HU198480B - Process for producing furaltadone-mesylate salt and pharmaceutical compositions comprising this salt - Google Patents
Process for producing furaltadone-mesylate salt and pharmaceutical compositions comprising this salt Download PDFInfo
- Publication number
- HU198480B HU198480B HU872556A HU255687A HU198480B HU 198480 B HU198480 B HU 198480B HU 872556 A HU872556 A HU 872556A HU 255687 A HU255687 A HU 255687A HU 198480 B HU198480 B HU 198480B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- furaltadone
- mesylate
- salt
- water
- mesylate salt
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 229950000337 furaltadone Drugs 0.000 claims description 33
- YVQVOQKFMFRVGR-VGOFMYFVSA-N 5-(morpholin-4-ylmethyl)-3-[(e)-(5-nitrofuran-2-yl)methylideneamino]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)OC(CN2CCOCC2)C1 YVQVOQKFMFRVGR-VGOFMYFVSA-N 0.000 claims description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- -1 4-morpholinylmethyl Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 3
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N furfural Chemical compound O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- YVQVOQKFMFRVGR-UHFFFAOYSA-N furaltadone Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1C=NN1C(=O)OC(CN2CCOCC2)C1 YVQVOQKFMFRVGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
A találmány tárgya eljárás furaltadone-mezitlátsó és hidrátjai előállítására. Közelebbről, a találmány azThe present invention relates to a process for the preparation of furaltadone mesityl salt and hydrates thereof. More particularly, the invention is
5-(4-morfolinil- metil)-3-[ [(5-nitro-2-furanil)-metilénj-aminoj-2-oxazolidinon (a továbbiakban: furaltadone) vízoldható mezilátsójának, illetve az utóbbi hidrátjatinak az előállítására vonatkozik.FIELD OF THE INVENTION This invention relates to the preparation of a water-soluble mesylate salt of 5- (4-morpholinylmethyl) -3 - [[(5-nitro-2-furanyl) methylene] amino] -2-oxazolidinone (hereinafter "furaltadone") or a hydrate of the latter.
A furaltadone jól ismert antibakteriális vegyület, elsősorban az állatgyógyászatban használják. Csak korlátozottan oldódik vízben, azaz 25 ’C-on mintegy 75 mg oldódik 100 ml-ben (0,075 %).Furaltadone is a well-known antibacterial compound used primarily in veterinary medicine. It has only a limited solubility in water, i.e. about 75 mg at 100C (0.075%) at 25 ° C.
A 16943 és 26665 számú izraeli szabadalmi leírásokból ismeretesek a furaltadone-nak olyan savaddíciós sói, amelyeknek az oldékonysága jobb a furaltadone-énál. így például a hidrokloridsó 4 %-os oldatot ad. Az oldékonyságnak ez a mértéke azonban nem teszi azt lehetővé, hogy ezekből a sókból stabil vizes koncentrátumokat készíthessünk. „Vizes koncentrátum” alatt a jelen találmány kapcsán olyan vizes elegyet értünk, amely nagy mennyiségben tartalmaz furaltadone-származékot, és amely gyorsan oldódik vízben haszonállatok és szárnyasok kezelésére alkalmas koncentrációt biztosítva.The acid addition salts of furaltadone with better solubility than furaltadone are known from Israeli Patent Nos. 16943 and 26665. For example, the hydrochloride salt gives a 4% solution. However, this degree of solubility does not allow the preparation of stable aqueous concentrates of these salts. By "aqueous concentrate" in the context of the present invention is meant an aqueous mixture containing a large amount of furaltadone derivative which is rapidly soluble in water to provide a concentration suitable for treating livestock and poultry.
Közismert, hogy beteg háziállatok és szárnyasok gyógyszeres kezelésére a leginkább előnyös az ivóvíz. A furaltadone-t napjainkig per os alkalmazták vagy pedig ezt a vegyületet tartalmazó gyógyászati készítményt, például port vagy tablettát oldottak a ivóvízben, ami kifejezetten nehézkes és kellemetlen művelet. Ugyanakkor a furaltadone-t a felhasználáshoz szükséges végső dózisban tartalmazó oldatot szállítani és tárolni túlságosan is költséges és nem praktikus.It is well known that drinking water is most beneficial for the medicated treatment of sick pets and poultry. To date, furaltadone has been administered orally or a pharmaceutical composition containing this compound, such as a powder or tablet, has been dissolved in drinking water, which is a particularly cumbersome and unpleasant operation. However, transporting and storing a solution containing furaltadone in the final dose required for use is too costly and impractical.
Célul tűztük ki tehát a furaltadone olyan gyógyászatilag hatékony sójának az előállítását, amely jobban oldódik az ismert sóknál, azaz lehetővé teszi olyan magas hatóanyagtartalmú koncentrátum előállítását, amely készségesen oldódik, ha kívánt mennyiségű ivóvízzel elegyítjük.It is therefore an object of the present invention to provide a pharmaceutically effective salt of furaltadone which is more soluble than the known salts, i.e., it is possible to obtain a high active ingredient concentrate which is readily soluble when mixed with the desired amount of drinking water.
Felismertük, hogy ha furaltadone-t metán-szulfonsavval reagáltatunk, akkor furaltadone-mezilát képződik, amely szobahőmérsékelten 14 %-os oldatot ad, és amelynek oldódási sebessége nagy.It has been found that when furaltadone is reacted with methanesulfonic acid, furaltadone mesylate is formed which gives a 14% solution at room temperature and has a high dissolution rate.
Felismertük továbbá, hogy meglepő módon a furaltadone-mezilát oldékonysága vízben lényegesen megnő citromsav jelenlétében.Célcerűa furaltadonemezilát és a citromsav tömegarányát ilyenkor 1:1 és 4:1 közé, előnyösen 2:1 arányértéke beállítani.It has further been found that, surprisingly, the solubility of furaltadone mesylate in water is significantly increased in the presence of citric acid.
Ez az utóbbi felismerés azért tekinthető felettébb meglepőnek, mert a furaltadone-citrátnak meglehetősen alacsony az oldékonysága (2 %) és a citromsavnak furaltadone-hidrokloridhoz való hozzáadásakor az utóbbi vízoldékonysága jelentős mértékben nem növekszik.This latter finding is surprising because the solubility of furaltadone citrate is rather low (2%) and the addition of citric acid to furaltadone hydrochloride does not significantly increase its water solubility.
A furaltadone-mezilátot és citromsavat tartalmazó vizes gyógyászati készítmények önmagukban ismert módon, a következőkben leírtak szerint állíthatók elő.Aqueous pharmaceutical compositions containing furaltadone mesylate and citric acid can be prepared in a manner known per se, as described below.
A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.The following examples are intended to illustrate the invention.
1. példa g furaltadone-t 200 ml etanolban szuszpendálunk, majd a szuszpenziót igen intenzív keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forrásba hozzuk. Ezután beadagolunk egyetlen adagbanEXAMPLE 1 Furaltadone (g) was suspended in ethanol (200 ml) and heated to reflux under vigorous stirring. It is then added in a single dose
5,83 g metán-szulfonsavat. Az így kapott voluminózus szuszpenziót keverés közben visszafolyató hűtő al2 kalmazásával 15 percen át forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és további 30 percen át keverjük. A kapott csapadékot kiszűrjük, majd az elkülönített kristályokat etanollal mossuk.5.83 g of methanesulfonic acid. The resulting volumetric suspension was heated to reflux with stirring for 15 minutes, cooled to room temperature and stirred for an additional 30 minutes. The resulting precipitate was filtered off and the separated crystals were washed with ethanol.
A nyers kristályokat etanolban újraszuszpendáljuk, majd a kapott szuszpenziót keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forrásba hozzuk. Ezután vizet adagolunk, míg a képződött hemihidrát teljesen feloldódik, majd a forró oldatot szűrjük és a szűrletet jeges fürdőben lehűtjük. A kapott csapadékot kiszűrjük, etanollal mossuk és szobahőmérsékeleten levegőn megszáradni hagyjuk. így 97,4 % mennyiségben a 258 - 260 ’C olvadáspontú furaltad one-mezilátsót kapjuk.The crude crystals are resuspended in ethanol and the resulting suspension is brought to reflux with stirring. Water was added until the hemihydrate formed was completely dissolved, the hot solution was filtered and the filtrate was cooled in an ice bath. The resulting precipitate was filtered off, washed with ethanol and allowed to air-dry at room temperature. The yield was 97.4% of the one-mesylate salt of the furaldehyde melting at 258-260 ° C.
Elemzési eredmények a C14H20N4O9S . 1/2 H2O képlet alapján:Analysis for C14H20N4O9S. Based on 1/2 H2O formula:
számított: C % = 39,16, H % = 4,98, N % = 13,05, S % = 7,46;Calculated: C, 39.16; H, 4.98; N, 13.05; S, 7.46.
talált: C % = 38,98, H % = 4,76, N % = 13,00Found: C, 38.98; H, 4.76; N, 13.00
S % = 7,38.S, 7.38.
Tömegspektrum (Cl, metán): M + 1325,3 (furaltadone) 96,9 (metán-szulforsav)Mass spectrum (Cl, methane): M + 1325.3 (furaltadone) 96.9 (methanesulfonic acid)
IR-spektrum: 3180, 3060, 1780, 1420, 1360, 1030,IR: 3180, 3060, 1780, 1420, 1360, 1030,
970 és 745 cnr1 970 and 745 cnr 1
Vízoldékonyság szobahőmérsékleten: 140 mg/ml (megfelel 108 mg furaltadone/ml értéknek)Water solubility at room temperature: 140 mg / ml (equivalent to 108 mg furaltadone / ml)
Vízoldékonyság 37 ’C-on: 250 mg/ml (megfelelWater solubility at 37 'C: 250 mg / ml (corresponding to
192 mg furaltadone/ml értéknek) 30 192 mg furaltadone / ml) 30
2. példaExample 2
Összekeverünk 2 g furaltadone-mezilátot és 1 g citiomsavat, majd a kapott keverékhez 10 ml vizet adunk. Keverés közben gyors feloldódás megy végbe, miáltal 20 %-os vizes furaltadone-mezilát- oldatot (megfelel 15,39 %-os furaltadone-oldatnak) kapunk. Két hónapon át szobahőmérsékleten való állás után vizsgálva az oldat teljes hatékonyságát megtartja.2 g of furaltadone mesylate and 1 g of citric acid are mixed and 10 ml of water are added to the resulting mixture. While stirring, a rapid dissolution occurs to give a 20% aqueous solution of furaltadone mesylate (equivalent to a solution of 15.39% furaltadone). After standing for two months at room temperature, the solution retains its full effectiveness.
Azonos módon állíthatók elő a következő oldatok is:The following solutions may be prepared in the same way:
a) 1 g furaltadone-mezilát és 1 g citromsav kévéi ékét vízzel 5 ml-re kiegészítve 20 %-os oldatot kapunk.(a) A solution of 1 g of furaltadone mesylate and 1 g of citric acid in water is made up to 5 ml with 20% solution.
b) 2,5 g furaltadone-mezilát és 1,25 g citromsav kei érékét vízzel 10 ml-re kiegészítve 25 %-os oldatot kapunk.b) A solution of 2.5 g of furaltadone mesylate and 1.25 g of citric acid in water is added to 10 ml to give a 25% solution.
3. példaExample 3
1,3 g furaltadone-mezilátot és 650 g összekeverünk, majd a keverékhez 5 ml vizet adunk. Az így kapott részleges szuszpenziót keverés közben 30 ’C-on melegítjük, amikor teljes oldódás megy végbe. Az oldatot ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, amikor furaltadone-mezilát 26 %-os vizes oldatát (20 %-os furaltadone- oldatnak felel meg) kapjuk. Szobahőmérsékleten való 1 hónapos tárolás után az oldatot biológiai elemzésnek alávetve azt találjuk, hogy teljes hatékonyságát megtartja.1.3 g of furaltadone mesylate and 650 g are mixed and 5 ml of water are added. The resulting partial suspension is heated with stirring at 30 ° C, when complete dissolution occurs. The solution is then cooled to room temperature to give a 26% aqueous solution of furaltadone mesylate (corresponding to 20% furaltadone mesylate). After 1 month of storage at room temperature, the solution is subjected to biological analysis and found to retain its full effectiveness.
Azonos módszerrel állíthatjuk elő a következő oldatokat.The following solutions can be prepared by the same method.
a) 1 g furaltadone-mezilát és 1 g citromsav keverékét vízzel 5 ml-re kiegészítve 20 %-os oldatot kapunk.(a) A mixture of 1 g of furaltadone mesylate and 1 g of citric acid is made up to 5 ml with water to give a 20% solution.
b) 1 g furaltadone-mezilát és 0,125 g citromsav keverékét vízzel 5 ml-re kiegészítve 20 %-os odlatot(b) 20% odor in a mixture of 1 g of furaltadone mesylate and 0.125 g of citric acid in 5 ml of water
HU 198480 Β kapunk.HU 198480 Β we get.
A 2. és 3. példák szerinti összes oldat tiszta oldat.All solutions of Examples 2 and 3 are clear solutions.
Claims (5)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IL79174A IL79174A0 (en) | 1986-06-05 | 1986-06-05 | Water soluble salt of furaltadone |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT47566A HUT47566A (en) | 1989-03-28 |
| HU198480B true HU198480B (en) | 1989-10-30 |
Family
ID=11056879
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU872556A HU198480B (en) | 1986-06-05 | 1987-06-04 | Process for producing furaltadone-mesylate salt and pharmaceutical compositions comprising this salt |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2599741B1 (en) |
| HU (1) | HU198480B (en) |
| IL (1) | IL79174A0 (en) |
| IT (1) | IT1205117B (en) |
| NL (1) | NL8701269A (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE188696T1 (en) * | 1991-08-14 | 2000-01-15 | Procter & Gamble Pharma | OXAZOLIDINONE DERIVATIVES WITH ANTIARRHYTHMIC AND ANTI-FIBRILLATORY EFFECTS |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1093881A (en) * | 1964-02-04 | 1967-12-06 | Esteve Labor Dr | Process for obtaining water-soluble derivatives of nitrofurans |
| FR1520654A (en) * | 1966-11-23 | 1968-04-12 | Esteve Labor Dr | Process for the preparation of hydroxy-benzene sulfonates of morpholine derivatives |
-
1986
- 1986-06-05 IL IL79174A patent/IL79174A0/en not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-05-27 NL NL8701269A patent/NL8701269A/en unknown
- 1987-05-29 FR FR878707532A patent/FR2599741B1/en not_active Expired
- 1987-06-01 IT IT8720745A patent/IT1205117B/en active
- 1987-06-04 HU HU872556A patent/HU198480B/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2599741A1 (en) | 1987-12-11 |
| NL8701269A (en) | 1988-01-04 |
| IT8720745A0 (en) | 1987-06-01 |
| HUT47566A (en) | 1989-03-28 |
| FR2599741B1 (en) | 1989-12-22 |
| IL79174A0 (en) | 1986-09-30 |
| IT1205117B (en) | 1989-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69500652T2 (en) | Nefazodone salts with improved dissolution rate | |
| JPS58174319A (en) | pharmaceutical composition | |
| CN105061358A (en) | Crystalline methylthioninium chloride hydrates | |
| DE2722162A1 (en) | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF PHOSPHONIC ACIDS | |
| US4061733A (en) | Veterinary compositions for inducing estrus in animals and method | |
| DE69313640T2 (en) | ZINC TRANEXAMATE DERIVATIVE | |
| CA1077502A (en) | Microcrystalline 3-(alpha-acetonylbenzyl)-4-hydroxycoumarin (warfarin) compositions thereof methods of making and using | |
| DE2159363A1 (en) | Antimicrobial nitrofurans - useful eg as feed additives | |
| FI71319B (en) | FRAMEWORK FOR THERAPEUTIC ADJUSTMENT OF THERAPEUTIC EQUIPMENT | |
| HU198480B (en) | Process for producing furaltadone-mesylate salt and pharmaceutical compositions comprising this salt | |
| JP2018515454A (en) | Sodium salt of uric acid transporter inhibitor and its crystalline form | |
| TW202115091A (en) | Crystalline forms of quinoline analogs and salts thereof, compositions, and their methods for use | |
| RU2126402C1 (en) | Process for selective preparation of 7-[(7-(s)-amino-5- azaspiro [2,4]heptan-5-yl) -8-chloro-6-fluoro-1- [(ir,2s)-2-fluorocyclopropyl)-4-oxo-1,4-dehydroaminoline- 3-carboxylic acid 3/2 hydrate, anhydrous 7-[(7-(s)-amino- 5-azaspiro [2,4]heptan-5-yl)-8-chloro-6-fluoro-1-(1r,2s)- 2-fluorocyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3- carboxylic acid and pharmaceutical composition having antibacterial activity | |
| WO2022228363A1 (en) | Medical use of composition | |
| JPS5962584A (en) | Quinazolinone derivative active against coccidiosis | |
| JPS6031831B2 (en) | Method for producing 7-substituted-8-aminomethyl-isoflavone derivative | |
| SK152095A3 (en) | Crystalline (+) l-hydrogentartrate, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing its and its use | |
| US4912138A (en) | Pharmaceutical preparation containing thiamphenicol for veterinary use | |
| US4001231A (en) | Process for making a methenamine salt of an optically active acid | |
| JPH0656840A (en) | Depot formulation | |
| JPS62294616A (en) | Fungicidal drug, manufacture and therapy | |
| US2877154A (en) | Anthelmintic compositions containing chlorine substituted amides and methods for using same | |
| EP0140492B1 (en) | L-arginine isoxicamate | |
| CH634546A5 (en) | METHOD FOR PRODUCING COMPLEX COMPOUNDS OF AMINODICARBONIC ACIDS WITH MAGNESIUM AND HALOGENS. | |
| SU1014469A3 (en) | Process for preparing 9-(3-(3,5-cis-dimethylpiperazine)-propyl)carbazole or its salt or solvate of its salt |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |