[go: up one dir, main page]

HU197569B - Process for producing 8alpha-acylaminoergoline derivatives and pharmaceuticals comprising such compounds - Google Patents

Process for producing 8alpha-acylaminoergoline derivatives and pharmaceuticals comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU197569B
HU197569B HU8524A HU2485A HU197569B HU 197569 B HU197569 B HU 197569B HU 8524 A HU8524 A HU 8524A HU 2485 A HU2485 A HU 2485A HU 197569 B HU197569 B HU 197569B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
methyl
alkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
HU8524A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT37148A (en
Inventor
Walter Haefliger
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of HUT37148A publication Critical patent/HUT37148A/hu
Publication of HU197569B publication Critical patent/HU197569B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
    • C07D457/06—Lysergic acid amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
    • C07D457/12—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új 8a-acil-amino-ergolin-szá'mazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A 8a-ergolin-származékok igen fontos vegyületosztályt. képviselnek, amelynek tagjai különböző biológiai hatásokat mutatnak, és terápiásán alkalmazhatók, fgy például a 2 530 577 és a 2 656 344 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratok olyan 8a-szubsztituált ergolinszármazékokat ismertetnek, amelyek 8a-helyettesítői — többek között — az aminocsoport származékai, közöttük acil-amino-csoportok és ezek szerkezeti rokonai. A fenti közrebocsátási iratok szerint e vegyületek dopaminerg és prolaktin-gátló hatást mutatnak.
A találmány tárgya eljárás a 8a-acil-amino-ergolin-származékok olyan új vegyületcsoportjának előállítására, amelyek biológiai hatékonysága és hatásspektruma különösen érdekes és előnyös.
Közelebbről a találmány az (I) általános képletű 8a-acil-amino-ergolin-származékok és azok savaddíciós sóinak az előállítására vonatkozik. Az (I) képletben —
R, hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent;
R2 jelentése hidrogén-, klór- vagy brómatom vagy metilcsoport;
R3 1-5 szénatomos alkilcsoportot jelent; és R4 jelentése 3-7 szénatomos alkilcsoport; adamiantil-csoport; adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport; vagy adott esetben 1-3 szénatomos alkíl-tio-csoporttal, trifluor-metil-, hidroxil- vagy nitrocsoporttal vagy (1-3 szénatomos) alkil-amino-csoporttal monoszubsztituált fenilcsoport; vagy a kétértékű —0-CH2-0— vagy —O-(CH2)2 -csoporttal a benzolgyürű két szomszédos szénatomján szubsztituált fenilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R, és R2 jelentése hidrogénatom, és R3 metilcsoportot jelent, akkor R4 jelentése csak tercier-butil-csoporttól eltérő lehet.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek az (la) és (Ib) általános képletű vegyületek.
Az (la) képletben:
R, és R2 jelentése a fentiekben meghatározott; R’3 jelentése 2-5 szénatomos alkilcsoport; és R’4 jelentése: a) 3-7 szénatomos alkilcsoport vagy b) adott esetben egy- vagy két-szénatomos alkil- vagy egy-, vagy két-szénatomos alkoxicsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport; vagy adott esetben egy- vagy két-szénatomos alkil-tio-, hidroxil- vagy nitrocsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport; vagy a kétértékű —0-CH2-0— vagy —O-(CH2)2-csoporttal a benzolgyürű két szomszédos szénatomján szubsztituált fenilcsoport.
Az (Ib) képletben:
R’2 jelentése klór- vagy brómatom vagy metilcsoport; és
R ‘4 jelentése 3-7 srénatomos alkilcsű^ort vagy adamantilcsoport.
Az (I), (la) és (Ib) képletekben az összes alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncú ak lehetnek.
Az (la) képletben előnyösek az egyes betűszimbólumok alábbi jelentései és azok kombinációi:
1. R, jelentése hidrogénatom vagy metilcsocsoport, különösen hidrogénatom;
2. R2 jelentése hidrogénatom;
3. R3 jelentése 3-5 szénatomos alkil-, különösen n-propil-csoport;
R4 jelentése a fentebb b) alatt meghatározott, különösen adott esetben metoxivagy metilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport vagy adott esetben nitro-, hidroxil- vagy metil-tio-csoporttal monoszubsztituált fenilcsoport, vagy —O-CH2-O—csoporttal két szomszédos szénatomján szubsztituált fenilcsoport.
Az (Ib) képletben előnyösek az egyes betűszimbólumok alábbi jelentései és azok kombinációi:
1. R, jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, különösen hidrogénatom;
2. R“4 jelentése 3-7 szénatomos alkilcsoport, különösen 3-7 szénatomos elágazó szénláncú alkilcsoport, elsősorban tercier-butil-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet — ahol R,, R2 és R3 jelentése a fentiekben meghatározott — egy R4CO2H általános képletű karbonsavval — ahol R4 jelentése a fentiekben meghatározott — vagy e karbonsav valamilyen reakcióképes származékával reagáltatunk, vagy
b) olyan (I) képletű vegyületek előállítására, ahol R2 jelentése klór- vagy brómatom, egy (I) képletű vegyületet — ahol R2 jelentése h drogénatom — klórozunk vagy brómozunk, vagy
c) olyan (I) képletű vegyületek előállítására, ahol R, jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy (I) képletű vegyületet — ahol R, jelentése hidrogénatom — 1-es helyzetben N-alkilezünk, és az így kapott termék adott esetben valamilyen savaddíciós sójává alakítjuk.
Az a) eljárás a savamidpak aminokból és karbonsavakból (vagy e karbonsavak reakcióképes származékaiból) történő előállításának általánosan ismert módszereivel hajtható végre. A karbonsavak reakcióképes származékaiként a savak halogenidjei, különösen a savklorid, vagy a savak imidazolid-származékai alkalmazhatók. A savkloridoknak (ti) képletű vegyületekkel végbemenő reakcióját előnyösen valamilyen bázis — így trieúl-amin vagy Hünig-bázis — jelenlétében
-2197569 játszatjuk le. A sav-imidazolidoknak — amelyek a megfelelő karbonsavakból Ν,Ν-karbonil-diimidazollal állíthatók elő — (II) képletű vegyületekkel végbemenő reakcióját előnyösen valamilyen oldószerben — így tetrahidrofuránban vagy etanolban — például az oldat forráspontján végezzük. Az amino-ergolinok a karbonsavakkal propán-foszfonsav-anhidrid segítségével is kondenzálhatok.
A b) eljárás végrehajtása során a klórozást vagy brómozást ismert módszerekkel végezhetjük. A halogénezés céljára a szokásos halogénezőszereket — így N-halogén-szukcinimideket, a klórozásra különösen szulfuril-kloridot, a brómozásra különösen pirrolidon-hidrobromid-perbromidot használhatunk. Oldószerként közömbös folyadékokat, így diklór-metánt vagy tetrahidrofuránt alkalmazhatunk.
A c) eljárás végrehajtása során az indolszármazékok alkilezésének szokásos módszereit használhatjuk, így alkilezőszerként egy R’,X általános összetételű alkilezőszert — ahol R’| jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és X a reakció során kilépő csoportot, így klór-, bróm- vagy jódatomot, vagy valamilyen szerves szulfonsav maradékát, például metán-szulfonil-oxi- vagy p-toluol-szulfonil-oxi-csoportot jelent. Ezt az N-alkilező reaciót célszerűen valamilyen közömbös szerves oldószer — például dimetil-szulfoxid — jelenlétében játszatjuk le. A reakcióhoz célszerűen bázisos kondenzálószert, például kálium-hidroxidot alkalmazunk.
A (II) általános képletű kiinduló anyagok ismertek, vagy ismert eljárással, például az alább következő példákban leírt eljárásokhoz hasonló módon állíthatók elő.
Az (I) képletű ergolinszármazékok szabad bázis vagy annak valamilyen savaddíciós sója alakjában különíthetők el. Az így kapott szabad bázisok savaddíciós sóikká alakíthatók és viszont. Gyógyászati alkalmazás céljára a szervetlen savakkal — például sósavval — vagy szerves savakkal — például fumársavval — képzett, terápiás szempontból alkalmas savaddíciós sók használhatók.
Az (I) képletű vegyületek és gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóik állatkísérletekben érdekes farmakodinamiás tulajdonságokat mutatnak, s így gyógyszerként alkalmazhatók.
Az (I) képletű, találmány szerinti vegyületek és sóik kitűnnek a prolaktin-elválasztást gátló hatásukkal. E hatás kimutatható például hím patkányon az alapértékű (basalis) prolaktin-elválasztás gátlásával. E gátlás E. Flückiger és munkatársai [Experientia 34, 1330 (1978)] módszerével határozható meg. E vizsgálati módszer alkalmazása során a találmány szerinti vegyületek szubkután adagolással 0,0005 és 0,5 mg/testsúly-kg közötti dózistartományban hatásosak.
A találmány szerinti vegyületek, különösen az (la) képletű vegyületek és azok gyógyá4 szati szempontból alkalmas savaddíciós sói gátolják továbbá a luteinizáló hormon (LH) elválasztását is. Az LH hormon elválasztásának e gátlását a következő vizsgálati módszerrel mutathatjuk ki [lásd M. Marko és D. Römer: Life Sociences 33, 233 (1983)].
200—250 g testsúlyú nőstény patkányok számára — amelyek ciklusa szabályszerű, négynapos — vizsgálandó anyagot a proösztrus időszakában 13.00 és 16.00 órakor adagoljuk. A következő reggel az állatokat leöljük, a petevezetéket sztereomikroszkóp alatt megvizsgáljuk, és a petéket megszámoljuk. Az ovulációt csak akkor tekintjük gátoltnak, ha egyetlen petét sem találunk. Ezután minden egyes kezelt csoport esetére kiszámítjuk a még jelen lévő peték számának középértékét, és így megállapítjuk azt a dózist, amely 50%-os gátlást idéz elő: ez az ED50 érték. E vizsgálati módszer alkalmazása során a találmány szerinti vegyületek szubkután adagolással 0,05 és 10 mg/testsúly-kg közötti dózistartományban hatásosak.
Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületek, különösen az (Ib) képletű vegyületek és azok gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sói apomorfin-antagonista hatást is mutatnak. E hatás von Janssen és munkatársai [Arzneimittelforschung, 10, 1003 (1960)] által leírt módszerrel mutatható ki. Az (Ib) képletű vegyületek már 0,032 mg/ /testsúly-kg (a következőkben mg/kg) menynyiség szubkután adagolása után több órán át gátolják a 10 mg/kg mennyiségben szubkután úton adagolt, apomorfin kiváltotta sztereotip rágcsálást. Ehhez meg kell jegyezni, hogy a fentiekben említett vizsgálati módszerrel kimutatható, prolaktin-elválasztást gátló hatás dopamin-agonista aktivitásra utal. Az (Ib) képletű vegyületeknek a fentebb említett vizsgálattal kimutatható apomorfin-antagonista hatása dopamin-antagonista hatásra mutat. így a találmány szerinti vegyületekre — különösen az (Ib) képletű vegyületekre — dopamin-receptorokra kifejteit agonista-antagonista hatásspektrum jellemző.
A találmány szerinti (I) képletű vegyületek és gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóik a prolaktin-elválasztást gátló hatásuk alapján olyan betegségek kezelésére használhatók, ahol a prolaktin-tiikör (a prolaktin vérszintje) csökkentése kívánatos; például a tejcsorgás (galactorrhoza) — beleértve a szülés utáni tejcsorgást is — kezelésére, valamint a prolaktin-elválasztástól függő menstruációs zavarok — például a menstruáció elmaradása (amenorrhoea) — kezelésére, továbbá a tejelválasztás (lactatio), többek között a szülés utáni vagy valamilyen beteges tejképződés gáúására, valamint férfiak és nők ivarmirigyeinek a kórosan magas prolaktín-vérsziit következtében fellépő csökkent működésének és prolaktinomáknak a kezelésére használhatók.
-3197569
A találmány szerinti (I) képletű vegyületek és gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóik dopamin-agonista hatásuk következtében a dopamin-receptort stimuláló szerekként például a Parkinson-kór kezelésére is felhasználhatók.
Az (I) képletű vegyületek, különösen az (la) képletű vegyületek és gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóik LH-szekréciót gátló hatásuk alapján olyan megbetegedések kezelésére használhatók, amely ek oka az LH-elválasztástól, vagy ennek az elválasztásnak fiziológiai szabályozásától függ: ezért prosztata-túltengés (prostata-hypertrophia) és a menstruáció fiziológiás elmaradásával (a menopauzával) kapcsolatos tünetcsoport, vagy ezzel kapcsolatos hőhullámok (vértolulás), valamint emlő- és prosztatakarcinómák kezelésére alkalmazhatók.
Az (I) képletű vegyületek, különösen az (lb) képletű vegyületek és gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóik apomorfin-antagonista hatásuk következtében neuroleptikumokként például a szkizofrénia kezelésében értékesíthetők.
Megjegyezzük továbbá, hogy amennyiben a prolaktin-elválasztást gátló hatást apomorfin-antagonista hatás kíséri, például az (lb) képletű vegyületek esetében, akkor az adott vegyületek és gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóik a prolaktin-elválasztás gátlására különösen kedvezően alkalmazhatók, mert belső elválasztási (endokrinológiai) szempontból hatásos dózistartományukban a nem kívánt mellékhatások (például a hánytató hatás) valószínűsége csekélyebb.
A fentebb kifejtett alkalmazások céljára megfelelő adag magától értetődő módon változik az alkalmazásra kerülő vegyület, az adagolás módja és a kívánt terápiás cél szerint. Általában kielégítő eredményeket érhetünk el, ha az (I) képletű vegyületeket az alábbi napi dózisokban adagoljuk:
1) prolaktin-elválasztást gátló és dopamin-agonista hatás céljából körülbelül 0,0007 mg/ /kg-tól körülbelül 0,07 mg/kg-ig terjedő dózistartományban;
2) lutenizáló hormon (LH) elválasztásának gátlása céljából körülbelül 0,015 mg/ /kg-tól körülbelül 0,15 mg/kg-ig terjedő dó-, zistartományban; és
3) neuroleptikus és apomorfin-antagonista hatás céljából körülbelül 0,015 mg/kg-tól körülbelül 0,6 mg/kg-ig terjedő dózistartományban.
Nagyobb emlősállatok esetében az előbbiek szerint a megfelelő napi adag a következő:
1) prolaktin-elválasztást gátló és dopamin-agonista hatás céljából körülbelül 0,05 mgtól körülbelül 5 mg-ig;
2) LH-elválasztást gátló hatás céljából körülbelül 1 mg-tól körülbelül 10 mg-ig, és
3) neuroleptikus és apomorfin-antagonista hatás céljából körülbelül 1 mg-tól körülbelül 40 mg-ig.
E napi dózist célszerűen kisebb adagolási egységekben, naponta 2—4 alkalommal, vagy késleltetett felszabadulást biztosító (retard) formában adagoljuk. A különböző alkalmazási célokra megfelelő adagolási egységek tehát
1) körülbelül 0,01 mg-tól körülbelül
2,5 mg-ig; 2) körülbelül 0,25 mg-tól körülbelül
5,0 mg-ig; és 3) körülbelül 0,25 mg-tól körülbelül
20,0 mg-ig
terjedő mennyiségben tartalmazzák a találmány szerinti hatóanyagot terápiás szempontból alkalmas hígító- vagy vivőanyagokkal együtt. Az (I) képletű vegyületeket szabad bázisokként, vagy azok gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóinak az alakjában enterálisan (például orálisan, így tablettákban vagy kapszulákban) vagy parenterálisan (például injekciós oldatokban vagy szuszpenziókban) adagolhatjuk.
A találmány azoknak a gyógyszerkészítményeknek az előállítására is vonatkozik, amelyek egy (I) képletű vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható valamilyen savaddíciós sóját tartalmazzák. E gyógyszerkészítmények — például tabletták vagy oldatok — a szokásos vivőés segédanyagok felhasználásával ismert módon állíthatók elő.
A találmány körébe tartozik az (I) képletű vegyületek vagy azok gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóinak gyógyszerként, különösen LH-gátló vagy dopamin-agonista prolaktin-elválasztást gátló szerekként, valamint apomorfin-antagonista neuroleptikumokként való alkalmazása is.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A hőmérséklet-értékeket Celsius-fokokban adjuk meg, ezek az értékek nem korrigáltak.
1. példa
8a-Benzoil-amino-6- (π-propil) -ergo lin-hidrobromid előállítása (példa az a) eljárás alkalmazására)
3,0 g 8a-amino-6- (η-propil) -ergolinnak 100 ml diklór-metán és 2,0 ml trietil-amin elegyével készített szuszpenziójához keverés közben 5—10°C hőmérsékleten 1,4 ml benzoil-klorid 5 ml diklór-metánnal készült oldatát csepegtetjük, utána a , reakcióelegyet
15—20 órán át 20°C hőmérsékleten tovább keverjük, és ezt követően előbb két ízben 25 ml 2 n nátronlúggal, majd. vízzel alaposan kimossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük, és a szürletet gondosan bepároljuk. A világosbarna, habszerű maradékot etanolban oldjuk, és ekvivalens mennyiségű jégecetes hidrogén-bromid-oldat hozzáadásával leválasztjuk a kristályos hidrobromid-sót. E sót etanol és
-4197569 víz 80:2 arányú elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott cím szerinti termék 290°C-on bomlás közben olvad.
Az 1. példában leírt eljáráshoz hason lóan állítottuk elő az alábbi (1) képletű vegyü leteket, ahol R, jelentése hidrogénatom.
A példa sorszáma R2 R3 R4 Op. °c (Sóforma)
2. H Mch2)2-ch3 -C(CH3)3 328-330 (hidroklorid)
3. H -(ch2)2-ch3 1-Adamantil 265-től (bázis)
4. H -(ch2)2-ch3 -C(CH3)2-C2H5 129 (bázis)
5. H -ch(ch3)2 -C(CH3)3 120-tól (bázis)
6. H -(ch2)2-ch3 4-Metoxí-fenil 208-211 (mezilát)
7. H -(ch2)2-ch3 2,6-Dimetil-fenil amorf (bázis)
8. -(ch2)2-ch3 2,3«ihidro-5- -benzofuranil- amorf (bázis)
9. H -(ch2)2-ch3 2-(Metil-tio)-fenil amorf (bázis)
10. H -(ch2)2-ch3 2-Hidroxi-fenil amorf (bázis)
11. H ^(ch2)2-ch3 3,4-Metilén-dioxi-fsnil 235-237 (hidroklorid)
12. H -{ch2)2-ch3 2-Metoxi-fenil 188-190 (bázis)
13. H '(ch2)2-ch3 4-Hidroxi-fenil 253-255 (1/2 citrát)
14. H -(ch2)2-ch3 4-(Trifluor-metil)-fenil 212-214 (1/2 fumarát)
15. H -(ch2)2-ch3 4-Nitro-fenil 230-233 (hidroklorid)
16. H -(ch2)2-ch3 3,4-Dimetoxi-fenil 184-186 (oxalát)
17., H -(ch2)2-ch3 3-Hidroxi-4-metil-fenil 220-225 (oxalát)
18. H -(ch2)2ch3 3-Et il-4-met oxi· -fenil - llO-től (bázis)
19. -ch3 -ch3 2-Metoxi-fenil amorf (bázis)
20. -ch3 -ch3 Fenil 201-202 (bázis)
21. -ch3 -ch3 -c(ch3)3 325-330 (hidroklorid)
22. -ch3 ~ch3 -ch(ch3)2 200-204 (bázis)
23. -ch3 -ch3 -C(CH3)2-C2H5 210-212 (bázis)
24. -ch3 -ch3 1-Adamantil 250-től (bázis)
25. -ch3 ~(ch2)2ch3 Fenil amorf (bázis)
26. -ch3 -<ch2)2ch3 -C(CH3)3 211-212 (bázis)
27. H -oh3 1-Adamant il >290 (bázis)
28. H -ch3 -c(ch3)2-c2h5 153 (bázis)
29. H -ch3 Fenil 228-230 (bázis)
30. K -ch3 -ch(ch3)2 170-171 (bázis)
-5197569
A 19.—24. sorszámú vegyűletek előállításához kiinduló anyagként alkalmazott 8a-amino-2,6-dimetil-ergolin például a következőképpen készíthető:
a) lépés:
2-Metil-9,10-djhidro-lizergsav-metil-észter előállítása g 2-metil-lizergsavat 350 ml víz és
12,4 ml trietil-amin elegyében oldunk, és szobahőmérsékleten, atmoszféra nyom ásón 5%-os csontszenes palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után az elegyet Hyflo-n szűrjük, a szűrletet felére bepároljuk, és 1 n sósavoldattal 6-os ρΗ-ra állítjuk. A kristályosán kivált csapadékot szűrjük és szárítjuk, utána metanolos hidrogén-klorid oldatban felvesszük, és a szuszpenziót szobahőmérsékleten teljes átalakulásig (mintegy 2—3 napig) keverjük (a reakció teljes végbemenetelét vékonyréteg-kromatogrammal ellenőrizzük). Ekkor az elegyet bepároljuk, és a maradékot nátrium-karbonát-oldat és etil-acetát között megoszlatjuk. Az etil-acetátos fázist megszárítjuk és bepároljuk. Az így kapott kristályos csapadékot éterrel eldörzsöljük, így az a) lépés cím szerinti termékéhez jutunk, op.: 180 182°C.
b) lépés:
2-Metil-9,10-dihidro-izolizergsa v-metil-észter előállítása
Gömblombikban 200 ml tetrahidrofurán és 10,7 ml diizopropil-amin elegyét —50°C-ra hütjük, és argonatmoszférában 43,4 ml
1,65 mólos butil-lftium-oldatot adunk hozzá. 30 perc múlva az elegyhez 100 ml tetrahidrofuránban oldott 9,5 g 2-metil-9,10-dihidrolizergsav-metil-ész tért csepegtetünk. Egy óra elmúltával —20°G hőmérsékleten 7-es pH eléréséig 10%-os sósavoldatot csepegtetünk hozzá, utána szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, a fázisokat elkülönítjük, és a szerves fázist két ízben telített konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázis szárítása és bepárlása után kapott olajszerű terméket szilikagélen (diklór-metán és metanol 98:2 arányú elegyében oldva) átszűrjük, és az így kapott terméket izopropanolból átkristályosítjuk. így a b) lépés cím szerinti termékéhez jutunk, op.: 174—176°C.
c) lépés:
2-Metil-9,10-dihidro-izolizergsav-hidrazid előállítása
8,5 g 2-metil-9,10-dihidro-izolizergsav-metil-észter 250 ml n-propanollal készült oldatához 5,95 g hidrazin-monohidrokloridot és
6,8 ml hidrazin-hidrátot adunk, és a reakció tökéletes végbemeneteléig (mintegy 30 órán át) visszafolyató hütő alatt melegítjük. Ezután felére bepároljuk, a kristályosán kivált terméket szűrjük, vízzel alaposan átmossuk, és alaposán leszivatjuk. így a c) lépés cím szerinti termékét kapjuk, op.: 250°C (bomlás közben).
d) lépés
8a-Amino-2,6-dimetil-ergolin előállítása
7,8 g 2-metil-9,10-dihidro-izolizergsav-hidrazidot 220 ml 0,2 n sósavoldatban oldunk, jéghűtés és keverés közben 1,38 g nátrium-nitrit vizes oldatát csepegtetjük hozzá, úgy, hogy a pH körülbelül 2 legyen. A reakció végén a jód-kadmium-indikátor papír megfelelően mutatja a fölös mennyiségű salétromsav jelenlétét. A szuszpenziót 30 percig tovább keverjük, és utána visszafolyató hűtő alatt forrásban lévő 100 ml 0,4 π sósavoldathoz adagoljuk. Ekkor tiszta oldatot kapunk. Ezt az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, 2 n nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, és a kivált amint szűrjük. A csapadékot metanol és etil-acetát 1:1 arányú elegyében felvesszük, csontszénnel derítjük, szűrjük, bepároljuk, és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. így a d) lépés cím szerinti termékéhez jutunk, op.: 240°C (bomlás közben).
