HU195487B - Process for producing quinoline derivatives - Google Patents
Process for producing quinoline derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU195487B HU195487B HU852193A HU219385A HU195487B HU 195487 B HU195487 B HU 195487B HU 852193 A HU852193 A HU 852193A HU 219385 A HU219385 A HU 219385A HU 195487 B HU195487 B HU 195487B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- process according
- compound
- acid addition
- iii
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
- C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
Találmányunk gyógyászatilag hatásos új kinolinszármazékok előállítására vonatkozik.
Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű új kinolinszármazckok és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására — mely képletben
X jelentése hidrogénatom vagy halogénatom;
n értéke 1;
R1 jelentése hidrogénatom és
R2 jelentése lűdroxi-/l — 4 szénatomos/alkilvagy 1-4 szénatomos a!koxi-/l-4 szénatomos/alkil-csoport vagy (IV) általános képletű csoport, ahol
Z jelentése -O-;
a szaggatott vonalak adott esetben jelenlevő kötést képviselnek és m értéke 1; vagy
R1 és R2 a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 6-tagú, telített, adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített, vagy további oxiténatomot tartalmazó vagy további nitrogénatomot tartalmazó és második nitrogénatomján adott esetben 1—4 szénatomos alkil- vagy hidroxi-/! —4 szénatomos alkil/-csoporttal helyettesített heterociklust képeznek/.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek sugárérzékenyítő hatással rendelkeznek, azaz. a hipoxiás sejteket terápiás besugárzással szemben fokozottan érzékennyé teszik.
Hasonló hatású ismert vegyület az (V) képletű 3metoxi-l-/2-nitro-J-imidazol-l-il/-2-propanol fmizonidazol; T. W. Wong, G. F. Withmore és S. Gulyás: Radiat. Ros. 75, 541—555 (1978), J. E. Podersen és munkatársai: Br. J. Cander 39, 429—433 (1979)]; a (VI) képletű l-/2-hidroxi-etil/-2-metil-5-nitro-imidazol [metronidazol; Adams G. E.: Int. J. Radiat. Bioi. Relat. Stud. Phys. Chem. Med. (1979). 35 (2), 151-60], valamint a (VII) kcplctű tetrametil-diazon-dikarboxamid (diamido; J. W. Harris, J.A. Power és C. J. Koch: Radiat Ros. 64, 270-280 (1975)].
A találmányunk szerinti eljárással előállított új vegyületek - mint azt a továbbiakban összehasonlító kísérleti adatokkal igazoljuk — hatásukban lényegesen és előrcnemlátható módon felülmúlják a fenti ismert vegyületeket.
A leírásban használt „kis szénatomszámú jelző 1—4 szénatomos csoportokat jelöl. A „kis szénatomszámú alkoxicsoport’ kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú 1—4 szénatomos alkoxiesoportok értendők (például: metoxi-, etoxi-, n-propoxi, izopropoxi-csoport stb.). A „kis szénatomszámú alkilcsoport kifejezés egyenesvagy elágazóláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoportokra vonatkozik (például: metil-, etil-, n-propil, izobutil-csoport stb.). A „halogénatom’ kifejezés a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot öleli fel.
Amennyiben R1 és R2 a szomszédos nitroténatommal együtt heterociklust képeznek, jelentésük előnyösen adott esetben helyettesített morfolino-, piperazinovagy pipcridino-csoport. A hcterociklikus gyűrű hidroxi,-, kis szénatomszámú alkil-, és/vagy hidroxi-/kis szénatomszámú-alkil/-helyettesítőt hordozhat.
Az (1) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik azok a származékok, amelyekben R1 és R2 a nitrogénatonunal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 2 morfolino-, piperazino-, piperidino-, 2-/2-hidroxi-etil/-piperazino- vagy 4-hidroxi-piperidino-csoportot képeznek.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savakkal képezett sói megfelelő szervetlen savakkal (például: sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsawal, stb.) vagy szerves savakkal (például: glioxilsawal, maleinsawal, fumársavval, citromsavval, tejsavval stb.) képezett sók lehetnek.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen kedvező tulajdonságokkal rendelkező képviselője az N-/3-nitro-4-kinoliI/-morfolino-karboxamidin.
A találmányunk tárgyát képező eljárásunk szerint az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű kinolin-származékot (mely képletben X és n jelentése a fent megadott és Y jelentése kilépőcsoport) vagy savaddíciós sóját valamely (III) általános képletű guanidin-származékkal (mely képletben R! és R2 jelentése a fent megadott) vagy savaddíciós sójával reagáltatunk, majd kívánt esetben az ily módon kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sójává alakítjuk vagy sójából felszabadítjuk.
A (II) és (III) általános képletű vegyületeket savaddíciós sóik (például: hidroklorid vagy hemiszulfát) alakjában is alkalmazhatjuk. A sók felhasználása esetén a (II) , illetve (III) általános képletű vegyületet a reakcióelegyben bázissal (például: alkálifém-alkoholáttal, mint például nátrium- vagy kálium-metiláttal vagy -etiláttal) történő kezeléssel szabadíthatjuk fel.
A reakciót előnyösen inért oldószerben hajthatjuk végre. Reakcióközegként előnyösen alkoholokat (például: etanolt vagy metanolt) klórozott szénhidrogéneket (például: klór-benzolt), poláros aprotikus szerves oldószereket (például: dimetil-formamidot, dimetilszulfoxidot vagy dimetil-acetamidot) vagy ezek valamely elegyét alkalmazhatjuk.
A reakciót 0 °C és 150 °C közötti hó'mérsékleten végezhetjük el, előnyösen 70-100 C-on dolgozhatunk.
A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját adott esetben savmegkötőszer jelenlétében végezhetjük el. Savmegkötőszerként előnyösen valamely szerves amin (például: trietil-amin vagy piridin) vagy a (III) általános képletű kiindulási anyag fölöslege szolgálhat.
Kiindulási anyagként előnyösen olyan (II) általános képletű vegyületeket alkalmazhatunk, amelyekben Y halogénatomot, - - különösen előnyösen klóratomot — jelent. A reakcióhoz azonban bármely olyan (11) általános képletű kiindulási anyagot felhasználhatunk, amelyben Y jelentése a (111) általános képletű vegyüelttel történő reagáltatás során kile csoport.
A reakció néhány óra alatt lejátszódik. Az (I) általános képletű vegyületet a reakcióelegyből szokásos módszerekkel izolálhatjuk. Eljárhatunk például oly módon, bog}' a reakció lejátszódása után a reakcióelegyet lehűtjük, a kiváló terméket szűréssel vagy centrifugálással elkülönítjük, majd mossuk és szárítjuk.
Az (1) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel alakíthatjuk savaddíciós sóikká s megfelelő savval, inért oldószerben történő reagáltatás útján.
Λ (11) és (111) általános képletű kiindulási anyagot ismertek vagy az irodalomban leírt módszerekkel analóg módon állíthatók elő (A. R. Surrey, R. A. Cutler:
195 487
J. Am. Chem. Soc. 73, 24 1 5 /1951/; R. B. Fearing, S. W. Fox: J. Am. Chem. Soc. 76, 4382-5 /1955/; Org. Synth. Coll. Vol. III. 440 John Wiley et Sons, Inc. /1955/).
Az (1) általános képletű új vegyületek tautomereket képeznek (lásd /1/ és /IA/ általános képlet). Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek összes tautomer formájának előállítására kiterjed
Az (I) általános képletű vegyületek — mint már említettük - sugárérzékenyítő hatással rendelkeznek és a hipoxiás sejteket terápiás besugárzással szemben fokozottan érzékennyé teszik.
A humán rosszindulatú daganatok terápiás kezelése jelenleg sebészi beavatkozás, kemoterápiás kezelés és besugárzással végzett inaktiválás útján történik. A fenti módszerek külön-külön vagy együttes alkalmazása révén jelentős előrehaladás történt a daganatok eradikációja szempontjából, a várt eredmény azonban sok esetben elmarad. A szakemberek véleménye szerint a jövőben a sugárforrások teljesítményének további fokozása már nein várható, ugyanakkor a magas LET-értékü sugárzások (neutronok, protonok, mezonok, ionok stb.) alkalmazása technikai, műszaki korlátokba ütközik és rendkívül költséges. Fentiek miatt a terápiás hatás fokozásának égjük útja a daganatos sejtek sugárzásra adott válaszának (reagálásának) kedvező irányba történő megváltoztatása (érzékenyítés), valamint a normál szövetek és sejtek károsodásának kivédése (radioprotekció). Ezt az elvi irányvonalat követve világszerte kutatások kezdődtek és ezek az ún. elektronaffin radioszenziterekhez vezettek. E vegyületek legfontosabb képviselői a nitro-imidazol-származékok, különösen a leírás elején a technika állásának ismertetésénél említett 1 -/2-liidroxi-etil/-2 -me til - 5-nitro-imidazol (metronidazol) és a 3-metoxi-l-/2-nitro-imidazol-1 -il/-2-pTopanol (misonidazol).
