HU198828B

HU198828B - Insecticides comprising 1,4-bis-substituted-2,6,7-trioxabicyclo/2.2.2/-octane derivatives as active ingredient and process for producing the active ingredient

Info

Publication number: HU198828B
Application number: HU851068A
Authority: HU
Inventors: Christopher J Palmer; John E Casida
Original assignee: Univ California
Priority date: 1984-01-30
Filing date: 1985-01-29
Publication date: 1989-12-28
Also published as: JPH0623082B2; EP0152229A2; EP0152229B1; DK440285A; EP0152229A3; DK168765B1; JPS61501149A; WO1985003203A1; HUT38034A; AU2989289A; DK440285D0; DE3585886D1; AU615986B2; AU3933285A; IL74293A; EG17617A; IL74293A0

Description

A találmány tárgya 1,4-bisz-szubsztituált-2,6,7-trioxa-biciklo(2.2.2)oktén-származékokat tartalmazó inszekticid szerek és eljárás a hatóanyagok előállítására.

Számos vegyület-tipusról ismert, hogy inszekticid hatással rendelkeznek. Sajnálatos módon az ismert inszekticid szerek hatása idővel csökken, mivel a rovarokban idővel rezisztencia fejlődik ki az alkalmazott készítménnyel szemben. Ezért állandóan szükség van új típusú inszekticid szerekre.

A jó kártevőirtó szerrel szemben alapvető követelmény, hogy hatásos legyen, és ezzel egyidejűleg biológiailag lebontható.

A találmány célkitűzése olyan inszekticid készítmény előállítása, mely mind aktivitás, mind lebonthatóság tekintetében előnyös tulajdonságokkal rendelkezik.

A találmány tárgya új inszekticid szer, mely hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, valamint eljárás a hatóanyag előállítására.

Az (I) általános képletben R jelentése 3-10 szénatomos cikloalkil-,

1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, X jelentése 6-10 szénatomos cikloalkil-, 6-10 szénatomos cikloalkenil-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkinil-, vagy adott esetben nitrocsoporttal, cianocsoporttal, azidocsoporttal, trifluormetilcsoporttal vagy 1-5 halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, azzal a feltétellel, hogy R jelentése fenilcsoporttól eltérő, ha X 4-fluor-fenil-csoportot jelent.

A szóbanforgó, Inszekticid aktivitással rendelkező vegyületek LDso-értéke Musca domestica ellen nem nagyobb, mint 400 jug/g testtömeg.

Ugyancsak a találmány tárgya olyan inszekticid szer, mely R-C(CHzO)3C-X általános képletű vegyületet - a képletben, R és X jelentése a fenti - valamint adott esetben a rovarirtó hatás szempontjából hatásnövelő vegyületet tartalmaz, mely készítmény LDso-értéke nem nagyobb, mint 60 jug/g testtömeg.

Előnyösen alkalmazhatók azok a találmány szerinti inszekticid szerek, melyek hatóanyaga olyan (I) képletű vegyület, ahol R η-propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, terc-butil-, ciklopentil-, ciklohexil-, vagy fenil-csoport és X etinil-, ciklohexil-, cikloheptil—, ciklohex-3-enil, 2-biciklo (2.2.1)-heptil-,

3-klór-fenil-, 4-klór-fenil-, 2-fluor-fenil-, 4-bróm-fenil-, 3,4-diklór-fenil-, 4-trifluor-metil-fenil-, 4-azido-fenil-, 4-nitro-fenil-, 4-ciano-fenil vagy 2,3,4,5,6-penta-fluor-fenil-csoport; vagy

X 4-klór-fenil-csoport és R η-propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, terc-butil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy fenilcsoport; vagy

X ciklohexilcsoport és R ciklohexil- vagy fenilcsoport; vagy

R ciklohexilcsoport és X fenil-, 4-fluor-fenil-,

4-bróm-fenil-, 4-ciano-fenil, 3,4-diklór-fenilvagy cikloheptilcsoport; vagy

R terc-butil-csoport és X 2-fluor-fenil-, 3-klór-fenil-, 4-fluoi—fenil-, 4-bróm-fenil-, 4trifluov-metil-fenil-, 4-nitro-fenil-, 4-ciano- fenil-, 4-azido-fenil-, 3,4-diklór-fenil-,

2,3,4,5,6-pentafluor-fenil-, η-pentil-, ciklohexil-, cikloheptil- vagy etinilcsoport; vagy R izopropilcsoport és X 4-nitro-fenil-, ciklohexil- vágy cikloheptilcsoport; vagy R n-propil-csoport és X vagy ciklohex-3-enil-csoport.

Az előnyős találmány szerinti készítmények magas inszekticid aktivitással rendelkeznek, különösen abban az esetben, ha hatásfokozót is tartalmaznak; ugyanakkor biológiailag lebonthatók. A találmány szerinti rovarirtó szerek jó hatást mutattak közönséges házdégy, amerikai és német csótány, levéltetű, mezei poloska és moszkitó lárva ellen.

Ugyancsak a találmány tárgya eljárás az R-C(CHzO)3C-X általános képletű vegyületek előállítására. Ezek a vegyületek R és X helyén egy-egy szerves szubsztituenst tartalmaznak a vegyület 4- illetve 1-helyzetében. Úgy találtuk, hogy ezen vegyület-típus képviselőinek legtöbbje jelentős inszekticid hatást mutat. Az (I) és (II) táblázatok számos fenti vegyület aktivitását mutatják házilégy és amerikai csótány ellen, egymagukban, illetve hatásfokozó piperonil-butoxiddal (a továbbiakban: PB) együtt alkalmazva. A táblázatokban a következő rövidítéseket alkalmazzuk:

Pr propilcsoport

Bu butllcsoport

Pen pentilcsoport

Hex hexilcsoport

HepL heptilcsoport

Ph fenilcsoport n normáli izos szekundert tercierc ciklo-.

A találmány szerinti készítmények inszekticid hatással rendelkeznek, mivel LDso-értékük bizonyos kártevőkkel szemben nem nagyobb, mint 400 jug/g testtömeg. Ilyen hatást mutattunk ki például Musca domestica ellen inszekticidként történő alkalmazás esetén. Ezenkívül a találmány szerinti készítmények egyes képviselői 60, illetve előnyösen 20 jug/g testsúly értéknél kisebb LDso-értéket mutattak bizonyos kártevőkkel szemben. Ezt a hatást az alábbiakban megadott módon Musca domestica elleni inszekticid vizsgálatban mutatjuk ki.

Hatásfokozó vegyületek alkalmazása inszekticid szerekben jól ismert, és ezt részletesen J. E. Casida, J. Agric. Food Chem., 18, 753-772 (1970) .Mixed-Funclion Oxidase Tn3

HU 198828 Β volvement int the Biochemistry of Insecticide Synergists' című cikkében ismerteti.

A találmány szerinti vegyületek aktivitása megnövekszik hatásfokozók alkalmazása esetén, melyek a mikroszomális citokróm P- 5 -450-oxidázokat gátolják, melyek a peszticidet hatástalanítják, és ezáltal az inszekticid szerek hatás-időtartamát meghosszabbítják, azaz a toxicitást növelik. A találmány szerinti készítményekben jelen lehetnek a fenti iro- 10 dalmi hivatkozásban felsorolt anyagok, valamint minden olyan más hatásfokozó mely a fenti módon hat.

A találmány szerinti készítmények inért hordozóanyaggal kombinálva alkalmazhatók, 15 mely a hatóanyag számára higitószerként vagy hordozóként szolgál, igy például a hatóanyagot oldhatjuk kőolaj, szénbidrogén-származékokban, tetrahidro-furánban, acetonban, celloszolv oldószerekben vagy bár- 20 mely más, alkalmas inért hordozóanyagban, az alkalmazás előtt. A hatóanyag adszorbeélható is, szilárd inért hordozóanyagokon, például talkumon, agyagon, finoman eloszlatott szilicium-dioxidon és hasonlókon. A találmány 25 szerinti kártevóirtó szereknek a kártevőkkel történő érintkezésbe hozását bármely hagyományos és hatásos módszerrel végezhetjük. Ezek a módszerek általában az irodalomból jól ismertek. így például az inszekticid szert 30 alkalmazhatjuk spray-ként, aeroszolként, porként vagy granulátumként, vagy azzal impregnálhatunk vagy bevonhatunk olyan eszközt, mellyel a rovar vagy más kártevő érintkezhet. A találmány szerinti hatóanyagokat csalétekbe keverhetjük, vagy impregnálhatjuk azokat, illetve bekeverhetjük őket olyan anyagba vagy mátrixba, mely a hatóanyagot ezután lassan adja le olyan környezetben, ahol a kártevő általában tartózkodik. A találmány szerinti készítmények összekeverhetek más készítményekkel is. A vegyületeket inért hordozóanyaggal is keverhetjük, és így juttathatjuk el a készítményt a kártevőkhöz.

Például egy jellegzetes találmány szerinti szilárd (koncentrátum) készítmény öszszetélele a következő: 94 tömegrész 2. számú vegyület (III. Táblázat) 6 tömegrész talkum.

A háziléggyel szemben mutatott toxicitás függ a hatóanyagokban szereplő R és X sziibsztituerisektól. A különböző hatóanyagokat tartalmazó készítmények hatását az I. táblázat szemlélteti. Az 1,4-bisz-szubsztituált-2,6,7-trioxa-biciklo(2.2.2)októn-származékokat mind egymagukban, mind PB-vel együtt vizsgáltuk.

Az l,4-bisz-szubsztituélt-2,6,7-trioxa-biciklo(2.2.2))-oktán-származékok toxieitását amerikai csótánnyal szemben, topikális adagolás mellett önmagukban és PB-vel együtt egyaránt vizsgáltuk. A II. táblázat ezen eredményeket szemlélteti.

HU 198828 Β fi

I. TÁBLÁZAT

Az l,4-bisz-szubsztituált-2,6,7-trioxa-biciklo(2.2.2)-oktán-szárniazékok és PB-vel alkotott keverékük aktivitása házilégy ellen

R-C(CH2O)3C-X	Hatóanyag jele ^a)	LDso ag/g, PB-vel (és egymagában)
R	X
n-Pr	4-ClPh	2	2.5(23)[2(10)]^b>
i-Pr	4-ClPh	3	8.3(140)(12(100)]
n-Bu	4-ClPh	4	3.5(17)(4(23)]
s-Bu	4-ClPh	5	2.7(58)
t-Bu	4-ClPh	6	1.5(10)(1(15)]
c-Pen	4-ClPh	7	2.0(21)
c-Hex	4-ClPh	8	0.53(10)(0.4(37)]
Ph	4-ClPh	9	2.5(41X7(400)]*
c-Hex	c-Hex	13	0.63(8.5)(1(13)]
Ph	c-Hex	14	7.0(375)(5(225)]
t-Bu	Ph	17	23(<500)[23(>500)]
c-Hex	Ph	18	13(>500)[5(>500)]
t-Bu	2-FPh	19	30(>500)[25(>500)]
t-Bu	3-ClPh	21	6.3(375)(4(125)]
t-Bu	4-FPh	23	5.5( >500)[ 3( >500)]
c-Hex	4FPh	24	1.9(>500)[2(>500)]
t-Bu	4-BrPh	25	0.83(3.5)(0.4(4)]
c-Hex	4-BrPh	26	0.25(6.5)
t-Bu	4-CF3Ph	27	53(>500)
i-Pr	4-NOzPh	28	ll(>500)
t-Bu	4-NOzPh	29	5.0{>500)
t-Bu	4-CNPh	30	0.23(4.8)
c-Hex	4-CNPh	31	0.65(115)
t-Bu	4-NsPh	32	13(160)
t-Bu	3.4-ClzPh	38	0.88(4.3)(1(5)]
c-Hex	3.4-ClzPh	39	2.5(30)
t-Bu	2.3.4.5.6-FsPh	43	18(240)
t-Bu	n-Bu	51	55(450)(50(450)]
t-Bu	n-Pen	53	33(365)
i-Pr	c-Hex	59	14(>500)[8(>500)]
t-Bu	c-Hex	60	3.5(165)(2(40)]
i-Pr	c-Hept	61	8.5(300)
t-Bu	c-Hept	62	2.0(44)
t-Bu	etinil	65	90(175)(125(150)]
n-Pr	2-biciklo(2.2.1 )heptil	71	10(160)
n-Pr	ciklohex-3-enil	72	19(110)
c-Hex	c-Hept	74	2.0(13)

* = Az eredményeket acetonos szuszpenzióban kaptuk, csak részleges oldódás mellett.

^a - A hatóanyag jelek megegyeznek a III. táblázatban szereplő számokkal.

^b = A zárójel nélküli adatok finomított értékek, míg a zárójelben álló adatok a hatás első kifejezett jeleinek koncentrációi.

HU 198828 Β

II. TÁBLÁZAT

Toxicitás amerikai csótány ellen, topikális adagolás esetén

R-C(CH₂O)₃C-X	Hatóanyag jele	LDso pg/g PB-vel
R	X
n-Pr	4-ClPh	2	2
n-Bu	4-ClPh	4	3
t-Bu	4-ClPh	6	l^a
c-Pen	4-ClPh	7	2
c-Hex	4-ClPh	8	l^a
Ph	4-ClPh	9	7
c-Hex	c-Hex	13	>8
t-Bu	4-BrPh	25	l^a
c-Hex	4-BrPh	26	1
t-Bu	3,4-ChPh	38	>10
t-Bu	c-Hex	60	2^a

“ = PB hatására legalább 20-szoros hatás.

A fenti táblázatból látható, hogy az R-C(CHzO)3C-X általános képletű hatóanyagok jelentős része hatékony inszekticid szer hatóanyag lehet. Előnyösen az R csoportként álló gyök jelentése η-propil-, terc-butil-, 30 ciklohexil-, ciklopentil-, izopropil-, n-butil-, szek-butil- vagy fenilcsoport. Előnyösek azok az inszekticid szerek, melyek hatóanyaga ciklohexil- és cikloheptil-szubsztituenst tartalmaz. Ugyancsak előnyős szubsztituens 35 például az n-pentil-, ciklohex-3-enil- és 2-biciklo(2.2.1)-heptil-csoport. Amennyiben X fenilcsoportot jelent, a fenilcsoport előnyös szubsztituensei a halogénatomok, ciano-, nitro- vagy azidocsoportok. 40

A találmány szerinti hatóanyagokat az alábbi irodalmakban leírt eljárásokkal állíthatjuk elő: .Structure-Toxicity Relationships of l-Substituted-4-alkyl-2,6,7-trioxabicyclo(2.2.2)-octanes‘, D. S. Milbrath, J. L. Engel, 45 J. G. Verkade és J. E. Casida, Toxicology and Applied Pharmacology, 47, 287-293 (1979);

.Structure-Toxicity Relationships of 2,6,7-Trioxabicylo(2.2.2)octanes and Related Compounds', J. E. Casida, M. Eto, A. D. Moscioni, 50 J. L. Engel, D. S. Milbrath and J. G. Verkade, Toxicology and Applied Pharmacology, 36, 261-279 (1976); .Nuclear Magnetic Resonance in Polycyclic Compounds, II. Long-Range Η¹—H¹ and H*-p³¹ Coupling in Somé Adaman- 55 tané and Bicyclo(2.2.2)octane Derivatives', E.

J. Boros, K. J. Coskran, R. W. King and J. G. Verkade, JACS, 88, 1140-1143 (1966); .Unusual Behavior of Hexafluorobenzene and Benzene in the Aromatic Nuclear Magnetic Resonance Shift Effecf, R. D. Bertrand, R. D. Compton és J. G. Verkade, JACS, 92, 2702-2709 (1970); és .A New General Synthetic Route lo Bridged Carboxylic Ortho Estére', E. J. Corey és N. Raju, Tetrahedron Letters, 24, 5571-5574 (1983).

A fenti eljárásokhoz szükséges kiindulási anyagokat az alábbi irodalmi források ismertetik: .Ketene Acetals. XXXIV. Tetra- and Pentamethylene Ketene Acetals, S. M. McElvain és R. E. Starn, Jr., JACS, 77, 4571-4577 (1955); .Preparáljon of Trimethylolisobutane by Condensalion of Isovaleraldehyde with Pormaldehyde', Μ. M. Ketslakh, D. M. Rudkovskii és F. A. Éppel, Oksosinlez, Poluchenie Metódom Oksosinteza Al’degidov, Spritov és Vtorichnykg Produktov na ikh Osnove, Vses. Nauchn.-Issled., Inst. Neftekhim Protsessov, 156-163 (1963); .Extensions of Tollens Condensation', 0. C. Dermer és P. W. Sokamon, JACS, 76, 1697-1699 (1954); és .Cyclic Ethers Made by Pyrolysis of Carbonate Esters', D. B. Pattison, JACS, 79, 3455-3456 (1957).

A III. táblázatban szereplő vegyületek, azaz trioxa-biciklooktán-származékok előállítására két speciális módszert (A- és B-módszer) alkalmaztunk. Mindkét eljárás során a megfelelő szubsztituált acetaldehidből, hidroxi-metilezéssel, majd ezt követő kereszt-Cannizzaro reakcióval előállított trióiból indultunk ki [Dermer és Sokamon, (1954); és Ketslakh és munkatársai (1963)]. A reakció a kővetkező egyenlet szerint történt:

CHzO

RCH2CH0 - RC(CHzOH)3 vizes NaOH-oldat

Mindegyik előállított trioxa-biciklooktán a szerkezetnek megfelelő proton mágneses magrezonancia (NMR) és tömegspektrometriás (MS) értékeket adott. A táblázatban az NMRspektrum adatainál található rövidítések a kővetkezők:

s	szinglet
d	dublet
2xd	kél dublet
dd	dublet dubletje
t	triplet
2xt	két triplet
q	kvartét
m	multiplet.

HU 198828 Β

III. TÁBLÁZAT

Az R-CfCHíOhC-X vegyületek

Vegyület jele	X	R	Szinté- zisül*	^-NMR-spektrum, delta “>	Op. (°C)	[M+1? ^b>
2	4-ClPh	n-Pr	A	0.9 (3H, t, CHs), 1.2-1.4 (4H, m, CH2CH2), 4.15 (6H, s, /CHzO/3), 7.4 (2H, d, aromás), 7.6 (2H, d, aromás)	129-131	269
3	4-ClPh	i-Pr	A	0.95 (6H, d, /CH3/2C), 1.6 (IH, m, CH) 4.15 (6H, s, /CH2O/3), 7.3 (2H, d, aromás), 7,5 (2H, d, aromás)	114-116	269
4	4-ClPh	n-Bu	A	0.95 (3H, t, CHs), 1.2-1.5 (6H,in, /CH2/3), 4.15 (6H, s, /CH2O/3), 7.4 (2H, d, aromás), 7.6 (2H, d, aromás)	111-114	283
5	4-ClPh	s-Bu	A	0.85 (3H, d, CHs), 0.9 (3H, t, CH3), 1.2-1.6 (3H, m, CH2CH) 4.1 (6H, s, /CH2O/3, 7.3 és 7.5 (4H, 2xd, aromás)	119-120
6	4-ClPh	t-Bu	A	0.9 (9H, s, /CHa/sC), 4.1 (6H, s, /CH2O/3), 7.3 és 7.5 (4H, 2xd, aromás)	176-178	283
7	4-ClPh	c-Pen	A	1.1-1.75 (9H, m, /CH2/4CH), 4.15 (6H, s, /CH2O/3), 7.3 és 7.5 (4H, 2xd, aromás)	170-173
8	4-ClPh	c-Hex	A	0.9-2.0 (UH, m, /CH2/5CH), 4.15 (6H, s, /CH2O/3), 7.4 és 7.65 (4H, 2xd, aromás)	215-218	309
9	4-ClPh	Ph	A	4.55 (6H, s, /CH2/3), 7.2-7.9 (9H, m, aromás)	239-240
13	c-Hex	c-Hex	A	1.8-2.0 (22H, m, /CH2/5CH és /CH2/5CH), 3.95 (6H, s, /CH2O/3)	240-242	281
14	c-Hex	Ph	A	0.9-1.9 (11H, m, /CHz/sCH), 4.2 (6H, s, /CH2O/3), 7.0-7.4 (5H, m, aromás)	195-196	275
17	Ph	t-Bu	A	0.9 (9H, s, /CH3/3C), 4.1 (6H, s, /CH2O/3), 7.3-7.6 (5H, m, aromás)	158-160	249
18	Ph	c-Hex	A	0.8-2.0 (11H, m, /CH2/5CH), 4.15 (6H, s, /CH2O/3), 7.3-7.8 (5H, m, aromás)	181-183	275
19	2-FPh	t-Bu	A	0.9 (9H, s, /CH3/3C), 4.15 (6H, s, /CHiO/a), 7.0-7.7 (4H, m, aromás)	143-145	267
21	3-ClPh	t-Bu	A.	0.9 (9H, s, /CH3/3C), 4.15 (6H, s, /CH2O/3), 7.2-7.6 (4H, m, aromás)	164-166
23	4-FPh	t-Bu	A	0.9 (9H, s, /CH3/3C), 4.2 (6H, s, /CH2O/3), 7.2-8.0 (4H, m, aromás)	148-149	267
24	4-FPh	c-Hex	A	0.9-2.0 (11H, m, /CH2/5CH), 4.15 (6H, s, /CH2O/3), 6.9-7.8 (4H, ni, aromás)	225-228	293
25	4-BrPh	t-Bu	A	0.9 (9H, s, /CH3/3C), 4.15 (6H, s, /CH2O/3), 7.45 (4H, s, aromás)	196-198
26	4-BrPh	c-Hex	A	0.9-1.9 (11H, m, /CH2/5CH), 4.15 (611, s, /CH2O/3), 7.5 (4H, s, aromás)	223-225

-611

HU 198828 Β

Vegyület jele	X	R	Szinté- zisút*	^-NMR-spektrum, delta ^a)	Ö_P. (°C)	[M+ll*
27	4-CF₃Ph	t-Bu	A	0.9 (9H, /CHs/zC), 4.2 (6H, s, /CH2O/3), 7.7 (4H, q, aromás)	209-212
28	4-NOzPh	i-Pr	B	0.9 (6H, d, /CH3/2C), 1.6 (IH, s, CH), 4.15 (6H, s /CH2O/3), 7.75 és 8.2 (4H, 2xd, aromás)	163-166	280
29	4-NO2Ph	t-Bu	B	0.9 (9H, s, /CH3/3C), 4.2 (6H, s, /CH2O/3), 7.75 (2H, d, aromás), 8.2 (2H, d, aromás)	222-223
30	4-CNPh	t-Bu	B	0.9 (9H, s, /CH3/3C), 4.2 (6H, s, /CH2O/3), 7.65 (4H, q, aromás)	207-208	274
31	4-CNPh	c-Hex	B	0.95-1.8 (11H, m, /CH2/5CH), 4.1 (6H, s, /CH2O/3), 7.55-7.75 (4H, q, aromás)	239-241
32	4-NaPh	t-Bu	B	0.9 (9H, s, /CH3/3C), 4.15 (6H, s, /CH2O/3), 7.0 és 7.6 (4H, 2xd, aromás)	122-124	290
38	3.4-ClzPh	t-Bu	A	0.9 (9H, s, /CH3/3C), 4.1 (6H, s, /CH2O/3), 7.35-7.7 (3H, aromás)	170-172	317
39	3.4-ChPh	c-Hex	A	0.9-1.8 (11H, s, /CH2/5CH), 4.1 (6H, s, /CÍI2O/3), 7.357.7 (3H, aromás)	192-195
43	FsPh	t-Bu	B	0.9 (9H, s, /CH3/3C), 4.15 (6H, s, /CH2O/3)	163-165	339
51	n-Bu	t-Bu	A	0.9 (9H, s, /CH3/3C), 0.9 (3H, t, CHa), 1.1-1.9 (6H, m, /CH2/3), 4.0 (6H, s, /CH2O/3)	37-38	229
53	n-Pen	t-Bu	B	0.8 (9H, s, /CH3/3C), 0.85 (3H, t, CH3), 1.1-1.7 (8H, m, /CH2/4), 3.9 (6H, s, /CH2O/3)	29-30
59	c-Hex	i-Pr	A	0.85 (6H, d, /CH3/2C), 1.0-2.0 (12H, m, /CH2/5CH és CH), 4.0 (6H, s, /CH2O/3)	118-121	241
60	c-Hex	t-Bu	A	0.85 (9H, s, /CH3/3C), 1.0-2.0 (11H, m, /CH2/5CH) 4.0 (6H, s, /CH2O/3)	154-155	255
61	c-Hept	i-Pr	B	0.85 (6H, d, /CH3/2C), 1.2-2.0 (14H, m, /CHz/eCH és CH), 3.9 (6H, s, /CH2O/3)	106-108
62	c-Hept	t-Bu	B	0.85 (9H, s, /CH3/3C), 1.2-1.9 (13H, m, /CHz/cCH) 3.95 (6H, s, /CH2O/3)	178-181
65	etinil	t-Bu	A^c>	0.85 (9H, s, /CH3/3C), 2.5 (IH, s, C=CH) 4.05 (6H, s, /CH2O/3)	195-197	197
71	2-biciklo(2.2.1) heptil	n-Pr	B	0.9 (3H, t, CHs), 1.05-2.3 (15H, m, 6xCH2 és 3xCH) 3.9 (611, s, /CH2O/3)	80-82
72	ciklohex- -3-enil	n-Pr	B	0.9 (311, t, CHs), 1.1-1.2 (4H, ni, CH2CH2) 1.7-2.2 (6H, m, /CII2/3) 3.9 (6H, s, /CH2O/3), 5.6 (2H, m, CH=CH)	55-57
74	c-Hept	c-Hex	B	0.85-1.95 (24H, m, /CIIz/eCH és /CH2/5CH), 3.9 (6H, s, /CH2O/3)	188-190

-Ί13

HU 198828 Β * = Az előzőekben definiált előállítási eljárások.

» = A spektrumot 90 vagy 300 MHz-nél vettük fel, deutero-kloroformos oldatokból.

^b = Kvázi-molekulaion, 230 eV kémiai ionizációval, metán alkalmazáséval (0,8 torr).

^c s A 65. számú vegyületet a megfelelő 1-bróin-etil-származékból (A eljárással elöállítotva) nyertük a vinil- és 1,2-dibróm-etil-származékoKOn keresztül, dehidrobrómozéssal, brómozással, majd ismételt dehidro-brómozással.

A eljárás: triói és orto-karboxilát sav-katalizált kondenzációja (Boros és munkatársai, 1966, Bertrand és munkatársai, 1970)

Az eljárást az A-reakciövázlat szemlélteti, ahol R’ alkilcsoport, előnyösen metilvagy etilcsoport. Például 0,4 g (2,5 mmól) 2-terc-butil-2-(hidroxi-metil)-l,3-propán-diol, 0,5 g (2,5 mmól) trimetil-orto-ciklohexán-karboxilát (X = c-Hex, R' = CH3) és 10 mg 4-toluol-szulfonsav elegyét 160 °C hőmérsékleten a metanol ledesztillálásáig melegítjük. A maradékot 1,3 χ 10² Pa nyomáson szárítjuk, majd rövid bázikus alumíniumoxid-oszlopon engedjük át, és így a 60. számú trioxa-biciklooktánt kapjuk (X = c-Hex, R = t-Bu).

Kitermelés: 0,6 g (95%). A fenti eljárással állítottuk elő a 2-9., 13,, 14., 17-19., 21., 23-27., 38., 39., 51., 59., 60. és 65. számú vegyületeket.

A kiindulási anyagként alkalmazott trimetil-orto-karboxilát-vegyületek kereskedelmi forgalomban kaphatók, vagy az alábbiakban a metilészter-származékok példáján bemutatott eljárásokkal állíthatók elő. Az 1. eljárás szerint a megfelelő benzotrikloridot vagy benzotribromidot (előállításuk a megfelelő toluolból N-bróm-szukcinimiddel végzett brómozással) metoxiddal halogén-csere reakcióba visszük (McElvain and Venerable, 1950). Ezt a módszert a B-reakcióvázlat szemlélteti, ahol Y hidrogénatom vagy egy vagy több más csoport, például halogénatom vagy trifluor-nietil-csoport.

A 2. eljárás szerint a megfelelő nitrilt metanollal és sósavval kezeljük, majd a kapott imino-észter-hidrokloridot trimetil-orto-karboxiláttá alakítjuk. Az eljárást a C-reakcióvázlat szemlélteti.

B eljárás: Acilezett hidroxi-metil-oxetán átrendezése (Corey és Rayu, 1983)

A 3-szubsztituált-3-hidroxi-metil-oxetánok acilezése (előállításuk Pattison, 1957 szerint a megfelelő trióiból a karbonát-észter pirrollzisévei) a megfelelő oxetán-észtereket adja, melyek bór-trifluorid-éterát jelenlétében trioxa-biciklooktánokká rendezhetők át. A reakciót a D-reakcióvázlat szemlélteti.

Így például 2,28 g (12,3 mmól) 4-nitro-benzoil-klorid 4 ml száraz diklór-metánban készített oldatához 1,6 g (12,3 mmól) 3-izopropil-3-hidroxi-metil-oxetán 15 ml száraz diklór-metánnal és 2 ml száraz piridinnel ké10 szitett oldatét adjuk 0 °C hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában. Az oldatot egy éjszakán ét keverjük, vízzel extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szúrjuk és bepároljuk. Ily módon 3,4 g (99%) 415 -nitro-benzoil-észtert kapunk, melynek további tisztítására nincs szükség. A termék Hl-NMR-spektrunia (CDCb), delta: 1,0 (6H, d, /CHa/zC), 2,3 (IH, m, C-CH) 4,55 (2H, s,

CH2OCO), 4,6 (4H, dd, CH2OCH2), 8,3 (4H, q, aromás). A maradékot 15 nil száraz diklór-metánban nitrogén atmoszférában oldjuk, -55 °C hőmérsékletre hütjük, majd 2 ml bór-trifluorid-éterálot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd trietil-amint adunk hozzá, szárazra pároljuk és diklór-metán és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, kálium-karbonát alkalmazásával szárítjuk és bepároljuk. A maradékot rövid bázisos alumínium-oxid osz30 lopon tisztítjuk, és így 1,7 g (50%) 28. számú trioxa-biciklo-oktánt kapunk (X = 4-NO2Ph, R = i-Pr). A fentivel azonos módszerrel állítjuk elő a 28-32., 43., 53., 61., 62., 71., 72. és 74. számú vegyületeket.

BIOLÓGIAI PÉLDÁK

1. példa: LDso musca domestíca ellen

Az I. táblázatban szereplő vegyületek inszekticid hatását az alábbiak szerint vizsgáltuk. 5 t%-os acetonos - illetve, ha acetonban oldhatatlanok voltak - tetrahidrofurános oldatot készítettünk, ezt adott esetben az oldásra alkalmazott oldószerrel hígítottuk és az így előállított, különböző koncentrációjú oldatok 0,5 jul-ét elkábított kifejlett nőstény házilegyek potrohának alsó oldalára vittük fel (Musca domestíca L., SCR törzs, 3-5 nappal a kikelés utáni állapotban, tömegük: 20 mg). A toxieitási vizsgálatokat oly módon kombináltuk, hogy 2-3 órával a vizsgálandó anyag adagolása előtt egyes esetekben a há55 zilegyeket 250 pg/g PB-vel is kezeltük, topikálisan. A kezelt hézilegyeknek cukrot és vizet biztosítottunk, majd az elhullás mértékét 24 órával a kezelés után (25 °C) határoztuk meg. Az I. táblázat adatai a letális dózis pg hatóanyag/g rovar értékeit adja meg, mely ahhoz volt szükséges, hogy a légypopuláció 50%-a pusztuljon el. Ezt az értéket nevezzük LDso-értéknek.

Az I. táblázatban bemutatjuk a vizsgált vegyületeknek házilegyekre, valamint PB-vel 9

-815

HU 198828 Β előkezelt házilegyekre mutatott szerkezet-aktivitás függését. A találmány szerinti hatóanyagok legtöbbje legalább azonos hatás-tartományt mutatott, mint az ismert inszekticid szerek. 5

Különösen jelentős inszekticid hatást mutattak házilégy ellen azok a találmány szerinti hatóanyagok, melyek általános képletében R és X kombinációja az alábbi volt:

R η-propil-, izopropil-, η-butil-, szek-bu- 10 til-, terc-butil-, ciklopentil-, ciklohexilvagy fenilcsoport, és

X η-butil-, η-pentil-, ciklohexil-, cikloheptil—, 4-ciano-fenil-, 3,4-diklór-fenil-, 3-klór-fenil-, 4-klór-fenil-, 4-bróm-fenil-, 15 4-nitro-fenil-, 4-azido-fenil-, pentafluor-fenil-, 2-biciklo(2.2.1)-heptil-, fenil-,

2-fluor-fenil-, 4-trifluor-metil-fenil-, etinil- vagy ciklohex-3-enil-csoport. Ugyancsak az aktivitás szempontjából 20 értékes X vagy R szubsztituensek a szubsztituált, 5-10 szénatomos cikloalkil- vagy cikloalkenilcsoportok. Ugyancsak inszekticid aktivitás figyelhető meg olyan hatóanyagok esetén, ahol R fenilcsoport, előnyösen azon- 25 bán, hogy R fenilcsoporttól eltérő, ha X fenilcsoport.

Előnyös inszekticid hatással rendelkeznek az olyan hatóanyagok, melyek általános képletében R egyenes vagy elágazó propil- 30 vagy butilcsoport, fenilcsoport vagy 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, és X 6-10 szénatomos cikloalkil- vagy cikloalkenilcsoport, vagy szubsztituált fenilcsoport. Ugyancsak inszekticid hatással rendelkeznek az olyan 35 hatóanyagok, melyek általános képletében R egyenes vagy elágazóláncú propil- vagy butilcsoport, fenilcsoport vagy 5- vagy 6-tagú cikloalkilcsoport, és X ciklohexil-, cikloheptil—, ciklohexenil- vagy etinilcsoport, vagy -10 halogénatomroal, ciano-, azido-, nitro- vagy egy vagy két szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, mely utóbbi egy vagy két szénatomos alkilcsoport 1-3 halogénatommal szubsztituált. Az előnyös ható- 45 anyagok egy másik csoportja, mely vegyületek általános képletében R n-propil-csoporL, egyenes vagy elágazóláncú butilcsoport, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport, és X ciklohexilcsoport, cikloheptilcsoport vagy a 3- 50 vagy 4-helyzetben egy vagy több halogénatommal, ciano-, azido- és nitrocso porttal szubsztituált fenilcsoport. Ugyancsak hatékonyak azok a vegyületek, melyek általános képletében R fenilcsoport és X a 3- és/vagy 55 4-helyzetben klór- és/vagy brómatommal szubsztituált fenilcsoport.

Különösen nagy aktivitást (azaz PB alkalmazása esetén 5,5 pg/g vagy ennél kisebb LDso-értéket) mutattak az alábbi vegyületek, 60 melyek általános képletében

X 4-klór-fenil-csoport, és

R n-propil-, η-butil-, szek-butil-, terc-butil—, ciklopentil-, ciklohexil- vagy fenilcsoport; 65

X ciklohexil-, cikloheptil-, 4-bróm-fenil-, 4-nitro-fenil-, 4-ciano-fenil- vagy 3,4-diklór-fenil-csoport, és

R terc-butil-csoport;

X ciklohexil-, cikloheptil-, 4-fluor-fenil-, 4-bróm-fenil-, 4-ciano-fenil- vagy 3,4— -diklór-fenil-csoport, és

R ciklohexilcsoport.

Úgy találtuk, hogy hatásosak mindazon vegyületek, melyek általános képletében R és X egyenes vagy elágazó alkilcsoport, cikloalkilcsoport, szubsztituált cikloalkilcsoport, fenil- vagy szubsztituált fenilcsoport. Természetes, hogy az összes, ilyen szubsztituenseket tartalmazó vegyület nem lehet aktív, azonban igen sok megfelelő kombináció létezik. Ezenkívül számos egyszerű vizsgálat végezhető háziléggyel vagy bármely kártevővel, mellyel igen gyorsan meghatározható, hogy mely kombinációk a legmegfelelőbbek az illető kártevő ellen.

2. példa: Más rovarokkal végzett kísérletek

A II. táblázatban felsorolt hatóanyagok toxieitását felnőtt hím amerikai csótányok (Periplaneta americana) ellen vizsgáltuk, melynek során az 1. példában megadott oldatokat a rovarok torára vittük fel, 1,0 pl oldószer/rovar mennyiségben. Minden hatóanyag esetén olyan kísérletet is végeztünk, melynek során a csótányokat 2 órával a trioxa-biciklooklán adagolása elölt topikálisan 250 pg/g PB-vel is kezeltük. Az LDso-értékeket 24 órás, 25 °C hőmérsékleten történő inkubálás után állapítottuk meg. A vizsgált hatóanyagok erős hatásnövekedést mutattak a PB-vel és aktivitásuk hasonló volt a PB-vel kezelt házilegyek esetén mérthez, kivéve a 13. és 38. számú vegyületeket, melyek házilegyekre több mint 10-szer toxikusabbak voltak, mint csótányra. További vizsgálatok azt mutatták, hogy a 6. számú vegyület ugyancsak hatásos volt moszkitó lárvára, feketebab levéllelűrc, német csótányra és mezei poloskára is. Ez azt bizonyítja, hogy a találmány szerinti új kártevőirló szerek széles spektrummal rendelkeznek.

3. példa: Más halásfókozókkal végzet kísérletek

Fentiekben ismertetett kísérleteink során megállapítottuk, hogy más, az oxidatív detoxifikáló rendszerrel inhibitorként ható hatásfokozók is alkalmazhatók PB helyett. Ezt házilegyeken, olyan hatóanyag alkalmazásával igazoltuk, melynek általános képletében R terc-butil-csoport és X 4-klór-fenil-csoport. A 250 pg/g PB alkalmazásánál fellépő hatásfokozás mértékét akkor is elértük, ha azt 125 pg/g 0-(2-metil-propil>- vagy 0-(2-propinil)-fenil-foszfonáttal vagy 50 pg/g O;O-di-917

HU 198828 Β etil- vagy O-fenil-foszfor-tioáttal helyettesítettük. Ezekben a kísérletekben a hatásfokozót és az inszekticid hatóanyagot azonos időben adagoltuk, azaz lényegében a természetes alkalmazást szimuláltuk. Ezen hatásfokozók viszonylag olcsók, és emlősökre nézve nem toxikusak.

Ezért az említett vegyületek is alkalmazhatók mind hatástani, mind gazdasági szempontból hatásfokozóként a találmány szerinti, trioxa-biciklooktánokat tartalmazó inszekticid készítmények hatásának növelésére.

4. példa: Emlősökre mutatott toxieitás vizsgálata

A találmány szerinti hatóanyagok közül két vegyület emlősökre mutatott toxieitását vizsgáltuk oly módon, hogy a vegyületeket olívaolajban oldottuk, és a kapott oldatokat intraperitoneálisan egereknek adagoltuk, majd az elhullási arányt 24 óra elteltével határoztuk meg. A vizsgálat során a 60. számú vegyületet (R terc-butil-csoport és X ciklohexilcsoport), és az 59. számú vegyületet (R izopropilcsoport és X ciklohexilcsoport) vizsgáltuk. Az injektált terc-butil- és izopropil-vegyületek LDso-értéke 200, illetve 500 mg/kg testtömegére nagyobbnak bizonyult.

A fentiekből látható, hogy a találmány szerinti hatóanyagok alacsony emlős toxicitást mutatnak, mivel injekció esetén LDso-értékük 200 mg/kg testtömegnél nagyobb. Természetesen az emlősökre mutatott toxieitás jelentősen változhat az alkalmazott hordozóanyagtól, az adagolás formájától és az emlős fajtájától függően.

A találmány szerinti hatóanyagok, illetve az azokat tartalmazó készítmények jelentős aktivitást mutatnak inszekticidként a legkülönbözőbb tipusú rovarok ellen. Előnye a hatóanyagoknak, hogy biológiailag könnyen lebonthatók.

Claims

1. Eljárás (I) általános képletű 4-bisz-szubsztituált-2,6,7-trioxa-biciklo(2.2.2)-oktán-származékok előállítására, ahol a képletben

R jelentése 3-10 szénatomos cikloalkil-,

1-6 szénatomos alkil- vagy feniicsoport, X jelentése 6-10 szénatomos cikloalkil-,

6-10 szénatomos cikloalkenil-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkinil-, fenil- vagy egy nitrocsoporttal, cianocsoporttal, azidocsoporttal vagy trifluor metilcsoporttal, vagy 1-5 halogénatommal szubsztituált feniicsoport, azzal a feltétellel, hogy R jelentése fenilcsoporttól eltérő, ha X 4-fluor-fenil-csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy

a) R-C(CHzOH)a általános képletű trióit sav katalizátor jelenlétében (R'ObC-X általános képletű orto-karboxiláttal kondenzálunk, a képletekben R és X jelentése a tárgyi körben megadott, R’ 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy

b) (II) általános képletű hidroxilmetil-oxetánt, melynél R és X jelentése a tárgyi körben megadott, acilezünk, majd a kapott oxetán-észtert, célszerűen bór-trifluorid-éterát jelenlétében, megfelelő (I) képletű vegyületté átrendezzük.

(Elsőbbsége: 1985. 01. 23.)

2. Eljárás (I) általános képletű 1,4-bisz-szubsztituált-2,6,7-trioxa-biciklo(2.2,2)-oktán-származékok előállítására, ahol a képletben

R jelentése 3-10 szénatomos cikloalkil-,

1-6 szénatomos alkil- vagy feniicsoport,

X jelentése 6-10 szénatomos cikloalkilvagy 1-5 halogénatommal szubsztituált feniicsoport, azzal a feltétellel, hogy R jelentése fenilcsoporttól eltérő, ha X 4-fluor-fenil-csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy

a) R-C(CH20Hh általános képletű trióit sav katalizátor jelenlétében (R’O)3C-X általános képletű orto-karboxiláttal kondenzálunk, a képletekben R és X jelentése a tárgyi körben megadott, R' 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent.

(Elsőbbsége: 1984. 01. 30.)

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek elöálítására, melyekben R propil-, butil-, 5-6 szénatomos cikloalkil- vagy feniicsoport, és X ciklohexil-, cikloheptil-, ciklohexenil-, etinilcsoport vagy halogénatommal, ciano-, azido-, nitro- vagy trifluor-metilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, azzal a feltétellel, hogy R fenilcsoporttól eltérő, ha X 4-fluor-fenil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1985. 01. 23.)

4. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben R η-propil-, butil-, ciklopentil- vagy ciklohexil-csoport, és X ciklohexil-, cikloheptil- vagy a 3- és/vagy 4-helyzetben halogénatommal, ciano-, azidovagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1985. 01. 23.)

5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállításéra, melyekben R feniicsoport és X a

3- és/vagy 4-helyzetben klór- és/vagy brómatommal szubsztituált feniicsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1984. 01. 30.)

-1019

HU 198828 Β

6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1-(4-klór-fenil)-4-n-propil-2,6,7-lrioxabiciklo(2.2.2)oktán, l-(4-klór-fenil)-4-n-butil-2,6,7-lrioxabiciklo(2.2.2)oktán, 1—(4—klói—fenil)-4-s-butil-2,6,7-trioxabiciklo(2.2.2)oktán, 1—(4— 5

-klór-fenil )-4-terc-butil-2,6,7-trioxabiciklo(2.2.2)oktán, l-(4-kIór-feníl)-4-ciklopentil-2,6,7-trioxabiciklo(2.2.2)oktán, l-(4-klór-fenil)-4-ciklohexil-2,6,7-trioxabiciklo(2.2.2)oktán, l-(4-klór-fenil)-4-fenil-2,6,7-trioxabiciklo- 10 (2.2.2 )-oktán, l-ciklohexil-4-terc-butil-2,6,7-trioxabiciklo(2.2.2)oktán, l-cikloheptil-4-terc-butil-2,6,7-trioxabiciklo(2.2.2)oktán, 1(4-fluor-feni))-4-terc-butil-2,6,7-trioxabiciklo(2.2.2)oktán, l-(4-bróm-fenil)-4-terc-butil- 15 -2,6,7-trioxabiciklo(2,2.2)oktán, l-(4-nitro-fenil)-4-terc-butil-2,6,7-trioxabiciklo(2.2.2)oklán, l-(4-ciano-fenil)-4-terc-butil-2,6,7-trioxabiciklo(2.2.2)oklán, l-(3,4-diklór-fenil)-4-terc-butil-2,6,7-trioxabiciklo(2.2.2)oktán, 1- 20 -ciklohexil-4-ciklohexil-2,6,7-trioxabiciklo(2.2.2)oktán, l-cikloheptil-4-ciklohexil-2,6,7-trioxabiciklo(2.2.2)oktán, l-(4-fluor-fenil)-4-ciklohexil-2,6,7-trioxabiciklo(2.2.2)oktán, 1-(4-bróm-fenil)-4-ciklohexil-2,6,7-trioxabicik- 25 lo(2.2.2)oktán, l-(4-ciano-fenil)-4-ciklohexil-2,6,7-trioxabiciklo(2.2.2)oktán, vagy 1-(3,4-diklór-fenil)-4-ciklohexil-2,6,7-trioxabiciklo(2.2.2)oktán, előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1985. 01. 23.)

7. Inszekticid szer, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 4-95 tömegrész, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű - ahol X és R jelentése az 1. igénypontban megadott - 1,4-bisz szubszlituált-2,6,7-trioxa-biciklo(2.2.2)-oktán-származékot tartalmaz, inért hordozóanyaggal vagy hígilóanyaggal, előnyösen acetonnal vagy tetrahidrofuránnal, valamint adott esetben egy ismert hatásfokozóval mint adalékanyag- t gal, előnyösen piperonil-butoxiddal, vagy 0-(2-metil-propinil)- vagy 0-(2-propinil)-feriil-foszfonáttal vagy Ο,Ο-dietil- vagy O-fenil-foszfor-tioáttal együtt.

(Elsőbbsége: 1985. 01. 23.)

8. Inszekticid szer, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű - ahol X és R jelentése a 2. igénypontban megadott - l,4-bisz-szubsztituált-2,6,7-trioxa-biciklo(2.2.2)oktán-származékot tartalmaz, inért hordozóanyaggal vagy hígltóanyaggai, előnyösen acetonnal vagy tetrahidrofuránnal, valamint adott esetben egy ismert hatásfokozóval mint adalékanyaggal, előnyösen piperonil-butoxiddal, vagy 0-(2-metil-propinil)~ vagy 0-(2-propinil)-fenil-foszfonáttal vagy Ο,Ο-dietil- vagy O-fenil-foszfor-tioáttal együtt.