil-oxi- csoport - reagáltatjuk az a) eljárásnál leírt reakciókörülmények között, majd a P csoportot, amennyiben az nem hidrogénatom, az idoralomból ismert módon lehasítjuk.

A (IV) általános képletű vegyületek a 146 893 számú európai nyilávnosságrahozatali iratból ismertek.

Az (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő, különösen kalciumantagonista hatást mutatnak és így minden olyan betegség kezelésére alkamazhatók, amely valamely melegvérű kalciumháztartásának zavarán alapul.

A vegyületek kalciumantagonista hatását biokémiai tesztmodellben a triciummal jelzett Nitrendipin kiszorításával mutathatjuk ki. Az izolált kalciumcsatornákat tartalmazó membránkészítményekhez jelzett vegyületet adunk. A vizsgálandó vegyülettel való inkubálás után a szabaddá vált radioaktivitást a kapott oldatban meghatározzuk. Ezekben a vizsgálatokban a találmány szerinti, (I) általános képletű vegyületek

IC50 értéke ΙΟ⁶ - 10'⁸ mólnak adódott. További, a kalciumantagonista hatás kimutatására szolgáló modellkísérletekben, például izolált tengerimalacszíven a koszorúér áteresztőképességét és az izolált tengerimalac-inszál (amely a populáris izmok hegyétől a szívbillentyűkig húzódik) akciópotenciálját haosnlóképpen erősen befolyásolja a hatóanyag.

A találmány szerinti, (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik a kalciumionoknak a sejtbe való beáramlását csökkentik, és így a szív és keringési rendszer megfelelő panaszainak, például az angina pectoris, tachykardia, szívritmuszavarok és magas vérnyomás különböző formáinak kezelésére használhatók. A vegyületek széles dózishatárok között hatásosak. Az alkalmazott dózis nagysága a kívánt kezelés és az adagolás módjától, a kezelt emlős állapotától, típusától és méretétől függ. Orális adagolás esetén kielégítő eredményt kaphatunk valamely (I) általános képletű vegyület 0,01 és 100 mg, előnyösen 0,1 és 20 mg/kg testsúly közötti mennyiségével. Embereknél a napi dózis 10 és 800 mg, előnyösen 20 és 500 mg között változik, míg az 5-200 mg közötti egységdózisokat napi 1-3 alkalommal adhatjuk be.

Intravénás és intramuszkuláris adagolásra a dózis

1- 300 mg, előnyösen 5-150 mg naponta.

A találmány szerinti, farmakológiailag alkalmazható vegyületeket és sóikat gyógyászati készítmények előállítására használhatjuk, amelyek a hatóanyag hatásos mennyiségét hordozóanyagokkal együtt tartalmazzák és enterális vagy parenterális adagolásra alkalmasak. Előnyösek a tabletták vagy zselatin kapszulák, amelyek a hatóanyagot higítóanyagokkal, így például laktózzal, dextrózzal, nyers cukorral, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicinnel és csusztatószerekkel, így kovafölddel, talkummal, sztearinsavval vagy sóival, például magnézium- vagy kalcium-szteraráttal és/vagy polietilénglikollal együtt tartalmazzák. A tabletták kötőanyagokat, például magnézium- aluminium-szilikátot, keményítőt, zselatint, tragantmézgát, metil-cellulózt, nátrium-karboxi-metilcellulózt és/vagy polivinil-pirrolidont, valamint szükség esetén színezőanyagot, izanyagot és édesítőszert is tartalmazhatnak. Az injektálható oldatok előnyösen izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók, amelyek sterilizálhatók és segédanyagokat, például konzerválószereket, stabilizálószereket, nedvesítő- és/vagy emulgeálószereket, oldáskönnyítőket, az ozmózis nyomás szabályozására sókat és/vagy pufferanyagokat tartalmazhatnak. A találmány szerinti gyógyászati készítmények, amelyeknek kívánt esetben további gyógyhatású anyag is komponense lehet, hagyományos keverési granulálási és drazsirozási eljárással állíthatók elő, és 0,1 és 75 %, előnyösen l és 50 % közötti hatóanyagtartalmúak.

Az alkil-, alkoxi-, alkilén-kifejezés, ha másként nem adjuk meg, egyenes vagy elágazó láncot jelent

A következő példák a találmányt magyarázzák anélkül, hogy azt a példákra korlátoznánk.