Ismeretes (TÁV. Wong, G. F. Withmore and S. Gulyás; Radiat. Rés. 75, 541—555 /1978/), hogy a sugárhatást módosító képesség jellemzésére a sejtkultúrák besugárzás után felvett túlélési görbéinek paraméterét használják. A görbe jellemzésére elsősorban a túlélési görbe exponenciális szakaszának meredeksége és az ebből következő közepes halálos dózis (Do) valamint az extrapolációs szám (N) alkalmas.
A dózis sokszorozó hatás (dose multiplicative radiosensitization) a vegyületeknek az. a tulajdonság, amelynek hatására a görbe meredekebbé válik, azaz Do értéke csökken.
A dózis összegező képesség (dosc-additive radiosensitization) hatására a túlélési görbe válla csökken és az emlős sejtekre jellemző, szigmoid lefutási görbe exponenciálisba megy át. Ez azt jelenti, hogy míg a kezeletlen sejtek pusztulása csak meghatározott mennyiségű besugárzó dózis után indul meg, a fenti képességgel rendelkező vegyületekkel történő kezelés hatására a sejtpusztulás már kisebb sugárdózis esetén is észlelhető.
A sugárhatás módosítás jellemzésére szolgál ezen kívül a látszólagos küszöbdózis is (quasi threshold dosc.Dq).
Ez a görbe vállszélesscgét megadó dózis (Dq=DolnN). E dózisnak a biológiai hatás szempontjából az a jelentése, hogy a sejtpusztulás bekövetkezéséhez milyen minimális dózis beadására van szükség.
Az ismert nitro-imidazol származékok fokozzák a hipoxiás sejtek sugárérzékenységét, azonban csaknem kizárólag a dózissokszorozó hatás révén.
A nitro-imidazol-sz.ármazékok további hátránya, hogy klinikai kipróbálás során a szükséges hatásos dózisok beadása után súlyos neurotoxikus tünetek lépnek fel és ez. jelentős mértékben gátolja e vegyületek humán gyógyászatban történő alkalmazását.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű új vegyületek a fenti hátrányokat meglepő módon nem mutatják, kedvező toxicitás mellett dózis-sokszorozó érzékenyítéssel és dózis-összegező hatással egyaránt rendelkeznek és ezért kitünően alkalmazhatók a humán daganatok kombinált kezelésére.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek hatását az alábbi kísérletekkel igazoljuk;
1. Az (I) általános képletű vegyületek toxicitását és sugárzásmódosító hatását az irodalom szerint legértékesebb nitro-imidazol-származék — mizonidazol — aktivitásával hasonlítjuk össze. Az (1) általános képletű vegyületek és a mizonidazol hatását azonos teszt-rendszeren (in vitro tenyésztett kínai hörcsög ovárium sejtek /CHO/) és hasonló körülmények között (oxigenizált és hipoxiás környezet — tápmédium 10% borjúsavóval) határozzuk meg. Az (I) képletű vegyületek egyik jeles képviselője — az N-/3-nitro-4-kinolin/-morfolino-karboxamidin kísérleti állatokon (CFLP/egér) is kedvező ’oxieitást mutat, amint az az 1. táblázatból kitűnik.
]. táblázat
Teszt-vegyület LDSO p.o.
N-/3-nitro-4-kinoIil-/morfolino karboxamidin 2000 mg/kg
2. Az ismert nitro-imidazol-származékok — mint már említettük — kizárólag dózis-sokszorozó hatással rendelkeznek (a túlélési görbe meredeksége nő, ezáltal a közepes hatású dózis /Do/ csökken). Ezzel szemben az (I) általános képletű új vegyületek, mint dózis-sokszorozó, mind dózis-összegező hatást mutatnak, így az emlős-sejtekre jellemző úgynevezett szigmoid (váll-alakú) túlélési görbe exponenciális lefutásúba megy át (az eredő extrapolációs szám /N/ értéke 1-re csökken).
A fenti, a szakirodalom szerint fontosnak tekintett hatás a mizonidazol esetében csak kis mértékben jelentkezik (T. W. Wong, G. F. Withmore and S. Gulyás: Radiat. Rés. 75, 541-5 5 5 /197 8/). Hipoxiás környezetben, több órás inkubáiás után az extrapolációs szám (N) értéke nem csökken 5 alá. Egy másik ismert vegyiiht, a diamid esetében a hatóanyag koncentrációjától függően dózis-sokszorozó vagy' dózis-összegező hatás jelentkezett. a két hatás együttesen azonban nem lépett fel (J. W. Harris, J. A. Power and C. J. Kocli: Radiat. Rés. 64, 270-280 /1975/). Magasabb hőmérsékleten (37 °C) a diamid rendkívül toxikusnak Jizonyult és ezért az állati vagy emberi szervezetben való kipróbálása szóba sem jöhetett.
