HU196700B - Process for producing parenterally administrable, homogenized pharmaceutical compositions in emulsion form, comprising basic hydrophobic active ingredient - Google Patents

Description

Λ találmány tárgya eljárás parenterálísan beadható, homogenizált, bázisos hidrofób hatóanyagot tartalmazó, emulzió formájú gyógyászati készítmények előállítására.

Az emulziós rendszerek a múltban általában olyan adagolási formák voltak, amelyeket olajok orális adagolására vagy topikálisan (helyileg) alkalmazott termékek vagy kozmetikumok esetében alkalmaztak. Jelenleg a parenterális úton adagolt hatóanyagokat is emulzió formájában szerelik ki. L.D. Pelhain /Am, J. Uosp. Pharm. 38, 198 (1981)/ szerint az utóbbi évtized során a teljes parenterális táplálás (TPN) az egyik legfontosabb előrehaladás az intenzív betegellátásban: ez az egyik eszköze olyan betegek intravénás táplálásának, akiknek a szervezete nem képes tápanyagok felvételére a gyomor-bélrendszerük útján. Az infúzióban adott tápanyagok például aminosavak, szőlőcukor, elektrolitok, ásványt anyagok, vitaminok, zsírsavak és nyomelemek lehetnek.

A fentebb idézett közleményben L.D. Felhám ismerteti, hogy az európai országokban az intravénás zsíremulziók több mint 20 éve kereskedelmi forgalomban vannak, az Egyesült Államokban viszont egészen a legújabb időig korlátozta'k alkalmazásukat az általuk előidézett súlyos, és nem ritkán végzetes reakciók következtében /Br. J. Surg. 52, 795 (1965), valamint Drug Intell, Clin. Pharm. 6, 321 (1972)/. A Lápomul® készítményt, az Egyesült Államokban elsőként bevezetett intravénás zsíremulziót 1965-ben viszszavonták, mivel többen beszámoltak az e készítmény által előidézett „elzsírosodási tünetcsoportról” (,,fat overloading syndrome”) /Br. J. Surg 52, 291 (1965), valamint Metabolísm 6, 815 (1957)/. Az Intralipid® nevű készítményt (a Cutter Laboratories cég terméke) az Egyesült Államokban 1975-ben engedélyezték. Európában már több évvel előbb forgalomban volt. A második intravénás zsíremulziós készítményt Liposyn® néven hozta forgalomba 1979-ben az Abbott Laboratories cég.

Az Intralipid® és Liposyn® többszörösen telítetlen zsírsavak forrásaként 10 tömeg/térfogat% (a következőkben: t/tf%) vagy 20 t/tf% szójaolajat és 10 t/tp% sáfrányolajat tartalmaz. Emulgeálószerként mindkét termék 1,2 t/tf% tisztított tojás-foszfolipidet tartalmaz, és vizet adnak hozzá olyan mennyiség ben, hogy az emulzió 10 t/tf% vagy 20 t/tf%-os legyen Az Egyesült Álalmokban a legújabb időkig csak a 10 t/tf%-os emulziók voltak kaphatók. Európában főként a 20 t/tf%-os emulziókat használják /Surg. Clin. North Am. 58, 1055 (1978)/. Az izotóniás jelleg kialakítást céljából az lntralipid®-hez 2,25 t/tf%, a Liposytt®hez 2,5 t/tf/c glicerint, azaz vízoldható anyagot adnak. Mjvei a zsír ozmózisnyomása igen csekély, a glicerin kéjszer akkora ozmotikus töltést fejt ki, mint az azonos tömegű glukóz, mannit vagy szorbit /N. Engl. J. Med, 297, 1444 (1977)/. Mind az Intralipid® ^nitid a Lj· posyn® pll-értéke 5,5—8, az emulgeált zsírrészecskék átmérője mind az Intralipid®-ban, mind a Liposyn®· ben 0,1-0,5 μ, valamivel kisebb, mint az endogén chylomikronok mérete, amint ezt több közleményben /lásd például: Metabolism, 27. 1109 (1978)/.

A hetvenes évek kezdetétől azoknak a közleményeknek a legnagyobb része, amelyek zsíremulziók káros mellékhatásairól számoltak be, az Intralipid® alkalmazásával állt kapcsolatban, mindössze azért, mert ez volt az egyetlen, kereskedelmi forgalomban lévő zsíremulzió. Hasonló káros mellékhatásokat közöltek a JJposyn®-rel kapcsolatban az idő előrehaladásával. Úgy látszik, hogy az Intralipid® és Liposyn® alkalmazása lényegesen kevesebb és enyhébb káros reakcióval járt, mint a Lipomul® használata /Can. Med. Assoc. J. 111, 152(1974), valamint a „Liposyn® Kutatási Konferencia” előadásai, North Chicago, Ab bott I^iboratories (1979)/. A legtöbb közlemény jelenleg a túlságosan nagy adagok hatásáról jelenik meg /Arch.Surg. 111, 1391 (1976)/.

Zsírinfuziókkal kapcsolatban kétféle típusú káros reakció léphet fel. Az első típusú reakció általában heveny vagy enyhe, és az infúzió időtartama alatt jelentkezik. A második típusú reakció később jelentkezik, az intravénás zsíremulzió huzamosabb alkalmazása során. A leggyakrabban megfigyelt heveny reakciók a lázas állapotok, hideglelés, borzongás, valamint mellkasi vagy hátban jelentkező fájdalom /J. Pediatr. 86, 2 (1975)/. Igen gyors infúzió szívdobogást, gyors légzést, mellkasi nyomásérzést, zihálást, cianózist, hányingert, a befecskendezés helyén jelentkező fájdalomérzést, olajos íz érzését és fejfájást okozhat /Br. J. Surg, 52, 291 (1965)/. Az utóbbi években népszerűbbé vált az intravénás zsíremulzió alkalmazása kalóriaforrásként, amelyeket kezdetben az esszenciális zsírsavellátás céljára tartottak fenn /3 169 094 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás, valamint M. T. Yeo és munkatársai: Arch. Surg. 106, 792 (1973)/. Ljungberg és Jeppsson /Acta Pharmacal et Toxicol. 36, 312 (1975)/ 1970-ben, 1972-ben és 1973-ban vizsgálták azokat a farmakodinámiás hatásokat, amelyek lipidoldltató anyagoknak emulziók vivőanyagaként való alkalmazása során fellépnek. Ezeket a hatásokat olyan szójababolaj-emulziók parenterális adagolása után vizsgálták, amelyek az olajos fázisban különböző, oldott hatóanyagokat tartalmaztak. Hatóanyagokként barbitursavakat, ciklandelátot, nitroglicerint és diazepamot alkalmaztak. Eredményeik azt mutatták, hogy emulziós készítményeik alkalmas vivőanyagok intramuszkuláris adagolás céljára szánt lipidoldható hatóanyagokhoz, mivel a farmakológiai hatások közel ugyanazok voltak, mint amelyeket nátriumsóik vizes oldatának adagolása után megfigyeltek. Megfigyelték továbbá, hogy az alvás ideje hosszabbá vált, ha a barbitursavakat szójababemulzió olajos fázisában adagolták, mint abban az esetben, ha 8 még felelő nátriumsó oldatát adagolták, tizekéi a? eredményeket azzal magyarázták, hogy áz olajrészecskékbői B hatóanyag lassan szabadul fel, és annak lehetőségét Is felvetették, hogy a hatóanyag specifikusabban jut a központi idegrendszerbe, ha az olajcseppecskék tartalmazzák a hatóanyagot /R. Jeppsson, Acta Pharmaceutica Suecica 9, 81 (1972)/. Közölték, hogy a diazepam emulziója kereskedelmi forgalomban van /0. Dardel és munkatársai: Anaesth. Scand. 20, 221 (1976)/. Ezt a lipidemulziót a Vitrum AB cég (Svédország) állítja elő, és számos hasonlóságot mutat az Intralipid®-hez. Megfigyelték, hogy az új lipidemulziós forma jelentős mértékben csökkenti azoknak a lokális (helyi) mellékhatásoknak a gyakoriságát, amelyek a vénás rendszert érintik, továbbá azt találták, hogy a diazepam különböző módon elkészített alakjainak terápiás hatásában nincsen jelentős különbség.

Felismertük, hogy egy bázisos hidrofób hatóanyagból olajos vivőanyagból, felületaktív (nedvesítő-) szerből vagy emulgeálószerből, társ-nedvesítő- vagy emul-21 geálószerből, ionpárképzőből és vízből parenteiálisan beadható, homogenizált, emulzió formájú gyógyászati készítmények állíthatók elő úgy, hogy a hatóanyagot az ion párképzővel reagáltatjuk és a kapott ionpárt a többi komponenssel emulzióvá homogenizáljuk.

A fentiek alapján a találmány¹ tárgya eljárás parenterálisan beadható, homogenizált emulzió formájú gyógyászati készítmények előállítására, amelyek (a) 0,15,0 tömegrész bázisos hidrofób hatóanyagot, (b) 0,2—20 tömegrész gyógyászati szempontból elfogadható olajos vivőanyagot vagy természetes eredetű növényi olajat vagy félszintetikus mono-, di- vagy trigliceridet, (e) 0,0 0,2 tömegrész felületaktív nedvesítőszert vagy emulgeálószert, (d) 0,0-1,0 tömegrész társnedvesítőszert vagy emulgeáló segédanyagot, (e) ionpárképzőként 0,2-4,0 tömegrész 6—20 szénatomos telítetlen vagy telített alifás karbonsavat vagy aromás savat, (f) 0,0 0,005 tömegrész a gyógyszergyártásban szokásosan használt egyéb segédanyagot, célszerűen antioxidánst, valamint (g) a 100 tömegrészhez szükséges mennyiségben vizet tartalmaznak.

A találmány értelmében úgy járunk el, hogy az (a) komponenst reagáltatjuk az (e) komponenssel, majd a kapott ionpárból olaj/víz emulziót képezünk úgy hogy egyesítjük a készítmény többi komponensével ezután az így kapott emulziót 5500 -10340 kPa nyo máson homogenizáljuk és így a részecsekeméretel 0,1 70 és 0,5 mikron közötti nagyságra csökkentjük,

A találmány szerinti eljárásban végbemenő ionpár képzés elméletének és alkalmazásának tárgyalása a következő közleményekben található: Naunyn-Schmi edeberg's Arch. Pharinacol. 264, 55 (1969), J. Pharm. Pharmacol. Suppl. 28, 75P (1976), J. Pharm. Pharmacol. 36,45 (1984)/.

Ismeretes ugyanis, hogy a bázisos hatóanyagok (amelyek pKa értéke magasabb, mint a fiziológiás pHért k vagy ahhoz közel áll) fiziológiai környezetbe juttatva (például intravénás infúzió esetében) olyan molekulaformává alakulnak, amelynek oldhatósága lényegesen kisebb. Ennek eredményeként a hatóanyag kicsapódik, s így lokálisan felhalmozódnak az esetlegesen irritáló vegyűletek.

A pKa értek olyan molekuláris tulajdonság, amely a vegyület szerkezetében végzett kovalens kötésmódosítás nélkül nem változtatható meg. Az adott vegyület preklinikai vizsgálati stádiumának bármely késői lépésében egy kovalens kötés megváltoztatása új kémiai vegyületet eredményez, aminek következtében az öszszes hatástani, toxikológiai, farmakokinetikai és egyéb biológiai vizsgálatokat meg kell ismételni. Sok esetben a kovalens szerkezeti módosítás a farmakológiái hatékonyság csökkenéséhez vagy teljes eltűnéséhez vezet.

A találmány szerinti eljárással előállított,emulziós formájú gyógyászati készítmények lehetővé teszik a hatóanyagok helyi kicsapódásának az elkerülését a liatóanyaginolekula kovalens szerkezeti módosítása nélkül.

A vízben oldhatatlan, hidrofób, bázisos jellegű ha tóanyagok közé tartoznak például egyes daganatgátlö szerek - így például a 9,10-antracén-dikarboxaldehid bisz.(2-imidazolin-2-il-hidrazon) (a következőkben biszantrén-bázis, lásd a 4 258 181 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírást), valamint az adriamicinbazis (lásd a 3 590 028 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírást). A 3-/4,6-bisz /(1,1,2,2-tetrametilpropil)amino/ -s-triazin-2-il/-3-azabiciklo- /3.2.2/nonán amely ízűiéit gyulladást csökkentő szer (lásd a 4 261 892 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírást) szintén vízben alig oldódó, hidrofób, ionizálható hatóanyag.

Véleményünk szerint a találmány szerinti eljárás számos más hatóanyag esetében alkalmazható, amelyek közül egyesek ismert, kereskedelmi forgalomban lévő termékek, másokat az irodalomban közöltek. Ilyenek például: a triamteren nevű vizelethajló(3 081 230 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás,

1963, Smith, Kline and French cég), az amfotericin B gontbaellenes szer, lásd: Gold és munkatársai: Antibiot. Ann. 1955-1956, 579, illetve 2 908 611 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás, 1959, Olin Mathieson cég), az ibuprofen gyulladáscsökkentő szer (3 385 886 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás, 1968, Boots Pure Drug Company Ltd. cég), az indometacin gyulladáscsökkentő szer (3 161 654 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás,

1964, Merck and Co.), a terfenadin RMI-9918 antihisztamin, amelynek központi idegrendszeri mellékhatásai nincsenek /(Annual Drug Data Report 3, 246 (1981), Richardson-Merrell Inc./, a trifenil-foszforanilidén-karbaminsav-etil-észter (fannakológiai hatását nem közölték, lásd a 137 716 számú Német Demokratikus Köztársaság-beli szabadalmi leírást), a fenil-/7(4-piridil)pirazolo /1,5-a/pirinűdin-3-il/-metanon és a 2-furil-/7-(3-piridil)pirazolo/l ,5-a/pirimidin-3-il/-metanon szorongásoldó szerek (4 521 422 számú Amerikai Egyesült /illantok-beli szabadalmi leírás), az 5-(3brómfenil-1,2,4-triazolo-/l ,5-c/pirimidin)-2-ainin asztmaellenes szer 190 936 számú magyar szabadalmi leírás), a ciszplatin hidrofób komplexei, így a 2-hidrazino-4,5-dihidro-lH-imidazol 1 : 1 arányú vegyülete platina(II)-kloriddal és az 5-hidrazino-3,4-dihidro-2Hpirrol-vegyülete platina(II)-kloriddal, amelyek daganatgátló szerek (lásd 4 550 169 számú Amerikai Egyesült Államok beli szabadalmi leírást).

Az 1. ábra mutatja a biszantrén oldékonyságát vízben. A 2. ábra mutatja a biszantrén oldékonyságát kiválasztott közegekben és biológiai folyadékokban. A 3A, 3B, 4A, 4B, 5A és 5B ábrák kutyák vénájának a fényképét mutatják. A 6. ábra hím állatokból álló csoport átlagos fehérvérsejtszámának görbéjét mutatja. A 7. ábra nőstény állatokból álló csoport átlagos fehérvérsejtszámának görbéjét mutatja.

Emberek és állatok kezelése során számos esetben szükség lehet a hatóanyag intravénás adagolására. Az intravénás adagolási mód a hatóanyag szervezetbe való bevitelének leggyorsabb és legközvetlenebb útja. Ennek során azonban az intravénás befecskendezés helyén káros reakciók léphetnek fel, amelyek a következő tényezőknek a következményei: (a) egy esetlegesen irritáló hatóanyag termodinamikai okokból lokálisan nagy mennyiségekben kicsapódik, (b) a hatóanyag azon eredendő tulajdonsága, hogy a befecskendezés helyén lévő szövetekhez kötődik, aminek következtében a hatóanyag lokálisan felhalmozódik, és (c) az injekciós tű megkárosítja a vénát, aminek következtében a hatóanyag az érből kiszivárog és a hatásának kitett szövetet megtámadja.

Amint az Acta Anesthesiologica Belgica 1973 (3. szám), 230. oldalán közük, intravénás infúziók és injekciók során a helyi tromboflebitisz még szembetűnő baktériumos szennyezés nélkül is igen gyakori.

Infúziók esetében ez a komplikáció a vizsgált eseteknek megközelítőleg 30 százalékában lépett fel, tekintet nélkül arra, hogy' az infúzió céljára tűt, fém-vagy infíaiiyagkaniill alkalmaztak. Egy másik vizsgálati sorozat azt mutatta, hogy 25 30 százalékban következett be infúzió utáni tromboflebitisz, bár az esetek 32 százalékában a koniplikáció tünetei csak egy hét után jelentkeztek. A Drug Intelligence and Clinical Pharmacy 3, 266 (1977) helyen közöltek szerint daganatellenes gyógyszerek intravénás adagolása során a tromboflebitisz 33 százalékos gyakorisággal fejlődött ki. E komplikációk megoldására a következőket javasolták: (a) a tű vagy a katéter méretének figyelembe vétele a véredény átmérőjének méretéhez képest, (b) az infúziós oldat sűrűségének a figyelembe vétele, és (c) új. hasított típusú tű vagy katéter alkalmazása.

Amint a fentiekben említettük, az intravénás adagolás a gyógyszer bevitelének közvetlen és gyors útja és - amint erről beszámolnak „Extravasation” (az érből való kiszivárgás) címmel a Drug Intelligence and Clinical Pharmacy 17, 713 old. (1983) helyen — nem egyszerű módszer, hanem különleges berendezést, gyakorlott személyzetet és gondos megfigyelést igényel. Ezen adagolási mód egyik veszélye az intravénás folyadék esetleges helytelen irányítása, amelynek következtében ez a folyadék a vénából a környező szövetekbe kerül. Ez megtörténhet akkor, ha egy intravénás kanül a vénából a környező szövetbe csúcszik, vagy lia az intravénásán adagolt folyadék a vénából a véna átszúrása következtében a környező területre szivárog. Az idézett közlemény beszámol arról, hogy érből való kiszivárgás következett be a vizsgált esetek 11 százalékában gyermekek intravénás kezelése során és 22,8 százalékban felnőttek intravénás kezelésekor. Szerencsére a legtöbb ilyen hibát a legtöbb esetben gyorsan felismerik, s így csak kevés kárt okoznak.

Bár megálllapították, hogy az érből való kiszivárgás következtében csak kevés esetben fordult elő a szövetek károsodása, ez a károsodás súlyos lehet, és a tervezettnél hosszabb kórházi tartózkodást tehet szükségessé. Az érből való kiszivárgás által okozott károsodás a kezelés jellegétől és a környező szövetbe került folyadék térfogatától függ. Legegyszerűbb esetben az érből való kiszivárgás fájdalmas, eritémás duzzanatot okoz, amely körülveszi az intravénásán bevezetett kanül helyét. Ha a bőr teljes vastagságának csak egy része sérül meg, akkor a terület felhólyagosodliat, a bőr foltossá válik és megsötétedik. Ha a bőr teljes vastagságában károsodik, akkor felülete teljesen kifehéredhet, és a későbbiekben nagyobb tömegű elhalt szövet képződik.

Daganatgátló hatású kemoterápiás hatóanyagok érből való kiszivárgása által előidézett lokális (helyi) toxicitás megelőzésének és kezelésének a problémái összefoglaló közleményben találhatók /Cancer Ireatnient Reviews, 7, 17 (1980)/. Egy másik helyen /Seminars ín Oncology 9, 14 (1982)/ leírják, hogy a kemoterápiás anyagok adagolása során igénybevett vénák legtöbbje a felhám és a szubkután zsírréteg között helyezkedik el. Toxikus hatóanyagok érből való kiszivárgása az érintett terület fölött a bőrnek teljes vastagságában történő pusztulását idézheti elő. Azokon a területeken, ahol a szubkután zsírréteg mennyisége csekély - így például a kéz felső felületén és az ezzel ha táros területeken — az idegek, inak és az izonrzat súlyosan károsodhat. Az érből való kiszivárgás gyakoriságának csökkentésére a következőket javasolták: (a) a szabadon áramló intravénás befecskendezést kombinálva azzal, hogy a vénás befecskendezés előtt és után fiziológiás konyhasóoldatot adagolnak, (b) a könyökhajlati üreg és a kéz elkerülését (c) megfelelő áramlási sebesség alkalmazását, és (d) egy arterio-vénás fisztulának csak a vénás oldalát használják. Beszámoltak azonban arról, hogy számos rákos betegnek olyan rosszak a vénái, hogy esetenként nem kerülhető el az érből való szivárgás.

A fentiekben az adriamicin (doxorubicin) esetére leírt, befecskendezés során fellépő káros reakciók számos olyan hatóanyag esetében hasonlók, amelyek — fiziológiai szempontból nem megfelelő ionizációs jellemzőik következtében — kicsapódnak és/vagy a helyi szöveteken megkötődnek, ha a hatóanyagot parenterális úton adagolják. Ha esetenként az érből való szivárgás fellép, akkor ezek a komplikációk igen súlyossá válnak.

Az adriamicin nek rákkezelés során alkalmazott intravénás adagolásával kapcsolatos kérdésekről beszámolnak a Plastic and Reconstructive Surgery 61,86 (1978) közleményben. Ha ez a hatóanyag az érpályából a lágy szövetekbe szivárog, akkor az intravénás adagolás helyének környezetében erős szövetelhalást idéz elő. Ez a szövetelhalás lassan fejlődik ki, több héten át folyamatosan súlyosbodik, és nem gyógyul a szokott módon. Az így keletkező fekélyek fájdalmat alig okoznak, azonban több hónapon át egyre súlyosabb fájdalom forrásává válnak, és funkcionális károsodást is okoznak, valamint nem gyógyulnak. Ezért az elhalt terület és a kiszivárgott hatóanyagot tartalmazó szövetek eltávolítását ajánlják. A bőrátültetés is kevés eredménnyel jár, ha az intravénás adagolás környezetében lévő szövetben csekély mennyiségű hatóanyag visszamarad.

Ha emlősöknek intravénásán vizes oldatban biszantrén dihidrokloridot adagolnak, akkor nagy valószínűséggel kémiailag előidézett visszérgyulladás lép fel /Cancer Research 43,923 (1983)/. Az eddig megjelent közlések szerint ez a visszérgyulladás annak a következménye, hogy az intravénás oldatból származó hatóanyag a vénás vérrel keveredve kicsapódik. A véna felületén a hatóanyag részecskéinek a megjelenése a hatóanyag magas helyi koncentrációját eredményezi, ami hosszú ideig megmarad, és ingerlő (irritáló) hatása van.

A biszantrén oldódási jellemzői — amelyek következtében a csapadékképződés fellép - igen érzékenyek a hőmérséklet és a pH változásaira, valamint egyéb oldott anyagok jelenlétére. Az 1. ábrában bemutatjuk a biszantrén vízben való oldhatóságának az érzékenységét 4,5 pH-értéken 6°C és 30°C közötti hőmérséklettartományban, az alábbi IB táblázatban illusztráljuk a biszantrén oldhatóságát különböző közegekben és biológiai folyadékokban, amelyek értékei a 2. ábrában görbén ábrázolva láthatók.

IB táblázat

A biszantrén oldhatósága különböző közegekben

A közeg	pH	Oldhatóság (nicg/ml)
5%-os dextrózoldat	4,6	10000
Fiziológiás konyhasóoldat	5,5	2000
Teljesvér	7,9	400
Plazma	7,7-8,2	90
Szérum	7,8	27

A táblázatból látható, hogy a biszantrén eléggé jól oldódik olyan közegekben, amelyek intravénás infúzió céljára alkalmazhatók (így a fiziológiás konyhasóoldatban és az 5%-os dextrózoldatban). Szérumban és plazmában azonban a magasabb pH következtében oldhatósága jelentős mértékben csökken, és ez lehet annak az oka, hogy a hatóanyag az infúzió helyén kicsapódik. Megfigyelhető továbbá, hogy oldékonysága teijesvérben sokkal nagyobb, mint akár plazmában, akár a szérumban. A hatóanyag oldhatósági jellemzőiből és más adatokból úgy látszik, hogy a hatóanyag esetleg megoszlás következtében a vörös vértestekbe kerül, amelyek a továbbiakban lassú felszabadulást eredményező hordozókként szerepelnek. így tehát, ha a hatóanyag megfelelően hosszú időn át oldatban tartható, ami lehetővé teszi a teljes vértérfogatban való tökéletes oldódást, akkor megoszlás jöhet létre közbenső csapadékképződés nélkül.

A 3-/4,6-bisz(l ,1,2,2-tetramctil-propil) -aniino/-striazin 2-il/ -3-azabiciklo /3.2.2/nonán ízületi gyulladást csökkentő vegyületről összegyűjtött adatok arra utalnak, hogy ez a vegyület vízben csak jelentéktelenül oldódik, és így nem javasolható a hagyományos orális adagolási alakban például tablettákban való alkalmazása.

E hatóanyag oldhatóságát meghatároztuk parenterálisan alkalmazható oldószerekben, és eredményeinket a II. táblázatban mutatjuk be. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy parenterálisan alkalmazható oldószerekben az oldékonyság 0,5 1,5 mg/ml. Felületaktív szerek és polimerek ~ így a Tween 40,60 vagy 80, a polietilénglikol 300 vagy a poli(vinil-pirrolidon) - orálisan és parenterálisan elfogadható oldatai ezt az oldhatóságot legfeljebb 0,5 - 1,0 mg/ml-rel növelik.

II. táblázat

Az artritisz-elleni triazinszármazék oldhatósága parenterálisan alkalmazható oldószerekben

Oldószer	mg/ml
Benzil-benzoát	1,3
Propilénglikol-izoszteaiát	1,5
Bcnzil-alkohol	0,8
Dimetil-acetamid	0,7
Etanol (USP®)	<0,1
® amerikai gyógyszerkönyvi minőségű
Propiléngllkol	< 0,1
1,3-Butilénglikol	0,3
Triacetin	0,1

Cremophor® EL	0,2
Emulphor® EL—620P	<0,1
Propilénglikol-izosztearát	03
Brij® 35,2%-os oldata	0,05

Mivel a fenti, artritisz-elleni hatású triazinszármazék bázis, szerves savak — mint társionok - hatását vizsgálták az oldékonyság javítása céljából. A borostyánkősavas és fahéjsavas só oldhatósága etanolban nagyobb. További hatóanyagkomplexeket állítottak elő különböző szerves és szervetlen savakkal. Egyes savak — így a hippursav, parafasav és foszforsav csekély mértékben javítják a hatóanyag vízben való oldhatóságát. Előzetes eredmények alapján a tervezett adagolási formákról a következőket állapítottuk meg: (a) a hatóanyag parenterális felszívódása elhanyagolható, és (b) orális felszívódása valamivel jobb, azonban a hatóanyag 90%-a a széklettel ürül ki. Ezekért az eredményekért bizonyos mértékig a hatóanyag oldhalatlansága a felelős. A hatóanyag oldhatatlanságának nehézségével kapcsolatos probléma megoldása céljából egyik célunknak tekintettük olyan adagolási forma kidolgozását, amely javítja a hatóanyag felszívódását mind intravénás, mind intramuszkuláris vagy intraartikuláris befecskendezés esetén.

Egy oJaj/víz emulziós hatóanyagfelszabadító (hatóanyagki bocsa tó) rendszerrel előnyösen megoldhatók hidrofil, ionizálható, vízben kevéssé oldódó hatóanyagok formulázási nehézségei. Egy ilyen rendszer előnyei:

1. A hatóanyag nagy helyi koncentrációjának kialakulása és érintkezés a vér komponenseivel és a szövetek anyagával minimálissá tehető.

2. A hatóanyagnak az olaj/víz. emulzió olajos fázisában való jelenléte és szabályozottan gyors ütemű felszabadulása lehetővé teszi, hogy a hatóanyag a befecskendezés helyéről csapadékképződés nélkül továbbhaladjon.

3. A hatóanyag in vivő (vérben való) korlátozott oldhatósága a megfelelő emulziós formulázással megnövelhető.

4. A hatóanyagnak a befecskendezés helyén való helyi inmobilizálódása ami a csapadékképződés következménye a szöveten, vagy a szöveti kötődés következménye - csökkenti egy potenciálisan toxikus hatóanyag biológiai hasznosulását (értékesülését). A biológiai lebomlást befolyásoló hatásának következtében, amelyet az emulzió kifejt, a hatóanyag inmobilizálódása kiküszöbölhető, ennek következtében a biológiai értékesülése növekszik, s így a legkisebb hatásos dózis csökkenthető, és a terápiás index (terápiás szélesség) növekszik.

5. A hatóanyag szívszövethe való felvétele jelentős mértékben csökken.

A kívánt termék formulázása során döntő tényezőnek kell tekinteni az emulzió következő jellemzőit:

1. Valamennyi komponensnek nemtoxikusnak és parenterális adagolásra alkalmasnak kell lennie.

2. Az összes emulziós részecskéknek legfeljebb 5 mikron méretűnek vagy ennél kisebb átmérőjűnek kell lennie (előnyösen szubmikronos méretűnek), különben az emulzió részecskéi a tüdő hajszálereit elzárják.

3. Az elmulziónak nem szabad aggregátumokat képeznie állás közben.

4. a) Az emulziónak a szükséges mértékben stabilis-51 ' 96 700 nak kel) lennie ahhoz, hogy a hatóanyagot lényegében teljesen elszállítsa az in vivő befecskendezés helyéről, és ezzel feltehetően csökkentse a helyi reakciókat,

b) Ezzel szemben az emulziós részecskéknek nem szabad annyira intaktnak maradnia hosszú ideig, hogy szelektíven lerakódjanak a májban vagy más retikulocndoteliális rendszert tartalmazó szervben. Egyéb szemcsés hatóanyagfelszabadító rendszerek - így a mikrogömbók, liposzómák és rutinszerűen elkészített emulziók - ezekben a szervekben, szelektíven felhalmozódnak.

5. A zsíremulziónak ellenállónak kell lennie sugárzási sterilizálással szemben, és kívánatos, hogy ellenálló legyen a szobahőmérséklethez közeli, szélesebb hőmérsékleti ingadozásoknak,

6. A zsíremulziónak ellenállónak keLl lennie hoszszú időn át való tárolással szemben megtörés, krémképződcs vagy pelybesedés nélkül.

7. További követelmény, hogy a zsíremulziónak olyan összetételűnek kell lennie, hogy a vérnyomásra, vérkeringésre és más élettani működésekre semmiféle káros farniakológiai hatást ne fejtsen ki.

Azt találtuk, hogy a hatóanyag, a zsírok, emuige álószerek, felületaktív (nedvesítő ) szerek, társ-nedvesítőszerek, bakteriosztatikus anyagok, tartósítószerek, antioxidánsok és oldószerek megfelelő kiválasztásával lipidekben oldható hatóanyagok számára emulziós rendszerek vivőanyagokként alkalmazhatók, és emlősöknek mellckreakciók (mellékhatások) nélkül adagolhatok.

A találmány szerinti, új emulziós rendszerek jellemző vonásai különböző komponenseiből és komponensei kombinációiból erednek, és a következő kategóriákba sorolhatók:

1. Valamilyen olajos vivőanyag vagy olajos fázis,

2. az aktív komponens, 3. nedvesítő-vagy emulgeálószer, 4. társ-nedvesítőszer vagy emulgeáió segédanyag, 5. ionpárképző, 6. gyógyszergyártásban szokásosan használt egyéb segédanyag, mint például a) toxicitást módosító vagy krioprotektív szer (adott esetben), b) . antioxidáns (adott esetben), c) bakteriosztatikus vagy tartósítószer (adott esetben), d) az emulziót stabilizáló és a krémképződést meggátló szer (adott esetben) és 7. víz.

Az olajos fázis (1), amely a készítménynek körülbelül 1 -50%-át alkotja, a következőkből állhat: (a) természetes növényi olajok, például finomított szézámolaj, mogyoróolaj, olívaolaj, sáfrányolaj, szójababolaj, valamint egy olajos vivőanyag, például oenzil-benzoát, (b) félszintetikus mono-, di- vagy trigliceridek különkülön vagy ezek keverékei, például racém gliceril-1mono-palmitát, racém-gliceril-l-monooleát, 1,2-dipalmitin, 1,3-dipalmitin, trimirisztin, tripalmítin, trisztearin, trióiéin, trielaidin, trilínolein, triheptadekanoát, továbbá frakcionált vagy szintetikus olajok, például a Miglyol® 81 ü és 812, amelyek a kaprilsav és kaprinsav trigliceridjeinek a keverékei (amelyeket frakcionált kókuszdióolajból állít elő a svédországi Dynanút Növel Chemicals cég), valamint a Neobee® M5,egy kókuszolajból eredő, frakcionált triglicerid, amelyet rekonstrituált állapotban, alkoholban oldható olajként állít elő a Drew Chemical Corp. Boonton, N. J cég.

A hatóanyag (aktív komponens) (2) valamilyen vízben kevéssé oldódó, ionizálható, hidrofób hatóanyag vagy vízben oldhatatlan, hidrofób, viszkózus, poli-oxietilezett jókra alapozott olajos folyadék lehet, amelynek ionizációs állandója megközelíti a fiziológiás pH-értéket.

A felületaktív szerek (nedvesítőszerek) (3) lényegében mind vízoldható, mind vízben oldhatatlan típusúak lehetnek, például: (a) tojásból vagy szójából eredő természetes lecitinek vagy foszfolipidek, amelyeket tojás- vagy szójafoszfatideknek neveznek, így a tojáslecitin, a tojásból származó foszfatidil-etanolamin, foszfatidinsav, a növényi eredetű (hidrogénezett) monogalaktozil-díglicerid vagy a növényi eredetű (hidrogénezett) digalaktozil-diglicerid, (b) szintetikus lecitinek, így a dihexanoíl-L-a-lecitin, didekanoil-L-a-lecitin, didodekanoil-L-a-lecitin, ditetradekanoil-L-a4ecitin, dihexadekanoil-L-a-lecitin, dioktadekanoil-L-a-lecitín, dioleoil-L-a-lecitin, dilinoleoil-L-a-lecitin, a-palmitoil/J-oleoil-l-a-lecitin, L-a-glicero-foszforil-kolin, (c) a glicerinre vagy szorbitra alapozott szintetikus nedvesítőszerek, például a szorbitán-triizosztearát, triglicerol-diizosztearát és a triglicerol-pentaoleát, vagy a szénhidrogénekre vagy növényi olatermékek, például a Cremaphor®EL vagy RIÍ40, az Emu)phor®EL- 620P vagy EL 719 és az Artacel® 1986. Társ-nedvesítőszerként (4) választható például a Pluronie® F -68, a tojáslecitin, és a szójalecitin, valamint 6- 20 szénatomos telített vagy telítetlen alifás savak, A fenti teb'tett vagy telítetlen alifás savak külön-külön ionpárképzőként (5) is szerepelhetnek, tehát képesek egy erős ionpárkötés képzésére a megfelelő, vízben oldhatatlan, hidrofób, ionizálható bázisos hatóanyaggal. így a hatóanyag egy olaj/víz emulziós felszabadító rendszer olajos fázisán belül egyrészt megkötődik, másrészt szolubílizálódik. A társ-nedvesítőszerek (4) és az ionpárképzők (5) lehetnek telített vagy telítetlen alifás savak vagy aromás savak, például kapronsav, önántsav, kaprilsav, kaprinsav, laurinsav, palmitinsav, sztearinsav, arachidonsav, arachidinsav, olajsav, linolénsav, linoleinsav, hidroxibenzoesavak és fahéjsavak. Savas természetű hatóanyagok esetében az ionpárképzők szerepét gyógyászati szempontból elfogadható aminok, így a glukamin és homológjai tölthetik be.

Ismeretes, hogy ionpárok különböző típusai nagy polaritású vagy erősen szolvatáló oldószerek jelenlétében a megfelelő ionokra disszociálnak. Ilyen oldószerek például a víz, az alifás alkoholok és a víztartalmú szerves oldószerek. Abból a célból, hogy az ionokat szorosan kötött ionpár alakjában megtartsuk, kis polaritású közeget kell alkalmaznunk: ilyenek az (1) alatt leírt olajos fázisok. Ezek az ionpárok a hatóanyagot amfipátiás molekulákká változtatják, s ennek következtében az emulziók in vitro stabilizálásában társ-nedvesítőszerek szerepét játsszák. E hatóanyagkibocsátó parenterális emulziós rendszer egyik legfontosabb jellemzője a termék in vitro tárolási stabilitása. Befecskendezés után azonban az emulzió in vivő destabilizálódik (stabilitását elveszti), s ennek következtében a hatóanyag gyorsan felszabadul.

Adott esetben valamilyen krioprotektív vagy a tonicitást módosító szer (6a), így glicerin, laktóz, manóit vagy szorbit alkalmazható, amely fenntartja és biztosítja a megfelelő ozmózisnyomást a vizes fázisban. Antioxidáns (6b) adott esetben (tetszőlegesen) szintén alkalmazható: e célra megfelelő a dl-a-tokoferol. Amennyiben problémát jelent a sterilitás, akkor bakteriosztatikus vagy tartósítószerek (6c), például benzil-alkohol használható. A végső gyógyszerformának minden esetben sterilnek kell lennie, a gyártás és tárolás körülmények között stabilisnak kell lennie, és meg kell óvnunk mikroorganizmusok, így a baktériumok és gombák szennyező hatásától.

Az olajos vlvőanyag vagy olaj, valamint a felületaktív szer, a társ nedvesítőszer, emulgeálószer és emulgeáló segédanyag kiválasztásában ügyelni kell olyan komponensek elkerülésére, amelyek kölcsönhatásba lephetnek vagy kémiailag reagálhatnak a hidrofób hatóanyaggal. így például általánosan jelen vannak az olajos termékekben bizonyos tartósítószerek - például a BHT és BHA amelyek a hidrofób hatóanyagokkal, például a biszantrén-bázissal - reagálni képesek. Ennek megfelelően el kell kerülni olyan olajok vagy más, a találmány szerinti emulzió előállításában szereplő olyan komponensek használatát, amelyek ilyen segédanyagokat vagy szennyezéseket tartalmaznak.

A vízben oldhatatlan ionos vagy nemionos, hidrofób hatóanyagok vivőanyagaként alkalmazott emulziós készítmény in vitro, azaz tárolási stabilitása az emulzió alkatrészein kívül - a hatóanyag molekulájának szerkezetétől cs alakjától függ. Annak a felületi filmnek a jellegzetességei (amelyet az emulzió alkatrészei alkotnak), amely az olaj/víz emulzió-cseppecske vizes határán van, előre megszabják az emulzió stabilitását, amely a vízzel való összes molekuláris kölcsönhatás összege. Számos esetben a hatóanyag a felületi film része, s így a hatóanyagmolekula legnagyobb része is érintkezik a vizes határfelülettel. Ezért, ha a felületi filmen egy hatóanyagmolekula közbeékelődése destabilizálja az emulziót, akkor emulzió-stabilízálószcrként (6d) hidrofil, vagy hidrofób nedvesítőszert vagy' polimert például Emulphor® EL -620P, Emulphor® EL 719, poli(vinil-pirrolidon) termékeket vagy különböző Pluronic® blokk -kopolimereket alkalmazunk. A nedvesítőszerek vagy polimerek típusának és mennyiségének kritikus megválasztásával az emulzió felületi filmjét egy adott hatóanyag szempontjából tetszés szerint módosíthatjuk.

Valamennyi részecskékből álló folyékony vagy szilárd rendszer (emulziók,liposzómák, vezikulumok,lipid-diszperziók, polimer-hatóanyag-konjugátumok, szilárd mikrogömbök vagy nanogömbök) hatóanyagok számára vivőanyagokként alkalmazva az intravénás infúzió során nagy koncentrációkban (az általános keringéssel összehasonlítva) szelektíven bekerül a retikulo-endoteliálás (RÉS) szervekbe, például a májba és a lépbe. A kívánt farmakológiai hatás szempontjából ~ ha a hatóanyagnak a szisztémás keringésben való egyenletes eloszlása kívánatos - potenciálisan toxikus hatóanyagok vagy daganatgátló hatóanyag esetében ez határozottan hátrányos. A találmány előnye annak tulajdonítható, hogy in vivő beépülést biztosít, az emulzió gyorsan megtörik, vagy más módon gyorsan felszabadul a hatóanyag a vivőrendszerből. Ennek következtében a RÉS szervek ezt a hatóanyagfelszabadító (vivő-) rendszert nem tekintik tipikusan részecskékből álló rendszernek, s így a RÉS szervek nem veszik fel szelektíven a hatóanyagokat, vagy ez a felvétel csökken, ha a hatóanyagokat a találmány szerinti emulziós rendszerekben szolubílizáljuk. Találmányunk szerint az emulzió gyorsan megtörő jellegét, illetve a hatóanyagnak a vivőrendszerből (felszabadítórendszerből) való gyors felszabadulását lonpárképző k omponensekkel érjük el; bázisos hatóanyagok esetélsen például alifás vagy aromás savakkal, savas jellegű hatóanyagok esetében alifás vagy aromás aminokkal, Az alábbiakban példaként leírjuk a történéseknek azt a sorozatát, amely a biszantrén-bázissal, tehát egy bázisos hatóanyaggal végbemegy.

A biszantrén-bá/js oldhatatlan vízben, olajokban, előre kialakított, kereskedelmi forgalomban lévő, táplálkozásra alkalmas emulziók - így az Intralipíd® és Liposyn® - olajos fázisában is. Ha a biszantrén-bázisból olajsawal ionpárt képezünk, akkor a biszantrén oldhatósága olajokban vagy emulziók olajos fázisában megnövekszik. Ezen felül a biszantrén-oleát ionpár felületaktív (nedvesítő-) szerként hat, a határfelületi emulziós film részévé válik, és stabilizálja az. emulziót in vilro. Ezt a tényt alátámasztja az a megfigyelés, hogy az ugyanígy, de biszantrén nélkül előállított emulziók tárolhatósága rövid.

A biszantrén-oleát ionpár — a tipikus ionpárokhoz hasonlóan reverzibilis egyensúlyi jelenség. Ezek az ion párok csak alacsony dielektromos állandójú (azaz kis polaritású) közegekben, így olajokban és hidrofób polimerekben vagy oldószerekben stabilisak. Ha az ionpárt nem foglaljuk az emulzió kis polaritású olajos fázisába, akkor vízbe helyezve biszantrénre és olajsavra disszociál, és kicsapódik.

Alifás savak és - bizonyos mértékig — aromás savak a vér plazmafehérjéin és lipoproteinjein megkötődnek: így például 9 olajsavmolekula kötődik egy molekula tipikus plazrnafeliérjéhez. Ha tehát a biszantrén hordozó emulziós rendszert intravénás úton adagoljuk, akkor az emulzió felületi filmjét, amely a biszantrén-oleát íonpárt tartalmazza, megtámadják a plazmafehérjék, és a fehérjék többszörös olajinegkötö képességének következtében a fehérjék az olajsav számára csapdaként működnek. Ennek következtében az alábbi egyensúly jobbfelé tolódik:

Biszantrén-oleát + fehérjék ----y biszantrén ⁺ fehérje(ionpár) _____ oleát-komplexbiszantrén-fehérje komplex

Ennek az in vivő kölcsönhatásnak eredményeként a hatóanyag az emulzióból felszabadul; továbbá, e felszabadulás arányos az emulzió és a vér-alkatrészek kölcsönhatásának mértékével, tehát szabályzott és fokozatos folyamat. Ez a jelenség lehetővé teszi, hogy ezt követően a hatóanyag a plazmafehérjékkel és a vörösvértestek membránjával a befecskendezés helyén való csapadékképződés nélkül kötődjék. Továbbá, a biszantrén-oleát ionpárnak a plazma fehérje által kiváltott disszociációja eredményeként az ionpár emulziót stabilizáló felületaktív tulajdonsága veszendőbe megy (megszűnik). Az emulzióban lévő foszfolipideknek a plazma lipidjeivel, lipoproteinjeivel és fehérjéivel való kötődése következtében az emulzió fokozatosan megtörik, mielőtt még a májat eléri. Savas hatóanyagok esetében — amelyeket az emulziós hatóanyagfelszabadító rendszerben glukaminnal vagy megfelelő aminokkal történő ionpárképzéssel szolubilizálunk — nagyon hasonló a felszabadulás mechanizmusa ín vivő.

A találmányt az alábbi példákban részletesen ismertetjük.

1. példa

Emulziós hatóanyagfelszabadltó vivőrendszer előállítása, amely 2 mg/ml biszantrén bázist tartalmaz

2,000 g tiszta anyagnak megfelelő 9,10-antracén-71 di-karboxaldehid-bisz (2-imidazolin-2-il-hídrazon) -nal egyenértékű biszantrén-bázist 30.000 g USP minőségű olajsavhoz adunk Erlenmeyer-lombikban, keverés közben, majd a keveréket vízfürdőben, keverés közben 50 60 C-on 20 percig keverjük teljes oldódás céljából. Ekkor a lombikot kivesszük a vízfürdőből, 10.000 g Emulphor® EL-620P és 16,000 g szuperfinoinságú szezámolajat adunk hozzá, és az így kapott keveréket addig keverjük, amíg homogén oldatot kapunk. Ez az „olajos fázis”.

29,7 mg USP minőségű dJ-a-tokoferolhoz 564 mg fentiek szerint készült olajos fázist adunk keverés közben. A fentiek szerint készült dl-a-tokoferol keverék 14,5 mg mennyiségét 3,0 g fentiek szerint készült olajos fázishoz adjuk egy szcintillációs csőben. Ezt az anyagot mágnesesen keverjük, amíg az oldódás teljes, majd 46,7 ml 20%-os Intralipid®-t (intravénás zsíremulzió, Cutter Medical, Cutter Laboratories) adunk hozzá lassan, folyamatos keverés közben. Az így kapott emulziót 5 másodpercig ultrahanggal kezeljük.

napon át szobahőmérsékleten állva, az emulzió kis mértékben krémet képez, amely enyhe rázásra eltűnik.

2. példa

Emulziós hatóanyagfeiszabadító vivőrendszer előállítása, amely 5 mg/ml biszantrén-bázist tartalmaz Komponens Mennyiség t/tf%

Bíszatitrén-bázis 0,5

Olajsav 4,0

Emulphor® EL -620P 1,0

Szójababolaj 10,0

Szója-lecitin 95% P.C. 1,6 dl-a-Tokoferol 0,05

Glicerin USP 2,25

Injekciós célra alkalmas víz, amennyi szükséges

1) 22,4 g szójalecitint vékony darabokra vágunk, és nitrogénatmoszférában, keverés közben, vízfürdőn melegítve 140 g szójababolajban oldjuk. A melegítést 50—60°C-on körülbelül 2 órán át folytatjuk.

2) 7,000 g tiszta anyaggal egyenértékű bíszantrén bázist 56,0 g olajsavban oldunk keverés közben, nitrogénatmoszférában, vízfürdővel 65-70°C-on való melegítéssel.

3) 700 mg USP minőségű dl-a-tokoferolt keverés közben nitrogénatmoszférában 14,0 g Emulphor® EL-620P-ben oldunk.

Az 1), 2) cs 3) lépések termékeit 2 literes Erlenmcyer-lombikban egyesítjük, és nitrogénatmoszférában, örvénylő keverés közben 800 ml injekciós célra alkalmas vizet adunk hozzá 80 ml-es részletekben, Ezután 31,50 g USP minőségű glicerint adunk hozzá 200 mi vízben oldva erélyes keverés közben. Az így kapott emulziót kvantitatív módon átvisszük egy 2 lileres, beosztásokkal ellátott hengerbe, és térfogatát injekciós célra alkalmas vízzel pontosan 1400 ml-re egészítjük ki. Ezután a hengert lezárjuk, és heveset) rázatjuk. Az így kapott emulziót 10—15 másodpercig 80 -100 ml-es részletekben ultrahangkezelésnek vetjük alá Branson Sonifier Driver (Branson Instruments Inc., Stamford, CT) berendezésben, 6—7 amper erősségű egyenárammal. Az ultrahanggal kezelt anyagot ezután Gaulin-féle homogenizáló berendezésben (Gaulin Corp., Everett, MA) nyomáson egymás után háromszor homogenizáljuk. A homogenizált terméket ml-es részletekben 100 ml térfogatú ampullákba helyezzük, amelyeket kupakkal és címkével látunk el,

3. példa mg/ml biszantrén-bázist tartalmazó, emulziós hatóanyagfelszabadító vivörendszer előállítása Komponens Mennyiség t/t(%

Biszantrén-bázis 0,2

Olajsav N.F. 1,2

Emulphor® EL-620P 1,0

Szójababolaj (finomított) 10,0

Szójalecitin 95% P.C. 1,2 dl-e-TokoferoI USP 0,01

Glicerin USP 2,25

Injekciós célra alkalmas víz, amennyi szükséges 1000 ml-hez

1) 28,8 g szójalecitint vékony szeletekre vágunk, és nitrogénatmoszférában, keverés közben, vízfürdőn 50-55°C-on tartva 240 g szuperfínom szójababolajban oldunk.

2) 2,684 g biszantrén-bázist keverés közben, nitrogénatmoszféraban, 70—75°C hőmérsékleten 14,4 g olajsavban oldunk,

3) 0,24 g USP minőségű dl-a-tokoferolt nitrogénatmoszférában, keverés közben 24,0 g Emulphor® EL~620P-ben oldunk.

Ezután az 1) lépésből származó 112 g keveréket 14,237 g 2) lépésből származó oldattal egyesítünk, és 10,1 g 3) lépésben készült keveréket adunk hozzá egy táráit 2 literes Erlenmeyer-lombikban. Az összekevert terméket (amely „teljes olajos fázisnak” nevezünk) 42°C hőmérsékleten inkubátorban tartunk. 22,5 g USP minőségű glicerint keverés közben 150 ml injekciós célra alkalmas vízhez adunk, és az elegyet szintén a 42°C hőmérsékletű inkubátorba helyezzük. Ezt követően körülbelül 750 ml injekciós vizet megfelelő edényben a 42°C-on inkubátorban egyensúlyozunk. A 2 literes, beosztott hengert és a fedelét szintén egyensúlyozzuk.

Az összes komponensnek a 42°C hőmérsékletű inkubátorban való egyensúlyozása után körülbelül 500 ml injekciós vizet adunk „a teljes olajos fázist” tartalmazó, 2 literes, táráit Erlenmeyer-lombikba. A vizet örvénylő keverés közben körülbelül 2 perces időközökben 6—8 részletben adjuk hozzá. A fentebb készült glicerin-víz keveréket állandó keverés közben, 3 részletben adjuk az emulzióhoz, majd az egész emulziós keveréket a 2 literes, beosztott hengerbe visszük át, hevesen rázatjuk, utána injekciós vízzel a megfelelő térfogatig feltöltjük, és ismét rázatjuk.

Az egész emulziós keveréket Eppenback Homo-Miyer (Gifford-Wood Co., Hudson, NY) berendezésben körülbelül 3 percig homogenizáljuk, majd a keveréket C.aulin-homogenizálóba visszük a következő módon. A keveréket 5500 kPA nyomáson egymás után háromszor vezetjük át a készüléken, majd 2750 kPa nyomáson ismét homogenizáljuk ugyanabban a berendezésben. Az így kapott homogenizátum részecskeméretét fotomikrográfiás vizsgálattal megállapítjuk: általában körülbelül 1,0 μ méretű részecskéket figyelhetünk meg.

Ezután az emulziót a szokásos módon, nitrogénatmoszférában, 2,75 kPa nyomáson 0,45 μ betét alkalmazásával sterilizáljuk, majd az így kapott terméket aszeptikusán 50 ml-es részietekben 100 ml térfogatú ampullákba töltjük. Az ampullákat kupakkal lezárjuk, és aszeptikusán peremezzük, majd címkével látjuk el.

A termék enyhén sárga emulzió.

4. példa mg/ml biszantrén-bázist tartalmazó emulziós hatóanyagfelszbadító vivőrendszer előállítása 20%-os Intralipid® alkalmazásával

Komponens Mennyiség t/tf%

Biszantrén-bázis 0,2

Olajsav USP 1,2

Emulphor® EL-620P 1,0

Szézámolaj (finomított) 1,6 dl-atokoferol USP 0,002

Szójababolaj (Ez a 20%-os 19,2

Tojás-lecitin Intralipid® 1,152

Glicerin USP -bői származik) 2,16

Injekciós célra alkalmas víz, amennyi szükséges

Az „olajos fázis előállítása

2,400 g anyaggal egyenértékű biszantrén-bázist lassan, mágneses keverés közben, egy óra alatt szobahőmérsékleten 14,400 g USP olajsavhoz adunk, utána 12,000 g Emulphor® 620P-t adunk a keverékhez, és a keverést 2 órán át folytatjuk. Az így kapott keveréket vízfürdőben körülbelül 50°C-ra melegítjük, és 30 percen át való keverés közben 19,200 g szuperfinom szézámolajat adunk hozzá. Ezután 24,0 mg dl-a-tokoferolt teszünk a keverékhez, 45—55 C-ra melegítjük,és további 3 óra 40 percen át keverjük, így a teljes „olajos fázist” kapjuk.

Ha a fenti „olajos fázis 4,002 g mennyiségét 100 ml-re hígítjuk 20%-os Intralipid® termékkel (a Cutter Medical 20%-os intravénás zsíremulziója), majd a keveréket hevesen keverjük és 5 percig ultrahanggal kezeljük, akkor a cím szerinti termékhez jutunk.

5. példa mg/ml biszantrén-bázist tartalmazó emulziós hatóanyagfelszabadító vivőrendszer előállítása Komponens Mennyiség t/tíVf

Biszantrén-bázis 0,2

Olajsav USP 0,8

Hexánsav 0,1

Szójababolaj (finomított) 10,Q

Szójalecitin 95% P.C. 1,2 dl-a-Tokoferol USP 0,01

Poli(vinil-pirrolidon) N.P.-K30 0,1

Glicerin USP 2,25

Injekciós célra alkalmas víz, amennyi szükséges

1) 1,68 g anyaggal egyenértékű biszantrén-bázist lassan, nitrogénatmoszférában, keverés közben, vízfürdőben 60-70°C-ra melegítve 6,000 g olajsav és 0,750 g hexánsav keverékéhez adunk 25 ml-es Erlenmeyer-lombikban .

2) 8,400 g szójalecitint feldarabolunk, és nitrogénatmoszférában 70,000 g szójababolajhoz adjuk, vízfürdőn 55—60°C-ra melegített 125 ml-es Erlenmeyerlombikban. Az elegyet keveijük, és a szójalecitin oldódása után 70 mg dl-a-tokoferolt adunk hozzá, majd a keverést teljes oldódásig folytatjuk.

3) 13,50 g glicerint injekciós vízben oldunk, és 100 ml-re hígítjuk.

4) 600 mg poli(vinil-pirrolidon)-t 300 ml injekciós vízben oldunk.

42°C hőmrsékletfl inkubátorba helyezzük és ezen a hőmérsékleten egyensúlyba hozzuk a következőket: a biszantrén-bázis, olajsav és hexánsav 1) lépés szerint készült keverékét (8,43 g), a szójalecitin, szójababolaj és dl-a-tokoferol 2) lépés szerint készült keverékét (78,47 g), a 3) lépés szerint készült glicerinoldatot (100 ml), a 4) lépés szerint készült poli(vinil-pirrolidon)-oldatot, 250 ml injekciós vizet, 1 literes, osztott hengert, és 1 literes Erlenmeyer-lombikot, valamint a henger fedelét.

Az inkubátorban 6,74 g 1) lépésben készült keveréket egyesítünk 67,26 g 2) lépés szerinti keverékkel az 1 literes Erlenmeyer-lombikban, örvénylő keverés közben, majd 4-5, egyenként 60-75 ml térfogatú részletben, körülbelül 2 perces időközökben hozzáadjuk a 4) lépés szerint készült poli(vinil-pirrolidon)-oldatot. Ezután gyorsan, 50 ml-es részletekben örvénylő keverés közben hozzáadjuk az injekciós vizet, és utána a 3) lépésben készült glicerinoldatot. Ezután az egész keveréket 1 literes, osztott hengerbe helyezzük, és 600 ml injekciós vízzel jelig töltjük. A keveréket alaposan összerázzuk, és még melegen homogenizáljuk egy Éppenback Homo-Mixer berendezésben 3 percig 750 watt váltóáramú feszültségátalakítóval (Váriáé®). Az így kapott emulziót egymás után négyszer 5500 kPa nyomáson Gaulin-homogenizálon át vezetjük, utána az emulziót 0,45 Pali szűrőn megszűrjük, és 50 ml-es részletekben 100 níl-es ampullákba helyezzük.

6. példa mg/ml biszantrén-bázist tartalmazó, emulziós hatóanyagfelszabadító vivőrendszer előállítása Komponens Mennyiség t/tf%

Biszantrén-bázis 0,2

Olajsav USP 1,0

Hexánsav 0,1

Szójababolaj (finomított) 10,0

95%-os szójalecitin 1,2 dl-a-Tokoferol USP 0,01

Poli(vinil-pirrolidon) N.P.—K30 0,1

Glicerin USP 2,25

Injekciós célra alkalmas víz, amennyi szükséges

1) 1,680 g mennyiséggel egyenértékű biszantrénbázist lassan, nitrogénatmoszférában, keverés közben vízfürdőn 55-60°C-on való melegítés közben 7,500 g olajsav és 0,750 g hexánsav elegyéhez adagolunk 25 ml Erlenmeyer-lombikban.

2) Azonos az 5. példa 2) lépésével.

3) Azonos az 5. példa 3) lépésével.

4) Azonos az 5. példa 4) lépésével.

Egy 42 C hőmérsékletű inkubátorba helyezzük,és ugyanezen a hőmérsékleten egyensúlyba hozzuk a következőket: a biszantrén-bázist, az olajsav és hexánsav elegyét (lásd az 1) lépést, 9,930 g), a 2) lépés szerint készült szójalecitin, szójababolaj és dl-a-tokoferol keveréket (78,470 g), a 3) lépés szerinti glicerinoldatot (100 ml), a 4) lépés szerinti poli(vinil-pirrolidon)-oldatot (300 ml), 250 ml injekciós vizet, egy 1 literes, osztott hengert és a fedelét, valamint egy 1 literes Erlenmeyer-lombikot.

Az inkubátorban 7,942 g 1) lépés szerinti keveréket egyesítünk a 2) lépés szerinti egész keverékkel (67,260 g) az 1 literes Erlenmeyer-lombikban, örvénylő keverés közben (75,202 g), utána a 4) lépés szerinti poli(vinil-pinolidon)-oldatot (300 ml) 4-5, egyenként 60—75 ml-es részletben hozzáadjuk körülbelül 2 perces Időközökben. Ezután gyorsan hozzáadunk 100 ml injekciós vizet örvénylő keverés közben, két 50 ml-es részletben, majd hozzáadjuk a 3) lépés szerinti glicerinoldatot. Ekkor az egész keveréket az 1 literes, osztott hengerbe visszük át, és injekciós

196.700 vízzel 600 ml-re töltjük. A keveréket alaposan összerázzuk, és közvetlenül utána, még melegen homogenizáljuk egy Eppenback Homo-Mixer berendezésben 750 watt váltóáramú feszültségátalakító alkalmazásával (Variae®) három percen át. Az így kapott emulziót Gauiin-homogenizálon vezetjük át a következőképpen: a 600 mi térfogatú emulziót a készüléken 4 1/4 percig 5500 kPa nyomás alatt reciklizáljuk, majd még egyszer átvezetjük 5500 kPa nyomás iatt. A terméket millipore-szíirőn előszűrjük, utána 0,45 jn Paliszűrőn sterilre szűrjük, és aszeptikus körülmények között 50 ml-es részletekben 100 ml-es ampullákba osztjuk.

7. példa

Placebo előállítása 20%-os Intralipid®-et tartalmazó, emulziós hatóanyagfelszabadító vivőrendszerként Komponens Mennyiség t/tf%

Olajsav USP 1,2

Emulphor® EL—620P 1,0

Szézámolaj (finomított) 1,6 dl-a-Tokoferol USP 0,002

Szójababolaj A 20%-os Ί 19,2

Tojáslecitin Intralipid®- > 1,152

Glicerin USP -bői J 2,16

Injekciós célra alkalmas víz, amennyi szükséges

A komponenseket a 4. példában leírt módon formulázzuk, biszantrén-bázist azonban nem adunk hozzá.

8. példa

Placebo előállítása a hatóanyag (biszantrén-bázis) nagyobb koncentrációit tartalmazó, emulziós hatóanyagfelszabadító vivőrendszerként

Komponens Mennyiség t/tf%

Olajsav USP 4,0

Emulphor®-620P 1,0

Szójababolaj 10,0

95%-os szójalecitin 1,6 dl-a-Tokoferol USP · 0,05

Glicerin USP 2,25

Injekciós célra alkalmas víz, amennyi szükséges

A komponenseket a 2. példában leírt módon formulázzuk, biszantrén-bázist azonban nem adunk hozzá.

9. példa , mg/mi ízületi gyulladást csökkentő hatóanyagot tartalmazó, orálisan alkalmazható, emulziós hatóanyagfelszabadító vivőrendszer előállítása Komponens Mennyiség t/tf%

3-/4,6-bisz/( 1,1,2,2-Tetrametil-propil)-amino/ -s-triazin-2-il/-3-azabiciklo/3.2.2/nonán 1,0

Olajsav 1,2

Hexansav 0,250

Emulphor® EL-620P 1,0

Szójababolaj 10,0

Szójalecitin-Centrolex P 1,6 dl-a-Tokoferol 0,05

Glicerin USP 2,25

Injekciós célra alkalmas víz, amennyi szükséges

1) 12,00 g-vel egyenértékű 3-/4,6-bisz/(l ,1,2,2-tetrametil-propil)-amino/ -s-triazin-2-il/ -3-azabiciklo/3.2. 2/nonánt keverés és vízfürdőn való melegítés közben 14,400 g olajsav és 3,000 g hexánsav elegyé ben oldunk.

2) 22,400 g szójalecitint feldarabolunk, és 140,000 g szuperflnom szójababolajhoz adunk, majd a keveréket vízfürdőn, 55—60°C-on, keverés közben teljes ol10 dódásig melegítjük.

1) 600 mg dl-a-tokoferolt 12,000 g Emulphor®

EL~620P-ben oldunk a fenti 2) lépésben leírt módon.

Egy literes ERlenmeyer-lombikba az 1) lépés szerinti keverék 24,50 g mennyiségét, 116,000 g 2) lépés szerinti keveréket és 10,50 g 3) lépés szerinti kévéikét helyezünk, és keverés közben vízfürdőn 55-60° C-ra melegítünk, majd állandó örvénylő keverés közben előbb 500 ml injekciós vizet, majd 200 ml injekciós vízben oldott 22,50 g glicerint adunk hozzá. Az így kapott keveréket 2 literes, osztott hengerbe viszszük, és 1000 ml injekciós vízzel jelig töltjük. A terméket alaposan összerázzuk, majd5 percig Eppe/iback Homo-Mixer berendezésben homogenizáljuk. Így fehér színű emulziót kapunk.

10. példa mg/rnl biszantrén-bázist tartalmazó, emulziós hatóanyagkibocsátó vivőrendszer előállítása Komponens Mennyiség t/tf%

Biszantrén-bázis 0,224^x

Olajsav 0,700

Hexánsav 0,100

Szójababolaj USP 7,000

95%-os lecitin 1,200

Benzil-alkohol 0,900 dl-a-Tokoferol 0,010

Glicerin USP 2,25

Injekciós célra alkalmas víz, amennyi szükséges ^x A tiszta hatóanyag azon mennyisége, amellyel

0,200 t/tí% koncentrációt érünk el.

1) 2,200 g tiszta anyaggal egyenértékű mennyiségben biszantrén-bázist lassan hozzáadagolunk nitrogénatmoszférában 7,700 g olajsav, 1,100 g hexánsav és

5,6573 | benzil-alkohol elegyéhez, keverés közben, egy 55—60 C hőmérsékleten tartott vízfürdőbe merített lombikban. A keverést teljes oldódásig folytatjuk, ez körülbelül egy órát vesz igénybe.

2) 77,000 g szójababolaj, 110 mg dl-a-tokoferol és 4,2427 g benzil-alkohol elegyét nitrogénáramban keverés közben egy 40—45°C hőmérsékleten tartott vízfürdőbe merített lombikban melegítjük, közben 13,200 g szójalecitint feldarabolunk, és a keverékhez adjuk, majd a keverést teljes oldódásig folytatjuk, ez körülbelül 35 percet vesz igénybe.

3) 38125 g glicerint 1 literes, osztott hengerbe mérünk, utána az osztott hengert 42°C hőmérsékletű inkubátorba tesszük, és ezen a hőmérsékleten egyensúlyba hozzuk. Az injekciós vízben oldott glicerint 42^öC-on egyensúlyozott vízben oldjuk, majd injekciós vízzel jelig töltjük.

4) 15,383 g 1) szerinti keveréket 85,957 g 2) szerinti keverékkel egyesítünk, és örvénylő keverés közben tartjuk, majd 1000 ml térfogatú, osztott hengerbe visszük. A hengert inkubátorba helyezzük, és egyensúlyozzuk, majd 800 ml 3) lépés szerinti glicerinoldatot adunk hozzá, és térfogatát 1000 ml-re egészítjük ki injekciós vízzel.

A keveréket alaposan összerázzuk, és MicrofluldizerTM no berendezésben (Microfluidics Corporation Uivison of Biotechnology Development Corporation, Newton, MA 02164) 550—690 kPa nitrogénanyomással homogenizáljuk az emulzió részecskeméretének csökkentése céljából. A részecskeméret eloszlását 632,8 nanométeren határozzuk meg NICOMP Model 200 típusú, szubmikronos részecskemérő segítségével

-101

196.700 (Pacific Scientific, HIAC/Royco Instruments Div., Smithtown, NY 11787). Megfigyelésünk szerint a részecskék mérete 0,2 0,5 mikron.

Más módon úgy is eljárhatunk, hogy az emulziót Gaulin-homogenizátor segítségével az 5. példában leírt módon homogenizáljuk.

11. példa mg/ml biszantrén-bázist tartalmazó, emulziós hatóanyagkibocsátó vivőrendszer előállítása (kloroformmal)

Komponens

Biszantrén-bázis Olajsav Hexánsav Szójababolaj USP 95%-os szójalecitin Benzil-alkohol dl-a-Tokoferol Glicerin USP

Injekciós vízre alkalmas víz

Mennyiség t/tf% 0,224^x

0,700 0,100 7,000 1,200 0,900 0,010

2,25 amennyi szükséges ^x A hatóanyag azon mennyisége, amellyel 0,200 t/tf% koncentrációt érünk 1.

1) 2,200 g tiszta anyaggal egyenértékű biszantrénbázist 7,700 g olajsavat, 1,100 g hexánsavat és 5,6573 g benzil-alkoholt nitrogénatmoszférában egy lombikban örvénylő keverés közben 20-40 ml kloroform hozzáadásával szolubilizálunk. Az így kapott oldatot _{1 n} vákuumban 30° C hőmérsékleten kloroform-mentesít¹ θ jük. így a komponensek tiszta oldata marad vissza.

2) Ezután végrehajtjuk a 10. példában leírt 2), 3) és 4) lépéseket.

A III. táblázatban bemutatjuk a biszantrén-bázissal készült, új emulziós hatóanyagfelszabadító vivőrend-jg szereink reprezentatív formuláit ismert, kereskedelmi forgalomban lévő intravénás zsíremulzió termékekkel való összehasonlításban. Feltételezzük, hogy a III. táblázatban bemutatott, új emulziós rendszerek alkalmazásra kerüllietnek más, ismert vízben oldhatatlan, bázikus jellegű hidrofób, ionizálható hatóanyagokkal isIII. Táblázat

Ismert intravénás zsiremulziók összehasonlítása, a találmány szerinti, új, emulziós hatóanyagfelszabadító vivőrendszerekkel a biszantrén mint hatóanyag esetében

Komponens	Intra-	Lipo-	Lipo-	1 .Emulzió	2. Emulzió	3. Emulzió	4. Emulzió	5. Emulzió
t/tf%	lipid® syn®	múl® (2.példa)	(3.példa)	(4. példa)	(5. példa)	(6. példa)
Szójababolaj	10			10	10	19,2	10	10
Sáfrányolaj		10
Lenniagolaj			15
Finomított szézámolaj					5	1,6
Olajsav				4,0	1,2	1,2	0,8	1,0
Hexánsav							0,1	0,1
Poli(vinil-pirrolidon)
NP K30							0,1	0,1
Szójafoszfatidok			2,5	1,6	1,2		1,2	1,2
Szójalecitin
Tojásfoszfatid	1,2	1,2				1,15
Tojáslecitin
Pluronic® F - 68			03
Glicerin	2,25	2,5		2,25	2,25	2,16	2,25	2,25
Emulphor® EL—620P				1,0	1,0	1,0
dl-a-Tokoferol				0,05	0,01	0,002	0,01	0,01
Dextróz			4
Biszantrén-bázis				0,5	0,2	0,2	0,2	0,2
Injekciós célra
alkalmas víz	100	100	100		amennyi	szükség	e s

A III. táblázatban bemutatott 3. formulájú emulziós hatóanyagkibocsátó vivőrendszert két állatfajon megvizsgáltuk a perifériás vénák ingerlése (irritációja) szempontjából, hogy megállapítsuk a befecskendezés helyén jelentkező káros reakciók gyakoriságát. Megvizsgáltuk továbbá ugyanilyen szempontból a biszantrén hidroklorid 1,0 mg/ml koncentrációjú oldatát 5%os vizes dextrózoldatban, valamint a 3. Emulzió vivőrendszerét biszantrén-bázis nélkül. Állatfajként nyúlását és kutyákat alkalmaztunk. A készítményeket inttavénásan adagoltuk a perifériás vénába Butterfly infúziós berendezés segítségével (Becton, Dickinson Co.

Inc. Rutherford, N.J.). A nyulak esetében a fül szélső vénáját, kutyák esetében a lábszár koponya felőli vénáját vagy a véna spahena-t alkalmaztuk.

A készítményeket lassú intravénás infúzióval adagoltuk Sage-féle injekciós szivattyúval (Sage Instrugg ments, Orion Research Inc. Cambridge, Ma.) 2 órán át. Infúzió alatt az állatokat rögzítettük, de nem altattuk el. Infúzió után az állatokat ketreceikbe helyeztük vissza, és táplálékot adtunk. Az infúzió után egy nappal az állatokat leöltük.

Az állatok leölése után az infúzióhoz használt vé60 nát az infúziós pont helyén megnyitottuk, és több

-111

196.700 centiméteres darabon felvágtuk. A véna, az intima és a környező parencliyma állapotát, valamint narancssárga anyagnak és/vagy rögöknek a vénában való jelenlétét vagy hiányát a IV. és V. táblázatban adjuk meg. Az összehasonlítás eredményei egyértelműen azt mutatják, hogy ha a biszantrén-bázist emulziós hatóanyagfelszabadító rendszerben infundáltuk nyulak fülvénájába vagy kutyák perifériás vénájába, akkor az érpálya belsejében sárga vagy narancssárga lerakódások nem voltak észlelhetők, viszont ez a lerakódás megjelenik akkor, ha ugyanezen a módon a biszantrén hidrokloridot 5%-os vizes dextrózoldatban alkalmazzuk az infúzióhoz. A 3., 4. és 5. ábrák bemutatják a kutyák megnyitott perifériás vénáit, és igazolják fenti megállapításainkat.

IV. Táblázat

Biszantrén-bázis intravénás infúziója emulziós formulázással, biszantrén-bázis nélküli emulziós vivőrendszer, és biszantrén hidroklorid 5%-os vizes dextrózoldata, összehasonlítás toxikológiai szempontból nyulak fülvénájában alkalmazott infúzióval

Az állatok leölése utáni durva észleletek

Vivőrendszer	Nem	Külsőleg	A bőr alatt	Az ér belsejében
Vörö- södés	Duzza- Sárga dás lerakódás	Hemorrá- gia	ödéma	Sárga lerakóé	Vériás rög	Sárga lerakódás
Biszantrén hidroklorid 5%-os vizes dextróz-	Nőstény	+	+4 4	-	++	4-4	44	4
oldatban	Hím			—	♦		_	4
3. Emulzió, biszantrén-	Nőstény	44		44	4			—
-bázis nélkül	Hím	—	—		+	_	_	_
3. Emulzió biszantrén-	Nőstény	44	+	44	__		44	—
-bázissal	Hím	44	+	♦	4·	-	-	-

pozitív, azaz jelentkezik, negatív, azaz nem fordul elő.

V. Táblázat

Biszantrén-bázis intravénás infúziója emulziós formulázással, biszantrén-bázis nélküli emulziós vivőrendszer, és biszantrén hidroklorid 5%-os vizes dextrózoldata, összehasonlítás akut és helyi toxieitás szempontjából kutyák perifériás vénájában alkalmazott infúzióval A leölés után talált észleletek

Vivőrendszer	Külsőleg	Az ér belsejében
Vörös vagy szürke elszíneződés	Duzza- Sárgás dás elszíne- ződés	Vérrög	Narancssárga lerí kódás	Az intima sárga r- elszíneződése
Biszantrén hidroklorid 5%-os			44	44+
vizes dextróz oldatban	4-	++ —	444	44+	4
3. Emulzió vivőanyaga bi-	4	44 —	4		_
sznatrén -bázis nélkül	+	- -	-	-	-
3. Emulzió biszantrén-
bázissal	+		—	—
	4-	444” +	44	—	-
		— —	—	—	i
	—	— —		—	1

-121

196.700 a: A vegyület az infúzió során az érből kiszivárog, b: A vegyület az infúzió során az érből kiszivárog

A 3 A ábrában bemutatunk (a felső fényképen) egy kutyából vett 35321 számú mintát, amelyhez 5%-os vizes dextrózoldatban biszanlrén hidrokloridot adtunk infúzióban. A fénykép világosan mutatja a kutya perifériás vénájának belsejében a narancssárga lerakódást. A 3B ábrában bemutatunk (az alsó fényképen) egy olyan kutyából származó 80723 számú mintát, amelynek a III. táblázatban bemutatott 3. formulájú emulziós rendszerben infundáltuk a biszantrén-bázist. A fénykép mutatja, hogy ebben az esetben az előbb megfigyelt lerakódások nem jelentkeznek.

A 4A ábrában (a felső fényképen) olyan kutyából származó 78732 számú mintát mutatunk be, amelynek a biszantrén hidrokloridot 5%-os vizes dextrózoldatban infundáltuk. A fénykép világosan mutatja, hogy az ér belsejében narancssárga lerakódások vannak (ezt nyilakkal jeleztük). Ez összehasonlítható a 4B ábrában bemutatott fényképpel, amely olyan kutyából származó 80721 számú mintát mutat, amelynek a vénájába csupán 5%-os vizes dextrózoldatot infundáltunk.

Az 5A ábrában (a felső fényképen) olyan kutyából vett 69660 számú mintát mutatunk be, amelybe a biszantrén-bázist a 111, táblázatban bemutatott 3. emulzióban infundáltuk. A fénykép mutatja, hogy a kutya perifériás vénájának belsejében egyáltalában nem keletkeznek narancssárga lerakódások. Ez összehasonlítható az alsó fényképen (5B ábra) bemutatott 68989 számú - mintával, amelynek esetében csak az emulzió vivőanyagát alkalmaztuk.

Vizsgálatot végeztünk továbbá azzal a céllal, hogy összehasonlítsuk a biszantrén-bázis hatását egyrészt abban az esetben, ha emulziós rendszerben kutyáknak adagoljuk intravénás infúzióban perifériás vénába, másrészt lia ugyanezen a módon vizes dextrózoldatban, mint vivőanyagban biszantrén hidrokloridot alkalmazunk. összesen 40 állatot használtunk erre a célra, amely felerészben nőstényekből, felerészben hímekből állt. Az állatokat 4 csoportra osztottuk, s így minden csoport 5 hím és 5 nőstény állatból állt. Az 1.

csoportban valamennyi állatot 5%-os vizes dextrózoldattal, azaz csupán a vivőanyaggal kezeltünk. A II. csoportban az állatokat 5%-os vizes dextrózoldatban oldott 2,0 mg/ml biszantrén hidrokloriddal kezeltük 10 mg/kg adaggal vagy 340 mg/m* adaggal, körülbelül 2 órás infúziós időtartammal mind a vivőanyag, mind a biszantrén hidroklorid oldat esetében. A III. csoportban az állatokat a 3. példában leírt emulziós vivőrendszerrel kezeltük biszantrén-bázis nélkül, a IV. csoportban az állatokat a 3. példában leírt emulzióval kezeltük 10 mg/kg vagy 340 mg/m’ adaggal, szintén megközelítőleg 2 órás infúziós időtartammal mind a vivőanyag, mind a hatóanyagot tartalmazó vivőrendszer esetében. Az összes csoportokat azonos napon kezeltük naponként, és összesen három adagot kaptak.

A vizsgálat során az állatokon a következő klinikai tüneteket figyeltük meg: az 5%-os vizes dextrózoldatban oldott biszantrén hidroklorid intravénás infúziója során, valamint a vivőanyag önálló adagolása során nem mutatkoztak tünetek, viszont a biszantrént tartalmazó emulzió és az emulzió vivőanyagának önálló adagolása során némi átmeneti vörösödés (eritéma), .éren belüli hemolfzis és hemoglobinuria volt megfigyelhető. Valamennyi csoportban lágy székletet fi25 gyeltünk meg, a táplálék fogyasztása csökkent, a testhőmérséklet növekedett (a kezelés után 5-7 nappal), az infúzióval kezelt lábszár három biszantrén hidrokloriddal kezelt állaton megduzzadt, ez viszont nem fordult elő azokon az állatokon, amelyek a biszant„ , rén emulzióban kapták.

^{J J} Minden egyes csoportban, külön-külön a hím és nőstény állatok esetében megvizsgáltuk és összehasonlítottuk az átlagos fehérvérsejtszámot (WBCxlO^-’). Az összes állatok fehérvérsejtszámát megállapítottuk az adagolás előtt 7 nappal. Az adagolást a 0., 21. és

42. napokon végeztük, és további fehérvérsejt-vérsejtszámlálást végeztünk az összes állaton a 3., 7., 14,, 20., 24.,28., 35.,41.,45.,49. és 56. napokon. E vizsgálat átlageredményeit mutatja a VI. táblázat. A 6. és

7. ábra külön-külön mutatja görbén ábrázolva a csoportok átlagos fehérvérsejtszámát hímek és nőstények esetében.

VI. Táblázat

A fehérvérsejtszám (WBCxlO^-3) összehasonlító vizsgálata biszantrén-készítmények esetében

Kezelés	Nem	A-7.	3.	7.	14.	20.	24.	28.	35.	41.	45.	49.	56.
						nap	o k o	n
5%-os dextróz-	hím	10,2	10,2	10,5	10,9	10,5	9,8	9,7	10,0	9,8	9,0	8,4	8,5
oldat	nőstény	10,6	11,2	11,5	11,5	11,5	11,2	12,8	11,8	11,7	12,7	11,1	9,9
Biszantrén hidro-	hím	113	7,0	3,7	n,i	10,8	5,1	2,9	13,5	113	53	33	12,8
klorid	nőstény	10,1	6,3	4,5	8,6	10,5	5,1	4,1	13,0	9,7	5,1	6,0	13,2
Az emulzió vivő.	hím	9,3	12,5	11,5	H,2	10,4	11,8	11,2	9,4	11,1	12,4	10,9	9,6
anyaga	nőstény	9,8	10,6	11,2	11,6	10,9	10,4	10,2	11,5	12,0	13,3	9,6	9,4
Biszantrén	hím	10,0	6,0	4,2	8,9	73	4,2	2,8	10,1	7,2	4,4	2,8	11,2
emulzióban	nőstény	9,4	6,2	3,5	10,7	10,1	4,5	33	11,4	8,5	43	3,6	11,1

-131

196.700

A fentebb leírt vizsgálat során kapott adatok összehasonlítása és kiértékelése arra enged következtetni, hogy ha a biszantrén-bázist emulziós készítményként 5 adagoltuk, akkor a befecskendezés helyén nem tapasztalható a hatóanyag lerakódása vagy megkötődése, sem gyulladás vagy visszérgyulladás, mindezek megjelennek akkor, ha a biszantrén hidrokloridot oldatban adagoljuk. A biszantrén-bázis emzulzjója esetében a fehérvérsejtszám minimuma nagyságrendben és időbe- ¹ li lefutásban hasonló a biszantrén hidroklorid 5%-os vizes dextrózoldatához. A vizsgálatból továbbá arra következtettünk, hogy a biszantrénnek tulajdonítható klinikai jelek a két készítmény esetében hasonlók, míg az átmeneti további mellékhatások általában az emulzió vivőanyagának és különösen az Emulphor®

EL -620P-nek tulajdoníthatók.

A jelen találmányunkban leírt régebbi készítmények az emulzió stabilizálása céljából nedvesítőszerként Emulphor® 62OP-t tartalmaznak. Az irodalom szerint néhány esetben — különösen kutyák esetében 20 — azt tapasztalták, hogy az Emulphor® vagy Crcmaphor® nedvesítőszerek hisztamín felszabadulására utaló reakciókat — így enyhébb esetekben átmenetileg kiütéseket, a szem vagy fül közelében foltosodást, súlyosabb esetekben anafrlaxiás reakciókat - idézhetnek elő. A találmányunkban leírt későbbi példák azt 25 mutatják, hogy stabilis emulziót tudtunk formulázni vízben kevéssé oldható, hidrofób, bázisos és/vagy savas jellegű hatóanyagok parenterális infúziója céljára a fenti nedvesító'szerek nélkül.

A fentiekben leírt vizsgálat során nem tapasztaltuk a biszantrén-emulzió hatását a tüdő vagy a keringés funkcióira, amint ezt a fizikai vizsgálat, EKG, vérnyomásmérés és röntgenfelvételek mutatják.

Claims (1)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   Eljárás parenterálisan beadható, homogenizált, emulzió formájú gyógyászati készítmények előállítására, amelyek (a) 0,1-5,0 tömegrész bázisos hidrofób hatóanyagot, (b) 0,2—20 tömegrész gyógyászati szempontból elfogadható olajos vívőanyagot vagy természetes eredetű növényi olajat vagy félszintetikus monodi- vagy trigliceridet, (c) 0,0-0,2 tömegrész felületaktív nedvesitőszerí vagy emulgeálószert, (d) 0,0-1,0 tömegrész társ-nedvesítőszert vagy emulgeáló segédanyagot, (e) ionpárképzőként 0,2-4,0 tömegrész 6-20 szénatomos telítetlen vagy telített alifás karbonsavat vagy aromás savat, (0 0,0 0,005 tömegrész a gyógyászergyártásban szokásosan használt egyéb segédanyagot, célszerűen antioxidáust, valamint (g) a 100 tömegrészhez szükséges mennyiségben vizet tartalmaznak, azzal jellemezve, hogy az (a) komponenst reagáltatjuk az (e) komponenssel, majd a kapott íonpárból olaj/víz emulziót képezünk úgy, hogy egyesítjük a készítmény többi komponensével, ezután az így kapott emulziót 5500—10340 kPanyomáson homogenizáljuk és Így a részecskeméret 0,170 és 0,5 mikron közötti nagyságra csökkentjük.