A 25. és 26. sorszámú vegyűletek előállításához kiinduló anyagként alkalmazott 8a-amino-2-metil-6- (η-propil) -ergo! int úgy állíthatjuk elő, hogy az N6-metil-származékot (lásd fentebb) demetilezzük, és ezt követően a kapott terméket n-propilezzük.
31. példa
2-Bróm-6-propiI-8a-pivaloil-amino-ergolin előállítása (példa a b) eljárás alkalmazására)
A 2. példa szerinti módon előállított 3,1 g
6-propil-8a-pivaloil-amino-ergolin 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 0°C-ra hűtjük, és 4,6 g pirrolidon-hidrobromid-perbromid 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá.
Két óra reakcióidő eltelte után az elegyhez 1 n kálium-karbonát-oldatot teszünk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, bepároljuk, és a maradékot 100 g szilikagélből készült oszlopon toluol és etil-acetát 2:1 arányú elegyével kromatografáljuk. A kapott terméket éter és hexán eiegyéből átkristályosítva a cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 182—183°C.
32. példa
2-KIór-6-propil-8a-pivaloil-amino-ergolin előállítása (példa a b) eljárás alkalmazására)
A 2. példa szerinti módon előállított 2 g 6-propil-8a-pivaloil-amino-ergolin 50 ml diklór-metánnal készült oldatát 0°C-ra hűtjük, és 1 g szilikagélt adunk hozzá, utána 0,503 ml szulfuril-kloridot csepegtetünk hozzá, és ezt követően 4 órán át keverjük.
Ezután az elegyhez 1 n kálium-karbonát oldatot adunk, és az így felszabadított bázist diklór-metánnal extaháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot 50 g szilikagélből készített oszlopon toluol és etil-acetát 2:1 arányú elegyével kromatografálva kapjuk a cím szerinti terméket, op.: 146—147°C.
-6197569
Az 1., 31. vagy 32. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő az alábbi (I) képletű vegyületeket, ahol R( jelentése hidrogénatom.
i példa sorszáma r2 R3 R4 0P.°C (Sóforma)
33. -ΒΓ -ch3 -c(ch3)3 211-212 (bázis)
34. -Cl -ch3 -c(ch3)3 215-216 (bázis)
35. -Cl -ch3 CH2-C(CH3)j 192-193 (bázis)
36. -Cl -ch3 -(ch2)2~ch3 116-117 (bázis)
37. -Cl -ch3 -ch(ch3)2 141-142 (bázis)
38. -8r —(CH^ )2^^3 fenil 235-237 (hidrobromid)
39. -Cl ~(ch2)2-ch3 fenil 213-214 (bázis)
40. példa l-Metil-6-propil-8a-(2,3-dihidro-5-benzoFuranil-amino)-ergolin előállítása (példa a c) eljárás alkalmazására)
A 9. példa szerinti módon előállított 4,1 g 6-propil-8a- (2,3-dihidro-5-benzofuranil-amino)-ergolin és 25 ml dimetil-szulfoxid oldatához 696 mg finoman porított kálium-hidroxidot, utána 0,77 ml metil-jodidot adunk, és az elegyet 5 órán át keverjük. Ezután
150 ml vízre öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szul25 fáton megszárítjuk és bepároljuk. A lepárolási maradékot 100 g szílikagélből készült oszlopon diklór-metán és metanol 98:2 arányú elegyével kromatografálva jutunk a cím szerinti vegyülethez, op.: 137—138°C.
Az 1. vagy 41. példában leírt eljáráshoz 30 hasonlóan állítottuk elő az alábbi (1) képletű vegyületeket:
A példa R-, sorszáma R2 R3 r4 Op· °C (Sóforma)
41. -ck(ch3)2 -H -(CH2)2CH3 Fenil 136- 140 (1/2 fumarát)
42. -ch(ch3)2 —H -(CH2)2CH3 2,3-dihidro-5-benzofuranil 142-143 (bázis)
43. -ch(ch3)2 —-H ~(CH2)2CHj 3,4-dimetoxi-fenil amorf (bázis)
44. -ch(ch3)2 -H -(CH2)2CH3 3,4-Metilén-dioxi-fenil 153-159 (bázis)
45. — CpHq -H -(CHyJ^CH.^ 2,3-Dihidro- 112-115 (bázis)
-5-benzofurenil
46. - CH(CH3)2 -H -(CH2)2CH3 -C(CH3)3 187-188 (bázis)
47. -ch(ch3)2 -H -(CH2)2CH3 1-Adamantil 214-215 (bázis)
48. -CH(CH3)2 -H -(CH2)2CH3 -c(ch3)2-c2h5 192 (bázis)
49. -C2 h5 -ch3 -ch3 “ C (CH,.) 2 149-150 (bázis)
50. -ch(ch3)2 Ή -CH3 -C(CH3)3 162-163 (bázis)
51. -ch3 -H -CH3 _C(CH3)3 amorf (bázis)
52. ~ch(ch3)2 -H -CH3 2-Etil-amino-fanil 191-192 íbázis)
-7197569
A 7, 8., 10., 19., 25., 43. és 51. példákban kapott amorf vegyületek esetében — ahol az olvadáspont nem volt meghatározható — többek között a következő „csúcsokat mértük az NMR színképben metil-szilán belső standard segítségével 0,0 ppm mellett. Az alábbiakban csak kiválasztott csúcsokat adunk meg.
7. példa
NMR (CDC13, 90 MHz): 0,88 (t,3H,J=7Hz, CHn-CHol -: 2,35 (S, 6H, 3,5-dimetil-4-karboxi-fenil-csoport metil-protonjai); 4,65 (m, IH, H-C8); 6,7—7,3 (m, 9H, arom. H, H-C2, CONH); 8,0 (széles, IH, N-H).
8. példa
NMR (CDC13, 90 MHz): 0,91 (t, 3H, J= =7Hz, £H3-CH2 ); 4,6 (t, 2H, J=8, -O-CH2-);
4.5 (m, IH, H-C8); 6,7—7,8 (m, 9H, arom. H, H-C2, CONH); 8,1 (széles, IH, N-H).
9. példa
NMR (CDCI3, 360 MHz): 0,9 (t, 3H, J= =7Hz, QH3-CH2-); 2,45 (S, 3H, -S-CH3); 4,58 (m, IH, H-Cs); 6,9-7,6 (m, 9H, arom. H, H-C2); 7,9 (IH, N-H).
10. példa
NMR (CDCI3, 90 MHz): 0,98 (t, 3H, J = =7Hz, CH3-CH2); 2,5-3,6 (m, 9H, H-C7, H-Cl0, H-C5-H-C4ax, H-C9P?, N-CH2-); 4,55 (m, IH, H-C8); 6,7-7,6 (m, 9H, arom. H, CONH, H-C2); 7,92 (széles, IH, N-H).
19. példa
NMR (CDCI3, 90 MHz): 2,4 (S, 3H, CH3-C2); 2,5 (S, 3H, N-CH3); 3,92 (S, 3H, O-CH3);
4.6 (m, IH, H-C8); 6,75—7,55 (m, 6H, arom. H); 7,75 (széles, IH, N-H); 8,1-8,3 (m, IH, arom. H); 8,8-9,0 (m, IH, CONH).
25. példa
NMR (CDCI3, 90 MHz): 0,98 (t, 3H, J= =7Hz, CH3-CH2); 2,4 (S, 3H, C2-CH3); 4,6 (m, IH, H-C8); 6,8—7,9 (m, 10H, arom. H, Ν—H, CONH).
43. példa
NMR (CDCI3, 360 MHz): 0,97 (t, 3H, J= =7Hz, (7H3-CH2-); 1,5 (m, 8H, dimetil-amino-csoport metil-protonjai, CH„-CH?-): 3,91 (S, 3H, O-CH3); 3,95 (S, 3H, O-CH3); 6,8-7,5 (m, 8H, arom. H, CONH).
51. példa
NMR (CDCI3, 90 MHz): 1,2 (S, 9H, t-butyl); 2,42 (S, 3H, N6-CH3); 3,76 (S, 3H, N,-CH3); 6,68—7,28 (m, 5H, aromás-H, CONH).

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására — ahol az (I) képletben
    R, hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent;
    R2 jelentése hidrogén-, klór- vagy brómatom vagy metilcsoport;
    R3 1-5 szénatomos alkilcsoportot jelent; és R4 jelentése 3—7 szénatomos alkilesoport; adamantilcsoport; adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport; vagy 1-3 szénatomos alkil-tio-, trifluor-metil-, hidroxil-, nitro- vagy (1-3 szénatomos) alkil-amino-csoporttal rnonoszubsztituált fenilcsoport; vagy a kétértékű -O-CH2-O- vagy -O-(CH2)2-csoporttal a benzolgyűrű két szomszédos szénatomján szubsztituált fenilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R, és R2 jelentése hidrogénatom, és R3 metilcsoportot jelent, R4 jelentése csak terc-butil-csoporttól eltérő lehet —, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet' — amelyben R,, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben meghatározott — egy R4CO2H általános képletű karbonsavval — amelyben R4 jelentése a tárgyi körben meghatározott — vagy annak valamilyen reakcióképes származékával reagáltatunk; és kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 klór- vagy brómatomot jelent, egy megfelelő (I) általános képletű vegyületet — amelyben R2 hidrogénatomot jelent — klórozunk vagy bremozunk; és kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R, jelentése 1 -4 szénatomos alkilesoport egy megfelelő (I) általános képletű vegyületet — amelyben R, hidrogénatomot jelent — 1-es helyzetben N-alkilezünk, és kívánt esetben az így kapott vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1985.01.03.)
  2. 2. Eljárás az (1) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, ahol R, hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent; R2 jelentése hidrogén-, klórvagy brómatom vagy metilcsoport; R3 1-5 szénatomos alkilcsoportot jelent; és R4 jelentése 3-7 szénatomos alkilesoport; adamantilcsoport; adott esetben 1-3 szénatomos alkilvagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal monovagy diszubsztituált fenilcsoport; vagy 1-3 szénatomos alkil-tio-, hidroxil- vagy (1-3 szénatomos) alkil-amino-csoporttal monoszubsztituált fenilcsoport; vagy a kétvegyértékű -O-CH2-O- vagy -O-(CH2) 2-csoporttai a benzolgyűrű két szomszédos szénatomján szubsztituált fenilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R, és R2 hidrogénatomot jelent és R3 jelentése metilcsoport, R4 jelentése csak terc-butil-csoporttól eltérő lehet, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — ahol R,, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben meghatározott — egy R4CO2H általános képletű karbonsavval — amelyben R4 jelentése a tárgyi körben meghatározott — vagy annak valamilyen reakcióképes származékával reagáltatunk, és kívánt
    -8197569 esetben az így kapott vegyületeket savaddiciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1984.01.12.)
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás 2,6-dimetil-8a- (pivaloil-amino) -ergolin előállítására, azzal jellemezve, hogy 8a-amino-2,6-dimetil-ergolint pivalói 1-kloriddal reagáltatunk, és kívánt esetben az így kapott vegyületet valamilyen savaddiciós sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1984.01.12.)
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás 2-klór-6-metil-8a- (pivaloil-amino) -ergolin előállítására, azzal jellemezve, hogy 8a-amino-2-klór-6-metil-ergolin pivaloil-kloriddal reagáltatunk, és kívánt esetben az így kapott vegyületet valamilyen savaddiciós sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1984.01.12.)
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-klór-6-metil-8a-(pivaloil-amino) -ergolin előállítására, azzal jellemezve, hogy 6-metil-8a- (pivaloil-amino) -ergolint szulfuril-kloriddal rea5 gáltatunk, és kívánt esetben az így kapott vegyületet valamilyen savaddiciós sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1985.01.03.)
  6. 6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely
  7. 10 az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és egyéb
  8. 15 segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1985.01.03.)
HU8524A 1984-01-12 1985-01-03 Process for producing 8alpha-acylaminoergoline derivatives and pharmaceuticals comprising such compounds HU197569B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3400853 1984-01-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT37148A HUT37148A (en) 1985-11-28
HU197569B true HU197569B (en) 1989-04-28

Family

ID=6224786

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU8524A HU197569B (en) 1984-01-12 1985-01-03 Process for producing 8alpha-acylaminoergoline derivatives and pharmaceuticals comprising such compounds

Country Status (28)

Country Link
US (2) US4950672A (hu)
JP (1) JPH0655739B2 (hu)
AT (1) AT391317B (hu)
AU (3) AU583489B2 (hu)
BE (1) BE901456A (hu)
CA (1) CA1245640A (hu)
CH (1) CH664568A5 (hu)
CY (1) CY1542A (hu)
DE (1) DE3500251C2 (hu)
DK (1) DK169891B1 (hu)
ES (1) ES8605514A1 (hu)
FI (1) FI82466C (hu)
FR (1) FR2560196B1 (hu)
GB (1) GB2152507B (hu)
GR (1) GR850065B (hu)
HK (1) HK48590A (hu)
HU (1) HU197569B (hu)
IE (1) IE58228B1 (hu)
IL (1) IL74043A (hu)
IT (1) IT1214648B (hu)
LU (1) LU85725A1 (hu)
NL (1) NL193541C (hu)
NZ (1) NZ210818A (hu)
PH (1) PH23286A (hu)
PT (1) PT79818B (hu)
SE (1) SE460420B (hu)
SG (1) SG32390G (hu)
ZA (1) ZA85276B (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU197569B (en) * 1984-01-12 1989-04-28 Sandoz Ag Process for producing 8alpha-acylaminoergoline derivatives and pharmaceuticals comprising such compounds
DE3587860D1 (de) * 1984-04-09 1994-07-28 Schering Ag 2-substituierte Ergolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.
HUT45248A (en) * 1986-01-24 1988-06-28 Sandoz Ag Process for producing 8alpha-(acylamino)-ergoline derivatives and pharmaceuticals comprising such compounds
US4931447A (en) * 1987-06-15 1990-06-05 Eli Lilly And Company Cycloalkylamides of (8β)-1-alkyl-6-(substituted) ergolines
US4981859A (en) * 1987-06-15 1991-01-01 Cycloalkylamides of (8 beta )-1-alkyl-6-(substituted)ergolines
DE3820159A1 (de) * 1987-06-23 1989-01-05 Sandoz Ag 8(alpha)-acylaminoergolin, seine herstellung und dieses enthaltende arzneimittel
IT1219652B (it) * 1987-06-23 1990-05-24 Sandoz Ag 8-acilamminoergolina,la sua preparazione e il suo impiego come medicamneto
DK338789A (da) * 1988-07-15 1990-01-16 Schering Ag 2-substituerede ergolinylurinstofderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf, deres anvendelse som laegemidler samt mellemprodukter til fremstilling deraf
GB8824744D0 (en) * 1988-10-21 1988-11-30 Erba Carlo Spa Antiemesis ergoline derivatives
DE3915950A1 (de) * 1989-05-12 1990-11-15 Schering Ag 8(alpha)-acylamino-ergoline, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel
US9657020B2 (en) 2015-01-20 2017-05-23 Xoc Pharmaceuticals, Inc. Ergoline compounds and uses thereof
CA2974113A1 (en) 2015-01-20 2016-07-28 Xoc Pharmaceuticals, Inc. Isoergoline compounds and uses thereof
CN111132980A (zh) 2017-06-01 2020-05-08 Xoc制药股份有限公司 用于医学的麦角灵衍生物

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3218323A (en) * 1965-11-16 Esters of i,g-dimethyl-b-ergolenyl carbamic acid
US2864822A (en) * 1956-10-22 1958-12-16 Lilly Co Eli 9-amino-7-methyl-belta10-ergolene and derivatives thereof
CH622519A5 (en) * 1974-07-05 1981-04-15 Hoechst Ag Process for the preparation of hydroxyalkylxanthines
US4348392A (en) * 1974-07-19 1982-09-07 Sandoz Ltd. 8α-Substituted ergoline-I derivatives
GB1517972A (en) * 1974-07-19 1978-07-19 Sandoz Ltd 6-methyl-8alpha-cyanomethylergoline i
US3922347A (en) * 1974-12-19 1975-11-25 Lilly Co Eli Method of inhibiting prolactin secretion with 8-acylaminoergolenes
CH615929A5 (en) * 1975-06-02 1980-02-29 Sandoz Ag Process for the preparation of novel ergoline compounds
DE2656344A1 (de) * 1975-12-23 1977-07-07 Sandoz Ag Ergolinderivate, ihre verwendung und herstellung
CH622518A5 (en) * 1976-12-14 1981-04-15 Sandoz Ag Process for the preparation of novel ergoline compounds
CH644606A5 (de) * 1980-09-23 1984-08-15 Sandoz Ag Verfahren zur isomerisierung von 9,10-dihydrolysergsaeurederivaten.
DE3151912A1 (de) * 1981-12-23 1983-06-30 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue ergolin-aminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel
HU197569B (en) * 1984-01-12 1989-04-28 Sandoz Ag Process for producing 8alpha-acylaminoergoline derivatives and pharmaceuticals comprising such compounds
CH666035A5 (de) * 1984-12-24 1988-06-30 Sandoz Ag 8-alpha-acylaminoergolene.
IT1219652B (it) * 1987-06-23 1990-05-24 Sandoz Ag 8-acilamminoergolina,la sua preparazione e il suo impiego come medicamneto

Also Published As

Publication number Publication date
GB2152507A (en) 1985-08-07
DK12685D0 (da) 1985-01-10
IT8547538A0 (it) 1985-01-11
IL74043A0 (en) 1985-04-30
AU583489B2 (en) 1989-05-04
FR2560196A1 (fr) 1985-08-30
SE8500107D0 (sv) 1985-01-10
CY1542A (en) 1991-03-22
HK48590A (en) 1990-06-29
AU609539B2 (en) 1991-05-02
GB2152507B (en) 1987-07-15
ES539511A0 (es) 1986-03-16
ZA85276B (en) 1986-08-27
IT1214648B (it) 1990-01-18
IE58228B1 (en) 1993-08-11
FI850130A0 (fi) 1985-01-11
IE850064L (en) 1985-07-12
DE3500251A1 (de) 1985-07-18
FI850130L (fi) 1985-07-13
US5077298A (en) 1991-12-31
DE3500251C2 (de) 1995-01-26
SE460420B (sv) 1989-10-09
JPS60174783A (ja) 1985-09-09
FI82466C (fi) 1991-03-11
AU2506788A (en) 1989-03-02
IL74043A (en) 1988-10-31
CA1245640A (en) 1988-11-29
HUT37148A (en) 1985-11-28
DK169891B1 (da) 1995-03-27
AU3760985A (en) 1985-07-18
NL193541C (nl) 2000-01-04
CH664568A5 (de) 1988-03-15
JPH0655739B2 (ja) 1994-07-27
NL193541B (nl) 1999-09-01
NL8500008A (nl) 1985-08-01
BE901456A (fr) 1985-07-08
NZ210818A (en) 1989-02-24
AU2506688A (en) 1989-02-23
GR850065B (hu) 1985-05-03
PT79818A (en) 1985-02-01
SE8500107L (sv) 1985-07-13
SG32390G (en) 1990-08-03
US4950672A (en) 1990-08-21
DK12685A (da) 1985-07-13
AT391317B (de) 1990-09-25
PT79818B (en) 1987-01-07
ATA5985A (de) 1990-03-15
GB8500454D0 (en) 1985-02-13
PH23286A (en) 1989-06-30
FR2560196B1 (fr) 1986-07-18
AU618290B2 (en) 1991-12-19
FI82466B (fi) 1990-11-30
ES8605514A1 (es) 1986-03-16
LU85725A1 (fr) 1985-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4797406A (en) Amides and esters containing bridged piperidines and use as serotonin M antagonists
HU197569B (en) Process for producing 8alpha-acylaminoergoline derivatives and pharmaceuticals comprising such compounds
JP3238397B2 (ja) 新規のスルホニル化合物
HU201553B (en) Process for producing tetrahydrofuro- and -thieno(2,3-c)pyridines and pharmaceutical compositions comprising same
US4659710A (en) 1,7-Naphthyridine derivatives and pharmaceutical compositions
HU208434B (en) Process for producing anellated tetrahydropyridin-acetic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4739067A (en) 4-(1,2,5,6-tetrahydro-1-alkyl-3-pyridinyl)-2-thiazolamines and 4-(hexahydro-1-alkyl-3-pyridinyl)-2-thiazolamines
US4086353A (en) Certain azolinylamino (azolidinylimino) indazoles
HU180998B (en) Process for preparing new 5,11-dihydro-6h-pyrido/2,3-b/ /1,4/-benzodiazepin-6-ones substituted in position 11
CA1203798A (en) Esters of cyproheptadine-3-carboxylic acid and structurally related compounds
US4208420A (en) New benzo [d] thiazole derivatives, process for their preparation and their therapeutic applications
US4237135A (en) 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-phenylquinoline, process for preparation thereof, and composition thereof
US4537975A (en) 1-Phenylindazol-3-one compounds
US4791115A (en) 2,6-dimethyl-8α-pivaloylamino-9,10-didehydro-ergoline
US3732243A (en) 2-(p-bromophenyl)-9-dimethyl-amino-propyl-9h-imidazo(1,2-a)benzimidazole
JPH03120271A (ja) 抗虚血活性を有するフェニルアルキルアミン誘導体
HU198945B (en) Process for producing tricyclic pyridone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
CA1313871C (fr) Derives de l&#39;acide (dihydro-2,3 oxo-2 benzofurannyl-3)-2 acetique, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
HU176486B (en) Process for producing new 4-phenyl-thieno-square bracket-2,3-c-square bnacket closed -piperidine derivatives
JPS611659A (ja) ４‐［２‐（ジアルキルアミノ）エチル］イサチン
JPH0633279B2 (ja) ４，９−ジヒドロ−１０Ｈ−ピリド〔３，２−ｂ〕−チエノ〔３，２−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピノンおよび４，９−ジヒドロ−１０Ｈ−ピリド〔３，２−ｂ〕チエノ〔３，４−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピノンのアミノアシル誘導体、これらの製造およびこれらを含む薬剤組成物
KR900008564B1 (ko) 신규한 8α-아실아미노에르고린의 제조방법
EP0001401A1 (en) Thienobenzazepine derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
GB2078225A (en) 4,5,5a,6-tetrahydro-dibenz[cd,f]indoles
CN118930553A (zh) 5,6,7,8-四氢呋喃[3,4-g]异喹啉-3(1H)-酮化合物及其制备方法、药物组合物和用途

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: NOVARTIS AG., CH