3. Az (I) általános képletű új vegyületeknek az ismert kémiai erzékenyítő szerekkel szemben mutatott előnye fentieken kívül a dózis-sokszorozó hatáserősség összehasonlításakor is jelentkezik. Ezt számszerűleg a közepes halálos dózissal jellemezhetjük. A kísérlet hipoxiás kínai hörcsög ovárium sejteken végezzük el.
195 487
A kapott eredményeket a II. táblázatban foglaljuk ösz-
| sze. | II. Táblázat |
| Teszt-vegyület | Do |
| N-/3-nitro-4-kinolin/-morfolino- -karboxalidin Mizonidazol Diamid Kezeletlen kontroll | 1,7 Gy 2,5 Gy 3,3 Gy 3,75-3,8 Gy |
| A Táblázat adataiból kitűnik, hogy az (I) általános képletű vegyületek az ismert referens anyagoknál erősebb dózis-sokszorozó hatással rendelkeznek. 4. Látszólagos kiiszöbdózisok (Dq) meghatározása. Ez a szám biológiai szempontból azt jelenti, hogy a vizsgált végpont (sejtpusztulás) bekövetkezéséhez milyen minimális dózisra van szükség. A kapott eredményeket a (111) táblázat tartalmazza. | |
| III. Táblázat | |
| Teszt-vegyület | Dq |
N-/3-nitro-4-kinolin/morfolinkarboxamidin 0 Gy
Mizonidazol 5 Gy
A III. Táblázat adatai bizonyítják, hogy addig amíg az ismert mizonidazol esetében sejtpusztulás csak 5 Gy felett jelentkezik, addig az (I) általános képletű vegyületekkel végzett előkezelés után már kisdózisú besugárzás is sejtelhalást okoz.
Gy = az elnyelt sugárdózis SI mértékegységének — a gray-nek — a jele. 1 Gy az a sugárdózis, amelyet 1 kg tömegű anyag elnyel, ha vele állandó intenzitású ionizáló sugárzás útján egy J energiát közlünk.
Az (1) általános képletű vegyületek dózisa több körülménytől (a felhasznált hatóanyag aktivitása, a beteg állapota stb.) függ és mindenkor a kezelőorvos előírásának megfelelően állapítandó meg. Tájékoztató jelleggel közöljük, hogy az átlagos napi dózis orális adagolása mellett általában kb. 0,25-5,0 g/m2 testfeület, ami kb. 6-120 mg/kg értéknek felel meg.
Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel például orális vagy parenterális adagolásra alkalmas formában készíthetjük ki. A gyógyászati készítmények szilárdak (pl. tabletta, bevonatos tabletta, drazsé, kapszula) vagy folyékonyak (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) lehetnek. A gyógyászati készítmények szokásos inért hordozóanyagokat (pl. talkum, kalcium-karbonát, magnézium-karbonát, magnézium-sztearát, keményítő stb.) és gyógyszeripari segédanyagokat (pl. emulgeáló-, diszpergálószerek, szétesést elősegítő anyagok, ízjavító adalékok, pufferek, az ozmozisnyomás változást előidéző sók, stb.) tartalmazhatnak.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat e példákra korlátoznánk.
7. példa
N-/3-Nitro-4-kinoIil/-morfolinokarboxamidin clőállí4 tása
3,56 g (0,02 mól) morfolinokarbamidin-hemiszulfátot 0,02 mól nátrium-etilát 25 ml etanolban készített oldatával 1 órán át forralunk, majd a képződő nátriumszulfátot szűréssel eltávolítjuk. Az ily módon kapott morfolinokarbamidin etanolos oldatához 2,09 g (0,02 mól) 4-klór-3-nitro-kinolint adunk és a keletkező narancsszínű szuszpenziót visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 5 órán át forraljuk. A kiváló terméket szűrjük, egymásután vízzel, kloroformmal, majd etanollal mossuk és szárítjuk. 2,62 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 87%, op. 228—230 °C (etanol). Analízis:
számított: C% = 55,81, H% - 5,04, N% = 23,23, zalált: C% = 55,73, H% = 5,08, N% = 23,19.
