HU198303B - Process for production of n-alkilized dipeptides and their esthers - Google Patents
Process for production of n-alkilized dipeptides and their esthers Download PDFInfo
- Publication number
- HU198303B HU198303B HU843417A HU341784A HU198303B HU 198303 B HU198303 B HU 198303B HU 843417 A HU843417 A HU 843417A HU 341784 A HU341784 A HU 341784A HU 198303 B HU198303 B HU 198303B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- ethoxycarbonyl
- carboxylic acid
- alanyl
- phenylpropyl
- benzyl ester
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 title description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- -1 benzyloxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic anhydride Substances CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ADKDJHASTPQGEO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydrocyclopenta[b]pyrrole Chemical compound C1CNC2CCCC21 ADKDJHASTPQGEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 3
- VRQDPNKOUPEWOC-UHFFFAOYSA-N spiro[bicyclo[2.2.2]octane-3,3'-piperidine] Chemical compound C1CCNCC21C(CC1)CCC1C2 VRQDPNKOUPEWOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DYWSVUBJGFTOQC-UHFFFAOYSA-N xi-2-Ethylheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(CC)C(O)=O DYWSVUBJGFTOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SFCOKGCNIPSUQF-UHFFFAOYSA-N 2-azaspiro[4.5]decane Chemical compound C1NCCC21CCCCC2 SFCOKGCNIPSUQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 2
- NENLYAQPNATJSU-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline Chemical group C1NCCC2CCCCC21 NENLYAQPNATJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JVCBVWTTXCNJBJ-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1CC2CCN1C2 JVCBVWTTXCNJBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ODSNARDHJFFSRH-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-isoindole Chemical compound C1CCCC2CNCC21 ODSNARDHJFFSRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MFOUWLGLIHXCOZ-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,7a-hexahydro-1h-indole Chemical group C1CC=CC2NCCC21 MFOUWLGLIHXCOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KPUSZZFAYGWAHZ-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1NC2 KPUSZZFAYGWAHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 claims 1
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN1 WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DOYOPBSXEIZLRE-UHFFFAOYSA-N pyrrole-3-carboxylic acid Natural products OC(=O)C=1C=CNC=1 DOYOPBSXEIZLRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 4
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- JCUJFSWZBBGJFT-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-ethylheptanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCC(CC)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JCUJFSWZBBGJFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FHCYNCMLCRSWSM-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-ethylhexanoate Chemical compound CCCCC(CC)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 FHCYNCMLCRSWSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 3
- CQYBNXGHMBNGCG-RNJXMRFFSA-N octahydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1CCC[C@H]2N[C@H](C(=O)O)C[C@@H]21 CQYBNXGHMBNGCG-RNJXMRFFSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- XTKILPAAGBOZHY-UHFFFAOYSA-N benzyl 1h-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound C=1C=CNC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 XTKILPAAGBOZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQLZXRMHQXYLNC-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-ethylheptanoate Chemical compound CCCCCC(CC)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KQLZXRMHQXYLNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- ROVTUJRZGCDHDL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-ethylheptanoate Chemical compound CCCCCC(CC)C(=O)OC(C)(C)C ROVTUJRZGCDHDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWNNZXDNLPNGQJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-ethylhexanoate Chemical compound CCCCC(CC)C(=O)OC(C)(C)C UWNNZXDNLPNGQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDELQDSYLBLPQO-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indole Chemical compound C1CCCC2NCCC21 PDELQDSYLBLPQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QEZYGIPQBVWMJT-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)Cl.CCC(CCCCC)C(=O)O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)Cl.CCC(CCCCC)C(=O)O QEZYGIPQBVWMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCQOIBGABQRPJK-UHFFFAOYSA-N [hydroxy(methyl)phosphoryl]oxy-methylphosphinic acid Chemical compound CP(O)(=O)OP(C)(O)=O CCQOIBGABQRPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N beclamide Chemical compound ClCCC(=O)NCC1=CC=CC=C1 JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJYXKFPUPYRACJ-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-ethylpentanoate Chemical compound CCCC(CC)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 QJYXKFPUPYRACJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYUDKHZYDXBNKT-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-methyloctanoate Chemical compound CCCCCCC(C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 AYUDKHZYDXBNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- TXHWYSOQHNMOOU-UHFFFAOYSA-N chloro(diethoxy)phosphane Chemical compound CCOP(Cl)OCC TXHWYSOQHNMOOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- RDXABLXNTVBVML-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphanyl diethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OP(OCC)OCC RDXABLXNTVBVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- OCFZHGWTHXLDLR-VWYCJHECSA-N tert-butyl (2s,3ar,7as)-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1CCC[C@@H]2N[C@H](C(=O)OC(C)(C)C)C[C@H]21 OCFZHGWTHXLDLR-VWYCJHECSA-N 0.000 description 1
- LGHAAAIUUYWURJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1h-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=CN1 LGHAAAIUUYWURJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCFZHGWTHXLDLR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1CCCC2NC(C(=O)OC(C)(C)C)CC21 OCFZHGWTHXLDLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás (1) általános képletű N-allqlezett dipeptidek és észtereik előállítására. Az (1) általános képletben n jelentése 1 vagy 2, .
Rjelentése ciklohexil- vagy fenilcsoport,
R' jelentése metilcsoport vagy ω-helyzetben benzil-oxi-karbonil aminocsoporttal szubsztituált butilcsoport. vagy metoxifenilcsoporttal vagy etoxifenilcsoporttal szubsztituált metilcsoport,
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy fenil-(l—4 szénatomos>alkil- vagy 1- 4 szénatomos alkilcsoport,
R* és Rs az őket hordozó atomokkal együtt pirrolidin, tetrahidro-izokinolin, oktahidro-indol, oktahidrociklopenta(b) pírról, 2-aza-biciklo/3,3,0/oktán, 2-aza-bicikio/2,2,2/oktán, 2-azabiciklo/2,2,l/heptán, 2-azaspiro/4,5/dekán, spiro/(biciklo/2,2,l/heptán)-2,3-pirrolidin/, spiro/(biciklo/2,2,2/oktán)-2,3-pirrolidin, 2-azatriciklo/4,3,0,l6,9/dekán, oktahidro-izo-indol, 2,3,3a,4,5,7a-hexahidroindol gyűrűt képeznek.
Az (1) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő. hogy a (11) általános képletű vegyületeket, ahol n, R, R1 és R2 jelentése a fenti, alkil-foszforsav•anhidridek jelenlétében (111) általános képletű vegyületekkel, ahol R3, R4 és Rs jelentése a fenti, reagáltatunk és adott esetben az egyéb funkciós csoportok védelmére bevezetett csoportokat léhasítjuk.
Azoknál a vegyületeknél, ahol több aszimmetrikus atom fordul elő, valamennyi diasztereomer, racemát vagy enantiomer vagy ezek elegyei a találmányhoz tartoznak.
A <f-gal jelölt szénatomok (S) konfigurádójúak.
A szóbajövő dklusos aminosav-észterek az (A)-(R)-ig terjedő szerkezeti képlettel jellemezhetők.
A karbonsavamid és peptid kötések előállítására számos eljárás ismeretes (lásd pl. Houben-Weyl: Methoden dér organischen Chemie, XV. kötet, 11. rész, 1-364. oldal, Femer Angew. Chemie 929, 129 /1980/). Ezek az eljárások mind arra irányulnak különböző sikerrel, hogy a peptidek szintéziséhez szükséges kritériumok, azaz a szabad racemizálhatóság, az egyszerű és védő végrehajthatóság, a jó kitermelés és a könnyen hozzáférhető lehetőleg veszélytelen kiindulási anyagok megvalósuljanak.
A 4.331.592. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismeretes egy eljárás karbonsavamid-csoportokat tartalmazó vegyületek előállítására karboxil-csoportokat tartalmazó vegyületek amino-csoportot tartalmazó vegyületekkel történő reagáltatásával alkil-foszfonsav-anhidridek jelenlétében.
A (11) és (111) általános képletű vegyületekből kiinduló (1) általános képletű vegyületek előállítására irányuló eddig ismert módszerek kitermelései (pl. a HOBt-DCCl-módszer dimetil-formamiddal vagy aeetonitrillel oldószerként) 50—75% között vannak. A DCCI esetében a keletkező didklohexil-karbamid teljes eltávolítása nehézségekkel jár, azonkívül ismeretesek súlyos allergiák a karbodiimidekkel szemben. Más reagensek, pl. foszforsavak más anhidridje is megfelelőek elvben a HOBt-eljárás helyettesítésére, azonban elkerülendők a túl aktív reagensek, hogy megakadályozzuk a mellékreakciókat pl. a (11) általános képletű vegyületben a védetten szekunder amino-csoport reakcióit.
•A jelen eljárás új utat jelent az (1) általános képletű vegyületek gazdaságos szintézisének optimális előállításában. A találmány szerinti eljárás segítségével a (II) általános képletű vegyületeket a (Ili) általános képletű vegyületekkel enyhe körülmények között jó termeléssel reagáltathatjuk (1) általános képletű vegyületekké. Meglepő, hogy eközben a védőcsoporttal nem rendelkező szekunder amino-csoport a (11) általános képletű vegyületben, illetve a végtermékben nem vesz részt mellékreakcióban.
A funkciós csoportok védelmére bevezetett csoportokat a reakció után ismert módon lehasithatjuk.
A találmány szerinti eljárás szerint egyenes vagy elágazó láncú, adott esetben ciklusos 1—8 szénatomos, előnyösen legfeljebb 4 szénatomos alkil-foszfonsavak anhidridjeit használjuk.
A találmány szerint alkalmazott foszfonsav-anhidridek szobahőmérsékleten stabilok. A legtöbb nem vizes oldószerben, különösen lipid oldószerben pl. kloroformban vagy metilénkloridban, de a poláris oldószerekben, például dimetilformamidban és dimetilacetamidban könnyen oldódnak.
Például megemlítjük a következő alkil-foszfonsav-anhidrideket: metil-foszfonsav-anhidrid, etil-foszfonsav-anhidrid, n-propil-foszfonsav-anhidrid, n-butil-foszfonsav-anhidrid, előnyösen az n-propil-foszfonsav-anhidrid.
Az alkil-foszfonsav-anhidrideket ismert módon állíthatjuk elő, pl. a következő módszer szerint: Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, G. Thieme Veri., Stuttgart 1963, Xll/1. kötet, 612. oldal.
Különösen előnyös például az az eljárás, amely olyan (i) általános képletű vegyületek előállításához vezet, amelyben n jelentése 2, R jelentése fenil-csoport, R* jelentése fenil-csoport, R2 és R3 azonos vagy különböző 1—4 szénatomos alkilcsoport, fenil-, 1-4 szénatomos alkil-. például benzil- vagy nitrobenril-csoport és R4 és R5 együtt (1) általános képletű csoportot képez, ahol m jelent&e 0 vagy 1, p jelentése 0, 1 vagy 2, X jelentése -CH2-, -CH2-CH2-CH2- vagy -CH=CH- és az egyik X-szel képezett
6-tagú gyűrű benzolgyűrű is lehet.
A természetes előfordulású α-amino-savak például a következő irodalmi helyen találhatók: Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie. XV/1 és XV/2. kötet.
Ha R* jelentése egy természetes előfordulású védett α-aminosav oldallánca, például védett Ser. Thr, Asp, Asn, Glu, Gin, Arg, Lys, Hyl, Cys, Om, Cit, Tyr, Trp, His vagy Hyp, védőcsoportként a peptidkémiában szokásos csoportok előnyösek (lásd Houben-Weyl, XV/1 és XV/2. kötet). Ha R1 védett lizin-oldaUáncot jelent, akkor az ismert amino-védőcsoportok, különösen azonban Z, Boc vagy 1 -6 szénatomos alkanoil-csoport előnyös. Oxigén védőcsoportként a tirozinnál különösen az 1—6 szénatomos alkil-, mig előnyösebben a metil- vagy az etil-csoport jöhet szóba.
A találmány szerinti eljárással a következő vegyületeket különösen előnyösen állíthatjuk elő:
N-(l-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil )-S-alanil-S-prolinben zil -észter,
N-(l-R-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-S-alanil-S-prolin-benzil-észter,
N-(lR.S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil>S-alanil-S-prolin-benzil -észter,
198.303
N-(l -S-etoxi-karbonil-3-dklohe xil-propil )-S-aIanil-S-prolin-benzil-észter,
N-(l -R-etoxi-karbonil-3-dklohexil-propil)-S-alanil-S-prolin-benzil-észter
N-(l -R,S-e toxi-karbonil-3-dklohexil-propil)-S-alanil-S-prolin-benzil -észter,
N-(l-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil-N-benziloxi-karbonil-S-lizil-S-prolin-terc-butil-észter?
N-(l-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil )-S-tirozil-S-proli n-ben zil-és zte r,
N-(l-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-0-metil-S-tirozü-S-prolin-benzil-észter.
N-(l -S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil )-O-e til-S-tirozil-S-prolin-be n zil-és zte r,
N-( 1 -S-e to xi-karbonil -3-fenil -propil )-S-alanil -S-pipe kolsav-benzil-észter,
N-(l -S-etoxi-karbonil-3-dklohexil-propil)-S-alanil-S-pipekolsav-benzil-észter,
N-(l -S-e toxi -karbonil -3-fenil-propil )-S-alanil-S-l ,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karbonsav-terc-butil-észter,
N-( 1-S-e toxi-karbonil-3-dlohexil-propil)-S-alanil-S-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karbonsav-terc-butil-észter,
N-(l-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-Ne-benziIkarbonil-S-lizil-S-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karbonsav-terc-butil-észter,
N-(l-S-etoxi-karbonil-3-fenil-pro pil)-O-e til-S-tirozil-S-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karbonsav-terc-butilészter,
N-(l-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil )-S-alan il-3S-dekahidroizokinolin-3-karbonsav-benzil-észter,
N-(l-S-etoxi-karbonii-3-fenil-propil)-S-alanil-(2S,3aS.7aS)-oktahidroindol-2-karbonsav-benzil-észter,
N-(l-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propiI)-Ne-benziloxikarbonil-S-lizil-(2S,3aS,7aS)-oktahidroindol-2-karbonsav-terc-butil-észter,
N-íl-S-etoxi-karbonil-3-dklohexiI-propil )-Ne-benziloxikarbonil-S-lizil-(2S,3aS,7aS)-oktahidroindol-2-karbonsav-terc-butil-észter,
N-(l-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-0-nietil-S-tirozil-(2S,3aS,7aS0-oktahidroindol-2-karbonsav-benzil-észter,
N-(l—S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-O-etil-S-tirozil-(2S,3aS,7aS)-oktahidroindol-2-karbonsav-benzil-észter,
N-(l-S-etoxi-karbonil-4,4-dimetilfenil)-O-alanil-(2S,3aS,7aS)-oktahidroindol-2-karbonsav-benzil-észter,
N-[l-S-etoxi-karbonil-3-(4-fluorfenil)-propil]-S-alanil-(2S,3aS,7aS)-oktahidroindol-2-karbonsav-benzil-észter,
Ν·[ 1 -S-etoxi-karbonil-3-(4-metoxifenil)-propil]-S-alanil-(2S,3aS,7aS)-oktahidroindol-2-karbonsav-benzil-észter,
N-[ 1 -S-etoxi -karbonil-3-(3,4-dimetoxifenil)-propil]-S-alanil-(2s,3aS.7aS)-oktahidroindol-2-karbonsav-benzil-észter,
N-(1 - S-etoxi-karbonil-3-dklopentilpropil)-S-alanil-(2S,3aS,7aS)-oktahidroindol-2-karbonsav-benzil észter,
N-(l-S-etoxi-karbonil-2-fenil-propil )-S-alanil-(2S,· 3aR,7aS)-oktahidroindol-2-karbonsav-benzil észter,
N-(l-S-etoxi-karbonil-3-dklohexil-propil)-S-alanil-(2S,3aR,7aS)-oktahidroindol-2-karbonsav-benzil-észter,
N-(l -S-etoxi -karbonil-3-fenil-propil)-Nf-benziloxikarbonil-S-lizil-(2S,3aR,7aS)-oktahidroindol-2-karbonsav-terc-butil-észter,
N-(l S-etoxi-karbonil-3-ciklohexil-propil)-Ne-benziioxikarbonil-S-lizil-(2S,3aR,7aS)-oktahidroindol-2-karbonsav-benzil-észter,
N-(l-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-0-etil-S-tiroz· il-(2S,3aR,7aS)-oktahidroindol-2 -karbon sav-be nzilész1 n ter> 1 υ N-(l-S-ctoxikarbonil-3-fenil-propil)-S-alanil-(2S,3aR,7aR)-oktahidroindol-2-karbonsav-benzil észter,
N-(l-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil-Ne-benziloxl· karbonil-S-lizil-(2S,3aR,7aR)-oktahidroindol-2-karbonsav-terc-b util-észter, •j g N-(l -S-etoxi-karbonil-3-dklohexil-propil)-S-alanil(2S,3aR,7aR)-okathidroindol-2-karbonsav-benzil-észter,
N-(l-S-etoxi-karbonil-3-ciklohexil-propil)-0-etil-S-tirozil-(2S,3aR.7aR)-oktahidroindol-2-karbonsav-benzilészter,
N-(l S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-S-alanil-(2S,3aS,7aR)-oktahidroindol-2-karbonsav-benzil-észter,
N-(l-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-0-etil-S-tirozil-(2S,3aS,7aS)-oktahidroindol-2-karbonsav-benzilészter,
N-(l -S-etoxi-karbonil-4,4-dimetilfenil)-O-alanil25 -(2S.3aS,7aS)-oktahidroindol-2-karbonsav-benzilésztér,
N-[ 1 -S-etoxi -karbonil-3-(4-fluorfenil )-propil]-S-alanil-(2S.3aS.7aS)-oktahidroindol-2-karbonsav-benzil-észter, «θ N-[ 1 -S-etoxi-karbonil-3-(4-metoxifenil)-propil]-S-alaniI-(2S,3aS,7aS)-oktahidroindol-2-karbonsav-benzil észter,
N-[ 1 -S-etoxi-karbonil-3-(3,4-dimetoxifenil)-propil]-S-alanil-(2S,3aS,7aS)-oktahidroindol-2-karbonsav-benzil észter,
N-(l -S-etoxi-karbonil-3-dklopentilpropil)-S-alanil-(2 S ,3a S, 7a S)-oktahidroin dől -2 -kar bonsav-benzil észter,
N-(l -S-etoxi -karbonil -3-fenil -propil )-Ne-benziloxikarbonil-S-lizil-(2S,3aR,6aS)-oktahidrodlüopenta[b]pirrol -2-karbonsav-terc-b util -észter,
N-(l -S-etoxi-karbonil-3-riklohexilpropil)-Ne-benziloxikarbonil-S-lizil-(2S,3aR,6aS)-oktahidrodkÍopenta [b]-pirrol-2-karbonsav-terc-butil-észter,
N-(l-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)O-etil-S-tirozil-(2S,3aR,6aS)-oktahidrodklopenta[b]-pirrol-2-karbonsav-benzilészter,
N-(l -S-etoxi-karbonil-3-dklopentil-l-propil)-S-alanil-2-(2S,3aR,6aS)-oktahidrodklopenta/b/pirrol-2-karbonsav-benzil-észter,
N-( 1 -S-e to xi -karb onil -3 -fenil -propil)-S-alanil -S-2 -azabidklo[2.2,2]oktán-3 -karbonsa v-benzil észter, cn N-(l S-etoxi-karbonil-33-fenil-propil)-O-etil-S-tirozil-S-2-azabidklo[2.2.2]oktán-3-kar bonsav-benzil-észter,
N-(l-S-etoxi-karbonfl-3-dklohexil-propil)-S-alanil-S-2-azabidklo[2.2.2]oktán-3-karbonsav-benzil-észter,
N-(l-S-etoxi-kaiboniI-3-dklohexil-propil)-Ne-benz55 iloxi-karbonil-S-2-azabidklo[2.2.2]oktán-3-karbonsav -terc-butil-észter,
N-(l-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-Ne-benziloxikarbonil-S-lizil-S-2-azabitiklo[2.2,2]oktán-3-karbonsav-terc-butil-észter,
N-(l -S-etoxi-karbonil-3-dklopentilpropil)-S-alanJl60 -S-2-azabidklo[2.2.2]oktán-3-karbonsav-benzilészter>
N-(l-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-S-alanil-3S-exo'2-azabidklo[2.2.2]heptán-3-karbonsav-benzilészter,
N-(l-S-etoxi-karbonil-3 ciklohexilpropil)-S-alanil-3S-exo-2-azablciklo[2.2.2]heptán-3-karbonsav-benzil-észter,
N-(l-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-Ne-benziloxi-karbonil-S-lizil-3S-exo-2-azabidklo[2.2.2]heptán-3-karbonsav-terc-butil-észter,
N-(l-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-S-alanil-3S-endo-2-azabidklo[2.21]heptán-3-karbonsav-benzil-észter,
N-(l-S-etoxi-karbonil-3-dklohexilpropil)-S-alanil-3S-endo-2-azabidklo[2,2,l]heptán-3-karbonsav-benzil észter,
N-(l -S-e toxi -karbonil -3-fenil -propil )-Ne-benzil oxikarbonil-S-lizil-3S-endo-2-azabidklo[2.2.1]heptán-3-karbonsav-terc-butilészter,
N-(l-S-etoxi-kaibonil-3-fenil-propil)-0-etil-S-tirozil-3S-endo-2-azabidklo[2.2.1]heptán-3-karbonsav-benzil észter,
N-(l-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil )-S-alanil-2-azaspiro[4,5]dekán-3-S-karbonsav-benzil észter,
N-(l-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-O-etil-S-tirozil-2-azaspiro[4,5]dekán-3-S-karbonsav-benzilészter,
N-(l-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-Ne-benziloxikarbonil-S-lizil-2-azaspiro[4,5 jdekán-3-S-karbonsav-terc-butil-észter,
N-(l-S-etoxi-karbonil-3-riklohexilpropil)-S-alanil-2 -azaspiro[4,5 ] dekán -3 -S-karbonsa v-ben zil -észter,
N-(l-S-etoxi-karbonil-3-dklohexilpropiI)-Ne-benziloxi-karbonil-S-lizil-2-azaspiro[4,5]dekán-3-S-karbonsav-terc-butil-észter,
N-(l -S-etoxi karbonil-3-fenil-propil)-S-alanil-2-azaspiro[4,4]nonán-3-S-karbonsav-benzil észter.
N-{1-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-Oetil-S-tirozil-2-azaspiro[4,4]nonán-3-S-karbonsav-benzilészter,
N-(l-S-etoxi-kaibonil-3-fenil-propil)-Ne-terc-butoxikarbonil-S-lizil-2-azaspiro[4,4]nonán-3-S-karbonsav-benzil-észter,
N-(l-S-etoxi-kaibonil-3-riklohexil-propil)-S-alanil-2-azaspiro[4,4]nonán-3-S-karbonsav-benzil-észter,
N-(l-S-etoxi-karbonil-3-ci klopentil-propil )-S-alanil-2-azaspiro[4,4]nonán-3-S-karbonsav-benzil-észter,
N-(l-S-etoxi-karbonil-3-dklopentil-propil)-Ne-terc-butoxikarbonil-S-lizil-2-azaspiro[4,4]nonán-3-S-karbonsav-benzil-észter,
N-(l -S -etoxi-karbonil-3-fenil-propil )-S-alanil-s piro-[bidklo[2.2.1 Jhept án-2,3 ’-pirrolidin] -5 ’-S-karbónsav-ben zil-észter,
N-(l-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-O-etil-S-tirozil-spiro[bidklo[2.2.1]heptán-2,3’-pirrolidin]-5’-S-karbonsav-benzil -észter,
N-(l-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-N-benziloxikarbonil-S-lizil-spiro[bidklo[2,2,l]heptán-2,3’-pirroli din ]-5 ’-S-karbonsa v-terc-b util -és zter,
N-(l-S-etoxi-karbonil-3-dklohexil-propil)-S-alanil-spiro[bidklo[2.2.1 ]heptán-2,3 ’-pirroŰdin]-5 ’-S-karbonsav-benzil-észter,
N-(l-S-etoxi-karbonil-3-dklohexil-propil)-Ne-terc-butoxikarbonil-S-lizil-spiro[bidklo[2.2.1]heptan-2,3’-pirrolidin]-5 ’-S-karbonsav-benzil -észter,
N-(l-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-S-alanil-spiro· [bidklo[2.2.2]oktán-2,3 ’-pirrolidin]-5 ’-S-karbonsav•benzil-észter, _ N-(l -S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil )-0-etil-S-tirozil-spiro[biciklo[2.2.2]oktán-2,3 ’-pirrolidin]-5 ’-S-karbonsav-benzil-észter,
N-(l-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-Ne-terc-butoxikarbonil-S-lizil-spiro[bidklo[2.2.2]oktán-2,3’-pirrolidin]-5’-S-karbonsav-benzil-észter,
N-(l-S-etoxi-karbonil-3-dklohexil-propil )-S-alanil-spiro[bidklo[2.2.2]oktán-2,3 ’-pirrolidin]-5 ’-S-karbonsa v-ben zil-észter,
N-(l-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-S-alanil-azatridklo[4,3,0,16 ’9 Jdekán -3 S-karbonsav-benzil észter,
N-(l-S-etoxi-karbonil-fenil-propil)-0-etil-S-tirozil-2-azatridklo[4,3,o,l6 ’9 ]dekán-3-S-karbonsav-benzilészter,
N-(l-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-Ne-benziloxikarbonil-S-lizil-2-azatridklo[4,3,0,l° ,9]dekán-3S-karbonsav-terc-butil-észter,
N-(l-S-etoxi-karbonil-3-dklohexil-propil)-S-alanil-2-azatridklo[4.3,0,l6,9]dekán-3-S-karbonsav-benzil-észter,
N-(l-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil )-S-alanil-dekahidrodklohepta[b]pirrol-2-S-karbonsav-benzil-észter,
N-(l-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-0-etil-S-tirozil-dekahidrodklohepta[b]pirrol-2-S-karbonsav-benzil-észter,
N-(l-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-Ne-benziloxikarbonil-S-lizil-dekahidrodklohepta[b]pirrol-2-S-kar-.
bonsav-terc-butilészter,
N-( 1 -S-etoxi-karbonil -3-dklohexil -propil )-S-alanil-dekahidrodklohepta[b]pirrol-2-S:karbonsav-benálészter,
N-(l-S-etoxi-karbonil-3-dklohexil-propil)-Nt-terc-butoxikarbonil-S-lizil-dekahidrodklohepta[b]pinol-2-S-karbonsav-benzil-észter,
N-(l-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-S-alanil-transz-oktahidroizoindol-1 -S-karbonsav-benzil-észter,
N-(l-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil )-S-alanil-dsz-oktahidroizoindol-1-S-karbonsav-benzil-és zter,
N-(l-S-etoxi-karbonil-3-dklohexil-propil )-S-alanil-transz-oktahidroizoindol-1-S-karbonsav-benzil-és zter,
N-(l-S-etoxi-karbonil-3-dklohexil-propil)-S-alanil-dsz-oktahidroizoindol-l-S-karbonsav-benzil-észter,
N-(l-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-S-alanil-d8Z-oktahidro-dklopenta[c]pirrol-l -S-karbonsav-benzil· -észter,
N-(l-S-etoxi-karbonil-3-dklohexil-propil)-S-alanil-dsz-oktahidrodklopenta(c)pirrol-l-S-karbonsav-benzil-észter,
N-(l-S-etoxi-karbonil-3-dklohexil-propil)-N_-terc-butoxikarbonil-S-lizil-dsz-oktahidrodklopentqc]pirrol-1 -S-karbonsav-benzil észter,
N-(l-S-etiloxi-karbonil-3-fenil-propil)-S-alanil-23,3a,4,5,7a-hexahidroindol-dsz-endo-2-S-karbonsav-terc-butil-észter,
N-(l-S-etoxi-karbonil-3-ciklohexil-propil)-O-etil-S-tirozil-2,3,3a,4,5,7a-hexahidroindo-dsz-exo-2-S-karbonsav-terc-butil észter,
N-(l-S-etoxi-karbonil-3-dklohexil-propil)-S-alanil-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-indol-dsz-endo-2-S-karbonsa v-terc-butil-észter,
N-(l-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-S-alanil-tiazolidin-5-S-karbonsav-terc-butil-észter,
N-(l-S-etoxi-karbonil-3-dklohexil-propil)-S-alanil-tiazolidin-5-S-karbonsav-terc-butil-észter,
N-(l -S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-Ne-benziloxikarbonil-lizin-tiazolidin-5-S-karbonsav-terc-butil-észter,
N-(l-S-etoxi-karbonil-3-dklohexil-propU)-Ne-benz-41 il oxi -karbonil-2 -azabidklo[ 3.1 .Ojhexán -3 -S-karbon sav-terc-butil -észter,
N-(l-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil )-Ne-benziloxikarbonil -S-lizil-2-azabiciklo[ 3.1 .Ojhexán -dsz-en do-3-S-karbonsav-benzil-észter,
N-(l -S-etoxi-karbonil-l-dklopentilpropil)-S-alanil-2-azabidklo(3.1.0]hexán-3-karbonsav-benzil-észter.
A találmány szerinti eljárást előnyösen semleges vagy gyengén lúgos közegben hajtjuk végre. A legegyszerűbb, hogy ha a közeg pH értékét alifás vagy dkloalifás terder bázisok hozzáadásával, pl. N-metilmorfolin, N-etilmorfolin vagy legfeljebb 6 szénatomos alkil csoportot tartalmazó trialkilamin hozzáadásával állítjuk be.
Oldószerként valamennyi peptid szintézisnél szokásos vízmentes inért oldószert pl. metilénklorid, kloroform, dimetilformamid, dimetilacetamid, dioxán, tetrahidrofurán, 1-metilpirrolidon vagy dimetilszulfoxid szóbajöhet.
A reakdót rendszerint -10 és »50 °C között, előnyösen 0 és szobahőmérséklet között gyorsan lejátszódik. Nem árt, ha az elegyet enyhén melegítjük. Magasabb hőmérséklet, pl. 50 °C felett a racemizálás veszélye miatt nem ajánlatos.
A találmány szerinti alkil-foszfonsav-anhidrideket előnyösen feleslegben alkalmazzuk mintegy 2—2,5 mól alkil-foszfonsav-anhidridet alkalmazunk 1 mól kapcsolódó kötésre vonatkoztatva. A reakdó racemizálódás-mentesen játszódik le (kevesebb, mint 2%). Szerves vagy vegyesen szerves közeg alkalmazásánál a szerves fázist a reakdó lejátszódása után vizes káliumhidrogénszulfát/káliumszulfát oldattal történő kirázással (pH= 2). majd nátrium-hidrogén-karbonát oldattal szabadítjuk meg a kiindulási anyagoktól, valamint szennyeződésektől. A keletkezett termékeket olaj formájában kapjuk a szerves fázis bepáriása után es pl. hidrogénezéssel (R3 benzil, vagy nitrobenzil esetében) vagy savas kezeléssel (R3 = tercier-butil-csoport esetében) biológiailag aktív anyaggá alakíthatjuk.
A találmány szerinti eljárás lényeges előnyei: a szintézisreagensek alapját képező savaknál eddig allergiahatást nem tapasztaltunk. A toxidtás csekély, a reagens maga, amely egyszerűen állítható elő, különösen a desztillált alkil-foszfonsav-anhidridek alkalmazásánál a szintézis után nem ad nehezen oldódó mellékterméket, mint pl. a diciklohexil-karbodiimid alkalmazásánál, melyet gyakran alkalmaznak peptidkötések kialakításánál.
Az eddig ismert pepetid-snntézisekkel szemben, melyek során 3- vagy 5-értékű foszfor-alapú aktiválószert használtak, pl. a foszforazo módszerrel dolgozó peptid-szintézis (lásd Liebigs Ann. Chem. 580, 68. oldal /1953/), továbbá a dietil-klór-foszfit és tetraetil-piro-foszfit alkalmazásán alapuló szintézis-módszerrel szemben (J. Am Chem. Soc. 74, 5304, 5307 és 5309 /1952/) és a polifoszfórsav-észterek alkalmazásán alapuló szintézis-módszerrel szemben (Bér. 91, /1958/ 1073-1082. oldalak) vagy J. Org. Chem. 26 , 2534 /1961/) a találmány szerinti eljárás előnye, a kismértékű racemizálódás a szokásos aminosav, ill. peptidészter-hidroklorid felhasználásánál.
Az (1) általános képletű vegyületek az angiotenzin konvertáló enzimek (ACE) gátló anyagai, illetve az ilyen gátoló anyagok előállításának közbenső termékei és különböző eredetű magas vérnyomás ellen alkalmazhatók. Ilyen vegyületek ismeretesek a következő szabadalmi leírásokból:
4.344.949, 4.374.874., 4.350.704. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások, 50.800·, 31.741., 51.020., 49.658., 49.605., 29.488.,
46.953. és 52.870. számú európai szabadalmi bejelentések. Tárgyai továbbá a következő német szabadalmi bejelentéseknek: P.32.26.768.1.,
P.31.51.690.4., P.32.10.496.0., P.32.11.397.8., P.32.11.676.4., P.32.27.055.0., P.32.42.151.6., P.32.46.503.3. és P.32.46.757.5.
A következő példákkal a találmány szerinti eljárás további részleteit kívánjuk megvilágítani:
1. példa
N-(l-S-etoxikarbonil-3-fenil-propil)-S-alanjl-dsz-endo-2-aza-bidklo(33.0]oktán-3-S-karbonsa v-benzil észter (bázis: N-etilmorfolin) g S.S,S-2-azabidklo[3.3.0Joktán-3-karbonsav-benzü-észter-hídrokloridot és 30 g N-(l -S-karboetoxi-3-fenilpropil)-S-alanmt 300 ml metílénkloridban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz egy óra alatt keverés közben 66 ml n-propil-foszfonsav-anhidridef 50%-os metilénkloridos oldat formájában és 81 g N-etilmorfolint adunk. A hőmérsékletet jeges hűtés közben 0 és szobahőmérséklet között tartjuk- 2 óra múlva vékonyrétegkromatográfiásan (Kieselgél-rendszer) triklór-metán/metanol/ecetsav 50:10:3 arányú elegye) ellenőrizzük a reakciót. Az elegyet néhány óra hosszat szobahőmérsékleten vagy egész éjjel b állni hagyhatjuk, majd vákuumban bepároljuk és a reakdóelegyet 300 ml metilénkloriddal hígítjuk kb. 0,4 liter össztérfogatra és 150 mi vízzel egyszer és 150 ml vízzel + 90 ml 25%-os kálium-hidrogén-szulfáttal és kétszer 150 ml vizes 5%-os n átrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk· A szerves fázist szilárd nátriumszulfát felett szárítjuk, majd szüljük. A majdnem színtelen szűrletet bepároljuk. Termelés 95-100%. A termelés és a termék tisztaságának megállapítására a fent leírt eljárással katalitikusán debenzilezhetjük a terméket-metanol és palládiumcsontszén katalizátor használatával. A termékként kapott N-( 1-S-karboetoxi-3-fenil-propil )-S-alanil-dsz-endo-2-azabidklo[3.3.0]oktán-3-S-karbonsavat éterből kristályosítjuk és 80-90%-oe termeléssel kapjuk a terméket az S,S,S-2-azabidklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav-benzilészter-hidrokloridra vonatkoztatva. Olvadáspont: 109 °C. (a]jQ*= ♦ 15,7° (c= 1, metanol).
2. példa
N-(l -etoxikarbonil-3-fenil -propil )-S-alanil-dsz-endo-2-azabidklo[3.3.0]oktán-3-S-karbonsav-benzil észter (bázis: trietilamin) g S,S,S-2-azabidklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav-benál-észter-hidrokloridot 200 ml metilénkloridban szuszpendálunk. Ehhez adunk 66 ml trietilamint és 20 g N-(l -S-«toxikarbonil-3-fenil-propil)-S^danint. Ezután jeges hűtés és keverés közben 4 ml n-propil· •foszfonsav-anhidridet csepegtetünk hozzá 50%-os metilénkloridos oldat formájában. A reakdóoldat
198.303 hőmérséklete 0 és 25 °C között van. Az elegyet 3 óra hosszat még keverjük, majd hígítjuk 200 ml metilénkloriddal és 200 ml vízzel keverjük, a víztől elválasztjuk, majd 200 ml vízzel, 100 ml 25%-os kflium-hidrogén-szulfáttal, majd 150 ml vízzel, végül 100 ml nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk. A metilénkloridos oldatot szilárd magnéziumszulfát felett szárítjuk és szűrjük. A színtelen szűrletet bepároljuk. Termelés kb. 95% benzilészter. A termelés és a tisztaság viszgálatához a leírt katalitikus eljárással debenziiezzük a terméket (metanol/palládium csontszén). Az N-(l-S-etoxikarbonil-3-fenilpropil)-S-alanil•dsz-endo-2-azabiciklo[3.3.0]oktán-3-S-karbonsav diizopropiléterből kristályosodik 90%-os termeléssel az
S,S,S-2-azabiciklo[3,3,0]oktán-3-karbonsav-benzilhidrokloridra vonatkoztatva.
Az alábbi vegyületeket az 1. példa szerinti eljárással állítottuk elő:
3. példa
N-(l-S-Etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-S-alanil-spa ro/bicikl o/2.2.2/oktán-2.3 ’-piaolidin/-5 ’-S-karbonsav-benzilészter ’H-NMR adatok (CDd3). 5= 7,3 (s, 5H), 7,15 (s, 5H), 5,15 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 4,2 (q, 2H), 3,7-3,1 (m, 3H), 2,9-2,4 (m, 2H), 2,3-1,0 (m, 18H), 1,2 (d+t, 6H) ppm.
4. példa
N-(l-S-Etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-S-alanil-2-azabiciklo/4.3.1.6 /dekán-3-S-karbonsav-benzilészter ’H-NMR adatok: (CDQ3) δ= 7,2 (s, 5H), 7,1 (s, 5H), 5,2 (s, 2H), 4,9-4,2 (m, 2H), 4,2 (q, 2H),
3,9-2,4 (m, 5H), 2,4-1,4 (m, 14H), 1,3 (d+t, 6H) ppm.
7. példa
N-(l-Etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-S-alanil-2,3,3a,4,5,7a-hexahidroindol-2-S-karbonsav-terc-butilészter ’H-NMR adatok (CDC13): δ= 7,2 (s, 5H), 6,0-5,4 in (m, 2H), 4,6-3,9 (m, 4H), 3,8-0,8 (m, 20H), 1,4 1U (s,9H)ppm.
8. példa
N-( 1 -S-Etoxi -karbonil-3-fenil-propil -S-alanil15 -(2S,3aS,7aR)-oktahidroindol-2-karbonsavbénái észter ’H-NMR adatok (CDC13): δ= 7,4 (s, 5H), Ί2 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,9^1,2 (m, 1H), 4,2 (q, 2H),
3,9-2,4 (m, 6H), 2,4-1,4 (m, 12H), 1,25 (d+t,
6H) ppm.
9. példa
N-(l-S-Etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-S-alanil/2S,3aS,6aS)-oktahidroriklopenta/b/pirrol-3-karbonsav-benzilészter ’H-NMR adatok (CDC13): δ= 7,3 (s, 5H), Ί2 (s, 5H), 5,2 (s. 2H), 4,9-4,2 (m.'lH), 4,2 (q, 2H),
3,9-2,4 (m, 6H), 2,4-1,4 (m, 10H), 1,3 (d+t, 6H)
Ppm·
10. példa
N-(l-S-Etoxi-karbonil-3-dklohexil-propil-)-Ng25 -benziloxi-karbonil-S-lizii-(2S,3aS,6aS)oktahidrodklopenta/b/pinol-2-karbonsav-terc-butilészter ’H-NMR adatok (CDClj): δ= 7,3 (s, 5H), 5,06 (s, 2H), 4,18 (q, 2H), 5,0-3,6 (m, 4H), 3,6-3,0 (m,
4H), 2,5-0,9 (m, 30H), 1,27 (t, 3H), 12 (s, 9H).
5. példa
11. példa
N-(l-S-Etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-O-etil-S-tirozÜ-2-azatridklo/4.3O.P’/dekán-3-S-karbonsav-benzil észter
Η-NMR adatok (CDO3): δ= 7,2 (s, 5H), 7,0-6,6 (m, 4H), 5,2 (s, 2H), 4,9-3,0 (m, 12H), 42 (q, 2H), 3,0-0,9 (m, 15H), 1,2 (t, 2H) ppm.
N-(l -S-Etoxi -karbonil -3-fenil-profál>S-alanil/2S,3aR,6aR)oktahidrociklopenta{bj pírról -2-karbonsav-benzil észter 1 Η-NMR adatok (CDClj): δ= 7,3 (s, 5H) 7 1 is 5H), 5,2 (s, 2H), 4,9—4,3 (m, 1H) 4,2 (q, 2H)’ 3 9- 2,5 (m, 6H), 2,4-1,4 (m, 1¾ 1,3 (d+t, 6H) ppm.
6. példa
N/l -S-Etoxi -karbonil-3-fenil-propil)-S-alanil-transz-oktahidro-izoindol-l-S•karbonsav-benzil észter «mÍ’ÍW ^tok (CDC1’): δ= 7'35 (» 5H), 7; (*’2H)’ 4,5 íd’ 1H)> 4,2 (l> 2H), 3,4(m. 6H), 23-1,4 (m, 4H), 3,8-0,8 (m, 20H), (».·9Η) ppm.
12- példa
N/l -S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil>S-alanil/2S,3aR,6aS)-oktahidrociklopenta/b/pirTol-2-karbonsav-benzil&zter ’H-NMR adatok (CDO3): δ= 73 (s, 5H), 7,1 (s, βΛ 5H), 5,2 (s, 2H), 4,8-4,2 (m, 1H), 42 (q, 2H), 3,960 -23 (m, 6H), 2,4-1,4 (m, 10H), 1,3 (d+t, 6H) ppm.
13. példa
N-(l-S-Etoxi-karbonil-3-fenil-projál)-S-alanil· -S-2-azabidklo/2.2.2/oktán-2-karbonsav-benzil észter 1 H-NMR adatok (CDOj): δ= 7,2 (s, 5H), 7,08 (s, 5H), 5,1 (s, 2H), 4,5-4,2 (m IH), 4,1 (q, 2H), 3,9-3,1 (m, 16H), 1,4-1,1 (d*t,6H)ppm.
14. példa
N-(l-S-Etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-S-alanil-3 S-e xo-2 -azabi d klo/2.2.1 /he pt án -3 -karbonsa v-benzil észter ‘H-NMR adatok (CDClj): δ= 7,1 (s, 5H), 7,0 (s, 5H), 5,0 (s, 2H), 4,5-3,9 (m, 3H), 3,8-3,1 (m,2H), 3,0-1,0 (m, 12H), 1.32 (d+t, 6H) ppm.
15. példa
N-(l-S-Etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-S-alanil.-2-azaspiro/4.5/dekán-3-S-karbonsav-benzilészter ‘H-NMR adatok (CDQj): δ= 7,2 (s. 5H). 7,1 (s, 5H), 5,1 (s, 2H), 4,4-4,0 (m, 2HJ, 4.2 (q. 2H), 3,7-3,0 (m, 4H), 2,9-1,0 (m, 10H), 1,3 (d< 6H), ppm.
16. példa
N-( 1 -S-Etoxi -karbonil -3 -fe nil -propil)-S-alanil -spiro(bidklo/2.2.1 /heptán -2,3 ’-pi rrolidin)-5 ’•karbonsav-benzilészter ‘ H-NMR adatok (CDClj): δ= 7,3 (s, 5H), 7,15 (s, 5H), 5,15 (m, 2H), 4,55 (m, IH), 4,4-4,0 (m, IH), 4,2 (q, 2H), 3,7-3,0 (m, 4H), 2,9-2,5 (m, 2H), 2,4-1,0 (m, 16H), 1,2 (d*t, 6H) ppm.
17. példa
N-(l-S-Etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-O-metil-S-tirozil-/2S,3aS,7aS/oktahi<iroindol-2-karbonsav-benzil észter ‘H-NMR (CDClj): δ= 7.2 (s, 5H), 7,1-6,5 (2d, 4H), 4,4-4,0 (m, 3H), 3,9-3,0 (m, 3H), 3,5 (s, 3H), 29-1,2 (m, 17H), 1,3 (t, 3H)ppm.
Ί8. példa
N-0-S-Etoxi-karbonil-3-dklohexil-propil)-S-alanil/2S,3aR,7aS/oktahidroindol-2-karbonsav-benzíl észter 1 H-NMR adatok (CDClj): δ= 7,2 (s, 5H), 5,16 (s, 2H), 4,9-42 (m, IH), 3,9-2,4 (m, 6H), 2,4-1,4 (m, 23H), 1,3 (d»t, 6H) ppm.
19. példa
N-(l -S-Etoxi -karbonil-3-fenil-propil)-S-alanil/2S,3aR,7aS/oktahidroindol-2-karbonsav-benzil észter ‘H-NMR adatok (CDClj): δ= 7,35 («, 5H), 72 (s, 5H), 5,16 (s, 2H), 4,9—4,2 (m, 1H),4,2 (q, 2H),3,9-2,4 (m, 6H), 2,4-1,4 (m, 12H), 1,25 (d*t, 6H) ppm.
20. példa
N-(l -S-Etoxi -kar bonil-3-fenil-propil)- S-alanil-/2S.3aR,7aR/oktahidroindol-2-karbonsav-benzilészter ‘H-NMR adatok (CDClj): δ= 7,4 (s, 5H), 72 (s, 5H). 5,2 (s, 2H), 4,55 (d, IH), 4,1 (q, 2H), 3,4-2,3 (m, 6H) 2,4-1,3 (m, 12H), 1,3 (t, 3H), 1,1 (d. 3H) ppm.
21. példa
N-(l-S-Etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-Ne-benziloxi-karbonil-S-lizil/2S,3aR,7aR/oktahidroindol -2 -karbonsa v-terc-b util észter ‘H-NMR adatok (CDCl3) δ= 7,2 (s, 5H), 7,1 («, 5H), 5,4 (s. 2H). 4,2 (q, 2H), 2,8-2,3 (m,4H),2,0—1,0 (m, 20H), 1,0 (s, 3H) ppm.
22. példa
N-( 1 -S-Etoxi-karbonil-3-fenil -propil )-S-alanil-S-proli n-benzil-észter 1 H-NMR adatok (CDClj): δ= 7,2 (s, 5H), 52 (s, 2H), 4.15 (q. 2H), 4,3 (m, IH), 3,6-3,0 (m,.3H),
2,9-1,8 (m, 2H), 1,3 (t, 3H), 1,15 (d, 2H) ppm.
23. példa
N-(l-S-Etoxi-karbonil-3-dklohexil-propil)·
-S-alanil-S-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3-karbonsav-terc-butilészter ‘H-NMR adatok (CDClj): δ= 72 (s, 4H), 4,3 (m, 1H), 4,15 (q, 2H), 3,9-3,0 (m), 123 (d, 3H), 1,05 (s, 9H), ppm.
24. példa
N-(l -S-Etoxi -karbonil-3-fenil -propil)-S-alanil/2S,3aS,7aS/oktahidioindol-2-karbonsav-benzil észter ‘H-NMR adatok (CDClj): δ= 7,13 (s, 10H), 52 (s, 2H), 4,65 (m, 2H), 4,12 (q, 2H), 4,5-3,0 (m, 3H), 29-1,0 (m, 1 IH), 1,23 (t, 3H), 120 (d, 3H) ppm.
25. példa
N-(l -S-Etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-Nc-benziloxi-karbonil-S-lizil/2S,3aS,7aS/oktahidroindol-2-karbonsav-terc-b util észter ‘H-NMR adatok (CDClj): 6= 72 (s, 10H), 52 (s,
198.303
2Η). 4,2 (q, 2H), 2,8-2,3 (m, 4H). 2,0-1,0 (m,
20HX 1,0 (s, 9H) ppm.
a
26. példa
Ν -(1 - S- Etó xi -karb on il -3 -fe nil -propil )-S-alanil/2S,3aS,6aS/oktahidro-dklopenta/b/pirrol-2-karbonsav θ
1,6 g 9. példa szerinti benzil-észtert 20 ml etanolban oldunk és 0,1 g palládium/esontszén (10%-os) katalizátor adagolása mellett hidrogenolitikusan debenzüezzük. A reakciót nyomás alatt rövidebb idő alatt is elvégezhetjük. Szánűtott mennyiségű hidro- ·, g gén felvétele után a katalizátort leszűrjük és vákuumban bepároljuk. Az ikerion majdnem kvantitatív termeléssel kristályosodik éterből. Op.: 110-112 °C (bomlik).
Claims (8)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK 201. Eljárás (1) általános képietű vegyületek, ahol n jelentése 1 vagy 2,R jelentése ciklohexil- vagy fenilcsoport,Rr jelentése metilcsoport, vagy ω-helyzetben benziloxi-karbonil-amino-csoporttal szubsztituált 25 butilcsoport, vagy metoxifenil- vagy etoxifenilcsoporttal szubsztituált metilcsoport,R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,R3 jelentése hidrogénatom vagy fenil-(l—4 szénatomosj-alkil- vagy 1 —4 szénatomos alkilcsoport, βθR4 és R5 együtt az őket hordozó pirrolidin, tetrahidro-izokinolin-oktahidroindol, oktahidrociklopenta/b/pirrol, 2-aza-biciklo/3.3.0/oktán, 2-aza-biciklo/2,2,2/oktán, 2-aza-biciklo/2.2.1/heptán, 2-azaspiro/4.5/dekán, spiro/(biciklo/2.2.1 /he ptán )-2,3 -pirroli din/, spiro/(bidklo/2.2.2/oktán)-2,3-pirrolidin/, 2-aza-tri- 35 dklo/4.3.0.1á 9“dekán, oktahidroizoindol, 2,3,3a,4,5,7a-hexahidroíndol gyűrűt képeznek, előállíására egy (11) általános képietű vegyület ahol n, R, R1 és R2 jelentése a fenti - (III) átalános képietű vegyülettel - ahol R3, R4 és R5 jelentése a fenti — történő reagáltatásával, azzal j e 11 e- 40 mezve, hogy a más funkdós csoportokat védetlen formában tartalmazó reagenseket 1—4 szénatomos alkil-foszfonsav-anhidridek jelenlétében reagáltatjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakdót n-propilfoszfonsav-anhidrid jelenlétében végezzük.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakdót inért oldószerben terrier szerves amin jelenlétében végezzük.
- 4- Az 1. igénypont szerinti eljárás /S,S,S,S,S/-N- eq -/(l-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-alanil/-oktahidroindol-2-karbonsav-benzil-észter előállítására, egy (II) általános képietű vegyület - ahol n jelentése 2, R jelentése fenilcsoport, R1 jelentése metilcsoport és R2 jelentése etilcsoport - (111) általános képietű vegyülettel való - ahol R3 jelentése benzilcsoport és R4 és R5 a szénatommal és nitrogénatommal együtt 3aS7aS-oktahidro-indolcsoportot képez — reagáltatásával, azzal jellemezve, hogy a reakdót 1 —4 szénatomos alkil-foszfonsav-anhidridek jelenlétében végezzük.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-//l(S)-etoxi-karbonil-3-fenil-propil/-(S)-alani]/-3aR,7aS-oktadihidroindol-2-(S)-karbonsav-benzilészter előállítására, egy (11) általános képietű vegyület — ahol n jelentése 2, R jelentése fenilcsoport. R1 jelentése metilcsoport és R2 jelentése etilesoport - egy (111) általános képietű vegyülettel való — ahol R3 jelentése benzilcsoport és R4 és R5 jelentése a szén- és nitrogénatommal együtt 3aR. 7aS-oktohidroindol-csoportot képez - reagáltatásával. azzal jellemezve, hogy a reakciót 1-4 szénatomos alkil-foszfonsav-anhidridek jelenlétében végezzük.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás /S,S,S,S,S/-N-(1 -etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-alanil/-dekahidroizokinolin-3-karbonsav-benzilészter előállítására, egy (11) általános képietű vegyület — ahol n jelentése Rjelentése fenilcsoport, R* jelentése metilcsoport és R2 jelentése etilcsoport - egy (111) általános képietű vegyülettel való - ahol R3 benzilcsoport és R4 és R5 a szén- és nitrogénatommal 4aS.8aS-dekahidroizokinolin-gyűrűt képez - reagáltatásával, azzal jellemezve, hogy a reakdót 1 —4 szénatomos alkil-foszfonsav-anhidridek jelenlétében végezzük.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás /S,S,S/-N-/(1-etoxikarbonil-3-fenil-propil)-alantl/-tetrahidroizokinolin-3-karbonsav-benzilészter előállítására, egy (II) általános képietű vegyület - ahol n jelentése 2, Rjelentése fenilcsoport, R1 metil-és R2 etilcsoportot jelent - egy (111) általános képietű vegyülettel való- ahol R3 benzilcsoport és R4 és Rs jelentése szénás nitrogénatommal tetrahidro-izokinolin-csoportot képez - reagáltatásával, azzal jellemezve, hogy a reakdót 1—4 szénatomos alkil-foszfonsav-anhidridek jelenlétében végezzük.
- 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás /S.S.S.S.S/-N-(1 -e toxi -karbonil-3-fenil -propil )-alanil -2 -azabidklo/3.3.0/oktán-3-karbonsav-benzilészter előállítására, egy (II) általános képietű vegyület — ahol n jelentése 2, R fenil-, R* metil- és R2 etilcsoportot jelent- egy (III) általános képietű vegyülettel való - ahol R3 benzilcsoport és R4 és R5 szén- és nitrogénatommal lS,5S-2-azabidklo/3.3.0/oktáncsoportot képez — reagáltatásával, azzal jellemezve, hogy a reakdót 1-4 szénatomos alkil-foszfonsav-anhidridek jelenlétében végezzük.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833333455 DE3333455A1 (de) | 1983-09-16 | 1983-09-16 | Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT36140A HUT36140A (en) | 1985-08-28 |
| HU198303B true HU198303B (en) | 1989-09-28 |
Family
ID=6209236
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU843417A HU198303B (en) | 1983-09-16 | 1984-09-10 | Process for production of n-alkilized dipeptides and their esthers |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5055591A (hu) |
| EP (1) | EP0135181B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0798836B2 (hu) |
| KR (1) | KR910007575B1 (hu) |
| AR (1) | AR245453A1 (hu) |
| AT (1) | ATE49979T1 (hu) |
| AU (1) | AU575585B2 (hu) |
| CA (1) | CA1338162C (hu) |
| DE (2) | DE3333455A1 (hu) |
| DK (1) | DK166027C (hu) |
| ES (1) | ES535918A0 (hu) |
| FI (1) | FI80275C (hu) |
| GR (1) | GR80368B (hu) |
| HU (1) | HU198303B (hu) |
| IE (1) | IE57799B1 (hu) |
| IL (1) | IL72946A (hu) |
| MA (1) | MA20226A1 (hu) |
| MX (1) | MX167396B (hu) |
| NO (1) | NO167808C (hu) |
| NZ (1) | NZ209544A (hu) |
| PT (1) | PT79203B (hu) |
| ZA (1) | ZA847259B (hu) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3333456A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von carbonsaeureamidgruppen enthaltenden verbindungen, insbesondere von peptiden |
| DE3333454A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern |
| DE3408923A1 (de) * | 1984-03-12 | 1985-09-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Carboxyalkyldipeptidderivate, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| ZA855659B (en) * | 1984-07-30 | 1987-03-25 | Schering Corp | Novel process for the preparation of cis,endo-octahydrocyclopenta(b)pyrrole-2-carboxylate |
| DE3518514A1 (de) * | 1985-05-23 | 1986-11-27 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue derivate bicyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| DE3801587A1 (de) * | 1988-01-21 | 1989-08-03 | Hoechst Ag | Neue aminosaeureglyceride, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| EP0331609A3 (de) * | 1988-01-27 | 1992-07-01 | Hoechst Aktiengesellschaft | Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmstoffe mit psychotroper Wirkung |
| HU904967D0 (en) * | 1988-04-22 | 1991-01-28 | Hoechst Ag | Process for producing new azabicyclo(3.3.o)octane-3-carboxylic acid-octylesther derivatives |
| ES2122941B1 (es) * | 1997-05-29 | 1999-07-01 | Esteve Quimica Sa | Procedimiento para la obtencion de quinapril clorhidrato y solvatos utiles para el aislamiento y purificacion de quinapril clorhidrato. |
| WO2014202659A1 (en) | 2013-06-21 | 2014-12-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Process for the preparation of amides of n-[1-(s)-(ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]-l-alanine |
| WO2015189108A1 (en) | 2014-06-11 | 2015-12-17 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Process for the preparation of ramipril |
Family Cites Families (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5572169A (en) * | 1978-11-27 | 1980-05-30 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Isoquinoline derivative and its preparation |
| IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE2901843A1 (de) * | 1979-01-18 | 1980-07-31 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von carbonsaeureamiden und peptiden |
| US4294832A (en) * | 1979-04-28 | 1981-10-13 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Tetrahydroisoquinoline compounds and a pharmaceutical composition thereof |
| FR2491469A1 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-04-09 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| US4508729A (en) * | 1979-12-07 | 1985-04-02 | Adir | Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2503155A2 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-10-08 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| IE52663B1 (en) * | 1980-04-02 | 1988-01-20 | Warner Lambert Co | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids |
| US4350704A (en) * | 1980-10-06 | 1982-09-21 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids |
| DE3177130D1 (de) * | 1980-08-30 | 1990-01-11 | Hoechst Ag | Aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung. |
| IL63813A0 (en) * | 1980-09-17 | 1981-12-31 | Univ Miami | Carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides,antihypertensive compositions and methods for their use |
| US4344949A (en) * | 1980-10-03 | 1982-08-17 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
| LU88621I2 (fr) * | 1980-10-23 | 1995-09-01 | Schering Corp | Sandopril |
| ZA817261B (en) * | 1980-10-23 | 1982-09-29 | Schering Corp | Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| US4374847A (en) * | 1980-10-27 | 1983-02-22 | Ciba-Geigy Corporation | 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids |
| GB2086390B (en) * | 1980-11-03 | 1984-06-06 | Ciba Geigy Ag | 1-carboxy-azaalkanoylindoline-2-carboxylic acids process for their manufacture pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic application |
| DE3101427A1 (de) * | 1981-01-17 | 1982-09-02 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | "verfahren zur herstellung von carbonsaeureamidgruppen enthaltenden verbindungen, insbesondere von peptiden" |
| US4820729A (en) * | 1981-03-30 | 1989-04-11 | Rorer Pharmaceutical Corporation | N-substituted-amido-amino acids |
| SU1327787A3 (ru) * | 1981-11-05 | 1987-07-30 | Хехст Аг (Фирма) | Способ получени цис,эндо-2-азабицикло-/3,3,0/-октан-3-карбоновых кислот или их кислотно-аддитивных солей |
| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| DE3210496A1 (de) * | 1982-03-23 | 1983-10-06 | Hoechst Ag | Neue derivate bicyclischer aminsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
| DE3211397A1 (de) * | 1982-03-27 | 1983-11-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Spiro (4.(3+n))-2-aza-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
| DE3211676A1 (de) * | 1982-03-30 | 1983-10-06 | Hoechst Ag | Neue derivate von cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
| DE3242151A1 (de) * | 1982-11-13 | 1984-05-17 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue derivate tricyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung, sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
| DE3246503A1 (de) * | 1982-12-16 | 1984-06-20 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| DE3300316A1 (de) * | 1983-01-07 | 1984-07-12 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Disubstituierte prolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3300774A1 (de) * | 1983-01-12 | 1984-07-12 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue spirocyclische aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue spirocyclische aminosaeuren als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung |
| DE3303112A1 (de) * | 1983-01-31 | 1984-08-09 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur racemattrennung optisch aktiver bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeuren |
| DE3315464A1 (de) * | 1983-04-28 | 1984-10-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern |
| DE3322530A1 (de) * | 1983-06-23 | 1985-01-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren |
| DE3324263A1 (de) * | 1983-07-06 | 1985-01-17 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung |
| DE3333456A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von carbonsaeureamidgruppen enthaltenden verbindungen, insbesondere von peptiden |
| DE3333454A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern |
| DE3345355A1 (de) * | 1983-12-15 | 1985-06-27 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur racematspaltung bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeureester |
| DE3431541A1 (de) * | 1984-08-28 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung |
| DE3639879A1 (de) * | 1986-11-21 | 1988-06-01 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung |
| DE3641451A1 (de) * | 1986-12-04 | 1988-06-16 | Hoechst Ag | Derivate bicyclischer aminocarbonsaeuren, verfahren und zwischenprodukte zu deren herstellung sowie deren verwendung |
-
1983
- 1983-09-16 DE DE19833333455 patent/DE3333455A1/de not_active Ceased
-
1984
- 1984-09-07 AT AT84110677T patent/ATE49979T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-07 DE DE8484110677T patent/DE3481192D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-09-07 EP EP84110677A patent/EP0135181B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-09-10 HU HU843417A patent/HU198303B/hu unknown
- 1984-09-13 CA CA000463071A patent/CA1338162C/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-09-13 AR AR84297947A patent/AR245453A1/es active
- 1984-09-13 FI FI843591A patent/FI80275C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-09-14 PT PT79203A patent/PT79203B/pt active IP Right Revival
- 1984-09-14 IL IL72946A patent/IL72946A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-09-14 MX MX008247A patent/MX167396B/es unknown
- 1984-09-14 JP JP59191869A patent/JPH0798836B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1984-09-14 NO NO843663A patent/NO167808C/no not_active IP Right Cessation
- 1984-09-14 IE IE2351/84A patent/IE57799B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-09-14 ZA ZA847259A patent/ZA847259B/xx unknown
- 1984-09-14 NZ NZ209544A patent/NZ209544A/xx unknown
- 1984-09-14 DK DK440484A patent/DK166027C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-09-14 ES ES535918A patent/ES535918A0/es active Granted
- 1984-09-14 AU AU33071/84A patent/AU575585B2/en not_active Expired
- 1984-09-14 MA MA20450A patent/MA20226A1/fr unknown
- 1984-09-14 GR GR80368A patent/GR80368B/el unknown
- 1984-09-15 KR KR1019840005640A patent/KR910007575B1/ko not_active Expired
-
1988
- 1988-03-23 US US07/173,024 patent/US5055591A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI80050C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n- alkylerade dipeptidfoereningar och en vid foerfarandet anvaendbar mellanprodukt. | |
| EP0260118B1 (en) | Selective amidination of diamines | |
| EP0276436B1 (en) | Phosphinic acid derivatives | |
| DE3878991T2 (de) | Peptide boronsaeure-hemmungsstoffe von trypsintyp-proteasen. | |
| EP0090341B1 (de) | Spiro(4.(3+n))-2-aza-alkan-3-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und ihre Verwendung | |
| US4714708A (en) | Derivatives of cis, endo-2-azabicyclo[5.3.0]decane-3-carboxylic acid, and their use for treating hypertension | |
| EP0037231A2 (en) | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids | |
| CA1291478C (en) | Pyridazodiazepine derivatives | |
| HU198303B (en) | Process for production of n-alkilized dipeptides and their esthers | |
| US4298523A (en) | Methods and compositions for preparation of H-ARG-X-Z-Y-TYR-R | |
| EP0135182B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von N-alkylierten Dipeptiden und deren Estern | |
| JPH0517439A (ja) | 光学的に活性な二環式イミノ−α−カルボン酸エステルのラセミ体の分割法で得られた化合物 | |
| US4369137A (en) | N-Protected pentapeptides useful as intermediates in the preparation of thymopoietin pentapeptide | |
| US5043346A (en) | Amino acid esters, pharmaceuticals containing them, and the use thereof in learning disorders | |
| KR890000769B1 (ko) | 프롤린 유도체의 제법 | |
| US4876359A (en) | Novel gamma-butyrolactone derivatives | |
| EP0203450A2 (de) | Neue Derivate bicyclischer Aminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung | |
| JPS6261995A (ja) | 新規なｎ−アルキル化トリペプチドおよびその製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: AVENTIS PHARMA DEUTSCHLAND GMBH, DE |