HU198740B - Process for producing aminoglycoside steroids and pharmaceutical compositions comprising these compounds as active ingredients - Google Patents
Process for producing aminoglycoside steroids and pharmaceutical compositions comprising these compounds as active ingredients Download PDFInfo
- Publication number
- HU198740B HU198740B HU871920A HU192087A HU198740B HU 198740 B HU198740 B HU 198740B HU 871920 A HU871920 A HU 871920A HU 192087 A HU192087 A HU 192087A HU 198740 B HU198740 B HU 198740B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- amino
- acid
- hydroxy
- epoxy
- hexopyranosyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás aminoglükozid-szteroidok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárás közelebbről az (Γ) általános képletü aminoglükozidok — a képletben
Rj és R2 együtt kémiai kötést jelentenek, és
R3 jelentése D- vagy L-sorozatba tartozó, amiηο-dezoxi-, amino-didezoxi- vagy amino-tridezoxi-hexopiranozil-csoport — előállítására vonatkozik.
A fenti hexopiranozil-csoport például 2-amino-2-dezoxi-hexopiranozil-, 3-amino-3-dezoxi-hexopiranozil-, 3-amino-3,6-didezoxi-hexopiranozil-, 3-amino-2,3,6-tridezoxi-hexopiranozilés 4-amino-2,4,6-tridezoxi-hexopiranozil-csoport lehet, a D- vagy L-sorozalból.
A glükozidos kötés « vagy ff lehet.
A találmány szerinti eljárás az (I) általános képletü vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására is vonatkozik.
A gyógyászatilag elfogadható só alatt olyan sókat értünk, amelyek rendelkeznek a szabad bázis biológiai hatásával és tulajdonságaival, és biológiai és egyéb szempontból megfelelőek. A fenti sókat szervetlen savakkal, például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsawal, salétromsawal vagy foszforsawal; vagy szerves savakkal, például ecetsawal, propionsawal, glikolsawal, piroszőlősawal, oxálsawal, almasawal, malonsawal, borostyánkősawal, maleinsawal, fumársawal, borkősawal, citromsawal, benzoesawal, fahéjsawal, mandulasawal, metánszulfonsawal, etánszulfonsawal, p-toluolszulfonsawal vagy szalicilsawal képezhetjük.
Az (1) általános képletü aminoglükozid-szteroidokat a találmány értelmében úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) képletü szteroidot egy D- vagy L-sorozatba tartozó védett, amino-dezoxi-, amino-didezoxí- vagy amino-tridezoxi-hexopiranóz 1-halogén-származékával kondenzálunk, a kapott vegyületből á védőcsoportot eltávolítjuk, majd ciklizálással laktonná alakítjuk.
A védőcsoport eltávolítását előnyösen bázissal végezzük. A kondenzálást célszerűen megfelelő szerves oldószerben, ezüstkatalizátor jelenlétében játszatjuk le. Különösen előnyös katalizátorként az ezüst-trifluor-metánszulfonát használata, előnyösen a 4.112.076. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett körülmények között.
A védőcsoport eltávolítására használt bázis például nátrium-, kálium- vagy bárium-hidroxid vagy -metoxid vagy trietil-amin lehet.
A reakciót szobahőmérsékleten játszathatjuk le, a reakcióidő néhány óra és néhány nap között változhat.
A fenti vegyületeket ciklizálással olyan (I) általános képletü vegyületekké alakítjuk, amelyek képletében Rj és R2 kémiai kötést képez, úktongyűrű kialakításával.
A cíklizálást sósavban végezhetjük, pH 1 és 2 közötti értéken, szobahőmérsékleten, például 3— 5 órán keresztül.
A kiindulási vegyületként használt (II) képletü szteroid és amino-dezoxi-, amino-didezoxi- és amino-tridezoxi-hexopiranózok ismert vegyületek, vagy ismert módszerekkel előállíthatók.
Az (I) általános képletü aminoglükozid-szteroidok és gyógyászatilag elfogadható sóik specifikusan gátolják az ouabain (G-strofantin) kötődést anélkül, hogy a (Na + — K + )-ATP-áz aktivitást gátolnák, fenti hatásuk következtében gyógyászati készítmények hatóanyagaként használhatók, magas vérnyomás kezelésére.
(1) általános képletü aminoglükozid-szteroidok ouabaint helyettesítő képességének vizsgálata a specifikus ouabain-kötő (Na—-K—TÁTP-áz receptorokon, a (Na—— K—)~ATP-áz enzimaktivitás gátlása nélkül, in vitro
a) Radiokémiái vizsgálat
A (Na + — K+ )-ATP-ázban feldúsult mikroszoma-frakciót kutyavese külső velőjéből állítjuk elő, Jorgensen [Biochem. Biophys. Acta 356, 36-52 (1974)) módszere szerint.
A 0,5 /xg proteint tartalmazó, részlegesen tisztított enzimet 110 μΐ, 3 mmól/1 MgCl2-ot, 3 mmól/1 EGTA-t, 80 mmól/1 Hepes-puffert (pH 7,4) és 2 mmól/1 Y2 — P32 —ATP-t tartalmazó elegyben 37 °C-on 15 percen keresztül inkubáljuk, növekvő koncentrációban összehasonlító vegyületként ouabain vagy aminoglükozid-szteroidok jelenlétében.
A reakciót 10%-os végkoncentrációban 0,1 mól/l koncentrációjú hideg perklórsav hozzáadásával leállítjuk, és hozzáadunk 0,5 ml 20 vegyes%-os aktívszén-szuszpenziót. A szuszpenziót centrifugáljuk és a felülúszóban lévő 32P mennyiségét folyadékszcintíllációs számlálóval mérjük [Mail F. és munkatársai: Biochem. Pharm. 33(1), 46-53(1984)].
A különböző koncentrációban jelenlévő aminoglükozid-szteroidok és az ouabain hatását a teljes (Na+-K + )-ATP-áz %-os gátlásában fejezzük ki, és kiszámítjuk az IC50 értékeket.
Az (I) általános képletü vegyületek a fenti vizsgálatban inaktívaknak bizonyultak.
b) (-H)-oabain kiszorítása emberi vörösvértestekből
A vizsgálatot Erdmann E. és munkatársai [Arzneim. Forsch. 34(11), No. 10, 1310 (1984)] módszere szerint végezzük.
Közelítőleg 1 — l,8xl09/ml mosott eritrocitát 130 mmól/1 NaCl-ot, 1 mmól/1 MgCl2-ot, 10 mmól/1 glükózt, 10 mmól/1 szacharózt, 10 mmól/1 Tris/HCl-puffert (pH 7,4), 2xl0'9 mól/l 3H-oabaint és növekvő koncentrációban jelzetlen aminoglüközid-szteroidokat tartalmazó elegyben 37 °C-on 5 órán keresztül inkubálunk. A kötött ouabain mennyiségét gyors szűréses módszerrel (Whatman GF/C üvegszűrő membránon) határozzuk meg, amellyel elválasztjuk a szabad ouabaint a membránhoz kötöttől. A szűrőn maradt radioaktivitást folyadékszcintillációs számlálóval határozzuk meg. A 10'3 mól/l jelzetten ouabain jelenlétében mért kötődést tekintjük nemspecitikus kötődésnek.
HU 198740 Β
A disszociációs állandót (Kp értéket) a jelzetten aminoglükozid-szteroidok azon koncentrációjából számítjuk ki, amely 50%-kal gátolja a ’H-oabain kötődést egyensúlyi helyzetben, Erdmann és munkatársai [Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 283, 335 (1973)J módszere szerint.
Az (I) általános képletű vegyületek a fenti vizsgálatban hatásosak, Kp értékük 10‘9 és 10'6 közötti.
c) (Na— — K—)-ATP-áz által médiáit Na—-kiáramlás gátlása emberi vörösvértestekben
A vizsgálatot Garay és munkatársai [Biochem. Pharmacol. 33. 2013 — 2020 (1984)0] módszere szerint végezzük.
A vörösvértesteket 20 —25%-os hematokritértékben 74 mmól/1 MgC^-ot, 2 mmól/1 KCl-ot, 84 mmól/1 szacharózt, 10 mmól/1 MOPS/Trispuffert (pH 7,4 37°C-on) és 10 mmól/1 glükózt tartalmazó elegyben szuszpendáljuk.
A vörösvértest-szuszpenziót hidegen Mg2·*·*szacharóz-K+ közeget és növekvő koncentrációban ouabaint, és állandó koncentrációban aminoglükozid-szterodiot tartalmazó elegyben szuszpendáljuk.
A vörösvértest-szuszpenziót hidegen Mg2+szacharóz-K + közeget és növekvő koncentrációban ouabaint, és állandó koncentrációban aminoglükozid-szteroidot tartalmazó csövekbe mérjük. A csöveket 37 ’C-on inkubáljuk, és különböző időpontokban (0., 10., 20., 30. percben) alikvotokat veszünk a szuszpenzióból és hidegen centrifugáljuk. A felülúszóban atomabszorpciós módszerrel mérjük a külső Na+ -koncentrációt. Elvégezzük az ouabain-függő Na+-kiáramlás gátlásának kinetikai analízisét a különböző aminoglükozid-szteroid-koncentrációk függvényében, és minden egyes vegyület esetén kiszámítjuk az ICjo-értéket.
A fenti vizsgálat szerint az (I) általános képletű vegyületek IO’9 és IO6 mól/1 közötti koncentráció-tartományban hatásosak.
(1) általános képletű aminoglükozid-szteroidok vérnyomáscsökkentő hatásának vizsgálata in vivő
A szisztolés vérnyomás indirekt meghatározását csoportonként négy spontán hipertenzív, 8— 10 hetes patkányon (SHR, Kyoto, szállítja: Charles River, Olaszország) végezzük.
Az állatokat 36 ’C-os környezetben tartjuk 10—15 percen keresztül és feljegyezzük a pulzus-nyomást, majd mérjük a szisztolés vérnyomást és a szívverést, közvetett farok-mandzsetta-módszerrel, W+W BP rekordert (Model 8005) alkalmazva. A vizsgálandó vegyületeket orálisan adagoljuk 5%-os gumiarábikum-oldatban szuszKndálva, naponta egy alkalommal, négy egymást vető napon keresztül, és a méréseket a kezelés előtt, és a kezelés után 1, illetve 5 órával végezzük, a kezelés első és negyedik napján. A kontroll állatok csak hordozóanyagot kapnak (0,2 ml/100 g testtömeg). A vizsgálandó vegyület hatását a szisztolés vérnyomásra a kezelés előtti és utáni értékek különbségéből számítjuk ki.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények szilárd készítmények — például tabletták, kapszulák és porok - vagy cseppfolyós készítmények — például elixirek, szirupok és szuszpenziók — lehetnek, orális alkalmazás esetén. Az (I) általános képletű hatóanyagokból injekciókat vagy kúpokat is készíthetünk.
A hordozóanyag vagy hígítóanyag a találmány szerint előállított készítményekben például porszerű szilárd anyag, például laktóz, szacharóz, dextróz, mannit, szorbit, cellulóz és glicin, vagy egyéb hasonló anyag lehet.
A készítmények ezenkívül tartalmazhatnak csúsztatóanyagot, kötőanyagot vagy dezintegrálószert is. Csúsztatóanyagként például szilíeiúmdioxidot, talkumot, magnézium-sztearátot és polietilénglikolt használhatunk. A kötőanyag például keményítő, tragantgyanta, zselatin, metilcellulóz és poli(vinil-pirrolidon) lehet. Dezintegrálószerként megfelel például a keményítő és az agar stb.
A találmányt közelebbről — a korlátozás szándéka nélkül az alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetni.
1. példa
3-[(3-Amino-dezoxi-fl-D-glükopiranozil)-oxi1-14,21-epoxi-21-hidroxi-(3/?,5g,14ft20S.21R)-24-nor-kolánsav előállítása
374 mg 3-21-hidroxi-14,21-epoxi-(3j?,5/?,14/J,20S,21R)-24-nor-kolánsav-laktont 80 ml metilén-kloridban oldunk és az oldathoz 0 ’C-on, keverés közben, 4 g 4 A molekulaszűrő jelenlétében 928 mg 3-dezoxi-2,4,6-tri(0-acetil)-3-(trifluor-acetamido)-a -D-glükopiranozil-bromid 20 ml metilén-kloriddal készült oldatát, és 514 mg. ezüst-trifluor-metánszulfonát 20 ml dietil-éterrel készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet 30 percen keresztül O’C-on keveijük, majd szüljük, a szűrletet telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A nyers maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást toluol és etilacetát 4:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 455 mg 3-{[3-dezoxi-2,4,6-tri(0-acetil)-3-(trifluor-acetamido)-a-D-glükopiraznozil]-oxi}-14,21-epoxi-21-hidroxi-(3/7,50,14/?,2OS,21R)-24-nor-kolánsav-laktont kapunk, a hozam 60%.
A fent kapott védett glükozid 455 mg-ját 60 ml 99:1 térfogatarányú metanol-víz eleggyel készült 0,05 n kálium-hidroxid-oldatban oldjuk. Az oldatot 72 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot vízben oldjuk és a kapott oldat pH-ját ecetsawal 5-re állítjuk. A kivált csapadékot feszüljük, desztillált vízzel mossuk és szárítjuk.
232 mg cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 80%.
HU 198740 Β
2. példa
3-f (3-Amino-dezoxi-.g-D-glükopiranozil)-onl-14,2 l-cpoxi-21-hidroxi- (30,50,140.2OS,21R)-24-nor-kolánsav-lakton előállítása
553 mg 3-[(3-Amino-dezoxi-/)-D-glükopiranozil)-oxil-14,2i-epoxi-21-bidroxi-(30,50,140,20S,21R)-24-nor-kolánsavat 140 ml desztillált vízben szuszpendálunk, és a pH-t 1 n hidrogénkloriddal 1-re állítva oldjuk az anyagot. Az oldatot 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd pH-ját telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal 8-ra állítjuk, és 8:2 térfogatarányú kloroform — metanol eleggyel extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot abszolút etanolból kristályosítjuk.
428 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 285-288 ’C (bomlás közben), a hozam 80%.
3. példa
3-f(3-Atnino-dezoxi-0-D-glükopiranozil)-oxil-14,21-epoxi-21-hiroxi-(3/?,5/7,14/7120S,21R)-24-nor-kolánsav előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy 3-dezoxi-2,4,6-tn(0-acetil)-3-(trifluor-acetamido)-a - D-allopiranozil-bromidot használunk.
Cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 37%.
4. példa
3-1(3-Amino-dezoxi-0-D-allopiranozil)-oxil-14,21-epoxi-21-hidroxí-(30,50,140,2OS,21R)-24-nor-kolánsav-lakton előállítása
A 2. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 3-[(3-amino-dezoxi-/?-D-allopiranozil)-oxi]-14,21-epoxi-21-hidroxi-(3/J,50,140,2OS,21R)-24-nór-kolánsavat használunk.
A cím szerinti vegyület olvadáspontja 244— 246 ’C, a hozam 77%.
5. példa
3-f(3-Amino-dezoxi-0-D-glükopiranozil)-oxil-14,21-epoxi-hidroxi-(30,50,140.2OS,21R)-24-nor-kolánsav előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy 2-dezoxi-3,4,6-tri(0-acetil)-2-trifluor-acetamido)-a-D-glükopiranozil-bromidot használunk.
Cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 40%.
6. példa
3-1(3- Amino-dezoxi-0-D-glükopiranozil)-oxil-14.21-epoxi-21-hidroxi-(30,50,140,2OS>21R)-24-nor-kolánsav-lakton előállítása
A 2. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy 3-((2-amino-dezoxi-0-D-glü->
kopiranozil)-oxi]- 14,21-epoxi-21-hidroxi- (30,50,140,2OS,2lR)-24-nor-kolánsavat használunk.
Cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 73%.
7. példa
3-í(3-Amino-dezoxi-0-LL-glflkopiranozil)-oxi) - 14,21-epoxi-21-hidroxi- (30,50.140,2QS,21R)-24-nor-kolánsav előállitása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 3-dezoxi-2,4,6-tri(0-acetil)-3-(trifluor-acetamido)-a-L-glükopiranozil-bromidot használunk.
A cím szerinti vegyületet 50%-os hozammal állítjuk elő.
8. példa
3-[(3-Amino-dezoxi-0-L-glükopiranozil)-oxil-14,21-epoxi-21-hidroxi-(30.50.140,2OS,2lR)-24-nor-kolánsav-lakton előállítása
A 2. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 3-[(3-Amino-dezoxi-0-L-glükopiranozil)-oxi]-14,21-epoxi-21-hidroxi-(30,50,140,2OS,21R)-24-nor-kolánsavat használunk.
Cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 83%.
9. példa
3-l(3-Amino-dezoxi-0-L-gIükopiranozil)-oxi1-14,21-epoxi-21-hidroxi-(30,50,140,2ÖS.2lR)-24-nor-kolánsav előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 3-dezoxi-2,4,6-tri(0-acetil)-3-(trifluor-acetamido)-a-L-allopiranozil-bromidot használunk.
Cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 35%.
10. példa
3-f(3-Amino-dezoxi-0-L-glükopiranozil)-oxil-14,21-epoxi-21-hidroxi-(30,50,140,2OS.21R)-24-nor-kolánsav-lakton előállítása
A 2. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 3-[(3-amino-dezoxi-0-L-allopiranozil)-oxi]-14,21-epoxi-21-hidroxi-(30,50,140,2OS,21R)-24-nor-kolánsavat használunk.
Cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 75%.
11. példa
3-1 (3-Amino-dezoxi-a -L-lixo-hexopiranozil)-oxil-14.21-epoxi-21-hidroxi-(30.50,140.2OS.21R)-24-nor-kolánsav előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 2,3,6-tridezoxi-3-(trifluor-acetamido)-4-0- (trifluor-acetil)-a -L-lixo-hexopiranozil-kloridot használunk. 62% hozammal a- és 0-glükozidok elegyét kapjuk.
Átkristályosítással cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 30%.
HU 198740 Β
12. példa
3-f(3-Amino-2,3,6-tridezoxi-g-L-lixo-hexopiranozil)-oxil-14,21-epoxi-21-hidroxi-(30,50,140,20S.21R)-24-nor-kolánsav-lakton előállítása
A 2. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel hogy a 3-(3-amino-2,3,6-tridezoxi’aL-lixo-hexopiranozil)-oxi]-14,21-epoxi-21-hidroxi-(30,50,140,2OS,21R)-24-nor-kolánsavat használunk.
Cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 240 — 243 ’C, a hozam 58%.
13. példa
3-í(3-Amino-2,3,5-tridezoxi-/7-L-lixo-hexopiranozir)-oxi1-14,21-epoxi-21-hidroxi-(3/7,5/7,14/7,20S,21R)-24-nor-kolánsav előállítása
Az 11. példában kapott anyalúg maradékát kristályosítva cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 23%.
14. példa
3-f(3-Amino-2,3,6-tridezoxi-0-L-lixo-hexopiranozil)-oxil-14,21-epoxi-21-hidroxi-(3/7,5/7,14/7,20S,21R)-24-nor-kolánsav-lakton előállítása
A 2. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy 3-[(3-amino-2,3,6-tridezoxi-0L-lixo-hexopiranozil)-oxÍ]-14,21-epoxi-21-hidroxi-(3/7,5/7,14/7,20S,21R)-24-nor-kolánsavat használunk.
Cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 65%.
15. példa
3-[(3-Amino-2,3,6-tridezoxi-q-D-lixo-hexopiranozil)-oxil-14,2l-epoxi-21-hidroxi-(3/7,5/7,14/3,20S,21R)-24-nor-kolánsav előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 2,3,6-tridezoxi-3-(trifluor•acetamido)-4-0-(trifluor-acetil)-a-D-lixo-hexopiranozil-kloridot használunk. 54% hozammal q- és /7-glükozidok elegyét kapjuk.
- Átkristályosítással cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 28%.
16. példa
3-K3-Amino-2,3,6-tridezoxi-a-D-lixo-hexopiranozil)-oxil-14,21-epoxi-21-hidroxi-(3/7,5/7,14/7,20S,21R)-24-nor-kolánsav-lakton előállítása
A 2. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 3-[(3-Amino-2,3,6-tridezoxiQ-D-lixo-hexopiranozil)-oxi]-14,21-epoxi-21-hidroxi-(30,50,140,2OS,21R)-24-nor-kolánsavat használunk.
Cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 73%.
17. példa
3-[(3-Amino-2,3,6-trídezoxi-0-D-lixo-hcxopiranozil)-oxil-14,21-epoxi-21-hidroxi-(30,50,140,20S,21 R)-24-nor-kolánsav előállítása
A 15. példában kapott anyalúg maradékát kristályosítva cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 19%
18. példa
3- [ (3-Amino-2,3,6-trídezoxi-0- D-lixo-hexopiranozil)-oxi1-14,21-epoxi-21-hidroxi-(30,50,140.20S,21R)-24-nor-kolánsav-lakton előállítása
A 2. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 3-[(3-Amino-2,3,6-tridezoxi> 0- D- lixo-hexopiranozil)-oxi]- 14,21-epoxi-21-hidroxi-(30,50,140,2OS,21R)-24~nor-kolánsavat használunk.
Cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 76%.
19. példa
3-f (3-Amino-2,3,6-tridezoxi-q -L-arabino-hexopiranozil)-oxi]-14,21-epoxi-21-hidroxi-(30,50,140,2OS.21R)-24-nor-kolánsav előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy 2,3,6-tridezoxi-3-(trifluor-acetamido)-4-0-(trifluor-acetil)-a-L-arabino-hexopiranozil-kloridot használunk 70% hozammal a - és 0-glükozidok elegyét kapjuk.
Átkristályosítással cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 36%.
20. példa
3-f(3-Amino-2,3,6-tridezoxi-q-L-arabino.-hexopiranozil)-oxif-14,21-epoxi-21-hidroxi-(30,50,140,20S,2lR)-24-nor-kolánsav-lakton előállítása
A 2. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 3-[(3-Amino-2,3,6-tridezoxi>a-L-arabino-hexopiranozil)-oxi1|-14,21-epoxi-21-hidroxi-(30,50,140,2OS,21R)-24-nor-kolánsavat használunk.
Cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 75%.
21. példa
3- [ (3-Amino-2,3,6-tridezoxi-0- L-arabtno-hexopiranozil)-oxil-14>21-epoxi-21-hidroxi-(30,50,140,20S.21R)-24-nor-kolánsav előállítása
A 19. példában kapott anyalúg maradékát kristályosítva cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 28%.
22. példa
3-[(3-Amino-2,3,6-tridezoxi-0-L-arabino-hexopiranozil)-oxil-14,21-epoxi-21-hidroxi-(30,50,140,2OS,21R)-24-nor-kolánsav-lakton előállítása
A 1. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy 3-f(3-Amino-2,3,6-tridczoxi-51
HU 198740 Β • 0-L-arabino-hexopir anoztl)-oxij- 14,21-epoxi-21-bidroxi-(30,50,140,2OS,21R)-24-nor-kolánaavat használunk.
Cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 76%.
23. példa
3-[(3-Amino-2,3,6-tridezoxi-q-D-arabino-hcxopiranozil)-oxi]-14,21-epoxi-21-hidroxi-(30,50,140.2OS,21R)-24-nor-kolánsav előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy 2,3,6-tridezoxi-3-(trifluor-acetamido)-4-0-(trifluor-acetil)-«-D-arabino-hexopiranozil-kloridot használunk 56% hozammal a - és 0-glükozidok elegyét kapjuk.
Átkristályosítással cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 25%.
24. példa
3- f (3-Amino-2,3,6-tridezoxi-q -D-arabino-hexopiranozil)-oxil-14,21-epoxi-21-hidroxi-(30,50,140,2OS,21R)-24-nor-kolánsav-lakton előállítása
A 2. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 3-[(3-amino-2,3,6-tridezoxi-q-D-arabino-hexopiranozil)-oxiJ-14,21-epoxi-21-hidroxi-(30,50,140,2OS,21R)-24-nor-kolánsavat használunk.
Cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 72%.
25. példa
3-1 (3-Amino-2,3,6-tridezoxi-0D-arabino-hexopiranozil)-oxil-14,21-epoxi-21-hidroxi-(30,50,140,2OS,21R)-24-nor-kolánsav előállítása
A 23. példában kapott anyalúg maradékát átkristályosítva cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 26%.
26. példa
3-1(3-Amino-2.3.6-tridezoxi-0-D-arabino-hexopiranozil)-oxi1-14,21-epoxi-21-hidroxi-(3/?,5/?,14/?,20S,21R)-24-nof-kolánsav-lakton előállítása
A 2. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 3-[(3-amino-2,3,6-tridezoxi-0-D-arabino-hexopiranozil)-oxi)-14,21-epoxi-21-hidroxi(30,50,140,2OS,21R)-24-nor-kolánsavat használunk.
Cím szerinti' vegyületet kapunk, a hozam 75%.
27. példa
3-[(3-Amino-3.6-didezoxi-q-L-altropiranozil-hcxopiranozil)-pxil-14.21-epoxi-21-hidroxi·
-(30.50.140.2OS,21R)-24-aor-kolánsav clőállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 3,6-didczoxi-2,4-di(0-acetil)-3-(trifluor-acetamido)-q-L-altropiranozil-bromidot használunk.
Cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 35%.
28. példa
3-f(3-Amino-3,6-didezoxi-Q-L-altropiranozil-hexopiranozil)-oxi1-14.21-epoxi-21-hidroxi-(30,50,140,20S,21R)-24-nor-kolánsav-lakton előállítása
A 2. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 3-[(3-amino-3,6-tridezoxi-a-L-altropiranozil-hexopiranozil)-oxi]-14,21-epoxi-21-hidroxi-(30,50,140,2OS,21R)-24-nor-kolánsavat használunk.
Cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 238 - 240’C, a hozam 75%.
29. példa
3-f(3-Amino-3,6-didezoxi-q-D-altropiranozil-hexopiranozil)-oxil-14,21-epoxi-21-hidroxi-(30,50,140,20S,21R)-24-nor-koiánsav előállftása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 3,6-didezoxi-2,4-di(0-acetil)-3-(trifluor-acetamido)-q-D-altropiranozil-bromidot használunk.
Cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 42%.
30. példa
3-f(3-Amino-3,6-didezoxi-q-D-altropiranozil-hexopiranozil)-oxil-14,21-epoxi-21-hidroxi-(30,50,140,20S,21R)-24-nor-kolánsav-lakton előállítása
A 2. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy 3-[(3-amino-3,6-tridezoxi-q-D-altropiranozil-hexopiranozil)-oxi]-14,21-epoxi-21-hidroxi-(30,50,140,2OS,21R)-24-nor-kolánsavat használunk.
Cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 76%, olvadáspontja 255—257 ’C.
31. példa
3-f(3- Amino- 3-dezoxi-q-D-mannopiranozil)-oxil-14,21-epoxi-21-hidroxi-(30,50,140,2OS,21R)-24-nor-kolánsav előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 3-dezoxi-3,4,6-tri(0-acetil)-3-(trifluor-acetamido)-a-D-mannopiranozil-bromidot használunk.
Cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 42%.
32. példa
3-[(3-Amino-3-dezoxi-q-D-mannopiranozil)-oxil-14,21-epoxi-21-hidroxi-(30,50,140,2OS.21R)-24-nor-kolánsav-lakton előállítása
A 2. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 3-[(3-amino-3-tndezoxi-q-D-61
HU 198740 Β mannopiranozil)-oxi]-14,21-epoxi-21-hidroxi-(3/3,5/3,14/3,20S,21R)-24-nor-kolánsavat használunk.
Cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 78%.
33. példa
3-f ( 3-Amino-3,6-didezoxi-q - D- mannopiranoziD-oxi]-14.21-epoxi-21-hidroxi-(3/3,5/3.14/?.20S,21R)-24-nor-kolánsav előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 2,4-di(0-acetil)-3,6-didezoxi*a rD-mannopiranozil-bromidot használunk.
Cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 45%.
34. példa
3- [(3-Amino-3,6-didezoxi-q -D-mannopiranozil)-oxi1-14,21-epoxi-21-hidroxi-(3/3,5/3,14/3,20S,21R)-24-nor-kolánsav-lakton előállítása
A 2. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 3-[(3-amino-3,6-didezoxi-a-D-mannopiranozil)-oxi]-14,21-epoxi-21-hidroxi-(3/5,5/3,14/3,20S,2lR)-24-nor-kolánsavat használunk.
Cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 75%.
35. példa
3-í(3-Amino-3-dezoxi-o-L-mannopiranozil)-osi1-14,21-epoxi-21-hidroxi-(3/3,5/5,14/3,20S,21R)-24-nor-kolánsav előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 3-dezoxi-2,4,6-tri(0-acetil)-3-(trifluor-acetamido)-e-L-mannopiranozil-bromidot használunk.
Cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 48%.
36. példa
3-f(3-Amino-3-dezoxi-a-L-mannopiranozil)-oxif- 14,21-epoxí-21 -hidroxi-(3/3,5l β, 14/5.2OS, 21R)-24-nor-kolánsav-lakton előállítása
A 2. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 3-[(3-amino-3-tridezoxi-a-L-mannopiranozil)-oxi]-14,21-epoxi-21-hidroxi-(3/3,5/3,14/3,20S,21R)-24-nor-kolánsavat használunk.
Cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 75%.
37. példa
3-K3-Amino-3.6-didezoxi-a-L-mannopiranozil)-oxi]-14,21-epoxi-21-hidroxi-(3/5,5/3,14A20S,21R)-24-nor-kolánsav előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 2,4-di(0-acetil)-3,6-didezoxi-3-(trifluor-acetamido)-a-L-mannopiranozil-bromidot használunk.
Cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 46%.
38. példa
3-1 (3-Amino-3,6-diidezoxi-q -L-mannopiranozil)-oxil-14,21-epoxi-21-hidroxi-(3/3,5/3,14/3,20S,2 lR)-24-nor-kolánsav-lakton előállítása
A 2. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 3-[(3-amino-3,6-didezoxi-e-L-mannopiranozil)-oxi}-14,21-epoxi-21-hÍdroxi-(3/5,5/3,14/3,20S,21R)-24-nor-kolánsavat használunk.
Cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 80%.
39. példa
3-f(3-Amino-3,6-dezoxi-a-D-aIlopiranozil)-oxi1-14,21-epoxi-21-hidroxi-(3/3,5/3,14/3,20S,21R)-24-nor-kolánsav-lakton előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy 3-dezoxi-3-(trifluor-acetamido)-2,4,6-tri(0-acetil)-a-D-allopíranozil-bromidot használunk.
Cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 258-260’C, a hozam 29%.
40. példa
3-[(3,6-Didezoxi-3-amino-q-L-mannopiranozil)-oxil-14,21-epoxi-21-hidroxi-(3/3,5/3,14/3,20S,21R)- 24- nor-kolánsav- lakton- hidrogén- klorid előllítása
275 mg 3-[(3,6-Didezoxi-3-amino-a-L-mannopiranozil)-oxi]-14,21-epoxi-21-hidroxi-(3/3,5/3,14/3,20S,21R)-24-nor-kolánsav-laktont — amelyet a 28. példában állítunk elő — 10 mg metanolban oldunk, és hozzáadunk 5 ml 0,1 mól/1 koncentrációjú hidrogén-klorid-oldatot.
Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot izopropanolból kristályosítjuk.
Cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 70%, olvadáspontja 137 -139 ’C.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű hatóanyagokból az alábbiak szerint állíthatunk elő gyógyászati készítményeket.
1, készítmény
Komponens Rész (I) általános képletű vegyület 45 keményítő 10 laktóz 45
A komponenseket alaposan összekeveijük és az elegyet kapszulává vagy tablettává formáljuk.
2. készítmény
Komponens Rész (I) általános képletű vegyület 10 laktóz 75 magnézium-oxid (MgO.96%) 15
A komponenseket alaposan összekeveijük és az elegyből porkészítményt vagy finom granulál formálunk.
HU 198740 Β
3. készítmény
Komponens Rész (I) általános képletű vegyület 1 felületaktív szer 1 fiziológiás sóoldat 98
A komponenseket melegítés alkalmazása mellett összekeverjük és steril körülmények között ampullákba töltjük. A készítmény injekcióként használható.
Claims (7)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű aminoglükozid-szteroidok - a képletbenRl és R2 együtt kémiai kötést jelentenek ésR3 jelentése D- vagy L-sorozatba tartozó amiηο-dezoxi-, amino-didezoxi- vagy amino-tridezoxi-hexopiranozil-csoport - vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) képletű szteroidot egy L- vagy Dsofozatba tartozó, amino- és hidroxil-csoportjain védett amino-dezoxi-, amino-didezoxi- vagy amino-tridezoxi-hexopiranöz 1-halogén-származékával kondenzálunk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, és a kapott vegyületet ciklizálva laktonná alakítjuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a védőcsoportot bázissal távolítjuk el.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kondenzálást szerves oldószerben, ezüstkatalizátor jelenlétében játszatjuk le.
- 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként kálium-, nátriumvagy bárium-hidroxidot vagy -metoxidot vagy trietil-amint használunk, és a védőcsoport eltávolítását szobahőmérsékleten végezzük.
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ciklizálást hidrogén-kloridban, pH 1 — 2 értéken, szobahőmérsékleten végezzük.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenR3 jelentése 2-amino-2-dezoxi-heXopiranozil-, 3-amino-3-dezoxi-hexopiranozil-, 3-amino-3,6-didezoxi-hexopiranozíl-, 3-amino-2,3,6-tridezoxi-hexopiranozil- vagy 4-amÍno-2,4,6-trÍdezoxi-hexopiranozil-csoport, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként a megfelelő hexopiranózszármazékot használjuk.
- 7. Eljárás magas vérnyomás kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben Rb R2 és R3 jelentése az1. igénypontban megadott — vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB868600489A GB8600489D0 (en) | 1986-01-09 | 1986-01-09 | Aminoglycoside steroids |
| PCT/EP1987/000004 WO1987004167A1 (en) | 1986-01-09 | 1987-01-07 | Aminoglycoside steroids, a process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT46930A HUT46930A (en) | 1988-12-28 |
| HU198740B true HU198740B (en) | 1989-11-28 |
Family
ID=10591134
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU871920A HU198740B (en) | 1986-01-09 | 1987-01-07 | Process for producing aminoglycoside steroids and pharmaceutical compositions comprising these compounds as active ingredients |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4882315A (hu) |
| EP (1) | EP0254744B1 (hu) |
| JP (1) | JPS63502436A (hu) |
| KR (1) | KR880700814A (hu) |
| AU (1) | AU590409B2 (hu) |
| DK (1) | DK468387A (hu) |
| ES (1) | ES2003200A6 (hu) |
| FI (1) | FI873798A0 (hu) |
| GB (1) | GB8600489D0 (hu) |
| GR (1) | GR870014B (hu) |
| HU (1) | HU198740B (hu) |
| IL (1) | IL81164A (hu) |
| NZ (1) | NZ218856A (hu) |
| PT (1) | PT84072B (hu) |
| ZA (1) | ZA87114B (hu) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8600490D0 (en) * | 1986-01-09 | 1986-02-12 | Erba Farmitalia | Aminoglycoside norcholanic acid lactams |
| US5104856A (en) * | 1990-11-09 | 1992-04-14 | Uab Research Foundation | Heparan sulfate biosynthesis primers |
| US5270457A (en) * | 1992-06-12 | 1993-12-14 | University Of Manitoba | Cardiac steriod glycosides |
| DK0678097T3 (da) * | 1993-01-08 | 2000-02-07 | Astra Ab | Hidtil ukendte colon- eller ileumspecifikke steroidderivater |
| IL131659A (en) * | 1997-04-15 | 2005-07-25 | Csir | Pharmaceutical compositions having appetite suppressant activity |
| DE69942578D1 (de) | 1998-05-22 | 2010-08-26 | Univ R | Bifunktionelle moleküle sowie darauf basierende therapien. |
| GB2396815B (en) * | 1999-10-27 | 2004-09-08 | Phytopharm Plc | A composition comprising a pregnenone derivative and an NSAID |
| GB2363985B (en) * | 2000-06-30 | 2004-09-29 | Phytopharm Plc | Extracts,compounds & pharmaceutical compositions having anti-diabetic activity and their use |
| US20040064050A1 (en) * | 2002-09-20 | 2004-04-01 | Jun Liu | System and method for screening tissue |
| DK1889198T3 (da) | 2005-04-28 | 2015-02-09 | Proteus Digital Health Inc | Farma-informatiksystem |
| US9062126B2 (en) | 2005-09-16 | 2015-06-23 | Raptor Pharmaceuticals Inc. | Compositions comprising receptor-associated protein (RAP) variants specific for CR-containing proteins and uses thereof |
| AU2010216512B2 (en) | 2009-02-20 | 2016-06-30 | 2-Bbb Medicines B.V. | Glutathione-based drug delivery system |
| MY163048A (en) | 2009-05-06 | 2017-08-15 | Laboratory Skin Care Inc | Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same |
-
1986
- 1986-01-09 GB GB868600489A patent/GB8600489D0/en active Pending
-
1987
- 1987-01-05 IL IL81164A patent/IL81164A/xx unknown
- 1987-01-05 GR GR870014A patent/GR870014B/el unknown
- 1987-01-07 NZ NZ218856A patent/NZ218856A/xx unknown
- 1987-01-07 PT PT84072A patent/PT84072B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-01-07 AU AU71611/87A patent/AU590409B2/en not_active Ceased
- 1987-01-07 US US07/133,035 patent/US4882315A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-07 EP EP87902073A patent/EP0254744B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-07 JP JP62501829A patent/JPS63502436A/ja active Pending
- 1987-01-07 HU HU871920A patent/HU198740B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-01-08 ES ES8700042A patent/ES2003200A6/es not_active Expired
- 1987-01-08 ZA ZA87114A patent/ZA87114B/xx unknown
- 1987-09-01 FI FI873798A patent/FI873798A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-09-08 DK DK468387A patent/DK468387A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-09-08 KR KR870700814A patent/KR880700814A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL81164A0 (en) | 1987-08-31 |
| WO1987004167A2 (en) | 1987-07-16 |
| ZA87114B (en) | 1987-09-30 |
| EP0254744A1 (en) | 1988-02-03 |
| FI873798A (fi) | 1987-09-01 |
| US4882315A (en) | 1989-11-21 |
| PT84072B (pt) | 1989-07-31 |
| EP0254744B1 (en) | 1990-09-19 |
| DK468387D0 (da) | 1987-09-08 |
| PT84072A (en) | 1987-02-01 |
| GB8600489D0 (en) | 1986-02-12 |
| AU7161187A (en) | 1987-07-28 |
| IL81164A (en) | 1990-12-23 |
| WO1987004167A3 (en) | 1987-08-13 |
| GR870014B (en) | 1987-05-08 |
| ES2003200A6 (es) | 1988-10-16 |
| JPS63502436A (ja) | 1988-09-14 |
| FI873798A0 (fi) | 1987-09-01 |
| DK468387A (da) | 1987-09-08 |
| HUT46930A (en) | 1988-12-28 |
| AU590409B2 (en) | 1989-11-02 |
| NZ218856A (en) | 1989-05-29 |
| KR880700814A (ko) | 1988-04-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0575955B1 (en) | Process for producing staurosporine derivatives | |
| HU198740B (en) | Process for producing aminoglycoside steroids and pharmaceutical compositions comprising these compounds as active ingredients | |
| US5219840A (en) | Antihypertensive 9-(2,N6 -disubstituted adenyl) ribofuranuronic acid derivatives | |
| NZ210606A (en) | Acetyl erythromycin stearate, preparation and compositions | |
| Shenbagamurthi et al. | Design of anticandidal agents: synthesis and biological properties of analogs of polyoxin L | |
| SU1604158A3 (ru) | Способ получени производных гризеоловой кислоты | |
| RU2074185C1 (ru) | Производное 4-дезокси-4-эпиподофиллотоксина или его фармацевтически приемлемая соль и фармацевтическая композиция на его основе | |
| AU582945B2 (en) | Aminoglycoside steroids. | |
| US4895836A (en) | Nor-cholanic acid derivatives, a process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5441932A (en) | Sugar compounds for inhibition of the biosynthesis of sugar chains containing sialic acid | |
| US4503046A (en) | 1-Nitro-aminoglycoside derivatives, pharmaceutical compositions containing them and such derivatives for use as pharmaceuticals | |
| KR910008799B1 (ko) | 에피포도필로톡신 배당체의 4'-아실 유도체 | |
| US4140850A (en) | 2,2'-Anhydrotriazine nucleosides and process for preparing the same | |
| GB2181729A (en) | Glucosylmoranoline derivatives | |
| WO1987004167A1 (en) | Aminoglycoside steroids, a process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU180664B (en) | Process for preparing new analogues of spectinomycin | |
| US4523022A (en) | Analogs of the antibiotic spectinomycin | |
| JPS6122090A (ja) | アミノ置換フエノチアジン型リフアマイシンおよびその医薬用途 | |
| US3311607A (en) | Neomycin pamoate | |
| Watanabe et al. | Nucleosides. LXXIV. Synthetic studies on nucleoside antibiotics. 8. Syntheses of 1-[4-deoxy-4-(sarcosyl-D-seryl) amino-. beta.-D-glucopyranosyl] cytosine and related analogs of gougerotin | |
| JPH0368578A (ja) | ビスベンジルイソキノリン誘導体 | |
| EP0409297A2 (en) | Steroid ethers | |
| WO1992011233A1 (en) | Arylcyanoguanidine derivative, production thereof, and potassium channel opening agent containing the same as active ingredient | |
| EP0343832A2 (en) | 5H-pyrazolo(4,3-a)quinolizin-5-one compounds exhibiting therapeutic activities | |
| EP0409296A2 (en) | Cardanolactam derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |