HU198065B

HU198065B - New process for producing beta-lactam derivatives

Info

Publication number: HU198065B
Application number: HU863908A
Authority: HU
Inventors: Ernst Hungerbuehler; Jaroslav Kalvoda
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1985-09-11
Filing date: 1986-09-10
Publication date: 1989-07-28
Also published as: DK432086A; ES2001953A6; IE60451B1; EP0215739B1; IE862417L; PT83334A; DE3688960D1; DK432086D0; PT83334B; US4962196A; ATE93861T1; HUT41798A; US5153315A; EP0215739A1

Description

A találmány tárgya tökéletesített eljárás (1) általános képletű vegyületek előállítására.

E vegy ületeket úgy állítjuk elő, hogy

1) valamely (H) általános képletű vegyületet egy (Hl) általános képletű tiokarbonsavesoportot bevivő vegyülettel reagáltatjuk, majd

2) a kapott (IV) általános képletű vegyületet (V) általános képletű oxálsav-félészter aeilcsoportját bevezető adlezöszerrel reagáltatjuk, majd

3) a kapott (Vll) általános képletű vegyületet háromértékű foszforatomot tartalmazó szerves vegyülettel reagáltatjuk, és

4) a kapott (Vili) általános képletben a -CO-COOR’j általános kcpletű oxalil-észter-csoportot és kívánt esetben az R°₃ általános képletű védőcsoportot és az R₂ általános képletű csoportban jelenlévő R°2 védőcsoportot tetszőleges sorrendben lehasítjuk és hidrogénatommal helyettesítjük, e vegyületekben

Rí 1 4 szénatomos alkilcsoport,

R₂ jelentése amino-(l 4 szénatomos)-a)kilén-csoport, amely adott esetben R% csoporltal védett ahol R°₂ jelentése 2-5 szénatomos alkeniloxi-karboni)-csoport vagy feni) (2 5 szénatoinos)-alkeniloxí-karbonil-csoport ,

R₃ hidrogénatomot vagy egy Η^θ3 védőcsoportot jelent, amelynek jelentése 2-5 szénatomos alkenil-csoport,

W jelentése egy (111) általános képletű (iokarbonsav-csoporttal kicserélhető csoport, és

Z oxigén- vagy kénatomot jelent.

Az (5 R,'6S)-6-( I -hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil]-penem-vegyületek szintézisére irányuló korábbi előállítási eljárásokban (1. pl. a 900.477. sz. belga szabadalmi leírást) a tiol-képzés során - amely pl. a (3S,4R)-3-[ 1 -hidroxi-(rövidszénláneú)-alkil]-4-metil-szuIfonil-a/rtidinonból pl. trifenil-metil-merkaptánnal végezhet·. - az 1-hidroxi-csoport mindig védett alakban van jelen. Ennek alkalmával főként a keresett 3,4-transz-vegyületek keletkeznek, a 3. helyzetű szénatomon jelenlévő nagyterjedelmű helyettesítő irányító hatására. A keresett penem-vegyiüet előállításához vezető reakciólépések száma 7-8. Kívánatossá vált egy kisebb lépcsőszámú reakciósorozat kidolgozása, amely azonban ugyanakkor jó kitermeléssel szolgáltatja a sztereokémiái szempontból egységes termékeket. A megoldást a találmány szerinti 4-5 lépéses eljárásban találtuk meg.

Az eljárás találmány szerinti tökéletesítése néhány meglepő tényen alapul. így különösen meglepő, hogy ha olyan (11) általános képletű vegyületet használunk, melyben a hidroxilcsoport nincs megvédve, a tíolképző reakció során (a szakasz) gyakorlatilag kizárólag 3,4-transz-helyzetű (IV) általános képletű vegyület keletkezik. Eridéig mindig szokásos volt a fenti hidroxilcsoportot védőcsoporttal ellátni, ekkor azonban a rákövetkező tíolképző reakcióban melléktermékként mindig 3,4-cisz-vegyület is képződött. Az Is nagy előny, hogy a (II) és (IV) általános képletű köztitermékek 1’-hidroxiícsoportját nem szükséges szelektíven megvédeni — például az eddigiek szerint egyéb adlcsoportokkal vagy srililcsoportokkal -, hanem a (IV) általános képletű vegyület azetidinon-nltrogénatomját a későbbi gyflrűzáráshoz szükséges oxálsav-félészter adlcsoportjával, valamint az Γ-helyzetű hidroxilcsoportot egy lépésben szubsztltuálhatjuk ugyanazzal az a dl eső port tál.

Az is meglepő, hogy a melléktermékként szükségszerűen létrejövő foszforán csak a béta-laktám nitrogénatomjával szomszédos karbonil csoporton alakul ki (c szakasz) és az 1 ’-oxalil-észter-csoport karbonilcsoportjával elméletileg végbemehető reakdó nem következik be.

Végül az eljárás találmány szerinti tökéletesítése azokon a meglepő tényeken is alapul, hogy az (V) általános képletű oxálsav-félészter acilcsoportja a (Vili) általános képletű köztitermékről rendkívül könnyen, azaz izomerizáció vagy a penemváz egyéb változása nélkül a céltól és a használt reakaókörülményektől függően vagy szelektíven, vagy a többi R°2 vagy R°₃ védőcsoporttal egyidejűleg lehasitható és hidrogénatommal helyettesíthető.

Számos (1) általános képletű penemvegyület ismeretes, és különösen az Rj, R₂ és R₃ szuhsztituens ismert jelentésű.

R, mint 1 ~4 szénatomos alkilcsoport különösen metil-, etil-, propil-, iz.opropíl- vagy butilcsoportot jelent Előnöysek azok a vegyületek, amelyekben R, metilcsoportot jelent.

Az R₂ szubsztituenssel kapcsolatban említett csoportok. illetve szubsztituensek jelentése például a következő:

A 2- 5 szénatomos alkenilcsoport például vinil-, allil-, 2-metil-allil-. n-propenil- vagy izopropenilcsoport lehet.

Különösen előnyben részesítjük azokat az R₂szubsztituenseket, amelyek antibiotikusan különösen iktív (1) általános képletű vegyületekben fordulnak elő.

Ilyen R₂ csoport például az amino-metil-, 2-amino-prop-1-il-csoport és védett származékaik.

A leírásban előforduló vegyületek funkciós csoportjai, mint a hidroxi-, karboxil- vagy aminocsoportok adott esetben szokásos R°₂ és/vagy R°₃ védőcsoportok által védettek.

Az ilyen védőcsoportok könnyen, azaz anélkül, hogy nemkívánatos mellékreakciók végbemennének, például szolvolízis, redukció útján, vagy akár fiziológiás körülmények között lehasíthatók.

R°₂ jelentése pl. allil-oxi-karbonil-csoport és 3-fenil-allil-oxi-karbonil-csoport (dnnamíl-oxi-karbonil-esoport).

Előnyös -COOR°₃ észter-formájú karboxilcsoport, az alliloxi-karbonil-csoport.

Meglepő módon, ha dnnamil-oxi-karbonil-védöcsoportot alkalmazunk azokban a vegyületekben, ahol R₂ védett amino-metil-csoportot jelent, kristályos (1), (IV), (Vll) és (Vili) általános képletű koztitermékek képződnek.

A (11) általános képletű vegyület W szubsztituensét az eljárás a) szakaszában fogjuk meghatározni.

A találmány szerinti eljárás egyes lépéseit az alábbiak szerint hajtjuk végre.

a) szakasz: a kiinduJóanyagok ismertek (például 82.113. számú európai, 3.224.055. és 3.013.997. számú Német Sző -tségi Köztársaság-beli szabadalmi leírás vagy Hanessían S. és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 107, 1438-1439 /1985/), vagy ismert módón előállíthatók. A (Hl) általános képletű csoportra kicserélhető W szuhsztituens nukleofúg távozó csoport, például adl-oxi-csoport, ahol az adl-31 rész például szerves karbonsav maradékát, mint rövidszénláncú alkanoil-, például acetíl- vagy propionilcsoportot, adott esetben például nitrocsoporttal szubsztituált benzoíl-, például benzoil-, 4-nitro- vagy

2,4-dinitro-benzoil-csoportot, vagy fenil-(rövidszénláncújalkanoil-, például fenil-acetil-csoportot, R_o SO₂általános képletű szulfonilcsoportot — ahol Ro szerves maradékot, mint adott esetben például hidroxilcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkil-, példáid metil-, etil-, terc-butil-, 2-hidroxi-etil-, 1-hidroxi-prop-2-il- vagy l-hidroxí-2-metiI-prop-2-il-csoportot, benzil· vagy adott esetben például rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenil-, például fenil-, 4-bróm-fenil- vagy 4-metil-fenil-csoportot —, vagy halogén-, például bróm-, jódatomot vagy különösen klóratomot, vagy azidocsoportot jelent. W jelentése előnyösen acetoxi-, benzil-oxi-csoport, metán-, benzol- vagy toluol-szulfonilcsoport, vagy klóratom.

A (11) általános képletű kiindulási vegyületek cisz-, transz-formában vagy cisz-transz-vegyületek keveréke formájában használhatók, vagyis az azetidingyűrű C4-atomja R-, S- vagy R,S-konfigurációjú lehet.

A (111) általános képletű csoportot bevezető vegyületek maguk a megfelelő H-S-C(=Z)-R₂általános képletű tiokarbonsavak vagy sóik, például alkálifémsóik, mint nátrium- vagy káliumsók lehetnek.

A szubsztitúció szerves oldószerben, mint rövidszénláncú alkanolban, például metanolban vagy etanolban, rövidszénláncú alkanonban, például aoetonban, rövidszénláncú alkánkarbonsavamidban, például dimetil-formamidban, ciklusos éterben, például tetrahidrofuránban vagy dioxánban, vagy hasonló közömbös oldószerekben hajtható végre. A reakciót szokásosan szobahőmérsékleten hajtjuk végre, de magasabb vagy alacsonyabb hőmérséklet, például mintegy 0°—40 C is alkalmazható.

A belépő csoport az Ri-CH(OH)- csoporthoz viszonyítva kizárólag a transz-helyzetbe írányítódik.

b) szakasz: a (IV) általános képletű köztitermékekben a jelenlévő funkciós aminocsoportot a megadott R°j védőcsoportok valamelyikével védjük meg.

Az (V) általános képletű karbonsav acilrészét bevivő acilező reagens vagy maga az (V) általános képletű karbonsav lehet, vagy ennek reakcióképes funkciós származéka vagy sója. Mivel úgy az l’-hidroxilcsoportot, mint az azetidinongyűrű aminocsoportját is adlezni kívánjuk, legalább 2 ekvivalens adlezőszert kell alkalmazni.

Ha az adlezéshez (V) általános képletű szabad savat használunk, a reakciót szokásosan alkalmas kondenzálószerek, mint karbodiimidek, például N,N’-dietil-, Ν,Ν’-dipropil-, Ν,Ν’-didklohexil- vagy N-etil-ΝΌ&ηιεΙίΙ-Ηΐτιίηο-ρΓορϊΙΊοΗϊοάϊίηιϊά, alkalmas karbonilvegyületek, például karbonil-diimidazol, vagy 1,2-oxazóliumvegyületek, mint 2-etil-5-fenil-l ,2-oxazólium-3’-szulfonát vagy 2-terc-butil-5-metii-l,2-oxazólium-perklorát vagy alkalmas adl-amino-vegyület, például 2-etoxi-l-etoxi-karbonil-l ,2-dihidroldnolin jelenlétében hajtjuk végre.

A kondenzációs reakciót előnyösen vízmentes reakcióközegben, előnyösen közömbös oldószerben, pádéul metilén-kloridban, dimetil-formamidban, acetonitrilben vagy tetrahidrofuránban, kívánt esetben hűtés vagy melegítés közben, például mintegy -20 °C és *50 °C közötti hőmérséklettartományban és - szükség esetén - közömbös gáz-, például nitrogénatmoszférában hajtjuk végre.

Az (V) általános képletű karbonsav reakcióképes, azaz karboxamidot képező funkciós származéka elsősorban anhidrid, előnyösen szervetlen savval, például hidrogén-halogeniddel alkotott vegyes anhidrid, például a megfelelő karbonsav-halogenid, például karbonsav-bionúd vagy különösen -klorid, továbbá karbonsavazid. Vegyes anhidridek képzésére alkalmas további szervetlen savak a foszfortartalmú savak, például foszforsav, dietil-foszforsav vagy foszforossav, kéntartalmú savak, például kénsav, vagy hidrogén-cianid. Az (V) általános képletű karbonsav reakcióképes funkciós származéka ezenfelül szerves karbonsavval való kondenzáció útján is előálll ítható, például szubsztituálatlan, vagy halogén-, például fluor- vagy klóratommal, vagy danocsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkártkarbonsawal, például pivalinsawal, izovaleriánsawal, trifluor-ecetsavval vagy dán-ecetsawal, szénsav rövidszénláncú alkil-félészterével, például a szénsav etil- vagy izobutil-fclészterével, vagy szerves, például alifás vagy aromás szulfonsawal, például metán- vagy p-toluolszulfonsavval.

Az (V) általános képletű karbonsav reakció· képes funkciós származéka aktív észter is lehet, például vinilogén alkohollal, azaz enolial, például vinilogén rövidszénláncú alkenollal aktivált észter, imino-metil-észter-halogenid, például dimetil-imino-metil-észter-klorid - melyet az (V) általános képletű karbonsavból és például [(CHj^N^CfClKUJCl' képletű dimetil-(l-klór-etilidén)-imínium-k}oridból képezünk, az utóbbi vegyületet pedig például N,N-dimetil-acetamidból és foszgénből vagy oxalil-kloridból állítjuk elő —, továbbá aril-észter, például halogén-, például klóratommal és/vagy nitrocsoporttal helyettesített fenil-észter, például klóratommal ésivagy nitrocsoporttal szubsztituált fenil-észter, például pentakiór-, 4-nitro-fenil- vagy 2,4-dinitro-fenil-észter, N-heteroaromás észter, például N-benztriazol-észter, vagy N-diadl-imino-észter, például N-ezukdnimidovagy N-ftálimino-észter.

Előnyben részesített adlezőszerek a savhalogenidek, például -kloridok, különösen az oxálsav-allil-észter-klorid.

Az (V) általános képletű karbonsav reakdóképes funkdós származékával, különösen savhalogenidjével az adlezést előnyösen alkalmas savmegkötőszer, például alkalmas szerves bázis jelenlétében hajtjuk végre. Alkalmas szerves bázisok például az aminok, például trimetil-amin, trietil-amin vagy etil-diizopropü-amin, vagy N,N-di(rövidszénláncú)alkil-anilin, például Ν,Ν-dimetil-anilin, vagy dklusos terderamin, például N-(rövidszénláncú)alkil-morfolin, például N-metil-morfolin, vagy például piridin-típusú bázis, például piridin. Alkalmas savmegkötőszerek továbbá a szervetlen bázisok, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid-, -karbonát vagy -hidrogén-karbonát, például nátrium-, kálium- vagy kaldum-hidroxid, -karbonát vagy -hidrogén-karbonát.

Az (V) általános képletű karbonsav reakdóképes funkdós származékával való adlezést előnyösen közömbös, előnyösen vízben és oldószerben vagy oldószerelegyben hajtjuk végre, például karbonsavamid-41 bán, mint formamidban, például dimetil-formamidban, halogénezett szénhidrogénben, például metilén-kloridban, szén -tetrakloridban vagy klór-benzolban, ketonban, például acetonban, gyűrűs éterben, például tetrahidrofuránban, észterben, például etil-acetátban, vagy nitrilben, például acetonitrilben, vagy keverékeikben, szükséges vagy kívánt esetben alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékleten, például mintegy -40 °C és -»100 °C közötti hőmérséklettartományban, előnyösen mintegy -10 °C és +50 °C között, szükség esetén közömbös gáz-, például nitrogénatmoszférában.

Az (V) általános képletű karbonsavnak az acilező reakcióban használt reakcióképes származéka in situ állítható elő.

c) szakasz: a háromértékű foszfor szerves vegyülete például foszforossavból vezethető le és különösen a sav rövidszénláncú alkanollal, például metanollal vagy etanollal, és/vagy adott esetben fenollal vagy pírokatechinnel képezett észtere, vagy a sav P(0R_a)-N(Rk)2 általános képletű amid-észtere lehet, ahol Kg és Rn egymástól függetlenül rövidszénláncú alkil-, például metilcsoportot, vagy aril-, például fenilcsoportot jelent. A háromértékű foszfor előnyben részesített vegyülete például a trimctil-foszfit, trietil-foszfit vagy triizopropil-foszfit.

A reakciót előnyösen közömbös oldószerben, mint aromás szénhidrogénben, például benzolban vagy toluolban, éterben, például dioxánban vagy tetrahídrcfuránban, vagy halogénezett szénhidrogénben, például metilén-kloridban vagy kloroformban, körülbelül 20—80°C, előnyösen mintegy 40- 60°C hőmérsékleten hajtjuk végre, 1 mólekvivalens (VI) általános képletű vegyületet 2 mólekvivalens foszforvegyülettel reagáltatunk. Előnyösen a (Vll) általános kcpletű vegyületet közömbös oldószerben oldjuk és a foszforvegyületet - melyet előnyösen ugyanabban a közömbös oldc szerben oldottunk fel — hosszabb idő alatt, például 2-4 óra alatt csepegtetjük hozzá, és körülbelül 100- 110 °C-ra melegítjük a reakció befejeződéséig.

Az eljárás előnyös kivitelezésénél a (Vll) általános képletű kiindulóanyagot a fentebb megadottak szerint állítjuk elő és a reakcióetegyből való izolálás nélkül reagáltatjuk a háromértékű foszfor szerves vegyületével.

d) szakasz: egv kapott (Vili) általános képletű vegyületben az R 3, R°₃O-CO-CO-, és adott esetben az R₂ csoportban jelenlévő R°₂ védőcsoportok önmagában ismert módon, például szol vol ízissei, különösen hidrolízissel, alkoholízissel vagy addolízissel vagy redukció útján, különösen hidrogenolízissel vagy kémiai redukcióval, adott esetben szakaszosan és tetszőleges sorrendben, vagy egyidejűleg hasithatók le és hidrogénatommal helyettesíthetők.

így a -CO-COO-R°₃ általános képletű oxalil-észter-csoport adott esetben szakaszosan és/vagy szelektíven, azaz a 4-karboxilcsoporton az R°₃ védőcsoport vagy más R°₃ védőcsoportok megtartása mellett hasítható le és helyettesíthető hidrogénatommal.

A hasítást például alkoholos közegben, például alkálifém-, mint lítium-, nátrium- vagy kálium-hidroxid, vagy megfelelő karbonátok vagy előnyösen hidrogén-karbonátok, különösen nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében hajtjuk végre, e reagenseket előnyösen katalitikus és ekvivalens mennyiség közötti koncentrációban alkalmazzuk. Oldószerként viz és vízoidható szerves oldószerek, mint rövidszénláncú alkoholok, például metanol, etanol vagy izopropanol, rövidszénláncú ketonok, például aceton, rövidszénláncú ciklusos éterek, például dioxán vagy tetrahidrofurán, rövidszénláncú nitrilek, például acetonitril, rövidszénláncú amidok, például dimetil-formamid vagy rövidszénláncú szulfoxidok, például dimetilszulfoxid és hasonlók elegyét használjuk. Az 1’-oxalil-védőcsoportot előnyösen vizes - mintegy 80 %-os - metanolban, nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében elszappanositás utján hasítjuk le.

A hőmérsékletek a használt oldószerek dermedéspontja és forráspontja, mintegy -20 ^cC és +100 °C kö/é esnek. Általában alacsony hőmérsékleteket, azaz 0- 20 °C, előnyösen mintegy 0 °C hőmérsékletet alkalmazunk.

Az R°j csoportot az alábbiakban megadott eljárások segítségével is lehasíthatjuk, majd a kapott ’ oxálsav-félésztert a fent említett lúgos körülmények között teljesen elszappanosítjuk.

Egy védett karboxilcsoport, például egy -C00-R°₃általános képletű csoport önmagában isnrert módon szabadítható fel. Allil-védőcsoportot például palládi imvegyülcttel, például tetrakisz-(trifenil-foszfin)-pallódiummal reagáltatva allilcsoport-akceptor, mint aietil-aceton vagy különösen dimedon, és adott esetben trifcnil-foszfin jelenlétében és karbonsav, például etil-hexánsav vagy e vegyület sójának hozzáadása közben hasíthatunk le.

Védett aminocsoportot tartalmazó (Vili) általános képletű vegyületekben a védett aminocsoport önmagiban ismert módon, például a védőcsoport fajtájától függően előnyösen szolvolízissel vagy redukcióval szabad aminocsoporttá alakítható át. A 2-5 szénatomos alkenil- vagy fenil-(2—5 szénatomos)-alkenil-oxi-karbonil-amino-, mint allil-oxi-karbonil-atnino- vagy fenil-allil-oxi-karbonil-amíno-csoport palládiumvegyülettel, mint tetrakisz-(trifenil-foszfin)-palládiummal reagáltatva allilcsoport-akceptor, mint scetil-aceton vagy különösen dimedon jelenlétében, és adott esetben trifenil-foszfin jelenlétében és karbonsavval, például 2-etil-hexánsavval vagy ennek sójával kezelve hasítható le.

A következő például bemutatják a találmányt. A hőmérsékleteket Celsius-fokokban adjuk meg.

A példákban a következő rövidítéseket használjuk:

TLC = rétegkromatográfia

ÍR = infravörös spektrum

UV = ultraibolya spektrum

THF = tetrahidrofurán

Op = olvadáspont

1. példa (3S,4R,1 ’R>3<1 ’-Hidroxi-etil)-4-(N-allil -o xi -karbonil -glicil-tio) 2 -azé tidinon

a) 14,2 g (40 millimól) N-allil-oxi-karbonil-tioglidn-didkloheidl-ammóniumsót 60 ml vízben és 40 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatban oldunk, az oldatot 3x20 ml metilén-kloriddal extraháljuk és körülbelül 1 ml 0,1 n vizes sósavoldattal pH 7-8-ra állítjuk be. A kapott vizes tiolsavoldatot 30 °C-on 5 perc alatt 100 ml acetonitrilben oldott 4,70 g (20 millimól) (3R,4R,1 'R)-3-(l ’-liidroxi-etil)-4-benzoil-oxi-2-azetidinonhoz adjuk. 25 °C belső hőmérséklet mellett 2 ml Ο,Ι n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és 30 35 percig 25 C-on továbbkeverjük Választótölcsérbe 250 ml etil acetátot és 30 g nátrium-kloridot mérünk be és hozzáadjuk a fenti reakciókeveréket. Alapos rázás és a vizes fázis elválasztása után a szerves fázist niég egyszer 50 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 2x50 ml konyhasóoldattal mossuk, és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert filmbepárlókészüléken lepároljuk. A címben megadott vegyületet kapjuk amorf por alakjában. Kitermelés: 5,5 g (97%). A nyersterméket szilikagéloszlopon kromatográfiával tisztítjuk (toluol -ecetsav 2:3). Rp 0,23 („Merck Fertigplatten”, toluol etil-acetát 1:4, előhívás ninhidrinnel).

Ugyanez a vegyület a következőképpen is előállítható.

b) 85,2 g (239 millimól) N-albl-oxi-karbonil-tioglícin-diciklohexil-animóniumsót 360 ml vízben és 240 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatban oldunk. 3x40 ml metilén-kloriddal extraháljuk és 0,5 ml 1 n vizes sósavoldattal a vizes fázis pH-ját 7 8-ra állítjuk be. A kapott vizes tiolsavoldatot 28 °C-on 5 perc alatt 30,1 g (128 millimól) (3S,4R,1 ’R)-3-(l ’-hidroxi-etil)-4-terc-butil-szulfonil-2-azetÍdtnon 300 ml acetonitrillel és 20 ml vízzel készült oldatába Öntjük. 12 ml 0,1 n vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadása után 30 percig 25 °C-on továbbkeverjük. Választótölcsérbe 700 ml etil-acetátot és 90 g nátrium-kloridot mérünk be és hozzáadjuk a fenti reakcióelegyet. Alapos rázás után a szerves fázist elválasztjuk és 1x100 ml tömény vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 2x100 ml tömény vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és filmbepárlón az oldószert teljesen lepároljuk. A részlegesen kristályos maradékhoz 100 ml metilén-kloridot adunk, a kristályos, át nem alakult terméket leszűrjük és megszárítjuk. A szürletet hepároijuk és 300 g szilikagélen toluol etil-acetát 4:6 eleggyel kromatográfiásan tisztítjuk. 0,23 Rpértékű címben megadott vegyületet kapunk („Merck Fertigplatten”, toluoletil-acetát 1:4, ninhidrin előhívó reagens). Kitermelés: 14,1 g (28%).

c) 426 mg (1,2 millimól) N-alIil-oxi-karbonil-tiogüdn-diciklohexil-ammóniumsót 1,2 ntl 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatban oldunk, 3x1,5 ml metilénkloriddal extraháljuk és 0,1 n vizes sósavoldattal a vizes fázis pH-ját 8- 9-re állítjuk be. A kapott vizes tiolsavoldatot 25 °C-on 1,7 ml acetonitrilben oldott 173,2 mg (1 millimól) (3R,4R,1'R)-3-(l’-hidroxi-etil)-4-acetoxi-2-azetidinonhoz öntjük. 0,1 ml 0,1 n vizes nátrium-lűdroxid-oldat hozzáadása után 21—23 °C-on továbbkeverjük. A feldolgozást az la) példa szerint hajtjuk végre. A nyerstermék kromatográfiás tisztítása után (toluol-etil-acetát 2:3) a cím-, ben megadott vegyületet kapjuk. Kitermelés: 178 mg (62%).

2. példa (5R.6S.1 ’R)-6-(l ’-Hidroxi-eti])-2-(allil-oxi-karbonil -amino-me til )-pe ne m -3 -karbonsavaiul-észter

2,88 g (10,0 millimól)(3S,4R,l’R)-3-(l’-hidroxie til )-4-(N-allíl -o xí -karbonil -glíeil -tio)-2 -azetidinont (az la) példa nyersterméke) 80 ntl metilén-kloridban (alox-on át frissen átszűrt) oldunk, és keverés közben, a nedvesség kizárása mellett 10 °C és 15 C közötti hőmérsékleten egymás után 3,86 ml (31,5 millimól) frissen desztillált oxálsav-allíl-észter-kloridot és 7,69 ml (44,8 millimól) N-etil-diizopropil-amint adunk hozzá, majd —10 °C-on továbbkeverjük. Az IR-próba jellemző oxálimid-karbonil-abszorpciót mutat 1820 cm'¹ -nél.

Feldolgozás céljából a reakciókeveréket 50 ml metilén-kloriddal hígítjuk és háromszor jéghideg nátrium hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A vizes fázist még egyszer metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a nyersterméket nagyvákuumban szárítjuk. A kapott, vastagon folyó maradék (3S,4R,1 ’R)-2-[4-(N-allil-oxi-karbonil-glicil-tio)-3-(l ’-allil-oxi-oxaíil-oxi-etil)-2-oxo-1 -azetidinilj-2-oxo-ecetsav-allil-észtert tartalmaz, melynek IRspektrum (metilén-kloridban) 3440 (NH), 1820 (N-C-φ, 1720 1760 (C=O). E maradékot 30 ml didi 0 oxánban oldjuk és nitrogén-atmoszféra alatt szobahőmérsékleten 7 ntl (40,2 millimól) trietil-foszfitot adunk hozzá. 15 óra szobahőmérsékleten az ÍR spektrumban oxálimid már nem mutatható ki (sávok 1820 cm¹ -nél). A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékhoz 3x2 ml toluolt és 2 ml dékánt adunk, és az oldószereket a foszfit/foszfát felesleg eltávolítása céljából minden alkalommal nagyvákuumban lepároljuk. A kapott nyers foszforánt ciklizálás céljából 250 ml dioxánban oldjuk és 5 órán át 100 110 °C-on keverjük. Az (5R,6S,1’R)-2-(allil-oxi-karbonil-amino-metil)-6-[ 1 ’-(alliloxioxaliloxi)-etilJ-2-penem-3-karbonsav-allil-észtert (a nyers cikhzálási termék egy mintáját analitikai célból szilikagélen toluol-etil-acetát 4:1 eleggyel tisztítjuk: UV (etanol) 315 nm, IR (metilén-klorid) 3440 (NH), 1790, 1770, 1745, 1720 /C=O/) vákuumban 15 ml térfogatra bepároljuk, és 100 ml metanol-víz 8:2 elegyet a 25 inl telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá 0 °C-on. 20 perc múlva a reakciókeveréket 300 ml etil-acetát és 50 ml viz elegyére öntjük, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist 100 ml etil-acetáttal ismét extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban mintegy 50 ml térfogatra bepároljuk. 200 ml metilén-kloriddal hígítjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 80 g szilikagélen toluol— etil-acetát 3:2 eleggyel kromatografáljuk. Éterhexán 3:7 elegyből kristályosítva a címben megadott vegyületet kapjuk: op.: 141-141,5 °C, Rp= = 0,20 („Merck Fertigplatten”, toluol—etil-acetát

1:1). Kitermelés: 1,044 g (27,5%).