1. példa

3,4-Dihidro-2-izopropil-4-metil-2-[2-(4-piperazino-butoxi)-fenil]-2H-1,4-benzotiazin-3-on-dihidroklorid

4,5 g (10 mmol) 3,4-dihidro-2-izopropil-4-metil2- [2-(4-bróm- butoxi)-fenil]-2H-1,4-benzotiazin-3-ont 50 ml izopropanolban 1,4 g kálium-karbonáttal és

HU 199814 Β

2,58 g piperazinnal 16 órán át forralunk. Szűrés után az oldatot bepároljuk, etil-acetát és toluol elegyében a maradékot felvesszük, három alkalommal vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. 4,3 g cím szerinti vegyületet kapunk (szabad bázis) olaj alakjában.

Ή-NMR (CDCb): delta= 7,6-6,4 (m, 8H); 3,9 (+, 2H); 3,38 (s, 3H); 3,0+2,4 (m, UH); 2,1 (s, IH);

1,9-1,5 (m, 4H); 1,15-0,95 (2d, 6H) ppm.

A dihidroklorid színtelen kristályos anyag, amely 110 ‘C-on bomlás közben olvad.

2. példa

3.4- Dihidro-2-izopropil-4-metil-2-{ {2- (4-[4-(furoil)-piperazinil]-butoxi} -fenil}) -2H-1,4-benzotiazin-3-on-hidroklorid

4.5 g, az 1. példa szerint előállított vegyületet és 1 g trietil- amint 50 ml metilén-kloridban oldunk, majd 0 és 5 ’C közötti hőmérsékleten 1,3 g furán-2-karbonsavkloridot csepegtetünk az oldathoz. Négy óra eltelte után az elegyhez jeges vizet adunk, a szerves fázist elválasztjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát- oldattal és vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk.

4,3 g szabad bázist kapunk olaj alakjában.

'H-NMR (CDCb); delta= 7,6-6,3 (m, UH); 4,03,6 (m, 6H); 3,36 (s, 3H); 3,1-2,2 (m, 7H); 2,0-1,6 (m, 4H); 1,1+0,9 (2d, 6H) ppm.

A hidrokloridsót metanolos oldatban éteres hidrogén-kloriddal állítjuk elő, amely 186-187 ’C-on bomlás közben olvad.

Elemanalízis a C31H37N3O4S.HCI összegképletre: számított: C: 63,75 %; H: 6,55 %; N: 7,2 %;

Cl: 6,1 %;

talált: C: 63,4 %; H: 6,6 %; N: 7,1 %;

Cl: 6,2 %.

3. példa

3.4- Dihidro-2-izopropil-4-metil-2- {{2- {4-[4-(3,4,5-trimetoxi-cinnamoil)-piperazinil]-butoxi) -fenil}} -2H-l,4-benzotiazin-3-on- hidroklorid

4.6 g (10 mmol), az 1. példa szerint előállított vegyülethez 5 ml 30 %-os dimetil-formamidos 1-hidroxi-benztriazol-oldatot, 4,6 g diciklohexil-karbodiimidet és 2,5 g 3,4,5-trimetoxi-fahéjsavat adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Szívatással való szűrés után a szűrletet vízzel hígítjuk, etil- acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, így 3,8 g szabad bázist kapunk olaj alakjában.

Ή-NMR (CDCI3): delta = 7,6-6,4 (m, 12H);

4,6-3,6 (tn, 6H); 3,85 (s, 9H); 3,4 (s, 3H); 3,3-2,6 (m, 7H); 2,0-1,6 (m, 4H); 1,2+0,95 (2d, 6H) ppm.

A hidroklorid színtelen kristályos anyag, amely 193-194 ’C-on olvad.

Elemanalízis a C38H47N3O6S.HCI összegképletre: számított: C: 64,3 %: H: 6,8 %; N: 5,9 %;

Cl: 5,0 %;

talált: C: 63,2 %; H: 6,8 %; N: 5,8 %;

Cl: 5,0 %.

4. példa

3.4- Dihidro-2-izopropil-4-metil-2-[2- {{4- {4- [2-hidroxi-3-(2- ciano-fenoxi)-propil]-piperazinil}-butoxi })-fenil]-2H-1,4- benzotiazin-3-on-dihidroklorid

4,6 g, az 1. példa szerint előállított vegyülethez

1,7 g 2-(2,3- epoxi-propoxi)-benzonitrilt adunk és 50 ml metanollal keverés közben 5 órán át forraljuk.

Bepárlás után a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. így 1,9 g szabad bázist kapunk olaj alakjában.

'H-NMR (CDCI3): delta = 7,6-6,5 (m, 12H);

4,2-3,6 (m, 5H); 3,4 (s, 3H); 3,2-2,3 (m, 13H); 2,0-1,6 (m, 4H); 1,2-0,95 (2d, 6H) ppm.

A dihidroklorid színtelen kristályos anyag, amely 130-131 ’C-on bomlás közben olvad.

Elemanalízis a C35H44N4O4S.2HCI összegképletre: számított: C: 60,9 %; H: 6,7 %; N: 8,1 %;

U: 10,3 %;

talált: C: 59,8 %; H: 6,7 %; N: 7,5 %;

Cl: 10,1 %.

5. példa

3.4- Dihidro-2-izopropil-4-me til-2-[2- {{4- {4- [2-hidroxi-3-(2-klór-fenoxi)-propil]-piperazinil} -butoxi} } -fenil]-2H-1,4-benzotiazin-3-on-dihidroklorid

4,6 g, az 1. példa szerint előállított vegyületet

1,84 g l-(2- klór-fenoxi)-2,3-epoxi-propánnal a 4. példában leírtak szerint reagáltatunk. így 2,7 g szabad bázist kapunk olaj alakjában.

'H-NMR (CDCI3): delta = 7,5-6,8 (m, 12H);

4,2-3,6 (m, 7H); 3,4 (s, 3H); 3,1-2,3 (m, 13H); 2,0-1,6 (m, 4H); 1,15+0,95 (2d, 6H) ppm.

A dihidroklorid színtelen kristályos anyag, amely 195 ’C-on olvad.

Elemanalízis a C35H44N3O4S.2HCl.H2O összegképletre:

számított: C: 57,7 %; H: 6,6 %; N: 5,8 %;

Cl: 14,6 %;

talált: C: 57,7 %; H: 6,5 %; N: 5,5 %;

Cl: 14,2 %.

6. példa

3.4- Dihidro-2-izopropil-4-metil-2-[2-{{4-{4-[2-hidroxi-3-(2- metoxi-fenoxi)-propil]-piperazinil} -butoxi }} -fenil]-2H-1,4- benzotiazin-3-on-dihidroklorid

4,6 g, az 1. példa szerint előállított vegyületet 1,8 g l-(2- metoxi-fenoxi)-2,3-epoxi-propánnal a 4. példában leírt módon reagáltatunk. így 2,4 g szabad bázist kapunk olaj alakjában.

Ή-NMR (CDCb): delta = 7,6-6,4 (m, 12H);

4,2-3,6 (m, 7H); 3,8 (s, 3H); 3,4 (s, 3H); 3,1-2,3 (m, 13H); 2,0-1,6 (m, 4H); 1,2-0,95 (2d, 6H) ppm.

A dihidroklorid színtelen kristályos anyag, amely 130-132 ’C-on bomlás közben olvad.

Elemanalízis a C36H47N3O5S.2HCI- 2H2O öszszegklépletre:

számított: C: 58,2 %; H: 7,2 %; N: 5,7 %;

Cl: 9,6 %;

talált: C: 57,7 %; H: 6,8 %; N: 5,4 %;

Cl: 9,1 %.

7. példa

3.4- Dihidro-2-izopropil-4-metil-2-({2-(4-[4-(2,6-dimetil-anilino- karbonil-metil)-piperazinil]-butoxi} fenil}} -2H-1,4-benzotiazin- 3-on-dihidroklorid

4,5 g (10 mmol), az 1. példa szerint előállított vegyületet 1,97 g (10 mmol) klór-ecetsav-2,6-dimetil-aniliddel 50 ml metilén- kloridban 10 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Bepárlás után a maradékot 300 g kovasavgélen metilén-klorid és metanol

HU 199814 Β

9:1 térfogatarányú elegyével kromatografáljuk. fgy 2,0 g szabad bázist kapunk olaj alakjában.

'H-NMR (CDCI3): delta = 7,5-6,4 (m, 11H); 4,2 (+,2H); 3,4 (s, 3H); 3,2 (s, 2H); 3,0-2,3 (m, 11H);

2,2 (s, 6H); 2,0-1,5 (m, 4H); 1,1+0,9 (2d, 6H) ppm.

A dihidroklórid színtelen kristályos anyag, amely 258 ’C-on olvad.

elemanalízis a C36H46N4O3S.2HCI összegképletre: számított: C: 62,9 %; H: 7,0 %; N: 8,1 %;

Cl: 10,3 %;

talált: C: 63,1 %; H: 6,8 %; N: 8,0 %;

Cl: 10,4 %.