A N-/3-nitro-4-kinolil/-morfolinokarboxamidin ekvivalens mennyiségű glioxilsawal képezett sója 144—146 °C-on és sósavas sója 252—254 °C-on olvad.
2. példa
N-/3-Nitro-4-kinolil/-N,-tetrahidrofurfuril-guanidin előállítása
3,86 g (0,02 mól) tetrahidrofurfuril-guanidin-hemiszulfátot 0,02 mól nátrium-etilát 25 ml etanollal képe?ett oldatában 1 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A tetrahidrofurfuril-guanidint és nátrium-szulfátot tartalmazó szuszpenzióhoz 4,16 g (0,02 mól) 4-klór-3-nitro-kinolint adunk és a reakcióelegyet további 1 órán át forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, a kiváló kristályokat szűrjük, egymásután telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, etanollal és kloroformmal mossuk, majd szárítjuk. 4,44 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 70,5%. Op.: 210-212 °C.
Analízis:
számított: C% = 57,13, H% = 5,43, N% = 22,21, talált: C% = 57,28, H% = 5,59, N% = 22,30.
3. -11. példa
Az előző példákban ismertetett eljárással analóg módon, a megfelelő kiindulási anyagok felhasználásával az alábbi (1) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
3. N-/3-nitro-4-kinolil/-4-/2-hidroxi-etil/-piperazínil-l-karboxamidin
o.p.: 232—234 °C, kitermelés: 91%.
Analízis:
számított: C%= 55,80, H% = 5,85, N% = 24,41, talált: C% = 56,68, H% = 5,99, N% = 24,31.
4. N-/3-nitro-4-kinolil/-N -furfuril-guanidin op.: 210-212 °C, kitermelés: 85% számított: C% = 57,87, H% = 4,21, N%= 22,50, talált: C%= 57,97, N%=4,47, N% = 22,31.
5. N-/2-hidroxi-etil/-N -/3-nitro-4-kinoli]/-guanidin op.: 228-230 °C, kitermelés: 8077 számított: C% = 52,36, H%=4,76, N% = 25,44, talált: C% = 52,51, H% = 4,98, N% = 25,12.
N-/2-metoxi-eíiI/-N -/3-nitro-4-kinolil/-guanidin op.: 166-168 °C, kitermelés: 85% számított: C% = 53,97, H% = 5,23, N% = 24,21, talált: C% = 53,75, H% = 6,45, N% = 24,30.
7. N-/3-nitro-4-kinoIiI/-4-metil-piperazinil-1 -karboxami-4195 487 din op.: 249-250 °C, kitermelés: 85% számított: C% = 57,31, H% = 5,77, N% = 26,74, talált: C% = 57,28, H% = 5,91, N% = 26,50.
8. N-/3-nitro-4-kinolil/-piperidinokarboxamidin op.: 248—251 °C, kitermelés: 70% számított: C% = 60,19, H%=5,73, N% = 23,40, talált: C% = 60,32, N%=5,96, N% = 23,26.
9. N-/3-nitro-4-kinolil/-3-hidroxi-piperidinokarboxamimidin op.: 240—242 °C, kitermelés: 87% számított: C% = 57,13, H% = 5,43, N% = 22,21, talált: C% = 57,30, H% = 5,68, N% = 22,15.
10. N-/3-nitro-4-kinolil/-4-hidroxi-piperidinokarboxamidin op.: 232-234 °C, kitermelés: 88 számított: C% = 57,13, H% = 5,43, N% = 22,21, talált: C% = 57,31, H%=5,51, N% = 22,31.
11. N-/7/kIór-3-nitro-4-kinolil/-morfolinokarboxamidin op.: 286-288 °C számított: C% = 50,08, H% = 4,20, N% = 20,86, Cl% = 10,56, talált: C%= 49,92, H%=4,27, N% = 21,06,
Cl% = 10,22.
Claims (11)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás (I) általános képletű kinolinszármazékok és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására (mely képletbenX jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, n értéke 1;R1 jelentése hidrogénatom ésR2 jelentése hídroxi-/!-4 szénatomos/-alkíl- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-/!—4 szénatomos/-alkil-csoport vagy (IV) általános képletű csoport, ahol Z jelentése -O-;a szaggatott vonalak adott esetben jelenlevő kötést képviselnek, és m értéke 1; vagyR1 és R2 a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 6-tagú, telített, adott esetben hidroxil-csoporttal helyettesített, vagy további oxigénatomot tartalmazó vagy további nitrogénatomot tartalmazó és második nitrogénatomján adott esetben 1—4 szénatomos alkil- vagy hidroxi-/l—4 szénatomos alkil/-csoporttal helyettesített heterociklust képeznek), azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű kinolin-származékot (mely képletben X és n jelentése a fent megadott és Y jelentése kilépő csoport, előnyösen halogénatom, vagy savaddiciós sóját valamely (III) általános képletű guanidin-származékkal (mely képletben R1 és R2 jelentése a fent megadott) vagy savaddiciós sójával reagáltatunk, majd kívánt esetben az ily módon kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sójává alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve,5 hogy a reakciót inért szerves oldószerben végezzük el.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy inért szerves oldószerként valamely alkoholt, klórozott szénhidrogént vagy poláris aprotikus oldószert alkalmazunk.10
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy reakcióközegként metanolt, etanolt, klór-benzolt, dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot vagy dimetil-acetamidot vagy ezek valamely elegyét alkalmazzuk.15
- 5. Az 1 —4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 0—150 °C-on hajtjuk végre.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót savmegkötőszer jelenlétében végezzük20 el.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savmegkötőszerként valamely szerves amint — előnyösen trietil-amint vagy pirídint — alkalmazunk.
- 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, 25 hogy a (111) általános képletű vegyületet savaddiciós sója alakjában alkalmazzuk és a (III) általános képletű vegyületet a reakcióelegyben bázissal szabadítjuk fel.
- 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű vegyületet a reakcióelegy30 ben hemiszulfátjából alkálifém-alkoholáttal szabadítjuk fel.
- 10. Az 1—9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként Y helyén klóratomot tartalmazó (II) általános képletű ve35 gyületeket alkalmazunk.
- 11. Az 1.—10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R1 és R2 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, morfolino-, piperazino-, pipe40 ridino-, 4-/2-hidroxi-etil/-piperazino-, vagy 4-bidroxi-piperidino-csoportot képeznek, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (III) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben R1 és R2 jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott.45 12. A 11. igénypont szerinti eljárás N-/3-nitro-4-kinolity-morfolino-karboxamidin előállítására, azzal jellemezve, bog)' valamely 4-halogén-3-nitro-kinolint — előnyösen 4-klór-3-nitro-kinolint — morfolino-karbanidinnel reagáltatunk.50 13. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet (mely képletben X, n, R1 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott) vagy gyógyászatilag alkalmas sav55 addíciós sóját mint hatóanyagot, inért szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverjük és a gyógyászatban felhasználható formában kikészítjük.
Priority Applications (28)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU852193A HU195487B (en) | 1985-06-04 | 1985-06-04 | Process for producing quinoline derivatives |
| CH2153/86A CH668069A5 (de) | 1985-06-04 | 1986-05-28 | Chinolinderivate, verfahren zur herstellung derselben und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische praeparate. |
| DD86290766A DD247448A5 (de) | 1985-06-04 | 1986-05-30 | Verfahren zur herstellung neuer chinolinderivate |
| CN86103688A CN1012957B (zh) | 1985-06-04 | 1986-06-03 | 喹啉衍生物的制备方法 |
| AT1492/86A AT392469B (de) | 1985-06-04 | 1986-06-03 | Verfahren zur herstellung von neuen chinolinderivaten |
| PH33848A PH24135A (en) | 1985-06-04 | 1986-06-03 | Quinoline derivatives and pharmaceutical composition containing said compounds |
| BE0/216734A BE904864A (fr) | 1985-06-04 | 1986-06-03 | Derives de la quinoleine, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| KR1019860004409A KR930006775B1 (ko) | 1985-06-04 | 1986-06-03 | 신규 퀴놀린 유도체의 제조방법 |
| ES555708A ES8707231A1 (es) | 1985-06-04 | 1986-06-04 | Procedimiento para preparar nuevos derivados de la quinoleina y sus sales complementarias acidas |
| PT82712A PT82712B (pt) | 1985-06-04 | 1986-06-04 | Processo para a preparacao de novos derivados de quinolina |
| US06/870,396 US4652562A (en) | 1985-06-04 | 1986-06-04 | Quinoline derivatives and pharmaceutical compositions |
| SU864027590A SU1398773A3 (ru) | 1985-06-04 | 1986-06-04 | Способ получени производных хинолина или их пригодных дл фармацевтических целей кислотно-аддитивных солей |
| FR8608039A FR2582835B1 (fr) | 1985-06-04 | 1986-06-04 | Derives de la quinoleine, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| IT20667/86A IT1204377B (it) | 1985-06-04 | 1986-06-04 | Derivati della chinolina |
| NO862230A NO165635C (no) | 1985-06-04 | 1986-06-04 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive kinolinderivater. |
| PL1986259871A PL146498B1 (en) | 1985-06-04 | 1986-06-04 | Method of obtaining novel quinoline derivatives |
| AU58344/86A AU588883B2 (en) | 1985-06-04 | 1986-06-04 | Novel quinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for the preparation thereof |
| GR861452A GR861452B (en) | 1985-06-04 | 1986-06-04 | Quinoline derivatives method for their preparation |
| FI862381A FI82451C (fi) | 1985-06-04 | 1986-06-04 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kinolinderivat. |
| DE3618724A DE3618724C2 (de) | 1985-06-04 | 1986-06-04 | N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| NL8601434A NL8601434A (nl) | 1985-06-04 | 1986-06-04 | Chinolinederivaten. |
| DK262186A DK162841C (da) | 1985-06-04 | 1986-06-04 | N-(3-nitro-4-quinolyl)-4-karboxamidiner, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutisk praeparat indeholdende saadanne forbindelser |
| SE8602524A SE466308B (sv) | 1985-06-04 | 1986-06-04 | Kinolinderivat |
| IL79024A IL79024A0 (en) | 1985-06-04 | 1986-06-04 | Quinoline derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| CS864112A CS257793B2 (en) | 1985-06-04 | 1986-06-04 | Method of quinoline's derivatives production |
| JP61130006A JPS6248668A (ja) | 1985-06-04 | 1986-06-04 | キノリン誘導体とその酸付加塩、その製法及びこの化合物を含む薬用組成物 |
| CA000510779A CA1266650A (en) | 1985-06-04 | 1986-06-04 | Quinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for the preparation thereof |
| GB08613530A GB2176185B (en) | 1985-06-04 | 1986-06-04 | N-(3 nitroquinolin-4-yl) guarnidine derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU852193A HU195487B (en) | 1985-06-04 | 1985-06-04 | Process for producing quinoline derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT41008A HUT41008A (en) | 1987-03-30 |
| HU195487B true HU195487B (en) | 1988-05-30 |
Family
ID=10958222
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU852193A HU195487B (en) | 1985-06-04 | 1985-06-04 | Process for producing quinoline derivatives |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4652562A (hu) |
| JP (1) | JPS6248668A (hu) |
| KR (1) | KR930006775B1 (hu) |
| CN (1) | CN1012957B (hu) |
| AT (1) | AT392469B (hu) |
| AU (1) | AU588883B2 (hu) |
| BE (1) | BE904864A (hu) |
| CA (1) | CA1266650A (hu) |
| CH (1) | CH668069A5 (hu) |
| CS (1) | CS257793B2 (hu) |
| DD (1) | DD247448A5 (hu) |
| DE (1) | DE3618724C2 (hu) |
| DK (1) | DK162841C (hu) |
| ES (1) | ES8707231A1 (hu) |
| FI (1) | FI82451C (hu) |
| FR (1) | FR2582835B1 (hu) |
| GB (1) | GB2176185B (hu) |
| GR (1) | GR861452B (hu) |
| HU (1) | HU195487B (hu) |
| IL (1) | IL79024A0 (hu) |
| IT (1) | IT1204377B (hu) |
| NL (1) | NL8601434A (hu) |
| NO (1) | NO165635C (hu) |
| PH (1) | PH24135A (hu) |
| PL (1) | PL146498B1 (hu) |
| PT (1) | PT82712B (hu) |
| SE (1) | SE466308B (hu) |
| SU (1) | SU1398773A3 (hu) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6331286B1 (en) | 1998-12-21 | 2001-12-18 | Photogen, Inc. | Methods for high energy phototherapeutics |
| US8974363B2 (en) * | 1997-12-11 | 2015-03-10 | Provectus Pharmatech, Inc. | Topical medicaments and methods for photodynamic treatment of disease |
| US20090117199A1 (en) * | 1998-08-06 | 2009-05-07 | Scott Timothy C | Method of treatment of cancer |
| US8557298B2 (en) * | 1998-08-06 | 2013-10-15 | Provectus Pharmatech, Inc. | Medicaments for chemotherapeutic treatment of disease |
| US8470296B2 (en) * | 1998-12-21 | 2013-06-25 | Provectus Pharmatech, Inc. | Intracorporeal medicaments for high energy phototherapeutic treatment of disease |
| US7384623B1 (en) | 1998-12-21 | 2008-06-10 | Provectus Pharmatech, Inc. | High energy phototherapeutic agents |
| US20020001567A1 (en) * | 1998-12-21 | 2002-01-03 | Photogen, Inc. | Intracorporeal medicaments for high energy phototherapeutic treatment of disease |
| ES2260309T3 (es) * | 2000-09-21 | 2006-11-01 | Smithkline Beecham Plc | Derivados de quinolina como agentes antibacterianos. |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU165520B (hu) * | 1972-05-05 | 1974-09-28 | ||
| IE47458B1 (en) * | 1977-11-07 | 1984-03-21 | Leo Pharm Prod Ltd | Quinolylguanidine derivatives |
-
1985
- 1985-06-04 HU HU852193A patent/HU195487B/hu not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-05-28 CH CH2153/86A patent/CH668069A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-30 DD DD86290766A patent/DD247448A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-03 BE BE0/216734A patent/BE904864A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-06-03 PH PH33848A patent/PH24135A/en unknown
- 1986-06-03 CN CN86103688A patent/CN1012957B/zh not_active Expired
- 1986-06-03 AT AT1492/86A patent/AT392469B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-03 KR KR1019860004409A patent/KR930006775B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-06-04 SE SE8602524A patent/SE466308B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-06-04 PL PL1986259871A patent/PL146498B1/pl unknown
- 1986-06-04 IT IT20667/86A patent/IT1204377B/it active
- 1986-06-04 GB GB08613530A patent/GB2176185B/en not_active Expired
- 1986-06-04 PT PT82712A patent/PT82712B/pt unknown
- 1986-06-04 JP JP61130006A patent/JPS6248668A/ja active Granted
- 1986-06-04 CS CS864112A patent/CS257793B2/cs unknown
- 1986-06-04 DE DE3618724A patent/DE3618724C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-06-04 FI FI862381A patent/FI82451C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-06-04 SU SU864027590A patent/SU1398773A3/ru active
- 1986-06-04 CA CA000510779A patent/CA1266650A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-04 IL IL79024A patent/IL79024A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-06-04 NO NO862230A patent/NO165635C/no unknown
- 1986-06-04 GR GR861452A patent/GR861452B/el unknown
- 1986-06-04 AU AU58344/86A patent/AU588883B2/en not_active Ceased
- 1986-06-04 US US06/870,396 patent/US4652562A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-06-04 NL NL8601434A patent/NL8601434A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-06-04 FR FR8608039A patent/FR2582835B1/fr not_active Expired
- 1986-06-04 ES ES555708A patent/ES8707231A1/es not_active Expired
- 1986-06-04 DK DK262186A patent/DK162841C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4276376B2 (ja) | 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤 | |
| AU635260B2 (en) | Aminopyrimidinum salts sino-atrial node modulated effects | |
| KR100226114B1 (ko) | 항증식 작용을 가진 퀴나졸린 화합물 | |
| US20110118258A1 (en) | Quinazolin-oxime derivatives as hsp90 inhibitors | |
| EP1562938A1 (en) | Heteroaryl-pyrimidine derivatives as jak inhibitors | |
| HU196990B (en) | Process for producing piperazine derivatives with antiarrhythmic effect and pharmaceuticals comprising same | |
| SK5462003A3 (en) | Indolylmaleimide derivatives, method for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same | |
| JPS6339875A (ja) | ピリミジン誘導体 | |
| CZ298805B6 (cs) | Derivát arylalkanoylpyridazinu, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek, který ho obsahuje | |
| EP0784055B1 (en) | Pyrimidinylpyrazole derivative | |
| US4950670A (en) | 6-phenyl-3-(piperazinyalalkyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| HU195487B (en) | Process for producing quinoline derivatives | |
| US4086353A (en) | Certain azolinylamino (azolidinylimino) indazoles | |
| DK156722B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-piperazinopyrimidinderivater | |
| US5574037A (en) | Amino 1,3,5-triazine derivatives as agents for cardiovascular system | |
| AU641960B2 (en) | Pyrimidine derivatives | |
| JPH0733743A (ja) | ２−アリール−４−キノリノール誘導体 | |
| JPS6335562A (ja) | カルボスチリル誘導体 | |
| JPS6121948B2 (hu) | ||
| US5420130A (en) | 2-aminopyrazine-5-carboxamide derivatives, their preparation and their application in therapeutics | |
| JPH11508588A (ja) | キナゾリン誘導体 | |
| US4645840A (en) | Intermediates for preparing 1,2-dihydropyrido[3,4-b]-pyrazines | |
| JPS617276A (ja) | ジヒドロピリジン抗虚血および降圧剤 | |
| AU2005203919A1 (en) | Selective kinase inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |