HU199813B

HU199813B - Process for producing new benzothiazinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient

Info

Publication number: HU199813B
Application number: HU871844A
Authority: HU
Inventors: Ulrich Lerch; Rainer Henning; Joachim Kaiser
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1986-04-28
Filing date: 1987-04-27
Publication date: 1990-03-28
Also published as: FI871812A; NZ220099A; EP0243886A3; ZA872975B; JPS62258370A; AU7199287A; AU593637B2; DE3614355A1; NO871744L; IL82333A0; EP0243886A2; HUT45516A; US4831028A; FI871812A0; PT84769B; DK212687A; PT84769A; DK212687D0; NO871744D0; IL82333A

Description

A találmány tárgya eljárás szív-érrendszeri betegségek kezelésére használható új benzotiazinon-származékok, valamint gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóik, továbbá ilyen származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

Ismeretes, hogy azok a vegyületek, amelyek megakadályozzák kalcium-ionoknak a sejtekbe való beáramlását, gyógyszerhatóanyagként alkalmazhatók embereknél és más melegvérűeknél különböző - különösen szív-érrendszeri - betegségek kezelésére.

A 4 584 300 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban kalcium-antagonista hatású benzotiazinon-származékokat ismertetnek; az itt bemutatott vegyületek a 2-helyzetben nincsenek helyettesítve.

A 4 595 685 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan kalcium-antagonista hatású benzotiazinonszármazékokat ismertetnek, amelyek a 2-fenilcsoporton bázisos étercsoportot tartalmaznak, és a bázisos nitrogén egy egyenesláncú vagy elágazó alkilcsoport révén az étercsoport oxigénjéhez kapcsolódik.

Azt tapasztaltuk, hogy olyan származékok, amelyek a 2-fenilcsoportban más oldalláncot hordanak, lényegesen jobb kalcium-antagonista hatást fejtenek ki.

A találmány tárgya eljárás kalcium-antagonista hatású új (I) általános képletű benzotiazinon-származékok, valamint gyógyászati szempontból elfogadható savakkal készült sóik előállítására; a képletben

R¹ jelentése hidrogén-, klór- vagy brómatom,

R² jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R³ jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-5 szénatomos alkilcsoport,

A jelentése -(CH2)_m-O-(CH2)n-csoport, melyben m és n értéke 2 vagy 3, vagy a -(CH2)p-CH(OH)-(CH2)qés -(CH)p-CH(OCH3)-(CH2)q-csoportok egyike, melyekben p és q értéke 1, 2 vagy 3, vagy -(CH2)_S-COcsoport, melyben s értéke 1, 2, 3 vagy 4.

R⁵ jelentése (1) vagy (2) általános képletű csoport és ezekben R⁶ és R⁷ egyike 1—4 szénatomos alkilcsoport, másika fenil-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport, amelyben a fenilgyűrű két 1-^1 szénatomos alkoxicsoporttal van helyettesítve.

R⁸ jelentése fenil-(l-4 szénatomos)-alkil- vagy benzhidril -(1-4 szénatomos)-alkilcsoport, amelyekben a fenilgyűrű 1-3 (1-4 szénatomos)-alkoxi-csoporttal, trifluor-metil-csoporttal, fluor-, klóF' vagy brómatommal van helyettesítve.

A gyógyászatilag elfogadható savak közül szervetlen savak, mint sósav, hidrogén-bromid, hidrogénjodid, kénsav, foszforsav vagy salétromsav, vagy szerves savak mint borkősav, almasav, tejsav, maleinsav, fumársav, malonsav, oxálsav, glükonsav, kármforszulfonsav, benzolszulfonsav, ecetsav, propionsav vagy p-toluolszulfonsav jönnek számításba.

Az (I) általános képletű vegyületek aszimmetrikus szénatommal rendelkeznek, így enantiomerként vagy diasztereomerként tudnak fellépni. A találmány kiterjed mind a tiszta izomerekre, mind azok keverékeire. Ezeket a diasztereomer keverékeket a szokásos módszerekkel lehet a komponensekre szétválasztani, például megfelelő oldószerből szelektív kristályosítással vagy kovasavgélen vagy aluminiumoxidon végrehajtott kromatografálással. A racemátokat ismert eljárásokkal lehet az egyes enantiomerekké szétválasztani.

A találmány szerinti eljárást az (I) általános képletű vegyületek élőállítására az alábbiak szerint hajtjuk végre:

a) valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben R^l, R² és R³ jelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottakkal, B jelentése (CH2)m-O-(CH2)n- vagy -(CH₂)p-CH(OH)-(CH2)qcsoport, melyekben m, η, p és q jelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottakkal, Y eqy nukleofil reakcióval kiszorítható kilépő csoport, melynek jelentése különösen klór-, bróm- vagy jódatom, szulfonsavcsoport, előnyösen metánszulfonil-, toluolszulfonil vagy trifluor-metánszulfonilcsoport - a (Illa) és (Illb) általános képletű vegyületek egyikével - a képletekben R⁶,R⁷ és R⁸ jelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottakkal - nukleofil szubsztitúciónak megfelelő körülmények között, előnyösen poláris szerves oldószerben, így alkoholban, előnyösen metanolban, etanolban, propanolban vagy izopropanolban, vagy rövidszénláncú ketonban, előnyösen acetonban vagy metil-etil-ketonban, vagy dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban vagy szulfolánban, vagy egy szénhidrogénben, előnyösen toluolban, a képződő sav lekötésére szolgáló segédbázis alkalmazásával vagy anélkül, előnyösen kalcium-karbonát, trietil-amin, N-etil-morfolin vagy piridin jelenlétében, 0-160 ’C közötti, előnyösen 20-120 ’C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, vagy

b) valamely (VI) általános képletű vegyületet - a képletben R¹, R², R³ és p jelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottakkal - egy (Illa) vagy (Illb) általános képletű aminnal, oldószer nélkül vagy - előnyösen poláris - oldószerben, mint pl. metanol, izopropanol, aceton, tetrahidrofurán vagy dimetilformamid jelenlétében reagáltatunk, amikor is olyan (I) általános képletű vegyületek keletkeznek, amelyekben A jelentése -(CH2)p-CH(OH)-CH2- csoport, e vegyületek utólagosan metilezhetók, vagy

c) valamely (VII) általános képletű vegyületet a képletben R¹, R² és R^A3 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottakkal és

Q egy -(CH2)s- csoportot jelent, s értéke egyezik az (I) általános képletnél megadottakkal - a (Illa) vagy (Illb) általános képletű vegyületek valamelyikével az irodalomból ismert amidképzési feltételek között reagáltatunk és ezzel olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben A jelentése

-(CH2)s-CO- csoport.

A (II) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (IV) általános képletű vegyületet általános képletű vegyülettel reagáltatjuk - az utóbbi képletben B és Y jelentése megegyezik a (II) általános képletnél megadottakkal és Z egy nukleofil reakcióval kiszorítható kilépő csoport, melynek jelentése megegyezhet a (II) általános képletnél meghatározott Y jelentésével vagy attól különbözhet A (VI) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy (IV) általános képletű vegyületeket pl. epiklórhidrinnel és bázisokkal (p értéke 1) ismert módszerek szerint reagáltatunk, vagy a (IV) általános képletű vegyületeket Y-(CH2)p-CH=CH2 általános képletű vegyűletekkel - a képletben p értéke egyezik az (I) általános képletnél, és Y jelentése megegyezik a (II) általános képletnél megadottakkal, amikor is a (IV) általános képletű vegyületeknek megfelelő,

HU 199813 Β vinil-alkoxi- származékok keletkeznek, a képletben Rl, R2,R₃ és p jelentése egyezik az (I) általános képletnél megadottakkal. Végül e származékokat ismert eljárásokkal, például metilén-kloridban m-klórperbenzoesawal epoxidálva a (VI) általános képletű vegyületeket kapjuk.

Á (VII) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a (IV) általános képletű vegyületeket YQ-COOR¹⁵ általános képletű vegyületeWcel reagáltatjuk - az utóbbi képletben Y jelentése megegyezik a (II) általános képletnél és Q jelentése megegyezik a (VII) általános képletnél megadottakkal, R'⁵ jelentése hidrogénatom, egyenesláncú vagy elágazó 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy - adott esetben metoxivagy nitrocsoporttal helyettesített - benzilcsoport -, és utána adott esetben az Ris észtercsoportot katalitikus hidrálással vagy alkalikus elszappanosítással az irodalomból ismert módszerekkel lehasítjuk.

A (IV) általános képletű vegyületek az EP-A-146 893 számú leírásból ismertek.

Az alkil-, alkoxi-meghatározások - amennyiben mást kifejezetten nem említenek - mindig egyenes vagy elágazó láncot jelentenek.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő, különösen kalcium-antagonista hatást fejtenek ki, ezért minden olyan betegség kezelésére alkalmasak, amelyik egy melegvérű szervezet kalcium-háztartásának zavarán alapul.

Az új vegyületek kalcium-antagonista hatásosságát az un. ³H-nitrendipin-megkötési próbával vizsgáltuk. A Vegyületeknek triciummal jelzett nitrendipin patkány-agykéreghártyához való kötődésére kifejtett hatását mértük R. J. Gould és munkatársai [Proc. NaL Acad. Sci. USA 79, 3656 (1982)] módszere szerint A 7,4 pH-értékű trisz-pufferoldatban 150 mmól/1 nátrium-klorid és 1,0 mmól/1 kalcium-klorid jelenlétében szuszpendált agykéreghártya-készítményhez a vizsgált vegyület különböző meghatározott mennyiségei mellett 0,1 nmól ³H-hitrendipint adtunk és 60 perces inkubálás után leszűrve, a szűrőn maradt anyag radioaktivitását mértük szcintillációs módszerrel.

Az egyes példák szerint előállított vegyületek aktivitás-értékei:

Példa száma	ICV50 (nM)
2.	2
3.	8
4.	11
6.	3
7.	2,4
8.	2
14.	7

További tesztmodellekben is, amelyekben a kalcium-antagonista hatást lehet bizonyítani - pl. izolált tengerimalac-szíven a koronárián való átáramlás, vagy tengerimalac izolált papilláris izmának akciós potenciálja alapján - az (I) általános képletű vegyületek jelentős mértékű hatékonyságot mutatnak. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és azok gyógyászati szempontból elfogadható sói csökkentik a kalcium-ionok sejtekbe való beáramlását, és így alkalmasak bizonyos szív-érrendszeri betegségek, pl. az angina pectoris különféle formái, tachikardia, szívritmus-zavarok és magas vérnyomás kezelésére. Ezek a vegyületek széles dózistartományban hatásosak. Az alkalmazott dózis nagysága függ a kívánt kezelés fajtájától, a beadás módjától, a beteg állapotától, típusától és nagyságától. Orális adagolásnál már 0,01 mg-100 mg, előnyösen 0,1 mg-20 mg/1 kg testsúly mennyiség alkalmazásánál kielégítő eredményeket lehet elérni. Embereknél a napi dózis 10 és 800 mg, előnyösen 20-200 mg között van, és 5-200 mg-os egyes adagokat előnyösen egyszer, kétszer vagy háromszor naponta lehet beadni.

Intravénás vagy intramuszkuláris alkalmazásnál a dózis naponta 1-300 mg, előnyösen 5-150 mg.

A találmány szerinti vegyületeket és sóikat gyógyszerészeti készítmények előállításához alkalmazhatjuk, amelyek az aktív anyag hatásos mennyiségét és hordozóanyagot tartalmaznak, és alkalmasak enterális és parenterális beadásra. Előnyösen tablettákat és zselatinkapszulákat alkalmazunk, amelyek a hatóanyag mellett hígítóanyagokat, pl. laktózt, dextrózt, szaccharózt, mannitot, szorbitol, cellulózt és/vagy glicint, továbbá csúsztatószert, mint kovasavat, talkumot, sztearinsavat vagy sóját, mint magnézium- vagy kalciumsztearátot és/vagy polietilén-glikolt is tartalmaznak. A tablettákhoz kötőanyagot is adagolunk, mint magnézium-alumínium-szilikátot, keményítőt, zselatint, tragantot, metil-cellulózt, nátrium-kaiboximetil-cellulózt és/vagy poli(vinil-pirrolidon)t és - amennyiben szükséges - színezéket, ízesítőanyagot, édesítőszert. Az injektálható oldatok előnyösen izotonikus vizes oldatok vagy szuszpenziók, melyek sterilizálhatok és a következő segédanyagokat tartalmazhatják: konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- és/vagy emulgálószereket, oldásközvetítőket, az ozmózisnyomás szabályozására szolgáló sókat és/vagy pufferanyagokat. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket, amelyek kívánt esetben további, gyógyászatilag értékes anyagokat, tartalmazhatnak, például szokásos keverő-, granuláló- és drazsírozó eljárásokkal lehet előállítani: a kapott termékek a hatóanyagból 0,1 t%-tól kb. 75 t%-ig előnyösen 1-kb. 50 t%-ig terjedő mennyiséget tartalmaznak.

A következő példák a találmányt közelebbről mutatják be anélkül, hogy a példáknak korlátozó jellege volna.

1. példa

3.4- dihidro-2-izopropil-4-metil-2-[2-(5-bróm-3-oxa-pentil-oxi)- fenil]-2H-1,4-benzotiazin-3-on

9,4 g (30 mmól) 3,4-dihidro-2-izopropil-4-metil2-(2-hidroxi-fenil) -2H-l,4-benzotiazin-3-ont 22 g (94 mmól) l,5-dibróm-3-oxa-pentánnal és 12,9 g (90 mmól) kálium-karbonáttal 75 ml butanon-2-ben 8 óra hosszat visszafolyatás alkalmazása mellett főzünk. Utána leszivatjuk és bepároljuk, végül nagy vákuumot alkalmazunk. Csaknem színtelen olajat kapunk.

¹ H-NMR (CDCI3: 5=7,5-6,5 (m, 8H), 4,0-3,3 (m, 8H), 3,4 (s, 3m), 2,9 (szeptetf, IH); 1,15+0,95 (2d, 6H) ppm.

2. példa

3.4- dihidro-2-izopropil-4-metil-2-[2- {{5- {4-[2-(3,4,S-trimetoxí-fenil)- etil]-piperazinil} -3-oxa-pentoxi-fenil]-2H-1,4-benzotiazin-3-on-dihidroklorid

HU 199813 Β

4,1 g (88 mmól) 1. példa szerinti vegyületet 1,2 g kálium-karbonáttal és 8g N-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-etil]-píperazint 100 ml izopropanolban 8 óra hosszat forralunk. Hűtés után a terméket leszivatjuk és bepároljuk. Kovasavgélen történő kromatografálással 4,7 g színtelen olajat kapunk ‘H-NMR (CDCb): 5=7,5-6,5 (m, 8H), 6,38 (s, 2H), 4,1-3,5 (m, 6H), 3,8 (s, 9H), 3,4 (s, 3H); 3,0-2,4 (m, 16H); 1,13+0,95 (2d, 6H);

A szabad bázist metanolban oldjuk és éteres sósavval elegyítjük. Bepárlás után a terméket izopropanol/éterben átkristályosítjuk. 3,1 g dihidro-kloridot kapunk, melynek olvadáspontja 191-192 ’C.

Elemzési adatok a C37H49N3O6S.2HCl.H2O összegképlet alapján

Számított adatok: C 58,9 %, H 7,08 %, N 5,6 %, α 9,4 %

Talált adatok: C 59,0 %, H 7,2 %, N 5,5 %, Cl

10,1 %

3. példa

3.4- dihidro-2-izopropiI-4-metil-2-[2- {5- {4-(4,4-bisz-(4-fluor-fenil)-butil]- piperazinil} -3-oxa-pentilox J -fenil]-2H-1,4-benzotiazin-3-on-dihidroklorid

4,1 g (88 mmól) 1. példa szerinti vegyületet 1,2 g káliumkarbonáttal és 5,6 g N-[4,4-bisz-(4-fluor-fenil)-butil]-piperazinnal 100 ml izopropanolban visszafolyatás alkalmazásával 8 óra hosszat hevítünk. A 2. példa szerinti feldolgozás után 2,8 g színtelen olajat kapunk.

‘H-NMR (CDCb): 5=7,5-6,4 (m, 16 H); 4,1-3,6 (m, 7H); 3,4 (s, 3H); 3,0-1,8 (m, 17H); 1,08+0,95 (2d, 6H) ppm

A dihidrokloridot úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázis metanolos oldatát éteres sósavval elegyítjük és bepároljuk.

O.p. 110 ’C, hozam: 3,6 g

Elemzési adatok a C42H49N3O3F2S.2HCI.CH3OH összegképlet alapján

Számított adatok: C 62,3 %, H 6,7 %, N 5,1 %

Talált értékek: C 61,6 %, H 6,6 %, N 4,8 %

4. példa

3.4- dihidro-2-izopropil-4-metil-2-[2-{ (5- {N-metil -N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]- amino-3-oxa-pentiloxi}) -fenil]-2H-benzotiazin-3-on-hidroklorid

4,1 g (8,8 mmól) 1. példa szerinti vegyületet 1,2 g kálium-karbonáttal és 3,4 g N-metil-homoveratrilaminnal a 2. példában leírt eljárás alkalmazásával reagáltatunk. 2,2 g szabad bázist kapunk olaj formájában.

‘H-NMR (CDCI3): 5=7,5-6,5 (m, 11H); 4,05-3,6 (m, 6H); 3,88+3,80 (2s, 6H); 3,4 (s,3H); 3,1-2,7 (m, 6H); 2,6 (s, 3H); 1,15+0,9 (2d, 6H) ppm.

A hidrokloridot mint viszkózus gyantát úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázist éteres sósavval elegyítjük és bepároljuk.

5. példa

3.4- dihidro-2-izopropil-4-metil-2-[2-(oxiranil-metoxi)-fenil]- 2H-l,4-benzotiazin-3-on

4,7 g (15,0 mmól) 3,4-dihidro-2-izopropil-4-metil-2-(2-hidroxi-fenil)- 2H-1,4-benzotiazin-3-ont 0,6 g nátrium-hidroxiddal, 2 ml vízzel és 50 ml epiklórhidrinnel 85 ’C-on 24 óra hosszat keverünk. A re4 akcióelegyet vízzel hígítjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk.

5,3 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában .

‘H-NMR (CDCI3): 5=7,6-6,4 (m, 8H); 4,2-3,8 (m, 3H); 3,4 (s, 3H); 3,4-2,5 (m, 4H); 1,4-0,7 (m, 6H) ppm.

6. példa

3.4- dihidro-2-izopropil-4-metil-2-[2-{ {2-hidroxi-3 -(4-(2-(3,4,5- trimetoxi-fenil)-etil]-piperazinil}-propoxi}} -fenil]-2H-1,4-benzotiazin- 3-on-dihidroklorid g 5. példa szerinti vegyületet 6,8 g (24 mmól) N-[2-(3,4,5-trinletoxi-fenil)- etil]-piperazinnal 50 ml metanolban visszafolyatás alkalmazásával 24 óra hosszat keverünk. 300 g kovasavgéloszlopon történő kromatografálással 18 g szabad bázist kapunk olaj formájában.

‘H-NMR (CDCb) 5=7,5-6,5 (m, 8H); 6,45 (s, 2H); 4,1-3,4 (m, 5H); 3,8 (s, 9H); 3,45 (s, 3H);

3,1-2,4 (m, 13H); 1,25+09 (2d, 6H) ppm.

A bázis metanolos oldatából a hidrokloridot éteres sósavval kicsapjuk és etanolból átkristályosítjuk. O.p. 236-237 ’C (bomlik).

7. példa

3.4- dihidro-2-izopropil-4-metil-2-[2- {{2-hidroxi-3 -{4-[4,4-bisz-(4-fluor-fenil)- butil]-piperazinil}-propoxi-fenil-2H-1,4-benzotiazin-3-on-dihidroklorid

4.4 g (12 mmól) 5. példa szerinti vegyületet 7,9 g N-[4,4-bisz-(4-fluor-fenil)- butil]-piperazinnal a 6. példában leírt eljárás alkalmazásával reagáltatunk. 2,7 g szabad bázist kapunk olaj formájában.

‘H-NMR (CDCb): 5=7,5-6,5 (m, 16H); 4,3-3,6 (m, 6H); 3,4 (s, 3H); 2,8-2,0 (m, 14H); 1,5-0,7 (m, 6H) ppm.

A dihidroklorid színtelen kristály, olvadáspontja 85 ’C (bomlik).

8. példa

3,4~dihidro-2-izopropil-4-metil-2-[2-{ {2-hidroxi-3 - {4-(3-(3,4,5-trimetoxi- fenil)-propil]-piperazinil]-propoxi}} -fenil]-2H-1,4-benzotiazin-3-on-dihidroklorid

5.5 g (15 mmól) 5. példa szerinti vegyületet 6,6 g (22 mmól) [N-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propil]-piperazint az 5. példában leírt módon reagártátunk. A szabad bázis színtelen olaj, hozam: 3,9 g.

‘H-NMR (CDCb): 5=7,5-6,5 (m, 8H); 6,38 (s, 2H); 4,2-3,6 (m, 5H); 3,75 (s, 9H); 3,4 (s, 3H);

2,8-2,4 (m, 13H); 2,2-1,7 (m, 2H); 1,15+0,8 (2d, 6H) ppm.

A dihidroklorid színtelen kristály, olvadáspontja 105 ’C.

9. példa

7-klór-3,4-dihidro-2-izopropil-4-metil-2-[2-(oxiranil-metoxi)-fenil]- 2H-benzotiazin-3-on g 7-klór-3,4-dihidro-2-izopropil-4-metil-2-(2-hidroxi-fenil)- 2H-l,4-benzotiazin-3-ont 0,6 g NaH (50 % olajban) 40 ml dimetilformamidban készült szuszpenziójába adagolunk. 15 perc elteltével 2 ml epiklórhidrint adunk hozzá és 20 ’C-on 20 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ecetészterrel hígítjuk, utána háromszor vízzel és egyszer telített konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A

HU 199813 Β diasztereomereket kovasavgélen történő kromatografálással választjuk szét (eluálószerecetészter/ciklohexán 1:4)

Izomer-1: Hozam 1,49 g

Rf: 0,4 (ecetészter/ciklohexán 1:1)

O.p. 123-125 ’C (etanol/hexánból) ¹ H-NMR (CDCb): 5=7,6-6,5 (m, 7H); 4,3-3,5 (m, 3H); 3,45 (s, 3H); 3,0-2,4 (m, 3H); 1,1+0,95 (2d, 6H) ppm.

Izomer-2: Hozam 1,35 g

Rf: 0,35 (ecetészter/ciklohexán 1:1)

O.p. 107-108 ’C (etanol/hexánból) ‘H-NMR (CDCb): 5=7,6-6,6 (m, 7H); 4,3-3,6 (m, 2H); 3,5-3,2 (m, IH); 3,4 (s, 3H); 3,0-2,5 (m, 2H); 1,1+0,97 (2d, 6H) ppm.

10. példa

7-klór-3,4-dihidro-2-izopropil-4-metil-2-[2- {{2-hidroxi-3-{4-[2-(3,4,5- trimetoxi-fenil)-etil]-piperazil} -propoxi} J -fenil]-2H-1,4-benzotiazin- 3-on-dihidroklorid (izomer-1)

1,2 g 9. példa szerinti iomer-l-t 1,5 g 2-(3,4,5trimetoxi-fenil)-etil- piperazin-dihidrokloriddal és 1,5 g kálium-karbonáttal 30 ml izopropanolban visszafolyatás alkalmazásával 8 óra hosszat főzünk. A reakcióelegyet lehűtés után szűrjük és bepároljuk. A terméket kovasavgélen metilénklorid/metanollal (20:1) kromatografáljuk és 1,8 g színtelen olajat kapunk ‘H-NMR (CDCb): d=7,5-6,65 (m, 7H); 6,44 (s, 2H); 4,28 (s, IH); 4,0-3,9 (m, IH); 3,86+3,80 (2s, 9H); 3,8-3,65 (m, 2H); 3,42 (s, 3H); 3,1 (m, IH); 2,85-2,45 (m, 14H); 1,25+0,78 (2d, 6H) ppm.

A szabad bázist acétonban oldjuk, 3 nü etanolos sósavval elegyítjük, bepároljuk, utána még kétszer acetonnal bepároljuk. A terméket acétonban állni hagyjuk, majd a kristályokat leszívatjuk O.p. 215-219 °C, hozam 1,54 g.

Elemzési adatok a C36H46CIH3O6S-2HCI.I/2 H2O összegképlet alapján

Számított adatok: C 56,4 %, H 6,6 %, N 5,5 %

Talált adatok: C 56,5 %, H 6,5 %, N 5,0 %

11. példa

7-klór-3,4-dihidro-2-izopropil-4-metil-2-[2- {{2-hidroxi-3-{4-[2-(3,4,5- trimetoxi-fenil)-etil]-piperazinil} -propoxi}} -fenil]-2H-1,4-benzotiazin- 3-on-dihidroklorid (izomer-2)

0,9 g 9. példa szerinti izomer-2-t 1,3 g 2(3,4,5trimetoxi-fenil)- etil-dihidrokloriddal és 1,3 g kálium-karbonáttal 25 ml izopropanolban reagáltatunk a 10. példában leírt módon. 1,25 g szabad bázist kapunk ólai formájában.

‘H-NMR (CDC1³): 6=7,6-6,5 (m, 7H); 6,45 (s, 2H); 4,3-3,5 (rn, 4H); 3,85 (s, 9H); 3,45 (s, 3H);

3,2-2,4 (m, 15H); 1,2+0,8 (2d, 6H) ppm.

A dihidroklorid amorf por.

12. példa

7-klór-3,4-dihidro-2-izopropil-4-metil-2-[2-{ {2-metoxi-3- {4- [2- (3,4,5-trimetoxi-fenil)-etil]-piperazinil J -propoxi}) -feni]-2H-1,4- benzotiazin-3-on-dihidroklorid (izomer-1)

0,75 g 10. példa szerinti vegyületet 0,5 g nátrium-hidrid (50 % olajban) 15 ml dimetilformamidban készült szuszpenziójához adunk. A reakcióelegyhez perc elteltével 70 ml metil-jodidot adunk és 3 óra hosszat keverjük. Ecetészterrel való hígítás után négyszer vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. 0,38 g olajat kapunk.

‘H-NMR (CDCb: 5=7,6-6,5 (m, 7H); 6,4 (s, 2H) ; 4,3-3,5 (m, 4H); 3,8 (s, 9H); 3,55 (s, 3H); 3,45 (s, 3H,; 3,2-2,4 (m, 15H); 1,15+0,9 (2d, 6H) ppm.

A dihidroklorid színtelen kristály, o.p. 237-240 ’C.

13. példa

7-klór-3,4-dihidro-2-izopropil-4-metil-2-[2- {{2-metoxi-3- (4-(2-(3,4,5- trimetoxi-fenil)-etil]-piperazinilj-propoxij J-fenil]-2H-l,4-benzotiazin- 3-on-dihidroklorid (izomer-2)

0,7 g 11. példa szerinti vegyületet a 12. példában leírt módon 0,5 g nátriumhidriddel (50 % olajban) és 70 ml metil-jodiddal reagáltatunk 0,6 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, amorf por formájában.

14. példa

4-[2-(4-metil-2-izopropil-3,4-dihidro-2H-l,4-benzatiazin-3-on-2-il)- fenoxi]-vajsav-4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-etil]-piperazid-hidroklorid

a) 15,7 g 3,4-dihidro-2-izopropil-4-metil-2-(2-hidroxi-fenií)- 2H-l,4-benzotiazin-3-ont 6,9 g káliumkarbonáttal és 8 ml 4-bróm-vajsav-etilészterrel 100 ml butanon-2-ben visszafolyatás alkalmazásával 8 óra hosszat keverünk. A reakcióterméket leszivatás után bepároljuk. 19,8 g 4-[2-(4-metil-2-izopropil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-3-on-2-il)- fenoxi]-vajsav-etilésztert kapunk.

‘H-NMR (CDCb): 5=7,5-6,4 (m, 8H); 4,1 (q, 2H); 3,8 (t, 2H); 3,4 (s, 3H); 3,2-2,0 (m, 5H); 1,4Á),7 (2d+t, 9H) ppm.

b) 21,4 g a) pont szerinti észtert 250 ml etanolban

3,35 g kálium-hidroxiddal visszafolyatás alkalmazásával 3 óra hosszat főzünk. Bepárlás után a terméket egy kevés vízben felvesszük és ecetészterrel kétszer extraháljuk. A vizes fázist sósavval savanyítjuk és háromszor ecetészterrel extraháljuk, az ecetészterfázist nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. 118 g 4[2-(4-metil-2-izopropil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazi n-3-on-2-il)-fenoxi-vajsavat kapunk, melynek olvadáspontja toluolból való átkristályosítás után 131-133 ’C.

Elemzési adatok a C22H25NO4S összegképlet alapján

Számított adatok: C 66,1 %, H 6,3 %, N 3,5 %

Talált adatok: C 65,7 %, H 6,4 %, N 3,5 %

c) 6 g (15 mmól) b) szerinti karbonsavat 20 ml dimetilformamidban és 1-hidroxi-benztriazol-dimetilformamiddal készült 30 %-os oldatából 2 ml-t elegyítünk. Az elegyhez 4,2 g (15 mmól) (3,4,5-trimetoxi-fenil)-etil]-piperazint és 3,7 g (13 mmól) diciklo-hexil-karbo-diimidet adunk. A terméket 14 óra elteltével szobahőmérsékleten leszívatjuk, az oldatot 200 ml jeges vizel elkeverjük és ecetészterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel egyszer-egyszer mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Utána 250 g kovasavgélen metilénklorid/metanollal (9:1) kromatografálva a szabad bázist kapjuk.

HU 199813 Β ¹ H-NMR (CDCb): d=7,5-6,5 (m, 8H); 6,4 (s, 2H); 4,2-3,5 (m, 4H); 3,8 (s, 9H); 3,4 (s, 3H);

3,1-2,0 (m, 15H); 1,15+0,95 (2d, 6H) ppm.

Hidroklorid: hozam 3,5 g, o.p. 138-140 ’C.

Elemzési adatok a C37H47N306S.Ha.összegképlet alapján

Számított adatok: C 62,6 %, H 6,9 %, N 6,0 %

Talált adatok: C 62,3 %, H 7,0 %, N 6,0 %.

Claims

l. Eljárás az (I) általános képletű vegyűletek - ebben a képletben

R¹ jelentése hidrogén-, klór- vagy brómatom,

R² jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R³ jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-5 szénatomos alkil csoport,

A jelentése -(CH2)m-O-(CH2)n-csoport, melyben m és n értéke 2 vagy 3, vagy a -(CH₂)_P-CH(0H)(CH₂)_q- és -(CH)_p-CH(OCH3)-(CH₂)_q- csoportok egyike, melyekben p és q értéke 1, 2 vagy 3, vagy -(CH₂)s-CO-csoport, melyben s értéke 1, 2, 3 vagy

4.

R⁵ jelentése (1) vagy (2) általános képletű csoport és ezekben R⁶ és R⁷ egyike 1-4 szénatomos alkilcsoport, másika fenil-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport, amelyben a fenilgyűrű két 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal van helyettesítve,

R⁸ jelentése fenil-(l—4 szénatomos)-alkil- vagy benzhidril-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport, amelyekben a fenilgyűrű 1-3 (1-4 szénatomos)-alkoxi-csoporttal, trifluor-metil-csoporttal, fluor-, klór- vagy brómatommal van helyettesítve és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) az A helyén -(CH₂)m-O-(CH₂)n- vagy -(CH₂)pCH(OH)- (CH₂)q általános képletű csoportot - ahol m, η, p és q jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén egy (Π) általános képletű vegyületet - ahol B jelentése -(CH₂)m-O-(CH₂)nvagy -(CH₂)_P-CH(OH)-(CH₂)q- csoport, R¹, R² R³, m, η, p és q jelentése eqyezik az (I) általános képletnél megadottal, Y egy nukleofil reakcióval kiszorítható kilépő csoport - egy (Illa) vagy (IHb) általános képletű vegyűlettel - a képletekben R⁶, R⁷ és R⁸ jelentése megyezik az (I) általános képletnél megadottal - nukleofil szubsztitúciónak megfelelő körülmények között, előnyösen poláris, szerves oldószerben vagy szénhidrogénben, a képződő sav lekötésére szolgáló segédbázis alkalmazásával vagy nélkül, 0-160 ‘C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, vagy

b) az A helyén -(CH₂)_p-CH(OH)-CH₂- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek - ahol R¹, R², R³ és p jelentése egegyezik az (I) általános képletnél fent megadottal - előállítása esetén valamely (VI) általános képletű vegyűlettel - ahol R¹, R², R³és p jelentése a fentivel egyező - egy (IHa) vagy (IHb) általános képletű aminnal - ahol R⁶, R⁷ és R⁸jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - oldószer nélkül vagy oldószer, előnyösen poláris oldószer jelenlétében reagáltatunk, majd kívánt esetben egy, a) vagy b) eljárással kapott az A láncban -OH csoportot tartalmazó vegyületet metilezésnek vetünk alá, vagy

c) az A helyén -(CH₂)s-CO- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek - ahol R¹, R², R³és R⁵ jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal, s értéke 1, 2, 3 vagy 4 - előállítása esetén valamely (VH) általános képletű vegyületet - ahol R¹, R² és R³ jelentése a fentivel egyező, Q pedig egy - (CH₂)scsoportot képvisel - egy (Illa) vagy (IHb) általános képletű aminnal - ahol R⁶, R⁷ és R⁸ jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - reagáltatunk az amidiképzés szokásos körülményei között;

és kívánt esetben a fenti eljárások bármelyike szerint kapott (I) általános képletű vegyületet valamely gyógyászati szempontból elfogadható savval képezett addíciós sóvá alakítjuk.
2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására emberi vagy állati szervezetek kalcium-háztartása zavarainak kezeléséhez azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben R¹, R², R³, A és R⁵ jelentése megegyezik az 1. igénypontban adott meghatározás szerintivel - vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját gyógyszerészeti vivőanyaggal, és/vagy segédanyaggal történő összekeverés útján enterális vagy parenterális beadásra alkalmas készítménnyé alakítunk.