HU198713B

HU198713B - Process for producing ergolin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components

Info

Publication number: HU198713B
Application number: HU841656A
Authority: HU
Inventors: Luigi Bernardi; Daniela Ruggieri; Laura Chiodini; Sergio Mantegani; Aldemio Temperilli; Patricia Salvati
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1983-04-28
Filing date: 1984-04-27
Publication date: 1989-11-28
Also published as: SU1327788A3; KR900008696B1; FI81349B; HUT34024A; EP0126968B1; KR840008353A; CA1205801A; IL71633A; FI81349C; FI841631A; PT78496A; YU74284A; FI841631A0; DK162996B; DK212784D0; US4690929A; ES8506031A1; DK162996C; NO161562B; YU43357B

Description

A találmány tárgya eljárás az új (I) áltlaános képletű ergolin-származékok, valamint a fenti vegyijeiteket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

Az (I) áltlaános képletben

Rj jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R₂ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy metil-, ciano vagy 1—4 szénatomos alkiltio-csoport,

R₇ és R_h hidrogénatom jelentése mellett

R₃ jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport, vagy

R₇ hidrogénatom jelentése mellett

R₃ és Rg együtt egy kötéstjelent, vagy

R₃ hidrogénatom vagy metoxicsoport jelentése mellett

R₇ és Rg együtt egy kötést jelent;

R₄ jelentése T —4 szénatomos alkil- vagy 2-5 szénatomos alkenilcsoport,

R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

X jelentése oxigén- vagy kénatom,

R₉ hidrogénatom jelentése mellett

B ciano- vagy 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot jelent, vagy

R9 és B együtt >C = W általános képletű csoportot jelentenek, az utóbbi képletben

W jelentése oxigénatom vagy iminocsoport,

A jelentése -CH₂-, -CH₂-CH₂- vagy CH = CH- képletű csoport, és n értéke 0, 1 vagy 2.

Az R₂ jelentésére megadott halogénatom kifejezés alalt fluor-, klór- vagy brómatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot értünk.

Az R₄ és R5 jelentésére definiált 1—4 szénatomos alkilcsoport alatt például metil-, etil-, npropil-, izopropil-, butil-, terc-butil-, izobutilcsoportot, az R₄ jelentésére definiált 2-5 szénatomos alkenilcsoport alatt például vinil- vagy allilcsoportot értünk.

Az Rj, R₂, R₃, R₇, Rg és R5 szubsztituensek jelentése előnyösen hidrogénatom, R₄ jelentése előnyösen metilcsoport, és n értéke 1. B és R9 egyült >C = W általános képletű csoportot jelent előnyösen. W és X jelentése előnyösen oxigénatom és A jelentése metilén- vagy etiléncsoport. A jelentése legelőnyösebben metiléncsoport.

Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű ergolin-származékot — a képletben Rj, R₂, R_3i R_4i R_7i Rg, Y, B és n jelentése a fenti - egy (III) általános képletű vegyülettel — a képletben R_s és X jelentése a fenti — kondenzálunk. A kapott (1) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R9 hidrogénatomot jeleni, ciklizálással olyan (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk, amelynek képletében R₉és B együtt -C = W általános képletű csoportot jelent, az utóbbi képletben W jelentése a fenti.

A kondenzálást oldószerben — például vízben, etanolban, ecetsavban vagy piridinben hajthatjuk végre, sav - például hidrogén-klorid — jelenlétében vagy távollétében, 50 sé 100 ’C közötti hőmérséklettartományban.

A ciklizálást vagy a fenti kondenzációs közegben, vagy az R₉ helyén hidrogénatomot tartalmazó izolált (I) áltlaános képletű vegyületek vákuumban, 130 és 160 ’C közötti hőmérséklettartományban történő melegítésével hajthatjuk végre. A reakció lejátszódása után a nyersterméket kristályosítással vagy kromatográfiásan tisztíthatjuk.

A kiindulási vegyületként használt (II) általános képletű ergolin-származékok vagy ismert vegyületek, vagy ismert vegyületekből önmagában ismert módon előállíthatók. Egyik előnyös eljárás szerint azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A egy -CH₂-CH₂általános képletű csoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő primer aminocsoportot tartalmazó ergolin-származékot egy (IV) általános képletű akril-származékkal reagáltatjuk, az utóbbi képletben B jelentése a fenti. A fenti (II) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy az amin-származékot egy (V) általános képletű vegyülettel — a képletben B jelentése a fenti és m értéke 0 vagy 1 - reagáltatjuk.

A (III) általános képletű vegyületek, valamint az eljárás egyéb kiindulási anyagai ismert vegyületek, és valamely megfelelő sójukból savval — például hidrogén-kloriddal — in situ is előállíthatok.

Az (I) általános képletű szabad bázisokat önmagában ismert módon savaddiciós sókká alakíthatjuk, és fordítva, a savaddiciós sókból szabad bázist állíthatunk elő.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek hasznos farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Többek között gátolják a prolaktin kiválasztást, amit Fluckiger és munkatársai [Handb. Exp. Pharmac, 49, 615, (1978)} módszere szerint nőstény patkányokon a megtermékenyítést követő 5. napon a megtermékenyített pelesejt méhbe történő beágyazódásának gátlása jelez. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vérnyomáscsökkentő hatással is rendelkeznek.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását az alábbiak szerint határozzuk meg.

db 8 — 10 hetes, spontán hipertenzív patkányokból álló csoportokon (SHR, Kyoto, Charles River tenyészet, Olaszország) indirekt módon meghatározzuk a szisztolés vérnyomást.

