HU197008B

HU197008B - Process for producing hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2h-quinolizin-3(4h)-one esters and derivatives

Info

Publication number: HU197008B
Application number: HU874918A
Authority: HU
Inventors: Maurice W Gittos
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1986-11-03
Filing date: 1987-11-02
Publication date: 1989-02-28
Also published as: ZA878096B; JPS63258476A; AR246264A1; IL84309A; ES2061469T3; NO165922C; DE19775092I2; FI87786B; JP2657267B2; NL970043I2; FI874768A; PH24664A; CN1021654C; NZ222349A; DE3750359D1; PT86060B; EP0266730A1; HUT45055A; IE63670B1; AU8059687A

Description

A találmány tárgya új eljárás hexahidro - 8 - hidroxi - 2,6 - metano - 214 - kinolizin - 3(4 H) - on és hexahidro - 8 - hidroxi - 2,6 - metano - 2H - kinolizin vegyületek aromás és heterociklusos karbonsavakkal képzett észtereinek előállítására, mely észter származékok új vegyületek.

A találmány tárgya új eljárás az (1) általános képletű új vegyületek — ahol

A jelentése =H₂, =O vagy =(H) (OH);

B jelentése =“H₂ vagy =(H) (CH₃);

R, (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol Z jelentése “=NH csoport, R₅ jelentése hidrogénatom; R, jelentése hidrogénatom; R₆ ás R_B jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport; R₁₀ jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy cínao-csoport; a hullámos vonal jelzi, hogy a gyűrűn az oxigén szubsztituens konfigurációja endo vagy exo lehet — és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik, valamint kvaterner ammónium sóik előállítására.

Az (I) általánós képletben az 1—4 szénatomos alkil kifejezés metil-, etil-, piopil-, izopropil- és butil-csoport lehet. Az 1—4 szénatomos alkoxi-csoport metoxi-, etoxi-, propoxi- és butoxi-csoport lehet, a halogén kifejezés pedig fluor-, klór- vagy brómatomot jelent. Az általános képletben a hullámos vonal helyett folytonos, megszakítás nélküli vonal jelzi, hogy a' konfiguráció endo. Az ilyen endo-vegyuleíeket nevezhetjük transz-vegyületeknek, hasonlóképpen, az exo-vegyületeket pedig cisz-vegyületeknek nevezhetjük. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hidrátjai magukkal a vegyületekkel egyenértékűek és mindazokat a vegyületeket jelentik, ahol a karbonil-csoport — vagyis, ahol A jelentése oxigénatom — (OH)₂ csoport formában létezik.

A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek azok, ahol az észter a policiklusos gyűrűhöz entlokonfigurációban kapcsolódik. Másik előnyös vegyületcsoport az olyan endo-konfigurációjű vegyületek köre, ahol A jelentése ==O csoport. Harmadik előnyös vegyületcsoport, ahol B jelentése =H₂.

A gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sók megfelelő savakkal képzett nemtoxikus sók lehetnek. Megfelelő savak a szervetlen savak, így a hidrogénklorid, hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav vagy foszforsav; szerves savak, így a szerves karbonsavak, például ecetsav, propionsav, glikolsav, maleinsav, hidroxi-maieinsav, almasav, borkősav, citromsav, szalicilsav, 2-acetiloxi-benzoásav, nikotinsav vagy izonikotinsav; szerves szulfonsavak, például metánszulfonsav, etánszulfonsav, '2-hidroxi-etánszulfonsav,

4-toiuolszulfonsav vagy 2-naftalinszulfonsav. A kvaterner ammónium sókat alkil-halogenidekkel, így metil-kloriddal, metil-bromiddal vagy etil-bromiddal; vagy szulfát észterekkel, így 4-toiuol-szulfonsavmetilészterrel vagy 2-naítaHnszulfonsav-metiiászterrel képezhetünk.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek körébe esnek például az alábbiak:

endo - 8 - (3,5 - dimetil - benzoiloxi) - hexahidro 2,6 - metano - 2H - kinolizin - 3(4H) - on z

exo - 8 - (3,5 - dimetil - benzoiloxi) - hexahidro 2.6 - metanol - 2H - kinolizin - 3(4H) - on endo - 8 - (3,5 - diklór - benzoiloxi) - hexahidro 2.6 - metano - 2H - kinolizin - 3(4H) - on endo - 8 - (3,5 - dimetoxi - benzoiloxi) - hexahidro

- 2,6 - metano - 2H - kinolizin - 3(4H) - on endo - 8 - (3,5 - dimetil - benzoiloxi) - oktabidro 2.6 - metano - 211 - kinolizin endo - 8 - (3 - indolil - karboniloxi) - okíahidro 2,6 - metano - 2H - kinolizin endo -8-(5- ciano - 3 - indolil - karboniloxi) - hexahidro - 2,6 - metano - 2H - kinolizin - 3(414) - on endo -8-(3- indolil - karboniloxi) - 3 - hidroxiimino - 2,6 - metano - okíahidro - 211 - kinolizin endo -8-(3- indolil - karboniloxi) - 2,6 - metano okíahidro - 2H - kinolizin - 3 - ol

Az (1) általános képletű vegyületek előállításánál úgy járunk el, hogy valamilyen (Π) általános képletű — ahol

A’ jelentése =O vagy ““H₂-a’koholt vagy reakcióképes származékát valamely (111) általános képletűahol R¹ jelentése a fenti — sav reakcióképes származékával reagáltatunk. Reakcióképes savszármazék a megfelelő savklorid vagy bromid, vagy a megfelelő glioxiiil-klorid vagy bromid, vagy a megfelelő savhaiogenidnek N,N-karboni!-diimidazoIfal történő re akciójakor kapott karbonsav-imidazol; vagy bármilyen hasonló savszármazék, amely az egyszerű karbonsav-észternek alkohollal, vagy reakcióképes alkohoiszármazékkal való reakciójakor keletkezik. Speciálisabban, ha az alkoholban a hidroxil-csoport ekvatoriális (exo) helyzetű, akkor azt reagáltathaíjuk az olyan megfelelő karbonsav-tmidazollal, amelyet a savhaiogenidnek Ν,Ν-karbonií-diísnidazoUal való reakciójakor kapunk. Alternatív módon, a savat ismert eljárásokkal (például tionil-kloriddal ieagáltatva) savkloriddá alakíthatjuk, majd reagáltatjuk az alkohollal vagy az alkoholnak valamilyen alkálifém sójával, például az alkoholnak és lítium-hidridnek tetrahidrofuránban való reagáitatásával kapott lítium sóval.

Ha a kiindulási alkoholban a hidroxil-csoport axiális (endo) helyzetű, átalakíthatjuk a megfelelő észterré oly módon, hogy a megfelelő savkloriddal vagy bromiddal reagáltatjuk. A leakciót ekvivalens meuynyiségű valamilyen megfelelő tercier bázis, így

4-dimetil-am:no-pjridín jelenlétében, valamilyen magas forráspontú oldószerben, így például xilolban hajtjuk végre. Ez esetben azonban hosszú, 24—84 órás melegítési időre van szükség 140 ’C-on vagy 140 ’C feletti hőmérsékleten, így ez a módszer nem alkalmazható savhalogenidek esetében, amelyek ilyen körülmények között nem stabilak. Ezért az ilyen vegyületek előállítására alternatív módszer alkalmazására volt szükség. Eszerint valamilyen megfelelő savkloridot vagy bromidot, vagy glioxiíil-kloridot vagy bromidot, valamilyen nitro-alkán oldószerben az alkohol valamilyen szuper savas (savassága nagyobb mint a í 00%-os kénsavó), oldatával és ugyanazon szupersav valamilyen nehézfémsójának ekvivalens mennyiségével reagáltatunk. Az eljárásban a glioxilií-klorid jól használható, mivel az alkalmaz,ott körülmények között könnyen dekarbonileződik. A

-2197 008 reakciót 1--24 óra alatt, —80 ’C és környezeti hőmérséklet (körülbelül 23 ’C) közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Megfelelő szupersavak — M=H jelentése mellett — például az MBF₄, MASF₆, MSbF₆, MFF₆ MTaFg vagy MNbF₆, a megfelelő nehézfémek (M), a tallium, továbbá az ezüst. Alkalmazható nitroalkán oldószerek például a nitro-metán, nitro-etán, 1-nitro-propán és a 2-nitro-propán.

Azon esetekben, ahol az R, csoport valamilyen primer vagy szekunder amino-csoportot tartalmaz, azt' általában védjük az, előbbi reakció alatt. Védőcsoportként szekunder amin esetében általában benzilcsoportot, primer amin esetében benziloxi-karbonilcsoportot alkalmazunk. Bármelyik esetben a termékről a védőcsoportot ismert módokon távolítjuk el, például hidrogénezéssel, palládium katalizátor jelenlétében.

Azon vegyületek áthidalt származékokká való átalakítására, amelyek A helyén -O csoportot tartalmaznak, különféle eljárásokat használhatunk. így, a policiklusos rendszer keton csoportja a megfelelő alkohollá redukálható alkálifém-bórhidriddel (nátrium- vagy kálium-bórhidriddel) valamilyen rövidszénláncú alkanolban, így etanolban vagy metanolban.

A keton-csoport egy kétlépéses eljárással metiléncsoporttá is redukálható. Az első lépésben a ketont etilén-diotiollal vagy trimetilén-ditiollal reagáltatjuk valamilyen erős sav, így sósav vagy bór-trifluorid (BF₃) jelenlétében, s így megkapjuk a megfelelő ditio-ketált. A reakciót valamilyen megfelelő poláros oldószerben, így nitrometánban vagy ecetsavban hajtjuk végre. Ezután a ditío-keált hidrazinnal redukáljuk Raney nikkel katalizátor jelenlétében, valamilyen rövidszénláncú alkanolban, fgy 2-propanoíban, emelt hőmérsékleten (60—100’C). Ténylegesen ugyanilyen módszerrel redukálhatjuk a kiindulási alkoholt, a hexahidro - 8 - hidroxi - 2,6 - metano - 2H kinolizin - 3(4H) - ont 8 - hidroxi - 2,6 - metanol - oktahidro - 2ÍT - kinolizinné, amelyet aztán a fent leírtak szerint savszármazékokkal reagáltatva a megfelelő észterekhez jutunk.

A B helyén metil-csoportot tartalmazó vegyületeket olyan vegyületekből, ahol A jelentése ==O csoport, B jelentése —H₂ csoport, Mannich reakcióval, formaldehid és egy szekunder amin, így dimetilamin. dietil-amin, piperidin vagy pirrolidin alkalmazásával kaphatjuk meg. Ez a reakció a megfelelő amino-metil-származékot adja, s amikor B jelentése dimetil-amino-metil-csoport, az amino-csoportot valamilyen inért oldószerben, így toluolban 90— 100 ’C-ra való melegítéssel eltávolítva jutunk a megfelelő metilén-származékhoz (Rjelentése —CH₂ csoport). Ezt az exociklusos metilén-származékot ismert módokon izoláljuk és hidrogénezéssel metil-csoporttá alakítjuk. A hidrogénezést például hldrogéngázzal, platina-oxid jelenlétében hajtjuk végre.

Az előbbi eljárásban reakeiópartnerként használt alkoholt ismert 3 - ciklopentén - 1 - karbonsav - (1—4 szénatomos alkil) - észterekből állíthatjuk elő többlépéses eljárással. Pontosabban, a ciklopentén kettős kötését 1,2-diollá oxidáljuk N-metil-morfolin N-oxiddal, ozmium-tetroxid katalizátor jelenlétében. A dióit ezután nátrium-metaperjodáttal a megfelelő dialdehiddé hasítjuk. A diaidehid RobinsonSchöpf ciklizációjával, amelyet rövidszénláncú alkilglicin észterrel és acetondikarbonsawal, előnyösen pH = 4 értéken hajtunk végre, az (la) általános képletű pszeudopelletierin származékot kapjuk. A keton csoportot nátrium-bórhidriddel alkohollá redukáljuk is a terméket dihidropiránnal reagáltatjuk, amikor is a hidroxil-csoportot védjük tetrahidropiraniléter formában. A diészter erős bázissal, például kálium-t-butoxiddal végzett Dieckman ciklizációjával, majd ezt követően vizes savas hidrolízissel és dekaroxilezéssel kapjuk meg a kívánt alkoholt. Ezek az alkoholok két formában — axiális és ekvatoriális — léteznek. Az előző eljárásban főként az axiális alkohol keletkezik, amely kámforszulfonátos vagy tctrafluoro-borátos sója formájában kristályosítással különíthetünk el az ekvatoriális izomertől.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyhatásúak, amelyek fájdalomcsillapítóként, főként vasculáris eredetű migrén és tartós fejfájások, valamint írigeminusneuralgia esetében használhatók eredményesen. Alkalmazhatók a daganatos betegségek kemoterápiás szerekkel való kezelésénél fellépő émelygés és hányás ellen is.

A múltban a migrén akut eseteit általában valamilyen perifériás értágítóval, így ergotaminnal, esetleg kofeinnel együtt adva, vagy dihidroergotaminnal; lázcsillapító analgelikummal, mint amilyen az acetilszalicilsav vagy p-acetilamino-fenol; és/vagy valamilyen hányásgátlóval, így ciklizinnel, metoclopramiddal és tietilperazinnal kezelték. Irodalmi hivatkozások (J. B. Hughes, Med. J. Aust. 2, No. 17, 580, 1977) arról is beszámolnak, hogy egy akut migrénroham közvetlen enyhítése elérhető 10 mg-os metoclopramid injekció lassú intravénás beadásával is.

Az a feltételezés, hogy az 5-hidroxi-triptamin (5HT) amely természetben előforduló anyag, játszik legvalószínűbben szerepet a migrén patofiziológiájában. A legtöbb migrénroham folyamán az 5-HT és metabolitja, az 5-hidroxi-indolecetsav megnövekedett mennyiségben választódik ki a vizeletben, sőt egy migrénroham esetén a plazma és thrombocyta 5-HT koncentrációk gyorsan lecsökkennek és mindaddig alacsony értéken maradnak, amíg tart a fejfájás. Bizonyos páciensekben a migrénes rohamok világos kapcsolatot mutatnak a thrombopéniás pcridusokkal. Egyes kutatók (J. R. Fozard, International l íeadache Congress 1980, AdvancesinNeurology, Vol. 33, Raven Press, New York, 1982) azt javasolták, hogy a migrén tüneti kezeléséhez olyan vegyületeket kellene használni, amelyek blokkolják az 5-HT aktivitást.

Az ismert migrén profilaktikus gyógyszerek, fgy a methysergid, propranolol, amitripthyrin és klórpromazin igen különböző farmakológiai aktivitásúak, de mindegyik 5-HT D-receptor antagonista azokban a dózisokban, amelyekben a migrén profilaktikus kezelésénél klinikailag alkalmazzák. A metoclopramid egy lehetséges 5-HT M-receptor antagonista és például J. R. Fozard azt javasolta, hogy azaffarcns érzőneuronokon jelenlévő M-receptor blokádja tüneti enyhülést nyújt akut migrénes roham esetében.

Más irodalmi hivatkozások [ J. R. Fozard és társai, Eur. J. Fharmacol., 59. 195—210 (1979); J. R. Fozard, Naunyn-Schmiedeberg’s Arch, Pharmacol., 326, 1984, 36—44J a (—)kokain és bizonyos rokon vegyületek, így a pszeudotropyl benzoát (vagyis a

-3197 008 benzoilpszeudotropin) és a 3,5-diklór-benzoiltropin

5-HT M-receptor antagonista hatásáról számolnak be. A metoclopramid, pszeudotropyl benzoát, nor (—) kokain és benzoiltropin pA₂ értékei 7,2,7,0, 7,7 és 7,2, megfelelőleg, míg a 3,5-diklór-benzoiltropin ugyanolyan módszerrel meghatározott pA₂ értéke

9,3 [J. R. Fozard és társai, Eur. J. Pharmacol., 49, 109—112 (1978); J. R. Fozard, Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol., 326, 1984, 36—44], Egy kettős vak klinikai kísérletben a 3,5-diklórbenzoiltropin hatékonynak bizonyult az akut migrénes roham kezelésében (C. Loisy és társai, Cephalalgia, 5,(1985), 79—82). Richardsonés társai [Natúré, 316,26—131 (1985)] egy további tropin észter sorozatot írnak le, amelyek 7,7 és 13,6 közötti pA₂ értékekkel blokkolják az 5-HT M-receptorokat.

A találmány oltalmi körébe tartozó vegyületek blokkolják az afferens érzőneuronok M-receptorait, amelyek bizonyos fajtái elősegítik a fájdalomátvitelt. Amint már az előzőekben említettük, az ilyen M-receptorok blokkolása egy olyan mechanizmusnak látszik, amellyel a migrén tünetei enyhíthetek. Ennek megfelelően a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek jól használhatók a migrén kezelésében olyan mennyiségben beadva, amely elegendő az M-receptorok hatásos blokkolásához.

Az előbb részletezett farmakológiai hatások mellett az 5 -HT M-receptor blokkoló vegyületek — ideértve a metoclopramidot, 3,5-diklórbenzoiltropint és a (3cs - tropanil) - IH - indol - 3 - karbonsav észtert — igen hatékonyak a daganatos betegségek kemoterápiás szerekkel való kezelésénél fellépő émelygés és hányás megelőzésében, amint azt egy állatkísérleti modell bizonyítja [W. D. Miner és társai, Brit. J. Pharmacol., 88, 374 (1986); W. D, Miner és G. J. Sanger, Brit. J. Pharmacol., 88,497—499 (1986); B. Costall és társai, Neuropharmacology, 25, 1986, 959—961]. Az a vélemény, hogy a citosztatikus gyógyszer kiváltotta hányás mögött egy 5-HT M-receptor mechanizmus van [ W. D. Miner és G. J. Sanger, Brit. J. Pharmacol., 88, 497—499 (1986)]. Ennek megfelelően a találmány oltalmi körébe eső vegyületek alkalmazhatók a citosztatikus gyógyszerek kiváltotta hányás kezelésében olyan dózisokban beadva, amelyek elegendőek az előbb említett M-receptorok blokkolásához.

A vegyületek 5-HT-vei szembeni aktivitását J. R. Fozard és társai módszere szerint [Eur. J. Pharmacol., 59, 195—210 (1979)] pA₂ értékei izolált nyúlszívben való mérésével határozhatjuk meg. A módszer szerint azt az antagonista molkoncentrációt határozzuk meg, ahol az 5-HT-ra vonatkozó ED,₀ érték kétszerese az antagonista nélküli ED_J0 értékének. A pA₂ érték a mclkoncentiáciők negatív logaritmusa. Általában minél magasabb a pA₂ érték, annál hatásosabb a vegyület. Ilyen módon vizsgálva a találmány szerinti vegyületek pA₂ értékei általában a körülbelül 8—10-es tartományba esnek.

A vegyületek 5-HT-val szembeni aktivitását in vivő a vegyületnek a patkányba intravénásán beadott

5-HT által indukált Von Benzold—Jarisch Reflexre gyakorolt hatása által határozhatjuk meg. (Paintal A.

S., Physiol, Rév. 53,159—227, (1973); J. R. Fozard, Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol., 326, 36—44 (1984)]. Az átmeneti szívműködés lelassulás egy megnövekedett afferens vagus aktivitás következménye, amely a szív körüli és szívben lévő érzőneuron rostoknak az 5-HT általi stimulálása hatására jön létre. A vegyületeket az 5 -HT által indukált Von Bezold—Jarisch Reflexre gyakorolt hatásuk szerint vizsgálva, az endo - 8 - (3,5 - dimetil - benzoiloxi) hexahidro - 2,6 - metano - 2H - kinolizin - 3(4H) - on hidroklorid és az endo - hexahidro -8-(3- indolil karboniioxi) - 2,6 - metano - 2H - kinolizin - 3(4H) on hidroklorid intravénásán beadva 0,01—0,1 mg dózisoknál, orálisan beadva 0,25—1 mg/kg-nál nyomja el a reílexválaszt.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek 5-HT M-receptorra gyakorolt hatása nagymértékben szelektív. Hatásuk egyéb 5-HT receptorokkal és egyéb spasmogénekkel, így főleg carbachollal, phenyleprinnel, hisztaminnal és kalciummal szemben legalább három nagyságrenddel kisebb, mint az

5-HT M-receptorok ra gyakorolt hatásuk. Ennek megfelelően mellékhatás néikül alkalmazhatók a migrén, vagy a citosztatikus gyógyszerek alkalmazásakor fellépő hányás kezelésében.

A találmány oltalmi körébe eső vegyületek különféle módokon adhatók be. Beadhatók egyedül vagy gyógyszerkészítmények formájában orálisan vagy parenterálisan, például szubkután vagy intravénásán. Beadhatók inhalálás vagy kúpok formájában .... A beadott vegyület mennyisége attól függően változhat, hogy migrén elleni vagy citosztatikus gyógyszer kiváltotta hányás elleni hatásos mennyiséget kell-e beadni. A pácienstől és a beadás módjától függően a beadott vegyületmennyiség dózisonként körülbelül0,01 mg/kg—körülbelül lOmg/kg, rendszerint 0,03—3,0 mg/kg tartományban változhat. A vegyületek egységdózisai például körülbelül 0,5 mg—100 mg, rendszerint 1—50 mg, előnyösen 3—30 mg hatóanyagot tartalmazhatnak, melyet például naponta 1—4 részre osztva adhatunk be.

Az itt használt „egységdőzis forma” kifejezés egyszeres vagy többszörös dőzisformát jelent, amely a hatóanyag valamilyen mennyiségét valamely hígító- vagy' hordozóanyaggal összekeverve tartalmazza. A hatóanyag-mennyiség olyan, hogy egy vagy több előre meghatározott egységre legyen általában szükség egy szokásos terápiás beadáskor. A többszörös dózisformák, így folyadékok vagy bevont tabletták esetében, ez az előre meghatározott egység egy része az egész többszörös dózisforrnának, így 5 ml (teáskanál) folyadék, vagy egy osztott tabletta fele vagy negyede.

A találmány szerinti vegyületekből önmagában ismert módon, valamilyen gyógyászatilag alkalmazható hordozóval vagy hígítószerrel összekeverve speciális kikészítés! fonnák is előállíthatok. Ezen célból a vegyületeket rendszerint összekeverjük valamilyen hordozóanyaggal vagy hfgftószerrel, vagy bezáijuk, illetve bekapszulázzuk kapszulába, zacskóba, ostyába, papírba vagy más anyagba.

A hígító- vagy hordozóanyag szilárd, félszilárd, vagy folyékony anyag lehet, ami a hatóanyag szempontjából hordozóanyag, kötőanyag vagy közeg lehet, A megfelelő hordozó- vagy hígítószerek az irodalomban ismert anyagok. (Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania).

A találmány szerinti készítmények enterális vagy

-4197 008 parenterális felhasználásra alkalmazhatók és a páciensnek beadhatjuk őket tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, szuszpenzók és hasonlók formájában.

A találmány oltalmi körébe eső vegyületek a migrén terápiában alkalmazhatók más, egyéb módon hatásos antimigrén szerekkel kombinálva is. Ilyen gyógyszerek lehetnek profilakíikus szerek, mint a barbifurátok, diazepam; chlorpromazin, amitriptylin, propranolol, mcthysergid, pizotifcn, cyprohcptadin, dihydroergotamin és clonidin, továbbá lehetnek akut rohamok esetén használatos szerek, fgy érösszehúzók, például ergotamin és dihydroergotamin, lehetnek fájdalomcsillapftó/gyulladáscsökkentő szerek, így például aszpirin, paracetamol és indomethacin, vagy lehetnek émelygés elleni szerek, mint amilyen a cyclizin, metoclopramid, valamint thicthylperazin (Fozard, J. R., J. Pharm. Pharmacol., 27,297— 321 (1975); Saper, J. R., J. Amer, Med, Assoc. 239, 480—484 (1978); Fozard, J. R.]. így például a találmány szerinti vegyületek hatásosak lehetnek aszpirinnal kombinálva 300—1200 mg napi adagban, vagy methysergiddel kombinálva 2—6 mg napi adagban beadva.

Az alább következő példák a találmány szerinti eljárás szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.

1. példa

160 gdietil-malonát 1,5 liter száraz dimetil-formaínidban készült oldatához 0 ’C hőmérsékleten, keverés közben, nitrogén atmoszférában 30 g lítium-hidridet adunk, lassan. Miután a hídrogéngáz-fejlődés befejeződött (2 óra), 143 g cisz-l,4-dik!ór-2-butént adunk lassan a reakcióelegyhez, melyet azután hagyunk szobahőmérsékletre felmelegedni. 72óra után a reakcióelegyet éter:hexán 1:4 arányú eíegyével hígítjuk és vízre öntjük. A szerves fázist vízzel és sós vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Desztillációval 3 - ciklopentén -1,1 - dikarbonsav - dietilésztert kapunk (olvadáspontja 70— 80 'C/0,1 mm), amely kis mennyiségben (-10%) 2 vinil.- ciklopropán - 1,1 - dikarbonsav - dietilésztert tartalmaz.

Az előbb kapott 148,5 g nem tiszta ciklopentén diésztert 118 g kálium-hidroxid 1333 ml 80%-os etanolban készült oldatához adjuk és ezt a kevert oldatot egy éjszakán át 60—70 ’C hőmérsékleten tartjuk. Az etanolt elpárologtatjuk és a maradékot koncentrált kénsav (107 ml) 274 ml vízben készült jéghideg oldatával kezeljük. A savas elegyet háromszor 400 ml éterrel extraháljuk, majd a megszáritott éteres extrákra mok bepárlásával a dikarbonsav-maradékhoz jutunk. Ezt a maradékot mono karbonsa wádekarboxílezzük olajfürdőn, 170—180 ’C-on 1 óráig tartó melegítéssel. Az olajos maradékot ledesztilláljuk, fgy nyers 3-ciklopentén-1 -karbonsavat kapunk (forráspont 68—73 ’C lmm), amely némi y-vinil-y-butiroIaktont tartalmaz. 98 g kálium-karbonát 300 ml vízben készült oldatát adjuk a fenti anyaghoz és az elegyet éterrel extraháiva eltávolítjuk γ-νίπίΐ-γ-butirolaktont. A vizes oklat megsavanyításáva! és éteres extrakcióval tiszta 3-ciklopentén-l-karbonsavat kapunk.

2. példa g 3-ciklopentén-l-karbonsav és feleslegben vett tionil-klorid elegyét szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. A felesleges tionil-kloridot elpárologtatjuk és a maradékot ledeszt illáivá 3-ciklopentén-l-karbonil-kloridot kapunk, melynek forráspontja 52—58 ’C.

Λ kapott savkloridot lassan 32 g piridin 150 ml etanolban készült jeges hűtési! oldatához adjuk keverés közben. Az elegyet még egy óráig keverjük, az etanolt elpárologtatjuk ésa maradékot vízzel és éterrel kezeljük. Az éteres fázist elválasztjuk, néhányszor mossuk vízzel és szárítjuk. Az éter elpárologtatása után 3 ciklopentén - í - karbonsav-etilésztert kapunk maradékként, melynek forráspontja 62,5—66 ’C/14 mm.

3. példa

84,6 g N-metil-morfolin N-oxid, 1 g ozmium-tetroxíd, 230 m! víz és 115 ml aceton keverékét 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ebhez a kevert elegyhez igen lassan, 8 óra alatt, 80 g 3-ciklopentén1 -karbonsav-etilészter 115 ml acetonban készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet keverés közben 50 ’Cra melegítjük 2 óra hosszat, hogy a reakció végbemenjen. A reakció lejátszódását vékonyréteg-kromatográfíával követjük, etil-acetát/hexán 70/30 arányú elegyét használva. Körülbelül 10 g nátriumfidrogén-szulfitot adunk hozzá, a keverést még további 15 percig folytatjuk és az elegyet celiten átszűrjük. A szűrlet pH-ját pH = 7 értékre állítjuk 37 ml 12 n kénsav hozzáadásával, az acetont elpárologtatjuk, a maradék oldat pH-ját 13 ml 12 n kénsavval pH *= 2 értékre állítjuk íx; és az oldatot négyszer 250 ml etilacetáttal extraháljuk. A száraz etil-acetát elpárologí atása után 4 - etoxi - karbonil -1,2 - ciklopentán - dióit kapunk.

4. példa

85,4 g nátrium-perjodát 500 ml vízben készült oldatát 69 g 4 - etoxikarbonil - 1,2 - ciklopentán - diói 690 ml tetrahidrofuránban készült oldatához adjuk lassan, keverés közben. A reakció exoterm, tehát hűtésre van szükség. 2 óra múlva a náírlum-jodát csapadékot kiszűrjük, az oldatot szobahőmérsékleten bepároljuk, eltávolítva a tetrahidrofurán legnagyobb részét. Az így kapott, a kívánt β-etoxi-karbonil-glutáraldehidet tartalmazó vizes oldatot közvetlenül felhasználjuk a következő reakcióban.

400 g kálium-hídrogénftalát 800 ml vízben készült szuszpenziójához keverés közben, részletekben, 80 g aceton-dikarbonsav 1200 ml vízben készült oldatát, 80 g glicin-etiiészter-hidroklorid 400 ml vízben készült oldatát, végül az előbb kapott β-etoxi-karbonilglutáraldehid oldatot adjuk. Az elegyet 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten, ezalatt szén-dioxid fejlődik. A reakcióelegyet feleslegben vett vizes káliumkarbonát hozzáadásával ineglúgosfljnk és néhányszor extraháljuk etil-acetáttal. A száraz etil-acetátos extraktumok bepárlásával egy szirupos anyagot ka5

-5197 008 púnk, ami főként 7 - etoxi - karbonil - 9 - (etoxi - karbonil - metil) - 9 - azabiciklo(3.3.l Jnonán - 3 - ont tartalmaz.

5. példa g nátrium-bórhidridet adunk kis részletekben, követés közben 87,6 g 7 - etoxi - karbonil - 9 - (etoxi karbonil - metil) - 9 - azabicikloJ3.3.1 jnonán - 3 - on 750 ml etanolban készült oldatához. Az elegyet egy éjszakán át keveijük szobahőmérsékleten, az etanolt elpárologtatjuk, a maradékot pedig 200 ml vízzel kezeljük. 2 mól sósavat adunk hozzá, amíg az elegy savassá nem válik és ezt a savas oldatot rögtön meglúgosítjuk telített kálium-karbonát oldat hozzáadásával. Etil-acetátos extrahálás és a száraz extraktumok bepárlása után egy szirupot kapunk, amely főként 7 etoxi - karbonil - 9 - (etoxi - karbonil - meti!) - 9 - azabiciklo (3.3.1 Jnonán - 3 - olt tartalmaz. A szirupot oszlopkromatográfiával tisztíthatjuk, töltetként szílícíum-dioxidot, eluensként pedig hexán-etil-acetát (30:70) elegyet használva.

6. példa

26,1 g nyers 7 - etoxi - karbonil - 9 - (etoxi - karbont! - metil)-9-azabiciklo [3.3.1 Jnonán- 3-ol 250 ml metiJén-klortdban készült oldatát egy ekvivalens (8,42 g) metánszulfonsawal kezeljük. A metilénkloridos oldatot körülbelül 75 ml-re koncentráljuk,

9,5 ml dihidropropánt adunk hozzá egy csepp metánszulfonsawal együtt és a reakcióelegyet 3 ó ra hosszat keveijük szobahőmérsékleten. Ezután az elegyet telített kálium-karbonát oldatba öntjük és a terméket etil-acetátos extrakcióval elkülönítjük.

A megszárított etil-acetátos extraktumok bepárlásával egy szirupot kapunk, amely főleg 7 - etoxi - karbonil - 9 - (etoxi - karbonil - metil) - 9 - azabicikϊο(3.3.1 jnonán - 3 - oí - tetrahÍdropiranil - éterből áll. A terméket oszlopkromatográfiával tisztíthatjuk, {öltéiként szilícium-dioxidot, eluenskét pedig hexánetil-acetát (20:80) elegyet használva. Rf — 0,7.

7. példa g7 - etoxi - karbonil - 9 - (etoxi - karbonil - metil) -9 -azabicikíoj 3.3. lJnonán-3-ol-tetrahidropíranil - éter 800 ml vízmentes toluolban készült oldatát 19 g kálium - tere - butoxiddal kezeljük és a kevert elegyet 100 °C-ra melegítve tartjuk 2 órán át. Ezután a lehűtött elegyhez 7,85 g YÍzemcntes hangyasavat adunk, a kálium-formiátot kiszűijük és a toluolos oldatot bepárolva egy szirupot kapunk. Ezt a szirupot 300 ml 5 n sósavval kezeljük, s keverés közben egy éjszakán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A lehűtött elegyet metilén-kloridos extrakcióval tisztítjuk és a vizes savas oldatot szárazra pároljuk. A maradékot kevés vízben feloldjuk és az oldatot nagy feleslegben vett litett kálium-karbonát oldattal kezeljük. Λ kapott elegy etil-acetátos extrakeiója és a száraz etilscetátos oldat bepárlása után olajos anyag formájában endo - hexahidro - 8 - hidroxi - 2,6 - metano - 2H

- kinolizin - 3(411) ~ ont kapunk, amely állás közben kristályosodik. A bázist kámfcrszuitonát sójává alakítjuk egy ekvivalens kámforszultonsav etanolos oldatával. A kapott só olvadáspontja 178 ’C.

8. példa

1,8 g endo - hexahidro - 8 - hidroxi - 2,6 - metano 2H - kinolizin ~ 3(411) - on 0,88 g 60%-os vizes oldalú hidrofluorobórsav és 20 ml etanol keverékét bepáí óljuk, a maradékot 50 ml vízmentes toluollal kezeljük és az elegyet újra bepároljuk. A vízmentes maradék 50 ml vízmentes nitroeíánban készült szuszpenzióját keverés közben, —78 “C hőmérsékleten 1,94 g vízmentes ezüst-íetrafluoroboráttal kezeljük, majd lassan hozzáadjuk 1,7 g 3,5 - dimetil - benzoilkíorid 29 ml vízmentes nitroetánban készült oldatát, A kevert reakcióelegy hőmérsékletéi —78 °C hőmérsékleten tartjuk 1,5 óra hosszat, majd egy éjszakán át hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni Ezután 1 gtriedl-amint adunk hozzá, az oldatot átszűrjük, majd a nitroctánt elpárologtatjuk. A maradék 20 ml vízben készült oldatát feleslegben vett vizes kálium-karbonát oldattal kezeljük és a felszabadult olajszetű anyagirí etil-acetátos extrahálással elkülönítjük. Áz etilacetátos oldatot néhányszor mossuk vízzel, majd víz mentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Akapott maradék endo - 8 - (3,5 - dimetil - benzeiloxi) - hexahidro - 2,6 - metano - 2H - kinolizin 3(4H) - on: ezt metilén-kloriddal és éteres hidrogénkloriddal kezelve megkapjuk a hidrogén-klorid sót, melynek olvadáspontja körülbelül 291 “C.

9. példa

A 8. példában leírtak szerint eljárva, endo - hexahidro - 8 - hidroxi - 2,6 - metano ~ 2H - kinolizin. 3(4H) - ont és a megfelelő savkloridot alkalmazva, az alább felsorolt észtereket kapjuk. Szükség esetén a savkloridokat a megfelelő karbonsavakból ismert módokon, például tíonil-kloriddaí reagáltatva kaphatjuk meg. Az észtert a megfelelő savaddíciós sóvá úgy alakítjuk, hogy a megfelelő savval reagáltatjuk, tetszés szerinti oldószereket alkalmazva.

endo - hexahidro -8-(3- indolíl - karboniloxi) 2,6 - metano - 2H - kinolizin - 3(4H) - on - metánszulfonlt, olvadáspont körülbelül 278 C, endo - 8 - (1 - benzil - IH - Indol - 3 11 - karboniloxil - hexahidro - 2,6 - metano - 2H - kinolizin 3(4H) - on, endo - hexahidro -8-(1- metil - IH - indol - 3 - il karboniloxi) - 2,6 - metano - 2H - kinolizin - 3(4H) on, endo -8-(3- kloro - 4 - nitrobenzoiloxi) - hexahidro - 2,6 - metano - 211 - kinolizin - 3(4H) - on, endo -8-(3- kloro - 4 - dimetil - amino - benzoiloxi) - hexahidro - 2,6 - metano - 2H - kinolizin 3(411) - on, endo - 8 - (3,5 - dikloro - benzoiloxi) - hexahidro 2,6 - metano - 2H - kinolizin - 3(411) - on, endo - 8 - (3,5 - dimetoxi - benzoiloxi) - hexahidro - 2,6 - metano - 211 - kinolizin - 3(41 í) - on, endo - 8 - (2,5 - dimetil - benzoiloxi) - hexahidro 2_S6 - metano - 2H - kinolizin - 3(4H) - on.

-6197 008

10. példa g 5-metii-indol 20 ml vízmentes éterben készült oldatához 0’C-on, lassan 0,76 ml oxaíil-kloridot adunk. A keletkezett csapadékot kiszűrjük, 80 °C-on megszárítva 5 - metil - 3 - indolil - glioxilil - kloridot kapunk.

205 mg vízmentes ezüst-tetrafiuoroborát 10 ml vízmentes nitroetánban készült oldatát keverés közben 282,5 mgendo - hexahidro - 8 - hidroxi - 2,6 rnelano - 2H - kinolizin - 3(4H) - on - íetrafluoroborát (amelyet ügy kapunk, hogy a szabad amint egy ekvivalens tetraíluoro-bórsawal kezeljük) 10 ml vízmentes nitroetánban készült oldatával kezeljük, szobahőmérsékleten. 233 mg 5 - metil - 3 - indolil - glío-. xihl - klorid 10 ml vízmentes nitroetánban készült ol datát adjuk hozzá lassan és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverj ük. Ezután 101 mg trietilamint adunk hozzá, az oldatot szűrjük és a nitroetánt elpárologtatjuk. A maradék 15 ml vízben készült oldatát telített vizes kálium-karbonát oldattal kezeljük és a felszabadult olajat etil-acetátos extrahálással elkülönítjük. Az etil-acetátos oldatot néhányszor mossuk vízzel, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metilén-kloriddal és éíeres hidrogén-kloriddal kezeljük, a szilárd anyagot kiszűrjük, majd 2-propano!ból átkristáiyosítjuk: így endo - hexahidro -8-(5- metil - 3 - indolil karboniloxi) - 2,6 - metano - 2H - kinolizin - 3(4H) on - hidrokloridot kapunk.

Az előbb leírt eljárást ismételve, de az 5-metilindol helyett a megfelelő szubsztituált indol-származékot használva, a következő vegyületeket kapjuk:

endo - hexahidro -8-(5- klór - 3 - indolil - karbonlloxí) - 2,6 - metano - 2H - kinolizin - 3(4H) - on, hidroklorid, olvadáspontja, körülbelül 317—320’C (bomlással) etanolból való átkristályositás után, endo - hexahidro -8-(5- ciano - 3 - indolil - karboniloxi) - 2,6 - metano - 2H - kinolizin - 3(4H) - on, hidroklorid, olvadáspontja 304—305 ’C (bomlással) etanolból való átkristályositás után, endo - hexahidro -8-(5- metoxi - 3 - indolil - karboniloxi) - 2,6 - metano - 2H - kinolizin - 3(4H) - on, hidroklorid, olvadáspontja körülbelül 303 °C (bomlással) izopropanolból való átkristályositás után.

11. példa

Dimetil-amint (40%-os vizes oldat, 0,68 g) és formaldehidet (30%-os vizes oldat, 0,49 g) adunk 1,25 g endo - hexahidro - 8 - (3,5 - dimetil - benzoil oxi) - 2,6

- metano - 2H - kinolizin - 3(4H) - on, 4 mi etanol és 2 ml víz elegyében készült oldatához. A reakcióelegyet keverés közben 16 órán át 70—75 °C hőmérsékletre melegítve tartjuk, majd koncentráljuk. 50 ml toluolt adunk hozzá és az elegyet 110’C-on bepároljuk.

Az endo - hexahidro - 8 - (3,5 - dimetil - bcnzoiloxi) - 4 - metilén - 2,6 metano - 211 - kinolizin - 3(411)

- ont, tartalmazó maradék 30 ml etanolban készült oldatát hidrogénezzük szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson, 0,2 g platina-oxid (Adams katalizátor) jelenlétében, 1 óra alatt 1 ekvivalens hidrogén abszorbeálódik. Az elegyből a katalizátort kiszűijük, az etanolt elpárologtatjuk és a maradékot egy ekvivalens vizes htdrogén-fluorbórsavval kezeljük. A vizes oldat bepárlása után kristályos maradékot kapunk, amelyet etanolból átkristályosítva endo - hexahidro 8 - (3,5 - dimetil - benzonüoxi) 4 - metil - 2,6 - metano - 2H - kinolizin - 3(4H) - on - tetrafluoroborátot kapunk, melynek olvadáspontja 270—275 ’C.

12. példa

1,42 g endo - hexahidro -8-(3- indolil - karboniloxi) - 2,6 - metano - 2H - kinolizin - 3(4H) - on 5 ml etanolban készült oldatát tetraíluoro-bórsawal (0,64 g, 60% -os vizes oldat) kezeljük és az elegyet bcpárol15 'a l ,8 g endo - hexahdiro -8-(3- indolil - karboniloxi) - 2,6 - metano - 2H - kinolizin - 3(4H) - on tetrafiuoro - borátot kapunk.

A fenti 1,8 g só 30 ml vízmentes nitroetánban készült szuszpenzióját keverés közben 3 ml propán -1,3

- ditiollal és csepp bór-trifluorid-éterátla! kezeljük és a reacióelegyet egy északán át szobahőmérsékleten keverjük. A nitroetánt elpárologtatjuk és a maradékot éterrel trituráljuk. A szilárd terméket kiszűrjük, néhányszor mossuk éterrel, 25 ml vízzel, 3 ml telített vizes kálium-karbonáttal és 50 ml éténél mossuk. Az éíeres oldatot elkülönítjük, vízmentes magnéziumízulfát felett szárítjuk és bcpároljuk, ily módon 1,6 g propán-ditioketál-származékot kapunk, olvadáspontja 226—229 ’C.

Az előbbi ditioketál 0,5 g-jának 20 ml izopropanolban készült oldatához keverés közben, visszafolyató hűtő alatt melegítve, 3 ml hidrazin-hidrátot adunk cseppenként, 1 óra alatt. A reakciót 6 g, előzőleg háromszor izopropanollal mosott Raney nikkel jelenlétébenhajtjuk végre. Azelegyet mégtovábbi 30 jiercig melegítjük a visszafolyató hűtő alatt, a forró oldatot háromszoros szuper foszfáton átszűrjük, a nikkelt néhányszor mossuk forró izopropanollal és az egyesített szűrleteket bepárolva 50 mgendo -8-(340 indolil - karboniloxi) - 2,6 - metano-oktaliidro - 21 ϊ kinolizint kapunk szabad bázis formában. Metilénklorid és éteres hidrogén-klorid hozzáadásával 30 mg hidrogén-klorid sót kapunk, melynek olvadáspontja 311—313 ’C (etanolból átkristályosítva).

13. példa

A 12. példában leírtak szerint eljárva, az észter he5Q lyett endo - hexahidro - 8 - hidroxi - 2,6 - metano - 2H - kinolizin - 3(4H)-ont alkalmazunk. A kapott ditioketált az utolsó bekezdésben leírtak szerint redukáljuk azzal a különbséggel, hogy a hidrazin-hidrátot elhagyjuk. Ily módon exo - oktahidro - 2,6 - metano 55 2H - kinoUzin - 8 - olt kapunk, melyet azután 3,5dimetil-benzoil-kloriddal reagáltatva exo - 8 - (3,5 dimetil - benzoiloxi)oktahidro - 2,6 - metano - 2H kinolizint kapunk. Ezt Ismert módon átalakítjuk hidrokloridjává, melynek olvadáspontja 255—256’C.

14. példa

690 mg endo - hexahidro -8-(3- indolil - karbo55 niloxi) - 2,6 - metano - 2H - kinolizin - 3(4H) - ont,

-713

197 008

400 mg metiljodidot és 100 ml acetonitrilt tartalmazó, kevert elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával, 2 órán át forralunk, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, A kivált kristályos szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és így megkapjuk az endo - hexahidro -8-(3- indolil - karboniloxi) - 2,6 metano - 5 - metil - 3(414) - oxo - 2H - kinolizinium jodidot, melynek olvadáspontja 310—312’C bomlással.

75. példa mg endo - hexahidro -8-(3- indolil - karboniloxi) - 2,6 - metano - 2H - kinolizin - 3(4H) - on - nak 1 -| 5 ml etanollal készített oldatát szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 1 ml etanolban lévő 20 mg nátrium-bórhidridhez. A reakciót ezután 2 ml telített vizes arnmónium-klorid oldat hozzáadásával leállítjuk. A vizes elegyet etil-acetáttal háromszor extraháljuk és 20 az egyesített szerves extraktumokból az oldószert nitrogén-atmoszférában elpárologtatjuk. A visszamaradó, szilárd anyag az endo -8-(3- indolil - karboniloxi) - 2,6 - metano - oktahidro - 2H - kinolizin - 3 - ol.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az (I) általános képletű — ahol

A jelentése =I4₂, =O vagy =(H)(OH) csoport;

B jelentése —Il₂ vagy — ((1)(CI 1₃) csoport;

Rí jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol Zjelentése =NH csoport; R_s jelentése hidrogénatom; R₇ jelentése hidrogénatom; R₆ és R₈jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport; R₁₀ jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy ciano-csoport; a hullámos vonal azt jelenti, hogy az oxigénatom szubsztituens a gyűrűn endo- vagy exokonfigurációjú lehet — vegyületek, valamint gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóik és kvatemer ammónium sóik előállítására, azzaljellemezve, hogy az A helyén =H₂ vagy =O csoportot tartalmazó vegyületek előállítása esc- 45 tén valamilyen (11) általános képletű alkoholt — ahol A’jelentése =H₂ vagy =Ocsoport — vagy’ reakcióképes származékát valamely (III) általános képletű — ahol R, jelentése a tárgyi körben megadott — sav reakcióképes származékával reagáltatunk — és kívánt 50 esetben

i) az A helyén ~(H)(OH) csoportot tartalmazó vegyületek előállítása esetén a kapott keton-származékot valamilyen alkálifém-bórhidriddel redukáljuk, gg vagy ii) az A helyén =H₂ csoportot tartalmazó vegyületek előállítása esetén a kapott keton-származékot etilén-ditiollal vagy tritnetilén-ditiollal reagáltatva ditioketállá alakítjuk, majd Raney nikkeljelenlétében redukáljuk, vagy ⁶⁰ iii) a B helyén=(H)(CH₃) csoportot tartalmazó vegyületek előállítása esetén a kapott keton-származékot formaldehiddel és valamilyen megfelelő szekunder aminnal reagáltatjuk, majd a kapott vegyületet, mely a B helyén dimetil-amino-metil-csoportot tartalmaz, melegítjük, majd a kapott, B helyén -=CH₂csoportot tartalmazó vegyületet hidrogénezzük, kívánt esetben a kapott (I) képletű vegyületet savaddíciós sóvá vagy kvatemer ammónium-sóvá alakítj ak.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe eső (Γ) általános képletű vegyületek — ahol

Λ’ jelentése —11₂ vagy —O csoport;

R, jelentése az 1. igénypontban megadott, valamint gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóik és kvatemer ammónium sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen (II) általános képletű alkoholt — ahol A’ jelentése a fenti — vagy reakcióképes származékát valamely (III) általános képletű sav reakcióképes származékával — ahol R, jelentése a fenti — reagáltatunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe eső (Γ) általános képletű vegyületek — ahol

A’ jelentése ==H₂ vagy =O csoport;

R jelentése az 1. igénypontban megadott, valamint gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóik és kvatemer ammónium sóik előállítására, αζζ,αΐ jellemezve, hogy egy (II) általános képletű, szupersavas só formában lévő alkoholt ugyanezen szupersav valamilyen nehézfém- vág}' ezüst sója egy ekvivalensryi mennyiségének jelenlétében a (111) általános képletű sav — amely képletekben A’ és R, jelentése a fent kloridj ával vagy bromidj ával, vagy a megfelelő glio? ilil-kloridjával vagy -bromidjával reagáltatjuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe eső (1”) általános képletű vegyületek — ahol R, jelentése az 1. igénypontban megadott —, valamint gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóik és kvatemer ammónium sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen (II”) képletű, szupersavas só formában lévő alkoholt ugyanezen szupersav valamely nehézfém- vagy ezüst sója ekvivalensnyi mennyiségének jelenlétében a (III) általános képletű sav — ahol R, jelentése a fenti — glioxilil-kloridjával vagy -bromidjával reagáltatjuk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek körébe eső endo - hexahidro - 8 (3,5 - dimetil - benzoiloxi) - 2,6 - metano - 2! 1 - kinolizin - 3(414) - on előállítására, azzaljellemezve, hogy endo - hexahidro - 8 - hidroxi - 2,6 - metano - 214 - kinolizin - J(4H) - on - tetrafluoro - borátot ezüst-tetrafluoro-borát jelenlétében 3,5 - dimetil - benzoil kloriddal reagáltatunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános k épletű vegyületek körébe eső endo - hexahidro - 8 (3 - indolil - karboniloxi) - hexahidro - 2,6 - metano 211 - kinolizin - 3(411) - on előállítására, azzal jellemezve, hogy endo - hexahidro - 8 - hidroxi - 2,6 - metano - 2H - kinolizin - 3(4H) - on - tetrafluoro - borátot ezüst-tetrafiuoro-borát jelenlétében indol - 3 karbonsav - kloriddal reagáltatunk.