A klór-ecetsav-2,6-dimetil-anilidet klór-acetil-kloridból és 2,6- dimetil-anilinből állítjuk elő piridin jelenlétében, metilén- kloridban. Petroléteiből való átkristályosítás után a tennék 148-149 ‘C-on olvad.

8. példa

3.4- Dihidro-2-izopropil-4-metil-2-[2-{4-[4-(3-metoxi-ciannamoil)- piperazinilj-butoxi} -fenil]-2H1,4-benzotiazin-3-on-hidroklorid

4,6 g, az 1. példa szerint előállított vegyület, 5 ml 10 %-os 1- hidroxi-benzatriazol-oldat, 3 g diciklohexil-karbodiimid és 1,8 g 3-metoxi-fehérjesav elegyét hexil-karbodiimid és 1,8 g 3-metoxi- fahéjsav elegyét 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Szívatással való szűrés után a szűrletet vízre öntjük és etil- acetáttal extraháljuk. A szerves fázist két alkalommal vízzel mosuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen metilénklorid és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével kromatográfiásan tisztítjuk. így 4,7 g szabad bázist kapunk olaj alakjában.

'H-NMR (CDCI3): delta = 8,0-6,5 (m, 13H);

4,2-3,6 (m, 6H); 3,8 (s, 3H); 3,4 (s, 3H); 3,3-2,8 (m, 7H); 2,2-1,6 (m, 4H); 1,15-0,95 (2d, 6H) ppm.

A hidroklorid színtelen kristályos anyag, amely 80 ’C-on bomlás közben olvad.

9. példa

3.4- Dihidro-2-izopropil-4-metil-2-{ (2-{4-[4-(3-me toxi-anilino- karbonil-metil)-piperazinil j-butoxi} -fenil}} -2H-1,4-benzotiazin- 3-on-dihidroklorid g, az 1. példa szerint előállított vegyületet 2 g klór-acetil- 3-metoxi-aniliddel a 7. példában leírt módon reagáltatunk. így 4,9 g szabad bázist kapunk színtelen olaj alakjában.

Ή-NMR (CDClx): delta = 7,5-6,6 (m, 12H); 3,7 (s, 3H); 3,4 (s, 3H); 4,0-3,0 (m, 13H); 2,1-1,6 (m, 4H); 1,1-0,7 (2d, 6H) ppm.

A dihidroklórid színtelen kristályos anyag, amely 234—236 ’C-on bomlás közben olvad.

Elemanalízis a C35H44N4O4S.2Ha.H2O összegképletre:

számított: C: 59,4 %; H: 6,8 %; N: 7,9 %;

Cl: 10,0 %;

talált: 59,6 %; H: 6,6 %; N: 7,9 %; Q: 10,2 %

70. példa

3,4-Dihidro-2-izopropil-4-metil-2-{ (2-(4-(4-(2,6-dimetoxi-fenoxi- acetil)-piperazinil]-butoxi}-fenil} }2H-l,4-benzotiazin-3-on- hidroklorid g (10 mmol) 3,4-dihidro-2-izoprpil-4-metil-2[2-(4-bróm- butoxi)-fenil]-2H-1,4-benzotiazin-3-ont,

3,1 g l-(2,6-dimetoxi- fenoxi-acetil)-piperazint és

1,5 g szárított és elporított kálium-karbonátot 30 ml dimetil-formamidban 6 órán át 90-100 ’C- on keverünk. Ezután a reakciűelegyet víz és etil-acetát között megosztjuk, a fázisokat elválasztjuk, az etilacetátos réteget vízzel mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk.

A maradékot kovasavgélen etil-acetáttal tisztítjuk, fgy 4,3 g szabad bázist kapunk gyanta formájában.

'H-NMR 0X33): delta = 7,4-6,3 (m, 11H); 4,5 (s, 2H); 4,0-3,6 (m, 6H); 3,8 (s, 6H); 3,4 (s, 3H); 3,0-2,3 (m, 7H); 2,0-1,6 (m, 4H); 11+0,9 (2d, 6H) ppm.

A hidroklorid színtelen kristályos anyag, amely 145-148 ’C-on olvad.

Elemanalízis a C36H45N3O6S.HCI összegképletre: számított: C: 63,2 %; H: 6,8 %; N: 6,1 %;

Cl: 5,2 %;

talált: C: 62,8 %; H: 6,7 %; N: 6,1 %;

Cl: 5,5 %.

Az l-(2,6-dimetoxi-fenoxi-acetil)-piperazint a következőképpen állítjuk elő:

125 g (80 mmol) 2,6-dimetoxi-fenoxi-ecetsavat és

14,1 g N-benzil- piperazint a diciklohexil-karbodiimid/hidroxi-benztriazol-os módszerrel a 3. példa szerint reagáltatunk. Az így kapott 18 g 1- benzil-4(2,6-dimetoxi-fenoxi-acetil)-piperazmt 180 ml metanolban oldjuk és 1,8 g 10 %-os, szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 110 bar nyomáson és 80 ’C-on 8 órán át hidrogénezzük. Szűrés és a szürlet bepárlása után 6,6 g l-(2,6-dimetoxi-fenoxi-acetil)piperazint kapunk, amely aceton és etil-acetát elegyéből végzett átkristályosítás után 174-175 ’C-on olvad.

77. példa

3.4- Dihidro-2-izopropiM-metil-2-[2-(oxiranil-metoxi)-fenil]-2H- 1,4-benzotiazin-3-on

4,7 g (15 mmol) 3,4-dihidro-2-izoprpil-4-metil-2(2-hidroxi- fenil)-2H-l,4-benzotiazin-3-ont 0,6 g nátrium-hidroxiddal, 2 ml vízzel és 50 ml epiklórhidrinnel 24 órán át 85 ‘C-on keverünk. Ezután az elegyet vízzel higitjuk, metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 5,3 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában.

Ή-NMR (CDCI3): delta = 7,6-6,4 (m, 8H); 4,23,8 (m, 3H); 3,4 (s, 3H); 3,4-2,5 (m, 4H); 1,4-0,7 (m, 6H) ppm.

72. példa

3.4- Dihidro-2-izopropil-4-metil-2- {{2- {2-hidroxi-3-(4-(3,4,5- trimetoxi-fenil-acetil)-piperazinil]-propoxi J -fenil}) -2H-1,4- benzotiazin-3-on-hidroklorid

5,5 g, a 11. példa szerint előállított vegyületet 8 g 1-(3,4,5- trimetoxi-fenil-acetil)-piperazinnal 50 ml metanolban 10 órán át forralunk. Bepárlás után a maradékot 300 g kovasavgélen metilén- klorid és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével kromatografáljuk, így 4,7 g szabad bázist kapunk színtelen gyanta formájában.

‘H-NMR (CDCI3): delta= 7,5-6,4 (m, 8H); 6,3 (s, 2H); 3,8 (s, 9H); 4,0-3,5 (m, 9H); 3,4 (s, 3H);

2,7-2,3 (m, 5H); 1,3-0,8 (m, 6H) ppm.

A hidroklorid színtelen amorf anyag, amely 85 ‘C-on bomlás közben olvad.

HU 199814 Β

Elemanalízis a C36H45N3O7S.2HCI összegképletre: számított: C: 58,7 %; H: 6,8 %; N: 5,7 %; talált: C: 58,7 %; H: 6,9 %; N: 5,9 %.

13. példa

3.4- Dihidro-2-izopropil-4-metil-2-[2- {{2-hidroxi3- {4-(3-(3,4,5- trimetoxi-fenil)-propionil]-piperazinil]-propoxi( }-fenil]-2H-l,4- benzotiazin-3-on

5.5 g, a 11. példa szerint előállított vegyűletet 8,4 g l-[3- 3,4,5-trimetoxi-fenil)-propionil]-pigerazinnal a 12. példában leírt módon reagáltatunk. így 6,8 g cím szerinti vegyűletet kapunk.

'H-NMR (CDCI3): delta= 7,5-6,4 (m, 8H); 6,3 (s, 2H); 3,8 (s, 9H); 4,0-3,5 (m, 9H); 3,4 (s, 3H);

2,7-2,3 (m, 5H); 2,0-1,8 (m, 2H); 1,3-0,6 (m, 6H) ppm.

14. példa

3.4- Dihidro-2-izopropil-4-metil-2-[2-( (4-(4-(3-(3,4,5-trimetoxi- fenil)-propionil-amino]-piperidinil J butoxi}}-fenil]-2H-l,4- benzotiazin-3-on-hidroklorid

6,68 g (15 mmol) 3,4-dihidro-2-izopropil-4-metil2-[2-(4-bróm- butoxi)-fenil]-2H-1,4-benzotiazin-3-ont 2,07 g porított, vízmentes kálium-karbonáttal és 4,83 g 4-(3-(3,4,5-trimetoxi- fenil]-propionil-amino]-piperidinnel 30 ml dimetil-formamidban 3 órán át 80-90 ’C-on tartunk. Az elegyet 300 ml jeges vízhez adjuk, két alkalommal etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 2 alkalommal vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 9,8 g szabad bázist kapunk, amely 151-153 “C-on olvad.

Ή-NMR (CDCI3): delta= 7,4-6,4 (m, 8H); 6,3 (s, 2H); 5,4 (d,lH); 4,0-3,6 (m,3H); 3,7 (s, 9H); 3,4 (s, 3H); 3,0-2,2 (m, 11H); 2,0-1,5 (m, 4H); 1,1+0,9 (2d, 6H) ppm.

A hidroklorid színtelen kristályos anyag, amely etanolból való kristályosítás után 138-140 “C-on olvad.

Elemanalízis a C39H51N3O6S.HCl.H2O összegképletre:

számított: C: 62,9 %; H: 7,3 %; N: 5,6 %; talált: C: 63,4 %; H: 7,5 %; N: 5,8 %.

A 4-(3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propionil-amino]-piperidint a következőképpen állítjuk elő:

g 3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propionsavat 20,2 ml

4- amino-l- benzil-piperidinnel a diciklohexil-karbodiimid/1-hidroxi- benzotriazolos eljárással a 3. példa szerint reagáltatunk. A kapott 36,1 g, 93-95 “C-on olvadó l-benzil-4-[3-(3,4,5- trimetoixi-fenilj-propionil-amino]-piperidint 500 ml metanolban, 5 g 10-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 100 bar hidrogénnyomáson és 80 “C-on 12 órán át hidrogénezzük. Szűrés után az oldatot bepároljuk, így 26 g, 110 “C-on olvadó terméket kapunk.

15. példa

3.4- Dihidro-2-izopropil-4-metil-2-{ {2- {4-(4-(3,4,5 -trimetoxi- fenil-acetil-amino)-piperidinil j-butoxi J -fenil} (-2H-1.4- benzotiazin-3-on-hidroklorid

4.5 g (10 mmol) 3,4-dihidro-2-izopropil-4-metil2-[2-(4-bróm- butoxi)-fenil]-2H-1,4-benzotiazin-3-ont

3,1 g 4-(3,4,5-trimetoxi- fenil-acetil-amino)-piperidinnel a 14. példában megadott módon reagáltatunk.

3,8 g szabad bázist kapunk olaj alakjában.

Ή-NMR (CDCI3): delta= 7,5-6,6 (m, 8H); 6,3 (s, 2H); 5,65 (3, IH); 4,0-3,6 (m, 3H); 3,9 (s, 9H);

3,4 (s, 3H); 3,5-1,5 (m, 17H); 1,15-0,9 (2d, 6H) ppm.

A hidroklorid színtelen amorf por, amely 85 “C-on bomlás közben olvad. A 4-(3,4,5-trimetil-fenil-acetilaminoj-piperidint a 14. példában leírt módon, 3,4,5trimetoxi-fenil-ecetsavból állítjuk elő.

16. példa

3,4-Dihidro-2-izopropil-4-metil-2-{ (2-(4-(4-(4-fluor-benzoil)-piperidinil] -butoxi} -fenil}} -2H-1,4-benzotiazin-3-on

2,45 g 4-(4-fluor- benzoilj-piperidin-hidrokloriddal és

1.2 g nátrium-hidrokloriddal 100 ml metanolban 2 órán át 40 “C-on keverünk, majd 3 órán át forralunk. Az elegyet bepárlás után etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. Kovasavgélen metilén-klorid és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével kromatografálva 2,1 g világosbarna gyantát kapunk.

‘H-NMR (CDCI3): delta= 8,1-6,5 (m, 12H); 3,9 (m, 3H); 3,4 (s, 3H); 3,3-2,1 (m, 7H); 2,1-1,6 (m, 8H); 1,1+0,95 (2d, 6H) ppm.

17. példa

3.4- Dihidro-2-izopropil-4-metil-2-{ (2-{2-hidroxi-3-[4-(3-metoxi-anilino-karbonil-metil)-piperazinil]-propoxi} -fenil J} -2H-1,4-benzotiazin-3-on- , -dihidroklorid

6.6 g (18 mmol), a 11. példa szerint kapott vegyűletet 9,1 g (37 mmol)l-(3-metoxi-anilino-karbonil-metilj-piperazinnal 70 ml metanolban 8 órán át forralunk. Bepárlás után a maradékot 300 g kovasavgélen metilén-klorid és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével kromatografáljuk. így 2,7 g szabad bázist kapunk barnás sűrű olaj alakjában.

'H-NMR (CDCI3): delta= 7,5-6,4 (m, 12H); 4,23.3 (m, 6H); 3,7 (m, 3H); 3,4 (s, 3H); 3,1 (s, 2H);

2,8-2,4 (m, 8H); 1,4-1,0 (m, 5H); 0,7 (d, 3H) ppm.

A dihidroklorid színtelen kristályos anyag, amely 198-200 “C-on bomlás közben olvad.

Elemanalízis a C34H42N4O5S.2HCl.H2O összegképletre:

számított: C: 57,5 %; H: 6,5 %; N: 7,9 %; talált: C: 56,8 %; H: 6,0 %; N: 7,1 %.

18. példa

3.4- Dihidro-2-benzil-4-metil-2-[2-{{4-{4-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propionil] -piperazinil} -butoxi}} -fenil] -2H-1,4-benzotiazin- 3-on-hidroklorid g (10 mmol) 3,4-dihidro-2-benzil-4-metil-2-[2(4-bróm-butoxi)- fenil]-2H-l,4-benzotiazin-3-on, 1,4 g kálium-karbonát és 6 g 1- [3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propionil]-piperazint 100 ml dimetil- formamidban 16 órán át forralunk. Szűrés után az elegyet etil- acetáttal hígítjuk, 3 alkalommal vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Kovasavgélen való kromatografálás után 3,3 g szabad bázist kapunk.

'H-NMR (CDCI3): delta= 7,3-6,5 (m, 13H); 6,4 (s, 2H); 3,8 (s, 9H); 4,0-3,6 (m, 8H); 3,4 (s, 3H); 3,0-2,2 (m, 10H); 2,0-1,6 (m, 4H) ppm.

HU 199814 Β

A hidroklorid színtelen kristályos anyag, amely 98-100 ’C-on bomlás közben olvad.

A 3,4-dihidro-2-benzil-4-metil-2-[2-(4-brőm-butoxi>fenil]-2H- l,4-benzotiazin-3-on előállítását a 146 893 számon nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés ismerteti.

19. példa

3.4- Dihidro-2-benzil-4-metil-2{{-2-{4-[4-(3,4,5-trimetoxi-fenil-acetil-amino]-piperidinil]-butoxi} -fenil} }-2H-l,4-benzotiazin-3- on-hidroklorid g 3,4-dihidro-2-benzil-4-metil-2-[2-(4-bróm-butoxi)-fenil]-2H- l,4-benzotiazin-3-ont 3,1 g 4-(3,4,5trimetoxi-fenil-acetil- amino)-piperidinnel a 18. példában leírt módon reagáltatunk. így 7,2 g szabad bázist kapunk olaj alakjában.

‘H-NMR (CDCI3): delta= 7,3-6,2 (m, 15H); 4,13,3 (m, 7H); 3,8 (s, 9H); 3,4 (s, 3H); 3,2-2,2 (m, 6H); 2,1-1,5 (m, 8H) ppm.

A hidroklorid színtelen kristályos anyag, amely 115 ’C-on bomlás közben olvad.

20. példa

3.4- Dihidro-2-benzil-4-metil-2-[2-{ {4- (4-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propionil-amino]-piperidinil}-butoxi}) -fenil]-2H-1,4- benzotiazin-3-on-hidroklorid g 3,4-dihidro-2-benzil-4-metil-2-[2-(4-bróm-butoxi)-fenil]-2H- l,4-benzotiazin-3-ont 3,1 g 4-[3(3,4,5-trimetoxi-fenil)- propionil-aminoj-piperidinnel a 18. példában megadott módon reagáltatunk. 3,2 g szabad bázist kapunk színtelen gyanta formájában.

‘H-NMR (CDCI3): delta= 7,2-6,2 (m, 15H); 4,13,3 (m, 7H); 3,8 (s, 9H); 3,4 (s, 3H); 3,2-2,2 (m, 6H); 2,1-1,5 (m, 10H) ppm.

A hidroklorid színtelen kristályos anyag, amely 114 ’C-on bomlás közben olvad.

Claims

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - ebben a képletben

R³ jelentése 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy fenil/1-4 szénatomos)alkil-csoport,

B jelentése (b) képletű csoport, piperidin-1,4-diilvagy piperazin- 1,4-diil-csoport,

D jelentése -CH2-CH(OH)- csoport, karbonilcsoport vagy - CH2-CO-NH- csoport,

E -(CH2)q- általános képletű csoport, ahol q értéke 0, 1, 2 vagy 3, vagy -CH=CH-csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha E helyén oxigénatom áll, akkor E csak -(CH2)q- csoport lehet, ahol q=l vagy 2,

F jelentése egyszeres vegyérték-kötés vagy oxigénatom,

G jelentése fenilcsoport, amely egy, két vagy három 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal vagy egy fluoratommal, klóratommal vagy cianocsoporttal van helyettesítve, vagy pedig 2-fúrilcsopoit és gyógyászati szempontból elfogadható savakkal képezett sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) a fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek előállítására azok kivételével, ame5 lyek képletében B jelentése piperazindiilcsoport és egyidejűleg D jelentése karbonilcsoport, E jelentése -(CH2)o-3- csoport, A jelentése -(CH2)i-6- csoport, F jelentése vegyértékkötés és G jelentése adott esetben alkil- vagy alkoxicsoporttal vagy halogénatommal 10 helyettesített fenilcsoport, valamely (Π) általános képletű vegyületet - ahol R², R³ és A jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal és Y jelentése nukleofil kilépő csoport, előnyösen halogénatom - egy (ΙΠ) általános képletű vegyülettel - ahol B, D, E, F és 15 G egyezik a tárgyi körben megadottal, a fenti kivételekkel - nukleofil szubsztitúcióra alkalmas körülmények között, a képződött savat megkötő bázis jelenlétében vagy távollétében, 0 ’C és 160 ’C közötti hőmérsékleten reagáltatunk; vagy 20 b) a D helyén karbonil- vagy -CH2-C0-NH-csoportot, B helyén (b) képletű vagy piperazin-1,4-diilcsoportot tartalmazó, egyébként a tárgyi körben adott meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (V) általános képletű

25 vegyületet - ahol R², R³ és A jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal, és R⁴ jelentése (e) képletű csoport vagy piperazinocsoport - egy (VI) általános képletű vegyülettel - ahol E, F és G jelentése megegyezik a tárgyi körben megadottal, és W jelentése

30 egy szokásos kilépőcsoport, előnyösen klóratom, hidroxilcsoport, az alkil- részben 1-4 szénatomos alkonil-oxi-csoport vagy imidazolilcsoport - az amidképzés szokásos körülményei között vagy egy Híg CH2 CONHEFg képletű vegyülettel - ahol E, F, g jelentése

35 a tárgyi kör szerinti, a Híg pedig Cl vagy Br atomot jelent - reagáltatunk; vagy

c) az A helyén -(CH2)m-CH(OH)-CH2- általános képletű csoportot - ahol m jelentése egész szám 1-től 4-ig - tartalmazó, egyébként a tárgyi körben adott

40 meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (VII) általános képletű vegyületet - ahol R², R³ és m jelentése a fentivel egyező - egy (VIH) általános képletű vegyülettel ahol B, D, E, F és G jelentés egyezik a tárgyi

45 körben megadottal - oldószer nélkül vagy előnyösen poláros olodószerben reagáltatunk; vagy

d) a D helyén -CH2-CH(OH)- csoportot, B helyén (b) képletű vagy piperazin-1,4-diil-csoportot és E helyén - (CH2)q- csoportot - ahol q jelentése egyezik

50 a tárgyi körben megadottal - tartalmazó, egyébként a tárgyi körben adott meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (V) általános képletű vegyületet - ahol R², R³ és A jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal, és R⁴

55 jelentése (e) képletű csoport vagy piperazinocsoport - egy (IX) általános képletű vegyülettel - ahol F jelentése oxigénatom és q = 1 vagy 2, vagy pedig F jelentése vegyértékvonal és q = 1, 2 vagy 3, és G jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - a

60 c) eljárás reakciókörülményei között reagáltatunk;

és kívánt esetben egy a fenti eljárások bármelyike szerint kapott (I) általános képletű vegyületet valamely gyógyászati szempontból elfogadható savval képezett sóvá alakítunk.

HU 199814 Β

2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyűletet - ahol R², R³, A, B, D, E, F és G jelentése egyezik az I. igénypontopban adott elfogadható 5 savaddíciós sóját gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal összekeverve gyógyászati készítménynyé alakítjuk.