Az állatokat 10—15 percen át 36 ’C-os környezetben tartjuk, ezalatt feljegyezzük a pulzusnyomást, majd indirekt farok-karmantyú módszerrel (W + W, BP Recorder model 8005) mérjük a szisztolés vérnyomást és a szívfrekvenciát.

A vizsgálandó vegyületeket orálisan adjuk, 5%-os gumiarábikumban szuszpendálva, naponta egyszer, 4 egymást követő napon, és a méréseket a kezelés megkezdése előtt, valamint a dozirozását követő 1. és 5. órában végezzük el, a kezelés 1. és 4. napján. A gyógyszerdózisok a szabad bázisra vonatkoznak. A kontrollállatok csak hordozóanyagot kapnak (0,2 ml/100 g testsúly dózisban).

HU 198713 Β

Rcferenciavegyületként 1-5 mg/kg p.o. hidralazint és 30—100 mg/kg p.o. metil-dopát használunk. A szisztolés vérnyomás és a szívfrekvencia gyógyszer által okozott változását a kezelés előtt mért értékektől való eltérésként számítjuk ki, 4 állatnál mérhető értékek átlagaként.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel, valamint a referenciavegyületekkel és a kontroll csoporttal kapott kísérleti adatokat az 1. és 2. táblázatban adjuk meg. A szisztolás vérnyomás (SBP) és a szívfrekvencia (HR) a kontroll - hordozóanyaggal kezelt - állatok esetén a kísérlet során változatlan maradt. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ezzel szemben 1 — 20 mg/kg p.o. dózisban erősen csökkentették a szisztolés vérnyomást. A fenti hatás nem társult a szívfrekvencia reflexszerű gyorsulásával, ehelyett a szívfrekvencia kis mértékű csökkenését figyelhettük meg. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vérnyomáscsökkentő hatása azonnal megnyilvánult, és a kísérlet egész időtartama alatt jelentős mértékű marad. A hatás a kezelés 1. és 4. napján is hasonló volt, ami azt mutatja, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknél nem fordul elő tachyphylaxis. Különösen az 1. és 3. példa szerint előállított vegyületek mutattak igen határozott és hosszú hatást, a szívfrekvencia lényeges megváltozása nélkül.

A referenciavegyületekkel Összehasonlítva a találmány szerint eljárással előállított vegyületek hatását megállapítható, hogy a 4., 5., 8., 9., 12.,

13., 16., 19., 23., 24. és 28. példa szerint előállított vegyületek 1-7,5 mg/kg p.o. dózisban vizsgálva sokkal hatásosabbak, mint az 1 — 5 mg/kg

p.o. dózisban adott hidralazin, vagy a 30-100 mg/kg p.o. dózisban adott hidralazin, vagy a 30— 100 mg/kg p.o. dózisban adott a-metil-dopa, anélkül, hogy a referenciavegyületek esetén észlelhető reflexszerű szívfrekvencia-növekedést is kiváltanák.

1. táblázat

SHR patkányok szisztolás vérnyomásának változása a kezelés előtti értékekhez képest (4 állat esetén mért értékek átlaga)

Vegyület	DózisSzisztolés vérnyomás változása (mmHg)
p.o. (mg/kg)	1. nap	4. nap kezelés után
kezelés után 1 órával	5 órával
1 órával	5 órával
hordozóanyag	-	+ 2,5	-7,5	-6,4	-5,0
1. példa	20,0	-90,0	-62,5	-62,5	-46,2
3. példa	20,0	-60,0	-72,5	-90,0	-62,5
4. példa	20,0	-53,3	-45,0	-42,5	-50,0
4. példa	5,0	-35,0	-40,0	-43,7	-45,0
5. példa	7,5	-55,0	-56,2	-55,0	-53,7
8. példa	20,0	-30,0	-10,0	-36,2	-37,5
9. példa	7,5	-51,2	-65,0	-82,5	-55,0
12. példa	7,5	-52,5	-38,7	-37,5	-41,2
13. példa	7,5	-37,5	-26,2	-50,0	-31,7
16. példa	1,0	-20,0	-28,7	-43,7	-52,5
19. példa	15,0	-50,0	-33,7	-62,5	-23,7
23. példa	20,0	-51,2	-60,0	-85,0	-72,5
24. példa	5,0	-38,7	-66,7	-41,7	-38,3
28. példa	1,0	-27,5	-31,2	-70,0	-30,0
Hidralazin	1	-5,1	-15,7	-5,0	-0,3
	5	-40,2	-20,0	-20,4	-7,0
o-metii-dopa	30	-10,4	-20,1	-10,0	+ 0,5
100	-10,0	-25,4	-20,2	-25,0

HU 198713 Β

2. táblázat

SHR patkányok szívfrekvenciájának változása a kezelés előtti értékekhez képest (4 állat esetén mért értékek átlaga)