3. példa (5 R,6S, 1 ’R)-2-( Amino-me til )-6-(1 '-hidroxi-etil)-2-penem-3-karbonsav

313 mg (0,85 millimól) (5R,6S,l’R)-2-(alliioxi-karbonil-amino-me til )-6-(1’-hidroxi-etil )-2-penem-3·

-karbonsav-allil-észtert és 174,6 mg (1,24 millimól) dimedont 7,5 ml tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot 5 percig argongázzal átöblítjük és argongázatmosz féra alatt szobahőmérsékleten 27 mg (0,023 millimól) tetrakisz-(trifenil-foszfm)-palládiumot adunk hozzá. Körülbelül 5 perc múlva csapadékkiválás indul meg, a csapadékot további 2 órai keverés után leszűrjük, mintegy 10 ml tetrahidrofuránnal mossuk és végül 4 ml vízben oldjuk. Az oldathoz 1 mikrospatulahegynyi aktív szenet és 2 inikrospatiilaliegynyi tonzilt adunk, 5 percig alaposan keverjük és ,,Hyílo”-n átszűrve áttetsző oldatot kapunk. Az. oldatot nagyvákuumban bepároljuk és a kapott sűrű kristálypéphez 3 ml hideg etanolt adunk, majd leszívatjuk. A színtelen kristályokat 2 ml tetrahidrofuránnal mossuk és nagyvákuumban megszárítjuk. A címben megadott vegyületet kapjuk, melynek Rr-értéke 0,50 (TLC: HjO, OPT1 UPC.j), (α]Κ° - 476° (c- 0,5, H₂O). Kitermelés: 175 mg(84,5%).

4. példa (3S,4R,1 ’R)-3-(rHidroxi-etil)4-(N-cinnamil-oxi-karbonil-glicil-tio)-2-azetidinon

a) 301,8 mg (1,2 millimól) N-cinnamil-oxi-karbonil-tioglicint 1,2 ml vizes nátrium-lúdroxid-oldatban (1 n) oldunk, az oldat pH-ját 0,1 n sósavoldattal 8-ra állítjuk be, és 25 °C-nál 2 ml acetonitrilben oldott 235 mg (1 millimól) (3R,4R,1'R)-3-(l’-hidroxi-ctil)-4-benzoil-oxi-2-azetidinonhoz adunk. 0,1 ml 0,1 n vizes nátronlúgoldat hozzáadása után 25 percig 25—26 °C-on keverjük.

Feldolgozás céljából a reakciókeveréket 20 ml etil-, -acetáttal és 10 ml konyhasóoldattal rázzuk össze. A szerves fázist 5 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karboi ít-oldattal és 2x5 ml konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és filmbepárlón az oldószertől megszabadítjuk. A maradékot 20 ml toluol-etil-acetát 2:3 elegyben oldjuk, 1 g szilikagéllel 15 percig keverjük és G2 üvegszűrőn átszűrjük. Bepárlás után a címben megadott vegyületet kapjuk amorf por alakjában. Kitermelés: 310 mg (85%). Metilén-klorid-diizopropil-éter 1:1 elegyből kristályos, címben megadott vegyülethez jutunk, op.: 100-101 °C.

Ugyanez a vegyület a következőképpen is előállítható:

b) Az. a) eljáráshoz hasonlóan 173 mg (1 millimól) (3R,4R,1 ’R)-3-(l ’-hidroxix:til)-4-acetoxi-2-azetidinonból kiindulva és a nyersterméket kromatográfiásan tisztítva (szilikagél, toluol-etil-acetát 2:3). Kitermelés: 307 mg (84%).

c) Az a) eljáráshoz hasonlóan 235 mg (1 millimól) (3S,4R,UR)-3-(l ’-hidroxi-etil)-4-terc-butil-ezulfonil-2-azetidinonból kiindulva és a nyersterméket kromatográfiásan tisztítva (szilikagél, toluol-etil-acetát 2:3). Kitermelés: 131 mg (36%).

Az N-cinnamil-oxi-karbonil-tioglicin kiindulóanyagot a következőképpen állítjuk elő:

Toluollal 20%-os foszgénoldatot állítunk elő. Az oldat 78 ml-éhez 0 °C-on 15 perc alatt 13,4 g (100 millimól) fahéjalkoholt adunk 25 ml toluolban oldva. A vörösesbarna emulziót nitrogéngázáram átvezetése közben szobahőmérsékletre melegítjük fel és 2 óráig tovább keveijük. A toluolt vákuumban (13,33

Pa) lepároljuk és a maradékot 0 °C-on 3,75 g (50 millimól) gliein, 12 ml víz és 6,07 ml 30%,-os vizes nátronlúgoldat oldatához adjuk. Ezután 5 -15 °C hőmérsékleten, J0 perc alatt további 6,07 ml 30%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá. 2 órai keverés után (pH 12) a reakcióelegyet 70 ml etil-acetát és 70 ml víz keverékére öntjük. A vizes fázist elválasztjuk, 20 ml etil-acetáttal mossuk, 2 n sósavoldattal pH 1 -2-re állítjuk be és a kivált N-cinramil-oxi-karbonil-glicint összesen 120 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat egyszer 10 ml konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és filmbepárlón az oldószert eltávolítjuk. A címben megadott, nyers vegyületet 50 ml etil-acetátból és 25 ml hexánból kristályosítjuk, op.: 129 130 °C. Kitermelés: 8,93 g (76%).

7,81 g (33,2 millimól) N-cinna mii-oxi-karbonil -gliein és 66 ml etil-acetát szuszpenziójához -10 ^eC cs 15 °C között 4,76 ml (36,4 millimól) izobutil-klór-formiátot adunk, majd a fenti hőmérsékleten 4 ml (36,3 millimól) N-metil-morfolint csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 1 óráig -10 °C és 15 °C között tovább ke verj ük. Kén-hidrogén gáz egyidejű bevezetése közben 30 perc alatt további 4 ml (363 millimól) N-mctil-morfolint csepegtetünk hozzá. A kénhidrogén bevezetés megszüntetése után keverés közb.n 1 órán át 10 °C és 15 ^UC között gyenge nitrogéngázáramot vezetünk be. 23,2 ml 2 n vizes sósa voldat hozzácsejiegtetcse után, miközben a hőmérséklet mintegy' 0 C-ig emelkedik - , és nítrogéngázzal való további 30 perces átoblítés után a reakcióelegyet 300 ml etil-acetátra öntjük, a vizes fázist (pH 1 - 2) elválasztjuk cs etil-acetáttal még egyszer extnháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 2x20 ml konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett Szárítjuk és filmbepárlón az oldószert lepároljuk. Kitermelés: kvantitatív (100%). A nyersterméket éter— hexán elegyből 0 °C-on átkristályositva analitikai tisztaságú, címben megadott vegyületet kapunk, op.:

67- 69 C.

5. példa (5R,6S,1 ’R)-6-(l '-Hidroxi-etil)-2-(cinnamiI-oxi-karbonil-amino-metil )-penem-3-karbonsav-allil-észter

310 mg (0,852 millimól) (3S,4R,1 ’R)-3<1 ’-hidro.\i -etil)4 -(N-cinnamil -oxi -karbonil -glicil-tio)-2 -azé tidiont (a 4. példa nyersterméke) 3,2 ml metilén-kloridban oldjuk, és keverés közben a nedvesség kizárása mellett, —10 °C és -15 °C között egymás után 0,216 ml (1,76 millimól) frissen desztillált oxálsav-allil-észtei-kloridot és 0,301 ml (1,75 millimól) N-etil-diizopro pil-amint adunk hozzá, és 30 percig —10 °C-on tovább keverjük. A minta IR-próbája (metilén-klorid) a jellegzetes oxálimid-karbonil-abszorpciót mutatja 1820 cm’¹-néi. Feldolgozáshoz a reakcióelegyet 2 ml metilén-kloriddal hígítjuk és 2x4 ml vizes pufferoldattal mossuk. A ’ /.cs fázist metilén-kloriddal ismét extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a nyersterméket nagyvákuumban szárítjuk. A (3s,4R,1 ’R)-2-[4-(N-cinnamil-oxi-karbonil-gliciltio)-3-(l ’-allil-oxi-oxalil-oxi-etil )-2-oxo-1-azé ti dinilj-2-oxo-ecetsav-71

-allil-észtert tartalmazó, gyantaszerű maradék IR-spektruma (metilén-klorid) 3440 (NH), 1820 (N-C-CJ), Π50, 1725 (C=O) o

E maradékot 0,37 ml dioxánban oldjuk és nitrogénatmoszféra alatt, szobahőmérsékleten 0,51 ml (2,1 millimól) triizopropil-foszfitot adunk hozzá. 15 óra múlva szobahőmérsékleten az ÍR spektrumban oxál-imid már nem mutatható ki (sávok 1820 cm'¹ -nél).

A reakciókeveréket vákuumban (golyós hűtő, 13,33 Pa) a foszfit és foszfát feleslegétől megszabadítjuk. A visszamaradt nyers foszforánt dklizálás céljából 3,3 ml dioxánban oldjuk és 12 óráig 100 °Con keverjük. Az (5R,6S,1’RyZ^cinnamil-oxi-karbonil-amino-inetiiyő-l 1 '-(allil-oxi-oxalil-oxi)-etil]-2-penem-3-karbonsav-allil-észtert tartalmazó reakciókeveréket (analitikai célból a nyers ciklizálási termék egy mintáját szilikagélen tisztítjuk toluol -etil-acetát 9:1 eleggyel, op.: 87-88 °C, UV (etanol) 315 nm, ÍR metilén-klorid) 3440 (NH), 1795, 1770, 1745, 1720 (C=OJ) vákuumban szobahőmérsékleten bepároljuk és a maradékot 0 °C-on 4 ml metanolban oldjuk. Ezután 2 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot csepegtetünk hozzá 0 °C-on. 15 perc múlva 2 ml vizet csepegtetünk hozzá és 30 perc múlva 2 ml vizet csepegtetünk hozzá és 30 perc múlva a kivált, címben megadott vegyületet leszűrjük és metanolból átkristályosítjuk, op.: 178 180 °C·

6. példa (5R,6S,1 ’R)-2-(Amino-metil)-6-(l ’-hidroxi-etil)-2-penem-3-karbonsav mg (0,108 millimól) (5R.6S.1 ’R)-6-(l ’-hidroxi-etil)-2-(dnnamil-oxi-karbonil-amino-metil)-2-penem-3-karbonsav-allil-észtert és 22,3 mg (0,159 millimól) dimedont 1 ml tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot 5 percig nitrogéngázzal mossuk, és nitrogénatmoszféra alatt, szobahőmérsékleten 1,6 mg tetrakisz-(trifenil-foszfrn)-palládiumot adunk hozzá. Körülbelül 30 perc múlva elkezdődik a címben megadott vegyület kiválása. További 2,5 órai keverés után a terméket leszűrjük, tetrahidrofuránnal mossuk és nagyvákuumban megszárítjuk.

0,50 Rpértékű, címben megadott vegyületet kapunk (TLC: Hj Ο, OPT1 UPC, ₂), UV (víz) 308 nm.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1) valamely (11) általános képletű vegyületet ahol R[ jelentése a fenti és W jelentése egy (lll) általános képletű tiokarbonsavcsoporttal kicserélhető csoport - egy (lll) általános képletű tiokarbonsavesoportot — ahol Z oxigén- vagy kénatomot jelent és R₂ jelentése a fenti - bevivő vegyülettel kezelünk, majd

1. Eljárás (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben

Rj 1 -4 szénatomos alkilcsoport,

R₂ jelentése amino-(I-4 szénatomos )-alki!éncsoport, amely adott esetben R°₂ csoporttal védett — ahol R°₂ jelentése 2-5 szénatomos alkeniloxi-karbonil-csoport vagy fenil-(2- 5 szénatomos)-alkeniloxi-karbontl-csoport,

R₃ hidrogénatomot vagy egy R°₃ védőcsoportot jelent, amelynek jelentése 2-5 szénatomos alkenil-csoport, azzal jellemezve, hogy

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jelle m e zve, hogy olyan (11) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyekben W acetoxi-, benzoiloxi- vagy terc.-butil-szulfonil-csoportot jelent.

(Elsőbbsége: 1985.09.1 1.)

2) egy kapott (IV) általános képletű vegyületet ahol R,, R₂ és Z jelentése a fenti - egy (V) általános képletíí oxálsav-féíészter - ahol R°₃ jelentése a fenti acilcsoportját bevezető acilezőszerrel kezelünk, majd

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R, jelentése metilcsoport, R₂ jelentése amino-(l -4 szénatomos^alkilén-csoport, és R₃ hidrogénatomot vagy 2-5 szénatomos alkenil-csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1985.09. 11.)

3) egy kapott ^Vll) általános képletű vegyületet ahol Rj, R₂, R ₃ és Z jelentése a fenti — egy háromértékű foszforatomot tartalmazó szerves vegyülettel kezelünk, és

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rj és R₂ jelentése az 1. igénypontban megadott és R₃jeletnése allilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

(Elsőbbsége: 1985. 09.11 ·)

4) egy kapott (Vili) általános képletű vegyületből amelyben a helyettesítők jelentése a fenti - a

-CO-COO-R°₃ általános képletű oxalil-észter-csoportot és kívánt esetben az R ₃ áltlaános képletű védőcsoportot és az R₂ szubsztituensben jelenlévő R”₂általános képletű védőcsoportot tetszőleges sorrendben lehasítjuk és hidrogénatommal helyettesítjük.

Elsőbbsége: 1985. 09. 11.)

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rj metilcsoportot jelent, R₂ jelentése amino-metilvagy 2-amino-prop-l-il-csoport, és ezek 1. igénypont szerinti védett származékai, & R₃ hidrogénatomot vagy allilcsoportot jelent, azzal jellemezv e, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

(Elsőbbsége: 1985.09.11.)

6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R^ és R₃ jelentése az 1. igénypontban megadott és R ₂ allil-oxi-karbonil-csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1985. 09.11)

7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (3S,4R,l’R)-3-(l'-hidroxi-e til )-4 -terc-b util -szulfonil -2 -azé ti dinont N-allil -oxi -karbonil-tioglicinnel reagáltatunk, a kapott (3S,4R1 ’R)-2-[4-(N-alliloxi-karbonil-glicil-tio)-3-(l ’-alliloxi-oxaliloxi-etil)-2-oxo-1-azé ti dinil]-2-oxo-e cetsav-allilészteren trietil-foszfittal gyűrűzárási reakciót hajtunk végre, a kapott (5R,6S,l'R)-2-aIlil-oxi-karbonil-amÍno-metil-6-[ 1 ’-(allil-oxi-oxalil-oxi)-etil]-2-penem-3-kar-81

198.065 bonsav-allil-észterről az Γ-hidroxilcsoport on, az aminocsoporton és a 3-karboxilcsoporton levő védőcsoportokat lehasítjuk és az (5R,6S,1 ’R)-2-amino-metil- 5 -6-(I ’-hidroxi-etil)-2-penem-3-karbonsavat izoláljuk. (Elsőbbsége: 1985.09. 11.)

8. Az. 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R, az 1. igénypontban megadott és R°₂ dnnamil-oxi-karbonil-csoportot, míg R°₃ allil-csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

(Elsőbbsége: 1986. 03.06.)

9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal -jg jellemezve, hogy (3R,4R,1 ’R)-3-(l’-hidroxi-etil)4-benzoil-oxi-2-azetidinont, (3R,4R,1 ’R)-3-(l ’-hidroxi-etil)-4-acetoxi-2-azetidinont vagy (3S,4R,1 ’R)-3 -(1 ’-hidroxi-etil)-4-terc-butil-sz.ulfonil-2-azetidinont N-cinnaniil-oxi-karbonil-tioglicinnel reagáltatunk, a kapóit (3S,4R,1’R)-3-(l'-hidroxi-etil)-4-(N-cinnamil- 20 -oxi-karbonil-glicil-tio)-2-azetidinont N-etil-diizopropil-amin jelenlétében oxálsav-allil-észter kloriddal kezeljük, a kapott (3S,4R,rR)-2-[4-(N-cinnamiloxi-karbonil-glicil-tio)-3-(l ’-alliloxi-oxaliloxi-etil)-2-oxo-1 -azetidinil]-2-oxo-ecetsav-allilészteren triizopropil-foszfittal gyűrűzárást hajtunk végre, a kapott (5R,6S,1 ’R)-2-cinnamil-oxj-karbonil-amino-metil-6-(l’-alliloxi oxaliloxi-etil]-2-penem-3-karbonsav-allil-észterről az 1 ’-hidroxicsoporton, az aminocsoporton és a 3-karboxil csoporton levő védőcsoportokat lehasítjuk és az (5R,6S,rR)-2-amino-metil-6-(l’-hidroxi-eti')-2-penem-3-karbonsavat izoláljuk.

(Elsőbbsége: 1986. 03. 06.)

10. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 1 1 e m e z v e, hogy (3S,4R,1 ’R)-3-(l -hidroxi-etiI)-4-acetil-oxi-azetidinont N-alliloxi-karbonil-tio-gli cinnel reagáltatunk, a kapott (3S.4R.1 ’R)-3-0’-hidro xi-etil)-4 -{N-alliloxi -karbonil -glicil-tio)-2 -azé tidinont N-etil-diizopropilamin jelenlétében oxálsav-allilészter-kloriddal kezeljük, a kapott (3S,4R,1’R)-2-[4-(N-alliloxi-karbonil -gíiciltio)-3-(l ’-alüloxi-oxaliloxi-e til )-2-oxo-1-azé ti dinU]-2-oxo-ecetsav-allil észteren trú tilfoszfittal gyú'rűzárási reakciót hajtunk végre, a kapott (5R,6S,1 ’R)-2 -alliloxi -karbonil -aminometil-6-[ I -(alliloxi-oxaliloxi)-etil]-2-penem-3-karbonsav-allilcsztérből az 1 ’-hidroxi-, az amino- cs a 3-karboxil-csoporton levő védőcsoportokat lehasítjuk és az (5R,6S,l’R)-2-aminometil-6-(l ’-hidroxi -etil )-2-penem-3-karbonsavval elkülönítjük.