Vegyület	DózisSzívfrekvencia változása (ütés/perc)
p.o. (m&kg)	1. nap kezelés után	4. nap kezelés után
1 órával	5 órával	1 órával	5 órával
hordozóanyag	-	-5,0	+ 12,0	-10,0	-19,0
1. példa	20,0	+ 4-0	-40,0	-33,0	-8,0
3. példa	20,0	-20,0	-10,0	-25,0	-7,0
4. példa	20,0	+ 13,0	+ 23,0	-11,0	-40,0
4. példa	5,0	-15,0	-30,0	-40,0	-23,0
5. példa	7,5	-37,0	-20,0	-42,0	-10,0
8. példa	20,0	-13,0	+ 0,4	!40,0	-20,0
9. példa	7,5 ·	-60,0	-32,0	-75,0	-28,0
12. példa	7,5	-40,0	•28,0	+ 8,0	+ 2,0
13. példa	7,5	+ 13-0	-55,0	+ 37,0	-20,0
16. példa	1,0	-28,0	-8,0	-60,0	-35,0
19. példa	15,0	-18,0	-32,0	-35,0	+ 15,0
23. példa	20,0	-8,0	+ 17,0	+ 42,0	-18,0
24. példa	5,0	-23,0	+ 17,0	+ 30,0	-27,0
28. példa	1,0	-13,0	-23,0	+ 15,0	-15,0
Hidralazin 1	+ 30,0	+ 35,0	+ 25,0	+ 15,0
	5	+ 40,0	+ 45,0	+ 18,0	+ 15,0
a-metil-dopa	30	+ 35,0	+ 40,0	+ 45,0	+ 30,0
	100	+ 70,0	+ 40,0	+ 50,0	+ 10,0

A találmány szerinti eljárással előállíthatók a hatóanyagként gyógyászatilag hatásos mennyisé- 35 gű (I) általános képietű vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények is, oly módon, hogy a hatóanyagot gyógyászatilag elfogadható hígítóvagy hordozóanyaggal összekeverjük, és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.

Az (I) általános képietű vegyületeket parenterálisan vagy orálisan adagolhatjuk. A hatóanyagot előnyösen orálisan adjuk.

Hatásos mennyiség alatt azt a dózist értjük, amelynek alkalmazása esetén a kívánt gyógyásza- 45 ti hatás káros mellékhatások okozása nélkül nyilvánul meg. A hatásos dózis 0,001-0,5 mg/kg/nap, előnyösen 0,01 — 0,25 mg/kg/nap.

A gyógyszerkészítmények előállítására használt hordozóanyagok szilárd vagy cseppfolyós 50 halmazállapotúak lehetnek, és a kívánt adagolási módtól függően választjuk meg azokat. Szilárd hordozókként például laktózt, szacharózt, zselatint vay agart, cseppfolyós hordozóanyagként például vizet, szirupot, földimogyoró-olajat, öli- 55 vaolajat vagy egyéb hasonló anyagot használunk.

A hatóanyag és a hordozóanyag keverékét különféle gyógyászati készítményekké alakíthatjuk, többek között tablettákat, kapszulákat, kúpokat, oldatokat, emulziókat, porokat vagy szirupokat 60 állíthatunk elő belőlük.

A találmányt részleteiben az alábbi kiviteli példák segítségével kívánjuk ismertetni.

1. példa

6-Metil-8/?-KlH.3H)-2,4-dioxi-dihidro-lpirimidinil-metill-ergolin előállítása [(I) általános képletben

Rl = Rj = Rj = R₇ = Rg = H,R₄ = CH₃, n = 1, A = CHjCHj, B és R₉ = -C = W, W = X-O, r₅=hj

5,1 g 8ri-(amino-metil)-6-metil-ergolin és 1,8 mi metil-akrilát elegyét 100 ml metanolban 4 6rán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot dietil-éterből átkristályosítjuk. 6 g 6-metil-8^-[N-(2-metoxi-karbonil-etil)-amino-metilj-ergolint kapunk [(II) általános képletben R₁ = R₂ = R₃ = R₇ = R_g = H, R4 = CH₃, n=*l, A = CHj-CHR₆, R₆ = H, B = COOCH₃), olvadáspontja 130 —132 °C.

2,86 g kálium-cianát 30 ml vízzel készült oldatához 6 g 6-metil-8/J-[N-(2-metoxi-karbonil-etil)-amino-metilj-ergolin 120 ml vízzel és 35 ml 1 n hidrogén-kloriddal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet 80 ’C-on 4 órán át melegítjük, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált csapadékot leszűrjük és etanolból átkristályosítjuk. 4,5 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 330 ’C (bomlás közben).

HU 198713 Β

2. példa

6-Metil-8/t-[N-(2-metoxi-karbonil-etil)-N-karbamoil-amino-metill-ergolin előállítása [(I) általános képletben Rj = R₂ = R₃ = R5H, R₄ = CH₃, n = l, A = CH₂CH_2> X = O, B - COOCH₃₎ R₇ = R₈ = R₉ = H]

8.5 g 1. példa szerint előállított 6-metil-8/?-[N-(2-metoxi-karbonil-etil)-amino-metil]-ergolin ((II) általános képletben Ri = R₂ = R₃ = H, R₄ = CH₃, n-1, A = CH₂CHR₆, R₆ = H, B = COOCH₃] és 2,86 g kálium-cianát elegyét 120 ml víz és 35 ml 1 n hidrogén-klorid-oldat elegyében 60 ’C-on 1 órán át melegítjük. Az oldatot ezután 1 n nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk, a maradékot szilikagélen oszlopkromatografálva tisztijük, a maradékot szilikagélen oszlopkromatografálva tisztítjuk. 6,5 g cím szerinti terméket kapunk, R_f értéke 4:3:3:1 térfogatarányú etil-acetát-dimetil-formamid-n-butanol-l-piridin elegyben 0,45. Tömegspektrum (F.D.): 384 (M ⁺ ); 352 (M^CH₃OH).

3. példa

6-Metil-8/1-(2,4-dioxo-l-imidazolidinil-roctil)ergolin előállítása [(I) általános képletben R₁ = R₂ = R₃ = H, R₄ = CH₃, n = l, A = CH₂, R₇ = R₈ = R₅ = H, B és R₉ = -C = W,W = X = O]

1,3 ml etil-bróm-acetát 30 ml dimetil-formálóiddal készült oldatát 6 g 8/?-amino-metil-6-metil-ergolin 90 ml dimetil-formamiddai készült, meleg oldatához adjuk. A reakció befejeződése után az oldatot vákuumban bepároljuk, jeges vízbe öntjük és kloroformmal extraháljuk.

A szerves fázist vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztijük. Az eluálást etil-acetát és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 3,5 g 6-metil8/?-[N-(etoxi-karbonil-metil)-amino-metil]-ergolint kapunk [(II) általános képletben Rj = R₂ = R₃ = H, R₄ = CH₃, π “ 1, A = CHR₆, R₆ = H, B = COOC₂H5), olvadáspontja dietiléterből végzett átkristályosítás után 174 — 176 ’C.

3.5 g 6-metil-8/t-[N-(etoxi-karbonil-metil)amino-metil]-ergolint 1. példában leírtak szerint

1,75 g kálium-cianáttal kezelünk. 72% hozammal cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja > 300’C.

4. példa

6-Melil-8/HN-(2-meloxi-karbonil-etil)-N-metil-karbamoil-amino-metill-ergolin előállítása |(I) általános képletben R₁ = R2 = R₃ = H, R₄ = CH₃, n = l, A = CH₂CH₂,

R₇-R₈ = R₉ = H, R₅ = CH₃, B = COOCH_3iX = O|

8.5 g 1. példa szerint előállított 6-melil-8((-[N-(2-metoxi-karbonil-etil)-amino-metil]-ergolin és 2,95 ml metil-izocianát elegyét 100 ml piridinben 60 ’C-on 1 órán át melegítjük. Az oldószert elpárologtatása után a maradékot metanolból átkristályosíljuk. 8,5 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 140 — 142 ’C.

5. példa

6-Metil-8₁3-[(lH,3H)-2,4-dioxo-3-metil-dihidro-l-pirimidinil-metill-ergolin előállítása [(I) általános képletben Ri = R₂ = R₃ = H, R₄ = CH₃, n = l, A = CH₂CHR₆, R₆ = H, B és R₉ = -C = WR₅ = CH₃, r₇ = r₈ = h, X=W = O]

A 4. példa szerint előállított 6-metil-8/J-[N-(2metoxi-karbonil-etil)-N-metil-karbamoil-aminomelilj-ergolint 145 ’C-on vákuumban 1 órán át melegítve 6,5 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja metanolból átkristályosítva 118-120 ’C.

6. példa

6-Metil-8(>-[N-(etoxi-karbonil-metil)-N-metilkarbamoil-amino-metill-ergolin előállítása [(I) általános képletben R₁ = R₂ = R₃ = H, R₄=CH₃, n = l, A = CH₂, R₇=R₈ = R₉ = H, R₅ = CH₃, B = COOC₂H₅, X = O]

A 4. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 6-metil-8/?-[N-(2-metoxi-karbonil-etil)amino-metilj-ergolin helyett 3. példa szerint előállított 6-metil-8/?-[N-(etoxi-karbonil-metil)amino-metilj-ergolint használunk. A cím szerinti termék olvadáspontja 165 —167 ’C.

7. példa

6-Metil-8/?-(2,4-dioxo-3-metil-l-imidazolidinil-metil)-ergolin előállítása [(I) általános képletben Rj = R₂ = R₃ = H, R₄=CH₃, n = l, A = CH₂, R₇ = R₈ = H, R₅ = CH₃, Bés R₉ = -C = W,W = X = 0]

- metil-8/?-[N-(etoxi-karbonil-metil)-N-metil-karbamoil-amino-metilj-ergolint vákuumban 140 °C-on 1 órán át melegítve cím szerinti terméket kapunk, 77% hozammal. A termék olvadáspontja 250 ’C, bomlás közben.

8. példa —metil-8ff-fN-(2-metoxi-karbonil-etil)-Npropil-karbamoil-amino-metill-ergolin előállítása [(I) általános képletben R_t=R₂ = R₃ = H, R₄ = CH₃, R₅ = CH₂CH₂CH₃, n = l, A = CH₂CH₂, R₇ = R₈ = R₉ = H, X = O, B = COOCH₃)

A 4. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy metil-izocianát helyett propilizocianátot használunk. A cím szerinti terméket 85% hozammal állítjuk elő, olvadáspontja 130-132 ’C.

9. példa

6-Metil-8/H(lH,3H)-2,4-dioxo-3-propiI-dihidro-l-pirimidinil-metil|-ergolin előállítása [(I) általános képletben Ri = R₂ = R₃ = H, R₄ = CH₃ n = l, A = CH₂CH₂, R₇ = R„ = H, R₅ = CH₂CH₂CH₃, B és R₉ = -C = W, W = X = Oj

Az 5. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 6-metil-8)9-[N-(2-metoxi-karbonil-etÍl)-N-metil-karbamoil-amino-metÍl]-ergolin helyett 6-metil-8/t-[N-(2-metoxi-karbonil-5HU 198713 Β etilj-N-propil-karbamoil-amino-metilj-ergolint használunk, melyei a 8. példa szerint állítottunk elő. A cím szerinti termék hozama 70%, olvadáspontja 201 - 202 ’C,

10. példa

6-Mctil-8/v-[N-(2-metoxi-karbonil-etil)-N-izopropil-karbamoil-amino-metill-ergolin előállítása [(I) általános képletben Ri = R₂ = R3 = H, R₄ = CH₃, n = l, A = CH₂CH₂, R₅ = CH(CH₃)₂, R₇ = R₈ = R₉ = Η, B = COOCH₃, X = Oj

A 4. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy propil-izocianát helyett izopropil-iz.ocianátot használunk. A kapott cím szerinti termék olvadáspontja 112—115 ’C.

11. példa

6-Metil-8fl-| (1 H,3H)-2,4-dioxi-3-izopropil-dihidro-l-pirimidinil-metill-ergolin előállítása [(I) általános képletben R₍ = R₂ = R₃ = H, R₄ = CH₃, n = l, A = CH₂CH₂, R₇ = R₈ = H, R₅ = CH(CH₃)₂, B és R₉ = -C = W, X = W = O]

A 10. példában előállított 6-Metil-8/J-[N-(2metoxi-karbonil-etil)-N-izopropil-karbamoilamino-metilj-ergolint 2 órán át 150 ’C-on melegítve 60% hozammal cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 175 — 177 ’C.

12. példa

6-Metil-8/j-|N-(etoxi-karbonil-metil)-N-propil-karbamoil-amino-metill-ergolin előállítása [(I) általános képletben Rj = R₂ = R₃ = H, R₄ = CH₃, R₅ = CH₂CH₂CH_3i n = l, A = CH₂, R₇ = R_g = R₉ = Η, X = Ο, B = COOCH₂CH₃]

A 6. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy metil-izocianát helyett propilizocianátot használunk. A cím szerinti terméket 80% hozammal állítjuk elő, olvadáspontja 109-110’C.

13. példa

6-Melil-8ft-(2,4-dioxo-3-propil-l-imidazolidinil-metil)-ergolin előállítása [(I) általános képletben Rj = R₂ = R₃ = H, R₄ = CH₃ n = l, A = CH₂ R₇ = R₈ = H, R₅ = CH₂CH7CH₃, B és R₉ = -C = W, X = W = O| a 12. példa szerint előállított 6-metil-8/3-[N(etoxi-karbnnil-metil)-N-propil-karbamoil-amino-metil|-ergolint vákuumban 140 ’C-on egy órán át melegítve 68% hozammal cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 188 —190 ’C.

14. példa

6-Metil-8/t-|N-(etoxi-karbonil-metil)-N-izopropil-karbamoil-amino-metill-ergolin előállítása |(I) általános képletben Rj = R₂ = R₃ = H, R₄=CH₃, n = 1, A = CHj, R₇ = R₈ = R₉ = H, R, = CH(CH₃)₂, B = COOC₂H₅, X = O j

A 6. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy metil-izocianát helyett izopropil-izocianátol használunk. A cím szerinti termék olvadáspontja 118— 120 °C.

15. példa

6-Metil-8/3-(2,4-dioxo-3-izopropil-l-imidazolidinil-metil)-ergolin előállítása [(I) általános képletben Ri = R₂ = R₃ = H, R4 = CH₃, n = l, A = CH₂, r₇ = r₈=h, R_s = CH(CH₃)₂, B és R₉ = -C = W, X - W - O]

A 14. példában leírtak szerint előállíottt 6metiI-8Ó-[N-(etoxi-karbonil-metil)-N-izopropilkarbamoil-amino-metilj-ergolint 160 ’C-on vákuumban 2 órán át melegítve cím szerinti terméket kapunk, a hozam 75%, olvadáspont 210 —212’C.

16. példa

6-metil-8/7-2-f(lH,3H)-2,4-dioxo-dihidro-lpirimidinill-etil-ergolin előállítása [(I) általános képletben R₁ = R₂ = R₃ = H, R₄ = CH₃n = 2, A = CH₂CH₂, R₅ = R₇ = R₈ = H, Bés R₉ = -C-W,W = X = 0]

Az 1. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 8/i-(amino-metil)-6-metil-ergolin helyett 8/?-(amino-etil)-6-metil-ergolint használunk. A kapott cím szerinti termék olvadáspontja 140-142’C, hozam 74%.

17. példa

6-Metil-8/j-|2-(2,4-dioxo-l-imidazolidinil)-etill-ergolin előállítása [(I) általános képletben R₁ = R₂ = R₃ = H, R₄ = CH₃, n = 2, A = CH₂, R₅ = R₇ = R₈ = H, B és R₉ = -C = W, X = W = O]

A 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 8/?-(amino-metil)-6-metil-ergolin helyett 8/?-(amino-etil)-6-metil-ergolint használunk. A cím szerinti termék hozama 68%, olvadáspontja 242 - 244 ’C.

18. példa

6-Metil-8/j-|(lH,3H)-2,4-dioxo-dihidro-l-pirimidinill-ergolin előállítása [(I) általános képletben R! = R₂ = R₃ = H, R₄ = CH₃, n = O, A = CH₂CH₂, R_s = R₇ = R₈= H, Bés R₉ = -C = W,X=W = OJ

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 8/?-(amino-metil)-6-metil-ergolin helyett 8/?-amino-6-metil-ergolint használunk. A cím szerinti termék hozama 70%, olvadáspontja 312 - 314 ’C.

19. péda

6-Metil-8/?-(2,4-dioxo-l-imidazolidinil)-ergolin előállítása [(I) általános képletben Rj = R₂ = R₃ = H, R4~ CH₃, n — 0, A = CH₂, Rj = R₇ = R₈ = Η, B és r₉ = -C = W, X = W = O]

A 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 8j3-(amino-metil)-6-metil-ergolin helyett 8/J-amino-6-metil-ergolint használunk. A cím szerinti termék hozama 80%, olvadáspontja 295 — 297 ’C.

20. példa l,6-Dimetil-8/?-|(lH,3H)-2,4-dioxo-dihidro-lpirimidinil-metill-ergolin előállítása [(I) általános képletben R₂ = R₃ = Rj -> Rr

HU 198713 Β

- R₈ « H, Rj = Κ, = CH₃, η = 1, A = CH₂CH₂, B és R₉--C-W, X = W-OJ

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 8/?-(amino-metil)-6-metil-ergolin helyett 8/J-(amino-metil)-l,6-dimetil-ergolint használunk. A cím szerinti termék hozama 75%, olvadáspontja 314 — 316 ’C.

21. példa l,6-Dimetil-8/íÍ-(2,4-dioxo-l-imidazolidintlmetil)-ergolin előállítása [(I) általános képletben R₂ = R₃ = R5, R₇ = R₈ = H, Ri = R₄ = CH₃, n-l, A = CH₂, B és R₉ = -C = W, W-X-O]

A 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 8/?-(amino-metil)-6-metil-ergolin helyett 84-(amino-metil)-l,6-dimetil-ergolint használunk. A cím szerinti termék hozama 65%, olvadáspontja 292 — 294 ’C.

22. példa

6-Metil-10-metoxi-8jSt-(2,4-dioxo-l-imidazolidinil-metil)-ergolin előállítása ((1) általános képletben Rj = R₂ = R5 = R₇ = R_g = H, R₃ = OCH₃, R₄ = CH₃, n-l, A = CH₂, BésR₉ = -C = W, X-W-O]

A 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 8/?-(amino-metil)-6-metil-ergolin helyett 86-(amino-metil)-6-metil-l0-metoxi-ergolin használunk. A cím szerinti termék hozama 68%, olvadáspontja 234—236 C.

23. példa

6-Metil-8/H(lH,3H)-2,4-dioxo-l-pirimidinilmetill-ergolin előállítása [(1) általános képletben Rj =R₂ = R₃ = R5 = R₇ = R₈ = H, R₄ = CH₃, n-l, A-CH-CH, tí és R₉-C = W, X-W-O]

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 6-metíl-8/?-[N-(2-metoxi-karbonil-etil)-amino-melil]-ergolin helyett 6-metil8^-((3-akrilsav-etil-észter)-3-amino-metilJ-ergolint használunk. A cím szerinti termék olvadáspontja > 320 ’C, hozam 48%.

24. példa

6-Metil-8fl-|(1 H)-2-lioxo-4-oxo-tetrahidro-lpirimidinil-metill-ergolin előállítása ((J) általános képletben R, = R₂ = R₃ = R₃ = R₇ = R₈ « H, R₄ - CH₃, n = 1, A = CH₂CH₂, B és R₉ = -C = W, W-Ο, X = Sj

Az 1. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kálium-cianát helyett kálíum-tiocianátot használunk. A cím szerinti termék olvadáspontja > 300 °C, hozama 58%.

25. példa

6-Mctil-8/d(lH)-2-tioxo-4-oxo-3-metil-tetrahidro-l-pirimídínil-metill-ergolin előállítása |(I) általános képletben R; = R₂ = R₃ = R₇ = R₈ « H, R₄ = R₅ = CH₃, π - 1, A = CH₂CH₂, B és R₉«-C-W, W-O, X-S]

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, bogy kálium-cianát helyett metilizoiiocianálot és megfelelő kiindulási vegyületet használunk. A cím szerinti termék hozama 74%, olvadáspontja 266—268 ’C.

26. példa

6-n-Propil-8ft-f(lH)-2-tioxo-4-oxo-3-metilietrahidro-1-pirimidinil-metill-ergoIin előállítása [(I) általános képletben Rj -R₂ = R₃-R₇ = Rg = H, R₄ = n-C₃H₇, R< = CH₃, n-l, A=CH₂CH₂,Bés R₉ = -C = W, W-O.S-XJ

A 25. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 8/?-(amino-metil)-6-metil-ergolin helyett 8/3-(amino-metil)-6-(n-propil)-ergoIint használunk. A cím szerinti terméket 63% hozammal állítjuk elő.

27. példa

6-Allil-8/H(lH)-2-tioxo-4-oxo-3-metil-tetrahidro-l-pirimidinil-metiU-erRolin előállítása f(í) általános képletben R₁ = R₂ = R₃ = R₇ = R₈ = H, R₄ - allil, R₅ = CH₃, n -1, A = CH₂CH₂, Bés R₉ = -C = W, W = O,X = S]

A 25, példa szerinti járunk el, azzal az eltéréssé I, hogy 8/?-(amino-metil)-ó-metil-ergolin helyett 8/t-(amino-meiil)-6-aHil-ergolint használunk. A cím szerinti terméket 77% hozammal állítjuk elő.

28. példa

6- Met il-8;?-(2-tioxi-4-oxo-3-metil- 1-imidazolidinil-metil)-ergolin előállítása {(1) általános képletben Rj=R₂ = R₃ = R₇ = R_S = H, R₄ = R₅ = CH₃, n-l, A = CH₂, B és r₉ = -C = W, W = O, X = S]

A 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kálium-cianát helyett metilizotiocianátot és megfelelő kiindulási vegyületet használunk. A cím szerinti termék hozama 83%, olvadáspontja 263 - 265 °C.

29. példa

6-Propil-8/?-(2-tioxo-4-oxo-3-metil-l-imidazolidinil-metilj-ergolin előállítása {(I) általános képletben Rj =R₂ = R₃ = R₇ = R₈ = H, R₄ = n-C₃H₇, R₅ = CH₃, n = 1, A = CH₂, Bés R₉ = -C==W, W = O, X-S]

A 28. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 8^-(amino-metil)-6-metil-ergolin helyett 8/s-(amino-metil)-6-propil-ergolint használunk. A cím szerinti terméket 88% állítjuk elő.

30. példa

6-Allil-8/7-(2-tioxo-4-oxo-3-metil-l-imidazolidinil-metilj-ergolin előállítása [(I) általános képletben R_t = R₂ = R₃ = R₇ = R₈==H, R₄ = allil, R₅ = CH₃, n-l, A = CH₂, B és R₉ = -C = W, W = O,X = S]

A 28. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 8(3-(amino-metil)-6-metil-ergolin helyett 8/?-(amino-metil)-6-aIlil-ergolin használunk. A cím szerinti termék hozama 69%.

31. példa

6-Metif-8/HN-(2-ciano-etil)-N-karbamoilamino-metill-crgolin előállítása ((I) általános képletben Ri = R₂ = R₃ = R5“-71

HU 198713 Β

R₇»R₈«R₉ = H, R₄»CH₃, n-l, A = CH₂CH₂,X = O,B = CN]

Az 1. példában leírtak szerint eljárva, de me· til-akrilál helyett akrilsavnitrilt használva 80% hozammal 6-meti(-8/?-[N-(2-ciano-etil)-amínometilj-ergolint állítunk elő, olvadáspontja 169-171’C.

A kapott vegyületből a 2. példában leírt módon cím szerinti terméket állítunk elő, olvadáspontja 252-254 ’C.

32. példa

6-Metil-8/?-[(lH,3H)-2-oxo-4-imino-dihidrol-pirimidinil-metill-ergolin előállítása |(I) általános képletben R₁ = R₂ = R3 = Rj = R₇ = R₈ = H, R₄ = CH₃, n - 1, A = CH₂CH₂, B és R₉ = -C = W,W = NH,X = O]

A 31. példa szerint előállított terméket 1 órán át 150 ’C-on vákuumban melegítve 45% hozammal cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 248-250 ’C.

33. példa

2-Bróm-6-metil-8/?-(2,4-dioxo-l-imidazolidinil-metil)-ergolin előállítása [(1) általános képletben Rj = R₃ = R5 = R₇ = Rg = H, R₂ — Br, R₄ = CH₃, n — 1, A — CH₂, B és R₉ = -C = W, X=W = 0]

A 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 8/?-(amino-metil)-6-metil-ergolin helyett 8/?-(amino-metil)-2-bróm-6-metilergolint használunk. A cím szerinti termék hozama 64%, olvadáspontja 279 — 281 ’C.

34. példa

2,6-Dimetil-8/3-(2,4-dioxo-l-imidazolidinilmetil)-ergolin előállítása /(I) általános képletben Rj = R₃ = R5 = R₇ = Rg = H, R₂ = R₄ = CH₃, n = 1, A — CH_2> B és R₉ = _c = W,X = W = O/

A 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 8/?-(amíno-etil)-6-metil-ergolin helyett 8/J-(amino-metil)-2,6-dimetil-ergolint használunk. A 75% hozammal kapott cím szerinti termék olvadáspontja 215 — 217 ’C.

35. példa

2-(Tio-metil)-6-metil-8/?-(2,4-dioxo-l-imidazolidinil-metil)-ergolin előállítása [(I) általános képletben Rj = R₃ = R5 == R₇ = Rg — H, R₂ = SCH₃, R₄ — CH₃, n — 1, A = CH₂, B és R₉ = -C = W,X = W = O1

A 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 8/?-(amino-metil)-6-metil-ergolin helyett 80-(amino-metil)-2-(tio-metil)-6metil-ergolint használunk. A 62% hozammal kapott cím szerinti termék olvadáspontja 255-257 ’C.

36. példa

6-(n- Propil)-8/?- (2,4-dioxo- 1-imidazolidinilmetil)-ergolin előállítása [(I) általános képletben R₁»R₂»R₃»Rj· R₇-Rg«H, R₄“-C₃H₇, η — 1, A —CH₂, B és R₉-C = W, X-W-Oj

A 3. példában leírtak szerinti járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 8/J-(amino-metil)-6-(n-propil)-ergolint használunk. A 80% hozammal kapott cím szerinti termék olvadáspontja 168 — 170 ’C.

37. példa

6-Metil-8a-(2,4-dioxo-l-imidazolidinil-metil)-ergolin előállitása [(I) általános képletben Ri*=R₂ = R₃ = R₅«R₇ = Rg = H, R₄ = CH₃, n = 1, A = CH₂, B és R₉ = -C = W,X = W = O]

A 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 8/?-(amino-metil)-6-metil-ergolin helyett 8a-(amino-metil)-6-metil-ergolint használunk. Az 58% hozammal kapott cím szerinti termék olvadáspontja 199 — 201 ’C.

38. példa

6-MetiI-8-[(lH,3H)-2,4-dioxo-dihidro-l-pirimidinil-metill-8,9-didehidro-ergolin előállítása [(I) általános képletben Rj = R₂ = R₃ = R₅»H, R₄ = CH₃, R₇és R₈ = kötés, n = l, A = CH₂CH₂, B és R₉-C = W, X = W = O]

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 8/3-(amino-metil)-6-metil-ergolin helyett 8-(amino-metil)-6-metil-8,9-didehidro-ergolint használunk. A 63% hozammal kapott cím szerinti termék olvadáspontja 190 — 192 ’C.

39. példa

6-Metil-8-(2,4-dioxo-l-imidazolidinil-metil)8.9- didehidro-ergolin előállítása [(I) általános képletben Rj = R₂ = R₃ = R₃ = H, R₄ = CH₃, R₇ és Rg = kötés, n = 1, A = CH₂, B és R₉-C = W,X = W = O]

A 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 8/?-(amino-metil)-6-metil-ergolin helyett 8-(amino-metil)-6-metil-8,9-didehidro-ergolint használunk. A 72% hozammal kapott cím szerinti termék olvadáspontja 204 — 206 ’C.

40. példa

6-Metil-8/4(lH,3H)-2,4-dioxo-dihidro-l-pirimidiníl-metil1-9,10-didehidro-ergolin előállítása [(I) általános képletben R| =R₂ = R5 = R₇ = H, R₃ és Rg = kötés, R₄ = CH₃, π—1, A = CH₂CH₂, B és R₉-C - W, X = W = O]

Az 1. példában leírtak szerint járunk et, azzal az eltéréssel, hogy 8/1-(amino-metil)-6-metil-ergolin helyett 8/J-(amino-metil)-6-metiI-9,10-didehidro-ergolint használunk. A 77% hozammal kapott cím szerinti termék olvadáspontja 290 - 292 ’C.

41. példa

6-Métil-8/?-(2.4-dioxo-l-imidazolidinil-metil)9.10- didehidro-ergolin előállítása [(1) általános képletben R_t = R₂«R₅ = R₆»R₇ = H, R₃és Rg-kötés, R₄-CH₃, n-l, A-CHR₆, B és R₉-C - W, X - W - O]

A 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 8/?-amino-metil-6-metil-ergo-81

HU 198713 Β lin helyett 8/í-amino-metil-6-metil-9,10-didehidto-ergolinl használunk. A 78% hozammal kapott cím szerinti termék olvadáspontja 282 — 284 ’C.

42. példa

2-Ciano-6-metiI-8/?-(2.4-dioxo-imidazolidinilmetilj-ergolin előállítása ((1) általános képletben Rj = R₃ = R5 = R7 = R₈ - H, R₂ = CN, R₄ = CH₃, n = 1, A = CH₂, B és R₉-C=W, X = W = O]

A 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 8/?-(aminö-metil)-6-metil-ergolin helyett 8/?-(amino-metil)-2-ciano-6-metilergolint használunk.

A cím szerinti vegyület hozama 73%, olvadáspontja 227-229 ’C.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — a képletben

Rj jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R₂ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy metil-, ciano- vagy 1 — 4 szénatomos alkiltio-csoport,

R7 és Rg hidrogénatom jelentése mellett

R₃ jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport, vagy

R7 hidrogénatom jelentése mellett

R₃ és Rg együtt egy kötést jelent, vagy

R₃ hidrogénatom vagy metoxicsoport jelentése mellett

R7 és Rg együtt egy kötést jelent;

R₄ jelentése 1 — 4 szénatomos alkil- vagy 2 — 5 szénatomos alkenílcsoport,

R₅ jelentése hidrogénatom vagy 1 - 4 szénatomos alkilcsoport,

X jelentése oxigén- vagy kénatom,

R₉ hidrogénatom jelentése mellett,

B ciano- vagy 2 — 5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot jelent, vagy

R₉ és B együtt > C = W általános képletű csoportot jelentenek, az utóbbi képletben

W jelentése oxigénatom vagy íminocsoport,

A jelentése -CH₂-, -CH₂-CH₂- vagy -CH = CH- képletű csoport, és n értéke 0,1 vagy 2 — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben

R_b R₂, R₃, Rj, ft₇, Rg, A, B és n jelentése a tárgyi körben megadott egy (III) általános képletű vegyülettel — a képletben

Rj és X jelentése a tárgyi körben megadott — kondenzálunk, és egy kapott (1) általános képletű vegyületet, amelynek képletében

R₉ jelentése hidrogénatom, kívánt esetben ciklizálunk, olyan (I) általános képletű vegyületet kapva, amelynek képletében

R₉ és B együtt -C = W általános képletű csoportot jelentenek, és az utóbbi képletben

W jelentése a tárgyi körben megadott.

(Elsőbbsége: 1983.04. 28.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kondenzálást vízben vagy piridinben végezzük.

(Elsőbbsége: 1983.04.28.)
3. Az 1. vagy 2, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kondenzálást 50 ’C és 100 ’C közötti hőmérséklettartományban végezzük.

(Elsőbbsége: 1983.04.28.)
4 Az 1 — 3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ciklizálást a kondenzációs reakcióközegben végezzük.

(Elsőbbsége: 1983.04.28.)
5. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ciklizálást az izolált (I) általános képletű vegyület vákuumban, 130 ’C és 160 ’C közötti hőmérséklettartományban végzett melegítésével végezzük.

(Elsőbbsége: 1983.04.28.)
6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (IA) általános képletű vegyületet — a képletben

Rj, R₂, R₃, R_4i R_s, R_7i R₈, A, W, X és n jelentése az 1. igénypontban megadott — a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1983.04.28.)
7. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (IB) általános képletű vegyületet — a képletben

Rl, ^r2> ^r3, ^r4. ^r5> ^r7 R8> ^a, Β, X és n jelentése az 1. igénypontban megadott — a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.