HU194862B - Process for preparing dithio compounds and pharmaceuticals comprising the same - Google Patents

Description

A találmány laigya eljárás új /1/ altalános képletű dilin vegyületek ós az azokat ható anyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására A találmány szerinti vegyületek ér tékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkez nek, így májbetegségek, lógzőszervi ós érbe tegségek kezelésére alkalmazhatók

A találmány szerinti eljárással olyan /(/ álta lános képletű vegyületek állíthatók elő, melyek nél

Rí jelentése fenilcsoport, mely adóit eset ben halogónatommal, hidroxil , karboxi (ala csony szónatomszámú alkoxi) , di(alacsony szónatomszámú alkil) amino (alacsony szén atomszámú alkoxi, ,2 6 szénatomos alkanoll , halogén (alacsony szónatomszámú alkil) , karboxi , amino , difalacsony szénatomszámú alkil) amino , 4 (alacsony szénatomszámú al kll) piperazino és/vagy karboxi (alacsony szónatomszámú alkanoll) amino csoporttal monoszubsztituált vagy 1 vagy 2 alacsony szón atomszámú alkoxicsoporttal vagy egy alacsony szénatomszámú alkoxi és egy karboxilcso porttal, vagy egy alacsony szónatomszámú alk oxi ós egy 2 6 szónatomszámú alkanoilcso porttal szubsztituált; vagy piridilcsoport vagy ti enllcsoport

R₂ jelentése fenilcsoport, mely halogén atommal, hidroxil , alacsony szénatomszámú alkoxi , karboxi (alacsony szónatomszámú al koxl) , karboxi ós/vagy di(alacsony szénatom számú alkil) amino csoporttal szubsztituált, alacsony szónatomszámú aíkilcsoport, fenil (alacsony szónatomszámú alkil) csofjort; ha legén (alacsony szónatomszámú alkil) cső port; di( 1 5 szénatomszámú alkil) amino (ala csony szónatomszámú atktl) csoport; (2 6 szénatomszámú alk Hón) Imino vagy morfoll nocsoportlal szubsztituált alacsony szánalom számú alkilcsoport, alacsony szónatomszámú alkoxicsoporttal szubsztituált benzoilcsoporl, karboxicsoporl, 1 9 szénatomos alkoxi karb onil csoport vagy di(alacsony szónatomszámú alkil) amino szulfonll csoport,

A jelentése 1,2 etilén csoport. 1.3 propl lón csoport, 1,4 butílón csoport, 1,2 etenilón csoport vagy 2 oxo 1,3 propilén csoport; ós n értéke 0 vagy 1, vagy amelyeknél

Rí jelentése difalacsony szónatomszámú alkoxi fenil csoport,

R₂ jelentése hidrogénatom, es

A ós n jelentése a fenti;

valamint ezeknek a vegyületeknek gyógyá szatllag elfogadható sói

A jelen leírásiján, amennyiben az ellenke zöjét kifejezetten nem definiáljuk a szubsztitu ensekkel vagy vegyületekkel kapcsolatos álta lünk használt „alacsony szónatomszámú kife jezés a megfelelő szubsztituerisekre vagy ve gyületekre vonatkoztatva maximum 4 szériáié mot jelent

Az alacsony szónatomszámú alkoxicsoport egyebek között metoxi . etoxi - η piopoxi , Z izopropoxi-, π-butoxivagy tere butoxi cső poriul jelent

A karboxi (alacsony szénatomszámú alk oxi) csoport egyebek között karbomeloxí , vagy 2 karboetoxi csoportot jelent.

A halogénatom jelentése fluor , klór bróm vagy jódalom

Az alkilcsoport egyebek közöli alacsony szénatomszámú alkilcsoportot, így melil , etil , n propil , izopropil , n butit , izobutil , szék butil- csoportot jelent,

A halogén (alacsony szénatomszámú al kil) csoport jelentése például Irifluormetil cső port

Az (alacsony szénatomszámú alkoxi) (ala csony szónatomszámú alkil) csoport jelentése például metoxi metil , metoxi etil , etoxi me til , vagy etoxi etil csoport

A dl(alacsony szénatomszámú alk il) amino (alacsony szónatomszámú alkil) csoportjelen lése például dimetil amino metil , 2 dimetil amino etil , vagy 2 dietil amino etil csoport

Az alacsony szénatomszámú alkanoll cső pori jelentése például acelil , propionil , n bu tiril pivaloil , vagy valeroil csoport

Az alkoxi karbonll csoport jelentése példa ul metoxi karbonll , etoxi karbonil , n prop oxi karbonil , izopropoxi karbonil , n butoxi karbonil , szék butoxi karbonil vagy tere butoxi karbonil csoport

Az alacsony szónatomszámú afkil amino csoport Jelentése például metil amino , etil amino , n propil amino , izopropil amino , vagy n butil amino csoport, a di(alacsony szónatomszámú alkil) amino csoport jelentése például dimetil amino , dietil amino . di n propil amino , diizopropil amino vagy me til diizopropil amino csoport

Az (alacsony szénatomszámú alkllen) iml no csoportok különösen 4 6 szénatomot tártál maznak, ilyen csoport például a pirrolidin 1 il , vagy a piperidino csoport.

Az (alacsony szénatomszámú alkanoil) amino csoport jelentése például formll ami no , acetil amino , propionil amino , vagy bu tiril amino csoport

A karboxi (alacsony szénatomszámú alka nőit) amino csoport például matonil , vagy szukcinil amino csoportot jelent

Az alkoxi karbonil csoport mint az R₂ csoport maximum 9 szénatomot tartalmaz ós jelentése például n oktlloxi karbonil csoport

Az alacsony szénatomszámú alkilezett aminoszulfonil csoport Jelentése N.N dl ala csony szónatomszámú alkil csoport, például N,N dimetil , vagy N.N dietil aminoszulfonil csoport

Az /1/ általános képletű vegyületek sói külö nősen farmakológiailag elfogadható, nem toxl kus sók, ilyenek például a savas csoporttal, így például a szabad karbonll, vagy szulfocsoport tál rendelkező /1/ általános képletű vegyületek sói

Ezek a sók különösen fém , vagy ammóni um sok, így alkálifém, vagy alkállföldfem sók.

-2194862 például kálium , magnézium , vagy kalcium sók, továbbá ammónium sók, molyuk amrno niával, vagy egy megfelelő szerves aminnal képződnek Ilyen szerves sóképző szerek kü lönösen az alifás . cikloalifás , cikloalifás ali fás , vagy aralifás primer, szekunder, vagy fér cier mono , di , vagy poliaminok, továbbá he terociklusos bázisok, így alacsony szénatom számú alkil aminok, például di , vagy trielil amin, hidroxi alacsony szénalomszámú alkil aminok, így 2 hidrexi etil amin, bisz /2 hidr oxi etil/ amin, vagy írisz /2 hidroxi etil/ amin, bázikus alifás észterek vagy karbonsavak, pél dául 4 amlnobenzoesav, 2 dielil amino eiil észter, alacsony szénatomszámú alkilón aminok, például l etil piperidin, cikloalkil aminok, például diciklohexil amin, vagy ben zil aminok, például N,N’ dibenzil etilén di amin

A bázikus csoporttal rendelkező /1/ általános képletű vegyületek savaddiciós sókat képez nek, például szervetlen savakkal, így sósavval, kónsavval, vagy foszforsavval, vagy egy alkat más szerves karbonsavval, vagy szulfonsav val, például ecelsavval, borostyánkősavval, fumár savval /hangyasavval/, borkősavval, metán szulfonsavval és p toluol szulfonsavval

Néhány savas vagy bázikus csoport jelen létében mono vagy polisók képződhetnek

Azok az /1/ általános képletű vegyületek, melyek valamely szabad savas csoporttal, pól dául szabad karboxilcsoporttal, és valamely szabad bázikus csoporttal, például aminocso porttal rendelkeznek, belső sót is, azaz ikeriont is képezhetnek, vagy a molekula egy része bel sö só formájában, egy másik része normál só formájában létezhet

Az izolálásra és tisztításra a gyógyászatilag elfogadható sóktól eltérő sók is alkalmazhatók

Azok az /1/ általános képletű vegyületek, amelyekben R i és R₂ jelentése különböző ós A valamely aszimmetrtás vagy aszimmetrikusan helyettesített kétértékű alifás szénhidrogén cső portot képvisel cisz transz izomerek formája bán lehetnek jelen

Azok az /1/ általános képletű vegyületek, amelyek egy vagy több aszimmotriás szón atommal rendelkeznek individuális sztereoizo mer, például enanliomer, vagy legalább kél sztereoizomer, például diasztereomer keverék, vagy enantiomer keverék, például rácomét fór májában lehelnek jelen

Az /1/ általános kepletü vegyületek, a hason ló szerkezetű molekuláktól nem várt módon számos, értékes farmakológiai tulajdonsággal rendelkeznek

A találmány szerinti vegyületek egyebek között aktivitást mutatnak a máj nakrózis és a máj fibrózis megelőzésében, továbbá immun moduláló hatással rendelkeznek, valamint mo difikálják a nyák szekréció viszkoelaszticitását, stimulálják a mukociliáris transzportot és rela xálják a hörgő simaizmait A találmány szerinti vegyütetek gyulladásgátló ós vaszkulotropikus hatást is mutatnak

A találmány szerinti vegyületek máj anti nekrolikus hatása patkányokon végzett gálák tózamin hepatitisz teszttel mutatható be; ez a modell közismerten kitűnően alkalmas a humán vírusos hepatitisz morfológiai ós biokémiai ké pónek reprodukálására.

A fenti vegyületek 10 200 mg/kg közötti dó ztsaival intraperltoniálisan vagy orálisan kezelt patkányok a gáláktózaminnal Indukált máj nek rózlssal szemben védetté válnak.

A heptatikus hatás a plazma transzamináz szintjének mérésével és a máj hlsztológlal vizs gálatával állapítható meg

A találmány szerinti vegyületek anlifibroti kus hepatikus tulajdonságai szóntetraktorlddal kezelt patkányok krónikus Inloxikációs modell jén demonstrálható

A patkányok 0,5 ml/kg mennyiségű/kétszer egy héten, kilenc héten keresztül/ szóntetrakto riddal történő kezelése intenzív hepatikus fíb rózist okoz, melyet toxikus hepatitisz kísér.

A fenti vegyületekkel történő preventív ke zelés /az ínfoxikáció 9 hete alatt/, vagy a gyó gyító kezelés /az intoxikáció hatodik ós kilen cedik hete között/ 50 200 mg/kg között válla kozó dózisokban csökkenti a hepatikus funkci ók megváltozását, továbbá krónikus Intoxiká cíóval egybekötött hepatikus fibrózíst.

A hepatikus funkciók regisztrálása a kísér let végén az alábbi teszten történik. BSP /bron choszuifoflalein/ teszt, a bilirubin plazmaszint ós a transzamináz plazmaszint A hepatikus fibró zisok mértéke a hepatikus hidroxlprolin tarta lom mérésével /mely a kollagén mennyiségre utal/ ós a máj hisztológiai vizsgálatával került megállapításra. Valamennyi ilyen paramétert a találmány szerinti vegyületekkel történt keze lés kiválóan befolyásolt.

A fenti anyagokkal történt gyógyító kezelés afalt a hepatikus fibrózis csökkenése azt mu tatja, hogy a vegyületek képesek a kollagén melabilizmust modifikálni A kollagén metabo lizmusra gyakorolt közvetlen hatás a vegyüle tek állati ós emberi eredetű in vivő fibroplaszt kultúrákra gyakorol! hatásának tanulmányozá sával demonstrálható.

A találmány szerinti vegyütetek 110 jig/mi koncentrációban törlénö adagolása a kuttür kö zegre vonatkoztatva csökkenti a ’⁴C-prolin be épülését a fibroplasztok szintetizálta kollagén be Ezen aktivitás a modifikált, nem kollagén proteinek bioszintózise nélkül mutatkozik, a ve gyületek által kiváltott specifikus kollagén bio szintézis gátlásra utal

A találmány szerinti vegyületek immunmoe lutáló tulajdonságai az immunológiában általá nosan alkalmazott vizsgálattal mutathatók be:

a / Testnedv immunitás vizsgálat

Antitest termelés egérben szarvasmarha al buminnal szemben.

A találmány szerinti vegyületeket 15 perc cet az antigén /szarvasmarha albumin/ adás után 10 100 mg/kg dózisokban adagolva, passzív hemaglutlnációs technikával mérve, azok antitest termelést stimuláló hatását állapi

-3194862 loltak meg a szarvarmarha antigénnel szem ben

b. ) Sejt Immunitás vizsgálat

A késleltetett hiperszenzltív szarvasmarha albumin reakció tengerimalacokon A találmány szerinti vegyületek 10 100 mg/kg dózisban, szubkután adagolva a szubkután, 21 nappal ké sőbb injektált antigén késleltetett hiperszenzl tív reakcióját azonnal megindítják

c. / Citotoxlkus vizsgálatok egér makrofágo kon tumor sejtekkel szemben

A találmány szerinti vegyületek 10 100 mg/kg dózisaival kezelt egerek makrofág jalt összegyűjtöttük, és a tumor célsejtekkel szemben a citoloxicltás stimulálását tapasz taltuk

Fenti vizsgálatok alapján megállapítható, hogy az immunvédelembe foglall három fő fo lyamat /a testnedv Immunitás, a sejt immunitás és a makrofágok/ a találmány szerinti vegyüle lekkel modifikálható, a találmány szerinti ve gyületek Immunmoduláló tulajdonságai ily mó dón demonstrálhatók

Az /1/ általános képletű vegyületek ennek megfelelően a vírusok, mérgek vagy az alko hol Indukálta akut ós krónikus betegségek ke zelésóre használhatók

A találmány szerinti vegyületek alkalmazá sát a hepatlkus nekrózis ós flbrózis okozta máj működés rosszabbodás csökkenthető, illetve kiküszöbölhető

A találmány szerinti vegyületek a kollagén bloszintézist gátló tulajdonságuk következte ben különös érdekességüek a krónikus májbe tegsógek ós az összes fenti máj cirózisok ke zelésóbeo

A találmány szerinti vegyülelekkel indukált immunvódelem stimuláció az akut ós krónikus vírusos hepatitisz, továbbá az immunvédelml reakciók minden elváltozási esetén kezelésére, így Ismételt bakteriális vagy vírusos fertőzések, vagy karcinogén betegségek kezelésére teszik alkalmassá a vegyületeket Az utóbbi esetben a vegyületek jelentősége a makrofágok lurnor sejtekre gyakorolt citotoxikus hatásának akti válásával specifikusan demonstrálható

Fenti vegyületek a nyak szekréció viszko eleszticilását módosítják, a mucociliáris átviteli a hörgőkben stimulálják ós a hörgők simaizma it relaxálják. Ezen tulajdonságok a találmány szerinti vegyületeket lógzöszervt betegségek, például krónikus bronhitlsz kezelésére alkal mássá teszik

A nyákminták viszkoelaszlicitasanak fenti vegyülelekkel kiváltott megváltozása mikrore ometerrel mérhető

A nyákol friss disznógyomor kai tar ékből nyerjük ós felhasználás előtt biokémiailag tisz títjuk A teszt vegyületeket specifikus oldósze rekben, desztillált vízben, loszlál púderben, metanol víz elegyben. vagy DMSO bán /dime til szulfoxid/ oldjuk ós a nyák 50 mg alikvotjál 5 10 μΙ teszt oldattal elegyítjük A mintákat ke verjük, centrifugáltuk és 30 percen keresztül az Interakció megtörténtéig inkubáljuk

A mintákai ezután oszcilláló gomb niágne ses mikroreométer cellájába vezetjük, a mintá bán centrálisán 200 μπη es vasgömböt helye zünk, ily módon biztosítva 5 perc relaxáció le folyását A reológiai viselkedést 25 C hőmór sék létén 0,1 20 Hz frekvencia tartományban értékeljük *

A mucociliáris transzport stimulálását bóka szájpadlás farmakológiai modellen mutatjuk be

Ebben a rendszerben a békaszájpadlás hámrétege által kiváltolt részecske transzport sebesség mérhető

A vizsgálandó vegyületeket tartalmazó ol datok /0,1 1 mg/ml/ békaszájpadlásra történő adagolásakor a transzpor! sebességének nőve kedését mérjük, illetve figyelhetjük meg.

A fenti vegyületeknek a horgok simaizmai ra gyakorolt ernyeszlö hatását lengerimalacok hlszlamin aeroszollal indukált hörgő görcsének a vegyületek hatására tör ténö megszűnésért de moristráljuk

A tengerimalacok előkezelése az új ve gyütetekkel intra periloniálisan történik {10 100 mg/kg), az állatok több mint ot percet el lenállnak a hisztamin aeroszolnak; a kontroll ól latok ellenállása 1 perc 30 másodpercnél nem több

-entl vegyületek vénás vagy artériás kerin gósi betegségek kezelésére is alkalmasak

A vegyületek gyulladásgátló, vaszkulotropi kus és protektív hatását az alábbiakban mulat juk be

1.) 100 500 mg/kg dózisokban parenteráll san, vagy orálisan adva csökkentik a galaktóz amin kiváltotta, a szív és a pangás okozta ódé mát, ennél még jelentősebb az a tény, hogy ezek a kiváló eredmények a centrális hemodinami kus aktivitás hiányában figyelhetők meg A ve gyületek kiválóan módosítják az ér reaktivitá sát, mind a mikro , mind a makrokerlngésben A perifériális vérkeringés /lábak/ feljavítására szintén alkalmazhatók Végül a fenti anyagok hámsejt tenyészetekben a hisztamin toxikus ha tását semlegesítik ) A hiperkoleszterolémia az érbetegségek ben jelentősen súlyos tényező. Fenti ok miatt az új v agyúletek hatását mértük úgy, hogy a 7 na pon keresztül magas koleszterol kolsav diéta ra beállított egerek szérum koleszterol szintjét megvizsgáltuk Azt találtuk, hogy az új vegyü letek 100 500 mg/kg dózisokban orálisan adva lényegesen csökkentik a szórium koleszterin szinte!

Megállapítható, hogy a fenti koleszterin szinl csökkenés az alacsony ós nagyon alacsony sü rüseyü llpoproteinek kötött koleszterol csőkké nősnek tulajdonítható

A találmány különösen azon /1/ általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, ahol a képiéiben R| jelentése halogóna lommal szubsztituált fenllcsofxxt, például fluoratommal szubsztiluáll fenilcsoport, alacsony szénatom számú alkoxicsoporttal, például metoxlcsoport tál szubsztituált fenilcsoport vagy piridilcsoport például 2 piridil csoport, R? jelentése hidrogén

-4194862 atom, adoll esetben halogénaíommal, például fluoratommal helyettesi teli tenilesopot I, ala csony szénatomszámú alkilcsoport. például me tilcsoport, alacsony szénatomszámú alkoxicso porttal helyettesített benzoilcsoport, például metoxicsoporttal helyettesített benzoilcsoport: maximum 9 szénatomos alkoxi karbonil cső port, például izopropoxi karbonil vagy n ok tiloxi karbonil csoport; A jelentése 1,2 etilén ,

1,3 propilén , 1 4 bulilén vagy viniléncso port; n értéke 0, továbbá magaban foglalja a fenti, sóképző csoporttal rendelkező, májbeteg ségek kezelésére alkalmas vegyületek gyógyá szatilag elfogadható sótt

A találmány az /1/ általános képletű vegyu leieket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is vonatkozik

A találmány különösen azon /1/ általános képlelü vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik, ahol a képletben Rí jelentése halogénaíommal, például fluor atommal, alacsony szénatomszámú alkoxicso porttal, például metoxicsoporttal, vagy halogén alacsony szénatomszámú alkilcsoporttal, pél dául trifluor metil csoporttal helyettesített fenil csoport; piridil csoport, például 2 piridil cső port; R2 jelentése hidrogénatom adott esetben halogónatommal, például fluoratommal helyet tesítetl fenilcsoport, alacsony szénatomszámú alkilcsoport, például metilcsoport, alacsony szénatomszámú alkoxicsoporttal, például meló xicsoporttal helyettesített benzoilcsoport; maxi műm 9 szénatomos alkoxi karbonilcsoporl, pól dául Izopropoxi karbonil vagy n oktiloxi kar bonil csoport; A jelentése etiléncsoport, 1 3 propilén csoport, 1 4 butilén csoport, vagy vlnilóncsoport; n értéké 0, továbbá magaba fog latja a lenti, sókópző csoportokat tartalmazó ve gyülelek gyógyászatilag elfogadható sóit

A találmány az /1/ áltatános képletű új Ve gyületek előállítására is vonatkozik, például amelyeknél Rt jelentése diszubsztlluált fenti csoport (mely adott esetben hidroxilcsoporttal észterezett vagy éterezelt), R2 jelentése hidro génatom, továbbá A ós n jelentése a lenti, az zal a feltétellel, hogy A jelentése 13 propilén csoporttól eltérő, ha R ι ós R- jelentése ugyan az, és mindegyikük külön külön valamely, a 4 helyzetben hidroxilcsoporttal vagy alacsony szénatomszámú alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent, n értéke 0, továbbá A je lentóse 1,3 propilén csoporttól eltérő, ha R ι je lentese fenilcsoport, R- jelentése metil , tere butil csoport, n értéke 0

A találmány különösen azon /1/ általános képlelü vegyületekre vonatkozik ahol a kép leiben Rí jelentése hidroxilcsoporttal, alacsony szénatomszámú alkoxicsoporttal, karboxi ala csony szénatomszámú alkoxicsoporttal, di (ala csony szénatomszámú alkil) amino (alacsony szénatomszámú alkoxi) csoporttal ós/vagy ha logónatommal diszubsztituált fenilcsoport. Re Je lentóse hidrogénatom és A és n jelentése a fen ti, azzal a feltétellel, hogy A jelentése t .3 pro pitén csoporttol elterö, ha R ι és Re jelentése ugyanaz, ós a 4 helyzetben hidroxilcsoporttal, alacsony szénatomszámú alkoxicsoporttal mely diszubsztlluált aminocsoporttal vagy ala csony szénatomszámú alkoxicsoporttal helyet tesített szubsztituált fenilcsoportot képvisel, és n értéke 0, továbbá A jelentése 1,3 propí lón csoporttól eltérő, ha Rt jelentése fenilcso port, Rz Jelentése metilcsoport, vagy tere bút il csoport ós n értéke 0

A találmány különösen azon /1/ általános képlelü vegyületekre vonatkozik, ahol a kép letben R, jelentése halogónatommal szubsztilu ált fenilcsoport (a halogénatom jelentése példa ul fluoratom), vagy pírlditcsoport, például 2 pi ridil csoport; Rz jelentése halogónatommal, pél dául fluoratommal helyettesített fenilcsoport; alacsony szénatomszámú alkilcsoport, például metilcsoporl, tenil alacsony szónalomszámúal kilcsoport, például benzilcsoport, alacsony szénatomszámú alkoxicsoporttal, például met oxicsoporttal helyettes*lett benzoilcsoport, ma ximum 9 szénatomos alkoxi karbonil csoport, például izopropoxi karbonil vagy n oktiloxi karbonil csoport, A jelenlése például 1,2 ell lón , 1,3 propilén , 1,4 butilén vagy vinilón csoport; n értéke 0, vagy ahol Rí jelentése fe nilcsoport, Rz jelentése di (alacsony szénatom számú alkil) amino csoporttal, például dimetil amino csoporttal helyettesített fenilcsoport, A és n jelentése a fenti; vagy ahol R ι jelentése ala csony szénatomszámú alkoxicsoporttal, példá ul metoxicsoporttal, diszubszlituáll fenilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, A ós n jelentése a fenti. A találmány a fenti sóképző csoporttal ren delkező vegyületek gyógyászatilag elfogadha tó sóira ós azok előállítására Is vonatkozik.

A találmány szerinti vegyületek önmagában ismert módon állíthatók elő.

Az /1/ általános képletű vegyületeket ós só íkat oly módon állítjuk elő, hogy

a) valamely /lld/ általános képletű vegyüle tét ahol a képletben Rs jelentése valamely kilépő csoport, A és n jelentése az /1/ képletben megadott egy fémbevtvő szerrel, majd va tamely /111/ általános képletű vegyülettel ahol a képletben R i és R2 jelentése az /1/ képletben megadott reagáltatunk, vagy

b) olyan /1/ általános képletű vegyületek elő állíiására, melyeknél n értéke 0, valamely /1 Ve/ általános képletű vegyületet ahol a képlet ben R1 és R2 jelentése az /1/ képletben meg adott egy bázikus kondenzálószerrel, majd szén diszúlfiddal ós egy /IVa/ általános képletű vegyülettel ahol Xi és X’1 jelentése reaktív észterezett hidroxilcsoport reagáltatunk, vagy

d) olyan /1/ általános képletű vegyületek elő állítására, melyeknél n értéke 0, valamely /111/ általános képletű vegyületet egy /Vlla/ általános képletű vegyülettel ahol a képletekben R| ós R2 és A jelentése az /1/ képletben megadott, Y3 jelentése di(alacsony szénatomszámú atk oxi) foszforll csoport bázikus reagens jelen létében reagáltatunk, vagy

e) olyan/1/ általános képlelü vegyületek elő állítására ahol a képletben n értéke 0 va

-5194862 lamely /Vili/ általános képletű vegyületet ahol a képletben X4 ós Y2 jelentése egy funkcioná Hsán modifikált hidroxilcsoport, R_t és Re Jelen tése az /1/ képletben megadott valamely /IX/ általános képletű ditlol vegyülettel reagálta tünk ahol a képletben A jelentése az /1/ kép leiben megadott , vagy

I) olyan /1/ általános képletű vegyületek elő állítására ahol a képletben n értéke 0 va lamely /X/ általános képletű nitrilt ahol a kép letben R1 és R2 jelentése az /1/ képletben meg adott egy /IX/ általános képletű vegyülettel - ahol a képletben A Jelentése az /1/ képletben megadott reagáltatunk, vagy

h) a /XIII/ általános kóptetű vegyület vala mely karbenfum sóját ahol a képletben Ra Jelentése (alacsony szénatomszámú alkil) tio csoport, X? Jelentése valamely anion ós A Je lentóse az /1/ képletben megadott valamely ZIVc/ képletű ahol a képletben Rí és R2 je lentése az /1/ képletben megadott motilónve gyülettel reagáltatunk, vagy

I) olyan IV általános képletű vegyületek elő állítására ahol a képletben n értéke 0 va lamely /XIV/ általános képletű vegyületet ahol a képletben X7 reaktív észterezett htdroxllcso port, R1, R2 és A jelentése az /1/ képletben meg adott ciklizálunk, vagy

}) olyan /1/ általános képletű vegyületek elő állítására ahol a képletben n értéke 0 va lamely /XV/ általános képletű vegyületet ahol a képletben R t, R2 és A jelentése az /1/ képlet ben megadott valamely dehidrogénező szer rel kezelünk, vagy

k) olyan /1/ általános képletű vegyületek elő állítására , ahol a képletben n értéke 0 ós R2 acilcsoporttól eltérő egy /XVI/ állalános kép letű vegyületet ahol a képletben Ry Jelentése alacsony szénatomszámú alkoxiesoport R1 és R2 Jelentése az IV képletben megadott vala mely /XVII/ általános képletű alumínium vegyü lettel ahol a képletben R10 Jelentése alacsony szénatomszámú alkilcsoport és A jelentése az IV képletben megadott reagáltatunk, és kívánt esetben olyan IV képletű vegyületek előállílására, ahol Rí ós Rs karboxi (alacsony szénatomszá mű alkoxi) fenil csoport, egy kapott /1/ képletű vegyületet, melynél Rí és Rs hidroxi fenti cső port, egy halogén (alacsony szénatomszámú al kánsav) vál reagáltatunk, vagy olyan /1/ képletű vegyületek előállítására ahol n értéke 1, egy kapott tv képletű vegyüle tét, melynél n értéke 0, oxidálunk, vagy olyan IV képletű vegyületek előállítására, ahol Rz karboxiesoport, egy kapott /1/ képletű vegyületet, melynél Rs (alacsony szénatomszá mú alkoxi) karbonil csoport, hidtolizálunk, vagy olyan IV képletű vegyületek előállítására, ahol R, dl(alacsony szénatomszámú alkil) ami no (alacsony szénatomszámú alkoxi) fenil csoport, egy kapott IV képletű vegyületet, melynél Rí hidroxi fenil csoport, egy halogén (alacsony szénalomszámú alkil) diialacsony szénatomszámú alkil) aminnal reagáltatunk, vagy olyan IV képletű vegyületek előállítására, ahcl Rí karboxi (alacsony szénatomszámú al karioil) amino fenil csoport, egy kapott/1/kép letű vegyületet, melynél Rí amino fenil cső port, egy «,ω (alacsony szénalomszámú al· kán) dikarbonsav arihidriddel reagáltatunk, vagy olyan /1/ képletű vegyületek előállítására, ahol R| 3 (2 6 szénatomos alkanoll) 4 (ala csony szénatomszámú alkoxi) fenil csoport, egy kapott /1/ képletű vegyületet, melynél R1 3 karboxi 4 (alacsony szénatomszámú alkoxi) fenil csoport, n (1 5 szénatomos alkll) lítium mai reagáltatunk, és/vagy egy kapott szabad vegyületei sóvá, vagy egy kapott sót másik sóvá vagy szabad vegyü letté alakítunk.

a.) eljárás

A /lld/ általános képletű vegyületben az R5 kilépő csoport egyebek között valamely szer vés szilit , vagy sztannllcsoport, vagy egy bőr sav észter csoport lehel. Valamely R5 szlmbó lummal Jelölt szerves szililcsoport előnyösen egy tri szubsztituált szerves szililcsoport, mely ben a szilíciumatomhoz szubsztltuenskónt el őnyösen alacsony szénatomszámú alkilcsoport, például metil , etil , vagy tere butil csoport, arilcsoport, például fenilcsoport, vagy aril ala csony szénalomszámú alkilcsoport, például benzilcsoport kapcsolódik.

A megfelelő sztlllcsoportok előnyösen a tri (alacsony szénatomszámú alkll) szllil, póldá ul a trimetil szilit csoport, vagy a triaril szilil , például a trifenil szllil-csoportok lehetnek.

Valamely R5 szimbólummal jelöli szerves sztannilcsoport, előnyösen tri (alacsony szén atornszámú alkll) sztannil csoport, például tri etil sztannil , tri n butil sztannil , vagy cél szerűen egy trimetil sztannil csoport lehet

Rs szimbólummal Jelölt bórsav észter cső póri az alábbi kóptetű ciklusos vagy aciklusos ósztercsoporttal írható te,

Z' ahol a képletben Z' ós Z jelentése ugyan az, vagy egymástól eltérő alkilcsoport, például metil , étű , izopropil-, vagy Izobutil csoport, vagy együttesen egy alacsony szénalomszámú alkiléncsoportot, például etilén , 1,3 propilén , vagy Z,Z dimetil 1,3 propilén csoportot kép viselnek Mi fématom, előnyösen valamely al kálifóm atom, különösen előnyösen lítiumatom lehet

A /lld/ és /111/ általános képletű vegyületek közötti reakciót Ismert módon, előnyösen vala mely inért oldószerben, így valamely éterben, például dietllóterben, tetrahidrofuránban, vagy dimetoxi etánban, vagy valamely szénhidra génben, így hexánban, vagy benzolban, vagy ezek keverékében szobahőmérsékleten, csők kentet! vagy emelt hőmérsékleten, például

C és mintegy 60 C hőmérséklet határok

-6194862 kozott, kívánt o:>olbt;n valamely inén gaz at moszferábün, polt Iául nitrogén atmoszférában játszódik le

A /lld/ es /III·' általános keplelü vegyületek kiindulási anyagai ismertek, vagy amennyiben újak, önmagában ismert módon előállíthatók

Például a bórsav észter módszer megváló sítása esetén a /Ila/ általános képletű vegyúle tel például trimetilboráhal, azt követően, vala mely ásványi savval, például sósavval kezel jük, majd egy észterezőszerrel reagáltatjuk a Z és Z” csoportok bevezetése céljából Az így ka pott /lld/ általános képletű vegyületet kózvetle nül ezután egy második ekvivalens fómbevlvő szerrel, például N butii lítiummal, majd a meg felelő /III/ képletü vegyülettel reagáltatjuk b > eljárás

A /JVa/ képletű vegyületek ben a nukleofil szubsztitúcióba vihető csoportok például vala mely reaktív óterezett hidroxilcsoport, elönyö sen halogónatom, különösen klóratom, bróm vagy jódatom, aromás vagy alifás szulfoniloxi csoport, különösen para toluolszulfoniloxi vagy metánszulfonlloxi csoport, vagy aciloxi csoport, például helyettesítetlen vagy helyette sítetl alacsony szénaiomszámú alkanoiloxi vagy benzoiloxi csoport, különösen acetoxi vagy trifluor acetoxi csoport További helyet tesítőcsoportok a kvaterner ammoniumcsopor tok, különösen a tri alacsony szénatomszámú alkil ammónlum csoportok, például trietil am mónium csoportok, és szulfóniumesoportok. különösen di alacsony szénatomszámú alkil szulfonium csoportok, például dimetil szulfó nlum csoportok

A szubsztitúciós és/vagy addíciós reakció önmagában ismeri módon valamely inért oldó szerben, például valamely alacsony szénatom számú alkanolban, így metanolban vagy tere pentanolban, valamely éterben, így dietilóter ben vagy tetrahidrofuránban, valamely dipolá ros aprotikus oldószerben, így dimetil szulfo xidban vagy dimetil formamidban, vízben vagy fentiek keverékében, szobahőmérsékleten vagy csökkentett hőmérsékleten, vagy emelt hőmérsékleten, például 50 C 100 C kozott, különösen 20 C 50 C közölt hajtható végre

A /IVc/ ós /IVa/ általános képletü vegyüle tek Ismerlek, amennyiben azonban újak, önma gában ismert módon állíthatók elő

A /IV/ állalános képletü dillolát vegyületek in situ állíthatók elő, valamely R ι CH₂ R₂ /IVc/ képletü metllónvegyúlet inért oldószerben (kü Ionosén a fent említett oldószerek egyikében) két ekvivalens bázikus kondenzálószerrel mint például földfém , széndiszulfiddal történő keze lés útján. A kapott /IV/ általános képletü ditiolát az Xi A X'i /IVa/ keplelü vegyülettel a fent le írt módon közvetlenül kezelhető

Egy további in situ eljárásban a /IVc/ általá nos képletü metilenvegyület, szén diszulfid ós a /IVa/ képletü vegyület keverékéi Inért oldó szerben oldjuk, például metilén kloridban, vagy szón diszulfid felesleget>en és egy eiös vizes bázissal kezeljük, például 50% os nátrium hidroxid oldallal, fazislranszfer katalizátor je lenlétében, például katalizátorként letrabutil ammónium kloridot alkalmazva Más változat szerint a fenti keveréke) inerf oldószerben old juk, ós alkálifém karbonáttal, például kálium karbonáttal valamely makrociklusos poliész !er jelenlétében kezeljük d/ eljárás

A reakció önmagában ismeri módon végre hajtható és Witting kondenzációra alkalmas mert oldószer jelenlétében, így valamely szón hidrogén, például hexán vagy toluol, valamely halogénezett szénhidrogén, például metilén klorid, valamely éter, például dietilóter, vagy 'etrahidrofurán, dimetil formamid, vagy vata mely alacsony szénatomszámú alkanol, példa jl metanol vagy ezek keverékének jelenlété ben 80 ’C 130 C hőmérséklettartományban, a reagensek reaktivitásától ós a választott fősz rónium vegyületlől függően, kívánt esetben inerf gáz atmoszférában, például argon vagy nitrogén atmoszférában.

Valamely alkalmas bázikus reagenssel tör ténő kezeléssel a /VII/ általános képletű vegyü letek foszforanilidén vegyületekké alakíthatók, melyeket általános képletü vegyületekkel jelle mezhetünk Valamely alkalmas bázikus reá gens, például egy alkáli karbonát vagy vala mely alkáli hidroxid, így nátrium karbonát vagy kálium hidroxid, valamely alkáli ala csony szénatomszámú alkoxid, például kálium tere butoxid, valamely alkálifém hidrid, pól dául nátrium hidrid, valamely fématomot tártál mázó szénhidrogén csoport vagy aminocsoport, például bulil lítium, fenil lítium vagy nátrium amid vagy valamely tercier amid, így tri ala' csony szénatomszámú alkil amid, vagy vala mely amidin típusú ciklikus bázis, például trietil amin vagy 1,5 diazabiciklo(5,4,0)undeka 5 én A konverzió a fent leírt Witting kondenzá dóban alkalmazott azonos reakcióközegben hajtható végre

A fenti eljárás egy előnyös megvalósítási módja során a kiindulási anyagként hasz nált vegyületet valamely /Vlla/ képletü mole kukát, ahol a képletben Y3 jelentése valamely

P'( O )(OC2Hs)₂ képletü csoport, egy tnert ol dószerben, például a fent említett éterek vagy szénhidrogének egyikében oldunk, ós erős bá zissal, például butii lítiummal vagy nátrium híd riddel alacsony hőfokon, például 80 C 20 “C közötti hőmérsékleten kezeljük, majd a képző dött foszforanilidén vegyület intermedier izolá lása nélkül valamely /111/ általános képletű oxo vegyülettel reagáltatjuk

Egy alternatív eljárás a foszforanilidén ve gyületek első generációjának előállítására na gyón enyhe körülmények között valósítható meg és az eljárás során a /VI/ vagy /VII/ kllndu lásl vegyületet, például ahol a képletben Y3 je lentóse valamely P'( O )(002+)2 az alkalmas oxo vagy tioxovegyülettel szobahőmérsókle ten kezeljük kétfázisú szerves vízzel nem ele gyedő oldószer módszerben, például metilén kloridban és valamely vizes bázísoldatban,

-7194862 például nátrium hidroxid oldalban, valamely szokásos fázis transzfer katalizátor, például tri etil benzil ammónium klorid jelenlétében

A /Vll/ általános képietü vegyületek ismer tek vagy amennyiben újak, önmagában ismert módon előállíthatok

A /Vita/ általános kóplelü vegyületek példá ul a megfelelő halld (Y3 Jelentése halogónatom) valamely P(Zi,Z2,Z3) képietü triszubsztituált foszfid kezeléssel állíthatók elő

e.) eljárás

Valamely funkcionálisan módosított X4 és/vagy Y2 hidroxilcsoport jelentése egy étere zett vagy ószterezett hidroxilcsoport Az étere zett hidroxilcsoport jelentése például fenoxicso port, mely helyettesítetlen vagy halogénatom mai és/vagy nltrocsoportlal helyettesített, pót dául fenoxi vagy 4 nllrofenoxi csoport, vagy különösen alacsony szónatomszámú alkoxlcso port, például metoxi , etoxi vagy n butoxi csoport Az észterezelt hidroxilcsoport jelen tése közelebbről halogónatom, például klór vagy brómatom, vagy alifás vagy aromás szulfonlloxl csoport, például metánszulfoní! oxi , benzolszulfonitoxi vagy para toluol szulfoniloxi csoport További észterezetl hidr oxltcsoportok jelentése alacsony szénalomszá mú alkanoiloxi csoportok, például acetoxi vagy benzolloxi csoport

A reakciót önmagában Ismert módon hajt Juk végre, például a két reakciópartner megfe lelő oldószerben, így valamely alacsony szón atomszámú atkanotban, például metanolban, valamely éterben, például dietil élei ben, vala mely szénhidrogénben, például benzolban, va lamely halogénezett szénhidrogénben, például metilén klóridban, dimetil szulfoxidban, víz ben vagy fenti oldószerek keverékében törté nő reagáltatásával, katallzálószer, például ka lalltikus mennyiségű sósav vagy bázis, így atkálihldroxld, például kálium- hidroxid, vala mely alkálikarbonát, például kálium karbonát, valamely alkáli alacsony szónalomszarnú alk oxi, póldáut nátrium etoxld vagy kálium tere butoxld vagy valamely tercier amin például trietll amin jelenlétében, adott esetben hűtést vagy melegítést alkalmazva, például 20 C 1120 '.C közötti hőmérsékleten ós/vagy inért gáz atmoszférában például nitrogénatmosztórában. A /Vili/ ós /IX/ általános képietü kiindulási anya gok Ismertek, vagy amennyiben újak önmaga bán Ismert módon állíthatók elő

Azok a /Vili/ általános kóptelü vegyületek, ahol a képletben X4 és Y2 jelentése funkcloná Hsán módosított hidroxilcsoport, valamely /Vll la/ általános képletű vegyület bázissal történő kezelésével állíthatók elő.

f .) eljárás

A reakció önmagában Ismert módon az am mónla kihasadását előidéző körülmények kő zött hajtjuk végre, előnyösen emelt hőmersók tétén, például 80 200 C között, különösen 130 ”C 180 C közölt, előnyösen katalitikus mennyiségű bázisos kundenzá lószer például piridin vagy valamely tercier amin különösen 8

Ι4 valamely alifás tercier amin, például trielíl amin, Irt n propilamin vagy tri n butilaminje leniélében, megfelelően magas forráspontú Inért oldószerben, például valamely éterben, így difenil éterben vagy di n bulit élerben, vagy valamely szénhidrogénben, így toluolban, xilón ben vagy dekalinban vagy különösen oldószer* adagolása nélkül a /X/ általános képietü nitrilt a /IX/ általános képietü ditiollal közvetlenül mele gítjük, bázikus kondenzálószer jelenlétében, adott esetben inért gáz atmoszférában, például nitrogéngázban

h.) eljárás

Az alacsony szónatomszámú alkittlocsopor lót képviselő Rs szimbólum jelentésénél az ala csony szónatomszámú alkilcsoport, például me III etil , n propil , Izopropil , n butit , izobu til vagy szék butil ösoport.

Valamely X5 anion jelentése 1 értékű anl on, melyei valamely szerves vagy szervetlen sav hordoz, így valamely halid, például klorid, bromid vagy jodid, perklorát, valamely alacsony szónatomszámú alkllszulfát, például metilszul fát, valamely helyettesített vagy helyettesitől len alacsony szónatomszámú alkán szulfonál, például metán szulfonál, valamely helyettesi lelt vagy helyettesítetlen benzol szulfonál, pél dául para toluol szulfonát vagy tetrafluor bo rát

A kondenzációt szokásos módon például a /IVc/ kiindulási vegyütetnek anionjába történő átalakulását előidéző bázis jelenlétében, így va lamely alkáli Tóm hidrid, például nátrium híd rid, valamely alkáli fém hidroxid, például káli um hidroxid, valamely alkáli fém alacsony szénatomszámú alkoxid, például nátrium eto xid vagy kálium tere butoxld vagy valamely amin, például piridin Jelenlétében hajtjuk végre inért oldószerben, így valamely éterben, példá ul etanolban vagy tercier bulanolban, dimetil formamldban, dimetil szulfoxidban vagy amennyiben piridint használtunk bázisként, pót dául ecetsavbart. A reakció szobahőmórsókle ten vagy csökkentett vagy emelt hőmórsékle ten, például 0 80 C között vagy az alkalmazott oldószer forráspontjához közeli hőmérsékleten adott esetben Inért gáz atmoszférában, például nitrogén atmoszférában hajtható végre.

A /XIII/ általános képietü vegyületek ismer tek vágy amennyiben újak, önmagában ismert módon állíthatók elő

A /XIII/ általános képletű karbónium vegyü letek, például a /Xllla/ általános képletű trltio karbonát valamely óterező szerrel, például me tll jodiddal vagy dimelilszulfáttal történő keze lésével állíthatók elő. A kapott karbónium só anion, például jodid vagy metil szulfát más anl ónnal helyettesíthető, például perkloráttal, sta bilabb és kristályos só kinyerése céljából. A /XI 11/ általános képietü karbónium só Izolálás és tisztítás nélkül felhasználható.

I) eljárás

A ciklizáclót szokásos módon valamely Inért oldószerben, így valamely alacsony szénatom számú alkanotban, például etanolban, valamelv

-815 éterben, például dietil eleiben, dimetil leim amidban, vízben vagy ezek k evei ék étien aduit esetben bázis jelenlétében, így valamely alkáli hidroxid, például kálium hidroxid. valamely fém hidrid, például nátrium hidrid valamely al kálífém alacsony szénatomszámú alkoxi, példá ul nátrium etoxi, vagy kálium tere butoxid, va lamelyfém amid, például lítium amid, nátrium amid vagy lítium diizopropil amid. vagy vala mely tercier amin, például piridin vagy Irietil amin jelenlétében szobahőmérsékleten vagy emelt, vagy csökkentett hőmérsékleten példá ul 20 100 C közötti hőmórsókletf adomány bán, különösen 0 C 50 C között vagy oldószer alkalmazása nélkül emelt hőmérsékleten, pél dául 100 150 C hőmérsékleten vagy kulönö sen csökkentett nyomáson a kiindulási anyag forráspontján vizléysugár szivattyút alkalmaz va hajtjuk végre.

A /XIV/ általános képletű kiindulási anyagok ismertek, vagy amennyiben újak, önmagában imserl módon állíthatók elő, például /XlVa/ álla lános képletű ditiokarbonsav Z X/ /XlVb/ kép letü ahol X/ jelentése valamely reaktívon észtérezetl hídroxlesoport. például biómozott alkilező szerrel történő észterezés utján, bázis jelenlétében

j.) eljárás

A dehidrogénezósl valamely szokásos mó dón valamely dehidrogénezöszer alkalmazásé val, szobahőmérsékleten, vagy emelt hőmér sékleten vagy csökkentett hőmérsékleten, pól dául körülbelül 70 C körülbelül 200 C kö zott, valamely inért oldószerben, így éterben, például dietil éterben, difenil éterben vagy tel rahldrofuránban, valamely alacsony szénatom számú alkanolban, például metanolban vagy lére butanolban, valamely szénhidrogénben, például hexánban vagy szllénben vagy vala mely halogénezett szénhidrogénben, például klórbenzolban, kívánt esetben bázis jelenlété ben. például egy fématomot tartalmazó szón hidrogénben, például butil lítiumban, valamely alkáli alkoxldban. például nátrium rnetoxidban vagy kálium tere buloxidban vagy valamely alkáli hidroxid, például kálium hidroxid jelenló tóben, kívánt esetben zárt edényben csökken tett nyomáson ós kívánt esetben inért gáz a, moszfórában, például nitrogén atmoszférában hajtjuk végre. Alkalmas dehidrogénezö szerek például fómbevivö katalizátorok például a Vlll-as alcsoport féméit tartalmazó katalizáló rok, különösen platina Irifenil foszfin klorid, adott esetben hordozóra vitt katalizáld ok mely hordozók a szén, alumínium oxid vagy sziliéi um dioxid lehelnek. További dehidrogénezö szerek például a kinőnek, így a paia benzoki non, például a létrák lót para benzokinon vagy a 2,3 diklór 4,5 dieián para benzokinon, vagy a fenantrén 9,10 kínon, N halogénezett szulfon amidok, így a N halogénezett aromás szulfon amidok, például a klór amin T vagy szerves alacsony értékű kén vagy szelén ve gyülelek, így diszulíidok. például a difenil di szulfid, a 2,2' dipii ulil diszulfid. vagy a 2,2’ di le tio bisz(benzotiazol) vagy szelénsavak és ezek származékai, például a benzoszelénsav anhid rid

A fenti dehidrogénezö szerek közül előnyö sen alkalmazhatók a diszulfidok, melyeket ala csony hőmérsékleten, például 75 10 C közölt tetrahidrofuránban vagy hexánban erős bázis, például butil lítium jelenlétében nitrogén at moszfórában használunk Az előnyös dehldro gónező szerek egy másik képviselője a klór amin T Amennyiben ezt a dehidrogénezö szert használjuk, a reakciót előnyös két lépés ben végrehajtani Az első lépésben a /XV/ álla lános képletű kiindulási anyagot alacsony szón alomszámú alkanolban, például metanolban 0 20 C közölti hőmérséklettartományban klór aminnal reagáltatjuk, ós a kapott /XVa/ általá nos képletű S tozll imlno vegyületet ahol a képletben Tos para tuluolszulfonil („tozil) csoportot jelent bázissal, így valamely alká Ii hidroxiddal például kálium hidroxlddal, ala csony szénatomszámú alkanolban, például tere butanolban szobahőmérsékleten reagál latjuk

A /XV/ általános képletű kiindulási anyagot a /XVb/ általános képletű aldehidnek HS A SH /IX/ általános képletű diliollal történő kezelésé vei állítjuk elő

k.) eljárás

A /XVI/ általános képletű kiindulási vegyü letben az R9 szimbólum jelentése különösen va (amely alacsony szénatomszámú alkoxiesoport, például metoxiesoport, etoxiesoport, n prop oxt csoport, izopropoxi csoport, n butoxi cső port, izobutoxl csoport, szék butoxi csoport.

A /XVII/ általános képletű kiindulást vegyü' letben valamely alacsony szónatomszámú alkil csoportot képviselő Rio szimbólum Jelentése például metílcsoport, etilcsoport, n propil cső port, n butil csoport, vagy tere butil csoport.

A reakciót valamely szokásos módon Inért oldószerben, így valamely szénhidrogénben, például hexánban, benzolban vagy toluolban, valamely éterben, például dietil éterben, di oxánban vagy tetrahidrofuránban, vagy vala mely halogénezett szénhidrogénben, például metilén kloridban vagy széntetraklorldban vagy ezek keverékében, előnyösen a nedves ség kizárásával, inért gáz atmoszférában, pól dául argon vagy nitrogénatmoszfórában, nor mái vagy kissé csökkentett hőmérsékleten, pél dául 20 125 C között hajtjuk végre.

A kiindulási anyagok ismertek vagy amennyiben újak, önmagában ismert módon előállíthatok

A /XH/ általános képletű vegyületek például előnyösen in situ állíthatók elő, például valamely HS A SH /IX/ képletű ditiol két ekvivalens tri metil alumíniummal történő reagáltatásával.

A kiindulási vegyületek ben a funkciós cső portok jelentése különösen karboxilcsoport, arnino ós hidroxilcsoport, továbbá szulfocso port, melyek adott esetben a preparatív szer vés kémiában szokásosan hasznait védőcső portokkal vedeltek A védett karboxil . ami

-9194862

I 7 no , hidroxil os szulfocsoportok szabad karb oxil , amino , hidroxil és szulfocsoporlokká alakíthatók, a molekula szerkezetének sórúlé se vagy más nem kívánt mellékreakciók lefu tása nélkül

A védőcsoportok bevezetésének célja a funkciós csoportok és a reakciókomponensek nem kívánt reakcióinak elkerülése ily módon biztosítva azok lehasadását vagy valamely más származékká alakulását Másfelől a leakeió partnerek kötődhetnek vagy nem kívánt mó dón reagálhatnak a védetlen funkciós csoport tál és ebben az esetben azok a fő reakcióban nem képesek részt venni

Egy adott reakcióban a védőcsopot tok meg választása a védendő funkciós csopoilok /kar boxllcsoporl, aminocsoport, stb/ természetétől, a funkciós csoporttal ellátott molekula slabililá sától és szerkezetétől ós a reakclökorülmé nyéktől függ

A fenti feltételeknek megfelelő vedócsopor tok továbbá azok kötésének ós lehasitásanak módszerei például az alábbi irodalmi helyeken kerüllek publikálásra:

J.F W. McOmie, „Prolective Groups InOiga nic Chemlstry, Plenum Press, Londos, New York 1973,

T W Greene, „Prolective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York 1981, and alsó in „The Peplides' , Vol I, Schroeder and Lueb ke, Academlc Press, London, New York 1965, as well as In

Houben Weyi, „Methoden dér Organisefien Chemie”, Vol 15/1, Georg Thieme Verlag, Stutt garl, 1974.

A védelt kai boxilcsoportok például észtere zett formában védetlek, oly módon ós olyan ész tercsoportokkal, hogy a védőcsoportok eltávo lítása enyhe körülmények között különösen lú gos közegben könnyen vógbomenjen Ilyen észterezett karboxllcsopoi tok észterezö cső portként különösen alacsony szénalomszámú alkilcsoporlokat /1 es helyzetben elágazó/, vagy az 1 es vagy 2 os helyzetben megfelelő en szubsztituált alacsony szónatomszámú alkil csoportokat foglalnak magukba Az előnyösen alkalmazón karboxilcsoporlok, melyek észle rezeit formában vannak jelen többek kozott va lamely alacsony szénatomszámú alkoxi kart) onil csoport, például metoxi karbonil . etoxi karbonil vagy izopropoxi karbonil csoport, valamely 1 3 árucsoportot tartalmazó aril me toxi karbonil csoport, vagy valamely betero aril csoport, az árucsoportok jelentése adott esetben mono vagy poliszubsztiluall például alacsony szónatomszámú alkllcsopoittal, így tere alacsony szénalomszámú alkilcsoporttal, például tere butil csoporttal, vagy halogén atommal, például klóratommal és/vagy nitro csoporttal helyettesi telt fenilcsoport. így adott esetben helyettesített benziloxi karbonil cső port például a fentiek szerint eljaiva pól dául 4 nitrobenziloxi-karbonil-csopoit, adott esetben szubsztituált — például a fentiek szerint — difenilmetoxi- karbonil - csoport, 10

IS péídaul difenilmeloxi-kaibortil- vagy Itifenilmetoxl - karbonil - csoport, vagy pikoliloxi - karbonil csoport, mely adott, esetben helyettesített, /például a feni leír lat·, szerint/ például 4 pikoliloxi karbonil csoport, 1 alacsony szénatomszámú alkoxikarbonil csoport, így metoxi metoxi karbonil csoport,. 1 metoxi etoxi karbonil csoport, vagy eto xi metoxi karbonil csoport; aroilnietoxi kar bonil csoport, melyben az aroilcsoport adott esetben helyettesített, például halogónatommal, így brómatommal helyettesített benzoilcsopor tót képvisel, például fenaciloxi karbonil cső pori, halogén alacsony szénatomszámú alko xi karbonil csoport, így 2 halogén alacsony szénalomszámú alkoxi karbonil csoport, pél dául 2,2,2 triklór etoxi karbonil csoport, 2 bróm etoxi karbonil csoport, vagy 2 jód elő xi karbonil csoport, vagy ómega halogén alacsony szónatomszámú alkoxi karbonil csoport, melyben az alacsony szénatomszámú alkoxiesoport 4 7 szénatomot tartalmaz, példá ul 4 klór butoxi karbonil csoport; ftálimido metoxi karbonil csoport, vagy 2 /trlszubszti tuált szilil/ etoxi karbonil csoport, melyben a szubsztituensek jelentése egymástól függetle nül valamely alifás, aralifás. eikloalifás, vagy aromás, maximum 15 szónatomszámos helyet tesítellen, vagy helyettesített szénhidrogéncsó pert, mely szénhidrogónesoport helyettesítői például alacsony szónatomszámú alkilcsoport, alacsony szónatomszámú alkoxiesoport, aril csoport, halogénatom és/vagy nitrocsoport, így a megfelelő adóit esetben helyettesített ala csony szónatomszámú alkilcsoport, fenil ala csony szénalomszámú alkilcsoport, cikloalkil vagy fenilcsoporl, például 2 tri alacsony szónatomszámú alkil szilit etoxi karbonil csoport, így 2 trimetil szilil etoxi karbonil csoport, vagy 2 /di n butil metil szilil/ etoxi karbonil csoport, vagy 2 trialil szitu etoxi karbonil csoport, így 2 trifenil szilil etoxi karbonil csoport

További ószterezett formában jelenlévő ve dett karboxilcsoportok képviselőt a megfelelő szlliloxi karbonil csoportok, különösen szer vos szililoxl karbonil csoportok, továbbá a megfelelő sztanniloxi karbonil csoportok Ezekben a csoportokban a szilícium vagy a kónatom, előnyösen alacsony szénatomszámú alkilcsoporttal, különösen metil vagy etllcso porttal, továbbá alacsony szónatomszámú alk oxlcsoporttal, például metoxicsoporttal lehet he lyettesítve Alkalmas szilil vagy sztannil védő csoportok, különösen a tri alacsony szénatom számúalkll szilil csoportok, különösen a trime lil szilil vagy dimetil tere butil szilil csoport, vagy a megfelelően szubsztituált sztannllcso portok, például a tri n butil sztannil csoport

Valamely védett aminocsoport. például va lamely könnyen lehasítható acll amino , szilil amino vagy sztannil amino csoport formája bán lehet jelen

Valamely meglelelö acil amino csoportban az acilcsoport jelentése például valamely szer

-10194862 l<) vés karbonsav acilcsoporlja, moly ma.<iinum 18 szénatomot tartalmaz, különösön valamely adotl esetben helyettesített, például halogén atommal, clanocsoporttal. vagy árucsoporttal helyettesített alkán karbonsav acil csoportja, vagy valamely karborisv szemi észter Ilyen acilcsoport például valamely alacsony szén atomszámú alkanoilcsoport, így formil . acetil vagy propionil csoport, halogén alacsony szénatomszámú alkanoilcsoport, így 2 haló gén acetil csoport, különösen 2 klói 2 bróm ,2 jód ,2,2,2 tri fluor vagy 2,2,2 trl klór acetil csoport, fenoxi karbonil csoport, alacsony szénatomszámú alkoxi karbonil cső port, például metoxi karbonil csoporl, izobut oxi karbonil vagy tere butoxi karbonil cső port, aril alacsony szénatomszámú alkoxi karbonil csoport például benziloxi karbonif csoport, vagy dífenil metoxi karbonil cső port, melyek mindegyike adott esetben nitro csoporttal helyettesített, vagy alacsony szén atomszámú, adotl esetben az 1 es helyzetben elágazó és/vagy az 1 es vagy 2 es helyzetben szerves szililcsoportlal, szulfonílcsopotilal, fesz foniocsoporilal, cianocsoporltal. vagy arilcso porttal helyettesített alacsony szénatomszámú alkoxi karbonil csoporl, így 2 tri alacsony szénatomszámú alkil szitil etoxi karbonil csoport, például 2 trimetil szilil etoxi karb onll csoport, 2 szulfonil etoxi karbonil cső port, például 2 metil szulfonil etoxi karbonil csoport, 2 foszfonío etoxi karbonil csoport, például 2 trimetil foszfonío etoxi karbonil csoporl, 2 ciano alacsony szénatomszámú al koxl karbonil csoport, például 1,1 dimetil 2 ciano etoxi karbonil csoport, vagy fluorenil metoxi karbonil csoport A szilit amino vagy sztannil amino csoportok különösen va lamely szerves szilit amino vagy szlannil ami no csoportok lehetnek, melyekben a szilícium vagy a kónalom, előnyösen alacsony szénalom számú alkilcsoporttal, különösen metil vagy etilcsoporttal, továbbá alacsony szenatomszá mú alkoxlcsoporttat, például molox lesöpör Hal helyettesített A megfelelő szilil vagy sztannil csoportok jelentése különösen valamely tri ala csony szenalomszamú alkil szilil csoport, kü Ionosén trimetil szilit csoport, továbbá di metil tere. butil szilil csoport a megfelelően szubsztituált sztannilcsoport jelentése például tri n butil sztannil csoporl

Az enyhe reakciókörülmények kozott leha sítható hidroxilcsoportok például acilcsoportok, így adott esetben haiogénatommai helyettesi tett alacsony szénatomszámú alkanoilcsoport, vagy észterezeti hidroxilcsoport, így alacsony szénatomszámú alkanoilcsoport például fór mii , acetil vagy pivaloilcsoport halogén ala csony szénatomszámú alkanoilcsoport, például klór acetil csoport, diklór acetil triklór ace til vagy trifluor acetil csoport, alacsony szén atomszámú alkoxi alacsony szénatomszámú alkanoilcsoport, például metoxi acetil csoport, aril alacsony szénatomszámú alkoxi alacsony szénatomszámú alkanoilcsoport. például trlfe nil metoxi acetil csoport, vagy ariloxi ala csony szénatomszámú alkanoilcsoport, például lenoxi acetil csoport, benzollcsoport, alacsony szénatomszámú alkoxi karbonil csoporl, pel dául metoxi karbonil csoport, etoxi karbonil vagy tere butoxi karbonil csoporl, aril ala csony szénatomszámú alkoxi karbonil cső port, például benziloxi karbonil csoport, vagy dilenil metoxi karbonil csoport, melyek mind egyike adotl esetben nltrocsoporttal helyettesi tett, vagy szerves szililcsoport, így a védett karboxi , vagy amlnocsoporttal kapcsolatban omlített szllilcsoportok egyike, különösen trl alacsony szénatomszámú alkil szilil csoport Valamely védett szulfocsoport jelentése kü

Ionosén valamely észlerezetl szulfocsoport, így valamely alifás , cikloalifás , cfkloalifás all lás , aromás vagy aralifás alkohollal észtere zett szulfocsoport, például valamely alacsony szénatomszámú alkanol, vagy valamely szilit vagy sztannilcsoportlal, így trl alacsony szón atomszámú alkil szilil csoporttal észterezett szutfocsoport A szulfocsoporlbana hidroxilcso port védett lehet, például az ószterezetf karbo xilcsoportban lévő hidroxilcsoporttal analóg módon.

A kapott /1/ általános képletű vegyületek ben, melyeknek egy vagy több funkciós cső portja védett, a védett csoportok például vala mely védett karboxllcsoport, aminocsoport, hidroxil ós/vagy szulfocsoport önmagában is mert módon szolvolízlssel, így hidrolízissel vagy alkoholízíssel hasítható Ennek megfelelően va lamely amino vagy hidroxilcsoport védőcső

- portjaként használt acilcsoport önmagában is mert módon eltávolítható, különösen alkohol) zissel, vagy hidrolízissel. Valamely acilcsoport alkoholízíssel történő eltávolítása például vala mely erős bázisos szer jelenlétében hajtható végre Ezen eljárásban különösen valamely ala csony szénatomszámú alkanol, például etanol vagy n butanol ós valamely erős bázis, vala mely alkálifém alkoxid, például nátrium vagy kálium alacsony szénatomszámú alkoxid, pól dául nátrium vagy kálium etoxid, vagy n bu toxid vagy valamely alkálilém hidroxid, példa ul nátrium vagy kálium hidroxid használható A találmány szerint eljárva a vódőcsoportok híd rolízissel is eltávolíthatók A hidrolízis különő sen valamely erős bázis, így a fent említett bá zisok egyike, vagy valamely nitrogén bázis, így valamely tri alacsony szénatomszámú alkil amin. például etil diizopropit amin, piridin vagy valamely kvaterner ammónium vegyület például benzil trimetil ammónium hidroxid je lentétében hajtható végre Az aminocsoport ve döcsoportjaiként használt alacsony szénatom számú alkoxi karbonil csoportok, így az etoxi karbonil csoportok, enyhe reaketókörülmé nyék között acidolízissel, például Irifluorecet savval történő kezeléssel szintén eltávolíthatók Fentieken túlmenően az amino vagy karboxil csoportok védésére használt 2 helyettesített szitil etoxi karbonil csoport szinten eltávolít Fiató valamely hidrogén fluorid sóval lörtónö

-11194862

2Ι kezelés útján, mely sóban lluoranion van jelen, így valamely alkálifém fluoriddal, például nát rlum fluoriddal történő kezeléssel valamely makrociklusos poliéter jelenlétében vagy vala mely szerves kvatemer bázis fluor Idjával, így létra n butil ammónlum fluoriddal történő re agáltatással Valamely szerves szilil vagy sztannllcsoporltal, így tri alacsony szénatom számú alkil szilil vagy sztannilcsoporltal vé dett funkcionális csoportokról szolvolízissel ön magában ismert módon a védöcsoporlok eltá volíthatók, például vízzel, vagy valamely alko hollal, így valamely .alacsony szónatomszámú alkanollal, például metanollal való kezelés út ján

A találmány szerinti eljárással előállított /1/ általános képletű vegyületek más /1/ általános képletű vegyületekké önmagában Ismert mó dón átalakíthatok

Fentieknek megfelelőén azokban az /1/ ál talános képletű vegyületekben, melyekben Rí és/vagy R2 valamely hidroxlcsoporllal helyei tesített arilcsoport, a hidroxilcsoport szokásos módon éterezhetö. A megfelelő alacsony szón atomszámú alkil aril éterek kialakulásál ered mónyező reakció például bázisok jelenlétében, így alkálifém hidroxidok vagy alkálilém kar bonátok, például nátrium hidroxid vagy káli um karbonát jelenlétében hajtható végre dl alacsony szénatomszámú alkil szulfátok vagy alacsony szónatomszámú alkil halidok alkal mazásával, vagy valamely dehidratáló szer, például dlciklohexil karbodiimid jelenlétében, alacsony szénatomszámú alkanolok alkalma zásával.

Azokban az /1/ általános képletű vegyule lekben, melyekben valamely alifásán vagy clk loalifásan kötött hidroxilcsoport van jelen, pél dául mint az R1. R? vagy A csoportok helyette sítői, a hidroxiesoportok szokásos módon óle rezhetök Alkalmas éterezőszerek például a diazo vegyületek, így helyettesílellon vagy he lyettesített diazo alacsony szénatomszámú al kánok, például diazometán, diazoelán, diazo n bután vagy diazo ecelsav észterek Ezek a reagensek valamely megfelelő Inért oldószer jelenlétében, így valamely alifás, cikloalifás vagy aromás szénhidrogén jelenlétében alkal mázhatok További alkalmas ólerező szerek le hetnek a megfelelő alkoholok észterei, különó sen ezen alkoholok erős szervetlen vagy szer vés savakkal, így ásványsavakkal, például ha tagén hidrogén savakkal, így sósavval, hidro gén bromiddal, vagy hidrogén jodiddal, továb bá kénsavval vagy halogénezett kénsavval, például fluor kénsawal vagy erős szerves szulfonsavakkal, így alacsony szánalomszámú helyettesítetlen vagy például alacsony szón atomszámú alkilcsoporttal, így metilcsoporttal, halogénatommal, így brómatommal és/vagy nit rocsoporttal helyettesített alacsony szénatom számú alkánszulfonsavakkal, például metán szulfonsavval, trifluor metán szulfonsavval

Vagy para toluol szulfonsavval képzelt észté rel Ilyen észter lehet többek kozod valamely 12 adott esetben helyettesített alacsony szénatom számú alkil , alacsony szónatomszámú alkenil, vagy aril alacsony szénatomszámú alkil halid, például metil jodid, allil bromid, benzil bromid vagy etil bróm acetát, szulfátok, így dimetil szulfát, továbbá fluor szulfonátok, például metil fluor szulfonál, vagy helyettesítetlen» vagy halogénatommal helyettesített metán szulfonátok, például trifluor metán szulfonát. Ezeket a vegyületeket általában inért oldószer ben, így valamely helyettesítetlen vagy haló génezett, így klórozott alifás , cikloalifás vagy aromás szénhidrogénben használjuk A fentie kép túlmenően előnyös valamely alkalmas kon denzálószer, így alkálifém karbonál vagy alká Ufóm dikarbonái, például nátrium vagy káli um karbonál vagy nátrium vagy kálium dl karbonát (rendszerint valamely szulfáttal együtt), vagy valamely szerves bázis, így vala mely sztórikusan gátolt trl alacsony szénatom számú alkil amin, például N,N diizopropil N etil amin (előnyösen fluor szulfonsav ala csony szénatomszámú alkilószterrel vagy he lyetlesítetlen vagy halogénnel helyettesített me tán szulfonsav alacsony szénatomszámú alkil észterrel együtt) alkalmazása

A fenti éterkópző reakciók fázis transzfer katalízissel meggyorsíthatok, (lásd Dehmlow, Angewandte Chemie, vol. 86,187. oldal (1974)). Fáíls transzfer akatalizálorként kvatemer foszfónium sók és különösen kvatemer am móntumsók, így helyettesítetlen vagy helyette sített tetraalkil ammóníum halidok, például tét rabutll ammóníum klorid, tetrabutil ammónl um bromid, vagy tetrabutil ammónium jodid vagy benzil trietil ammónlum klorid alkalmaz hatók maximum két ekvimoláris mennyiségben Szerves oldószerként bármely vízzel nem elő gyedö oldószer használható, például a helyette sítetlen vagy halogénezett, így klórozott, ala csony szónatomszámú alifás, cikloalifás vagy aromás szénhidrogén egyike Amennyiben bá zlsórzókeny vegyületeket használunk, alkáli fém karbonátok vagy alkálifém bikarbónátok, például kálium karbonát vagy nátrium karbo nát vagy kálium bikarbónát vagy nátrium bi karbonát, alkálifém foszfátok, például kálium foszfát és alkálifém hidroxidok, például nálri um hidroxid alkalmazható kondenzálószer ként Ezeket a vegyületeket titrimellkusan ada góljuk a reakcióelegyhez, automatikus titráló berendezést használva, oly módon, hogy az été rozés alatt a pH értéke 7 8,5 érték között ma radjon További óterezo szerek lehetnek alkal más acetál vegyületek, így gém di alacsony szénatomszámú alkoxi alacsony szénatom számú alkánok, így 2,2 dimetoxi propán Fen ti vegyületeket valamely erős szerves szulfon sav. így para toluol szulfonsav és valamely al kalmas oldószer, így valamely di alacsony szónatomszámú alkilszulfoxld vagy alacsony szénatomszámú alkilón szulfoxid vagy alkal más ortoószlerek, például ortohangyasav trl alacsony szónatomszámú alkil észterek, így iiielll ortoformíát jelenlétében erős ásványi sa

-12194862 vakkal egyult. például kénsavval vagy vala mely erős szerves szulfonsavval. így pata lo luol szulfonsavval együtt használjuk alkalmas oldószerben. így deres közegben

Azok az /1/ általános képietü vegyuletek, amelyekben n értéke 0, oxidálószerekkel olyan /1/ általános képlelü vegyülelekke alakíthatók, amelyekben n értéke 1 Alkalmas oxidalósze rek a szervetlen persavak, például a perjódsav vagy a perkénsav. szerves persavak például perhangyasav, perecetsav, trifluor perecetsav, permaleinsav, perbenzoesav, 3 klór perben zoesav, mono perflálsav, 4 leluol petszulfon sav, oxidáló szervetlen sók, például nátrium per jódat

A fenti savak in silu is képződhetnek, pól dául a megfelelő karbonsavból és hidrogén pe roxldból.

Az olyan /1/ általános képietü vegyuletek, ahol a képletben R| jelentése karboxi (ata esony szénatomszámú alkanoil) amino fenil csoport, előállíthatok oly modori. hogy egy olyan/1/ általános képietü vegyülelet. amelyek képletében R i aminofenil csoport egy. {ala csony szónalomszámú alkán) dikarbonsav anhidriddel reagáltatunk

Azok az /1/ állalános képletű vegyületek, amelyekben R_t· jelentése karboxilcsoport, a megfelelő olyan vegyüietekből állíthatók elő, amelyekben R;> jelentése funkcionálisan rnódo sítől! karboxllcsoporl A hidrolízisre alkalmas funkcionálisan módosított kárboxilcsopoitok az észterezetl karboxilcsoportok, így az alkoxi karbonil csoport

Az /1/ általános képietü sóképző csoportok kai rendelkező vegyületek sói önmagában is mert módon állíthatok elő Például a savas cső portokat tartalmazó /1/ általános képietü vegyü lelek sói például femvegyületekkel törlénő ke zelóssel, ilyenek a megfelelő szerves kar bonsavak alkálifém sói vagy szervetlen al káli vagy alkálifóldfém sókkal, vagy valamely alkalmas szerves aminnal lortónő kezeléssel ál líIhatok elő, a sóképzó szer előnyösen slóchio metrikus vagy kis feleslegül mennyiségei alkal mazva. Az /1/ általános képlelü vegyületek sav addiciós sói szokásos módon például savval tör iónt kezeléssel vagy valamely alkalmas anion cserélő reagens használatával állíthatók elő. Azon /1/ általános képlelü vegyületek belső sói, melyek például valamely szabad kaiboxilcso portol tartalmaznak, például a sók neutralizálá sával, így a savaddíciós sók esetében az izoe lektromos pontig történő, például gyenge bázl sós vagy folyadék ioncserés kezeléssel állílha tók elő.

A sók a szokásos módon szabad veyyúle lekké alakíthatók, így például a fém és ammó niumsók például a megfelelő savas kezeléssel ós a savaddíciós sók például valamely alkalmas bázikus szerrel történő kezeléssel nyerhetők

Az Izomer keverékek önmagában ismert módon, például Irakcionáll kristályosítással, vagy kromalograiálassal alakíthatók egyedi Izomerekké

A lent leírt reakciók önmagában ismeri mó dón hajthatók végre, oldószerek alkalmazásé val, vagy oldószerek alkalmazása nélkül, el őnyösen olyan oldószerekben, melyek a reagá ló anyagokkal szemben közömbösek, azonban azokat oldják katalizátorokat, kondenzáló vagy neutralizáló szereket használva ós/vagy vala mely inért atmoszférában dolgozva hűtési al kalmazva vagy a reakciói szobahőmérsékleten vagy emeli hőmérsékleten, például az alkalma zott oldószer forráspontján, normál vagy emelt nyomáson végrehajtva. Az /1/ általános képletű vegyülotek ós sóik hldrátjük formájában Is ölő állíthatók, továbbá magukban foglalhatják a kristályosítás során alkalmazott oldószert

A találmány szerinti új vegyületek szabad formái ós sói jelentésükben és céljukban egy másnak megfelelnek

A találmány szerinti eljárás megvalósítása során olyan kiindulási anyagokat használunk, melyek a fent leírt vegyületeket eredményez ve különösen értékesek Jelen találmány az új kiindulási anyagokra és azok előátlílásl eljárá sara Is vonatkozik

A találmány szerinti gyógyszerkószítmó nyék az /1/ általános képletű vegyületeknek vagy azok sóinak legalább egyikét tartalmaz zák hatóanyagként a gyógyszerkószítósben szokásos vivőanyagokkal keverve A vivő anyagok lípusa nagymértékben függ azok fel használás! területétől A hatóanyagként az /1/ ál (alános képlelü vegyületeket tartalmazó gyógy szerkészítmények orálisan vagy parenterálisan adhatók

A hatóanyag dózisa a melegvérű átlátok faj tájától, korától, egyéni körülményektől és ai adagolás módjától lügg Orális adagolás eseté ben a javasolt dózis melegvérű állatok szarná ra 0,1 250 mg/kg. Előnyösen 0,5 50 mg/kg na ponla Parenterális adagolás esetén melegvérű állatok esetében a napi dózis 0,01 100 mg/kg, előnyösen 0,1 25 mg/kg Kívánt esetben a na pi dózis 3 vagy 4 egyenlő részre oszlható

A találmány szerinti új gyógyszerkószítmó nyék például körülbelül 1 95%, előnyösen kö rülbelül 1 50% halóanyagoi tartalmaznak A ta lálmány szerinti gyógyszerkészítmónyek.dózi segységetnek formái drazsék, tabletták, kap szulák vagy ampullák lehetnek.

A találmány szerinti gyógyszerkószítmó nyék önmagában ismert módon, például vala mely szokásos keverő , granuláló , kikószí tő , szolubtlizáló vagy liofilizáló eljárással állít hatók elő.

A találmány szerinti orális gyógyszerkeszft menyek hatóanyag szilárd vlvőanyagokkal tör tónő keverésével, adott esetben a kapott keve rók granulálásával és a keverék vagy granulá tűm kívánt esetben adjuvánsokkal történő ke zelésével tabletta vagy drazsék formájában ál líthatók elő. Alkalmas vivőanyagok különösen a töltőanyagok. így a cukrok, például a laktóz. a szaharóz. a magnitol vagy szorbitol cellulóz készítmények és/vagy kalcium foszfátok, pól dául trikalcium foszfát vagy kálcium hidro

-13194862 gén foszfát továbbá kötőanyagok, így a kémé nyítöpaszta, zselatin, tragakanl, melil cellulóz és/vagy polivinil pirrolidon és/vagy kívánt esetben dezintegráloszerek, így a feni említett keményítők, továbbá a karboxí melil kémé nyitók, transzferzális keresztkötósü polivinil pirrolidon, agar, alginsav vagy ennek sói, így a nátrium alglnát Adjuváns anyagok lehelnek különösen a folyást befolyásoló és lubrikáns anyagok, például kovasav, talkum, sztearinsav vagy ezek sói, így a magnézium sztearát vagy kalcium sztearát és/vagy a polietilén glikol A drazsé magok alkalmas bevonószerekkel Iái hatók el, melyek kívánt esetben a gyomorsav hatásának ellenállnak Ilyen célra többek között cukoroldatok használhatók, melyek adott eset ben gumlarábikumot, lalkumol, polivinil pirro lldont, polietilén glikolt és/vagy Irhán dioxidot tartalmaznak megfelelő szerves oldószer vagy oldószer keverékekben, mint lakkoldatokban A gyomorsav hatásának ellenálló bevonósze rek cellulóz készítmények oldalai. így acetil cellulóz lalál vagy hidroxi propil melil cellu lóz tálát oldatok lehetnek A hatóanyag azono sítására vagy a hatóanyag különböző dózisai nak jelzésére a tablettákhoz vagy a drazsé be vonoszerekhez színező vagy pigment anyagok adhatók Orális adagolásra alkalmas további gyógyszerkészítmények a zselatinból készült önzáró kapszulák, továbbá a zselatinból és va lamely képlékeny anyagból, így glicerinből vagy szorbitolból készült puha kapszulák Az önzáró kapszulák a hatóanyagoi granulátumok formájában tartalmazzák, például valamely löl tőanyaggal, így laktózzal, valamely kötőanyag gal, így keményítővel és/vagy lubrikáns anyag gal, így lalkummal vagy magnézium szlearát tál és adott esetben stabilizálószeri el elkever ve. A puha kapszulákban a hatóanyagot előnyö sen valamely alkalmas folyadékban, így zsír olajban, paraffinolajban, vagy folyékony polle tilén glikolban oldjuk vagy szuszpendáljuk, mely oldalhoz vagy szuszpenzióhoz kívánt esetben stabilizálószert adunk

Parenterális adagolásra különösen alkalma sak a hatóanyag vizes oldatai vizoldható forrná bán, például a hatóanyag valamely vizoldható sója formájában, továbbá a hatóanyag szusz penziói, így a megfelelő olajos injekciós szusz penziók. Ezeket a készítményeket alkalmas li ofll oldószerek vagy vivőanyagok így zsirola jók, például sz’ézámolaj vagy szintetikus zsír sav észterek, például etil oleát vagy trigliceri dek felhasználásával vagy vizes injekciós szuszpenziók esetében melyek viszkozitást növelő anyagokat tartalmaznak például nál rium karboxí melil cellulóz, szói bilo és/vagy _t dexlrán télhasználásával állítjuk elő adóit eset ben stabilizálószerekel alkalmazva

Találmányunkat az alábbi példákon mutat Juk be, anélkül, hogy igényünket azokia korlá toznánk

A kitermelés 30 100 1% volt példa (4 dimetil amino fenil) (1 3 dilion 2 th dén) fenil metán előállítása

16,2 g 2 trimetíl szilit 1,3 dillán száraz let rahidrofurános oldalához (170 ml) 65 C hő mérsékleten 45 ml térfogatú n bulil lítium cik lohexános oldatát adjuk (1,9 mól). A reakcióke · verókel fokozatosan 0 C ra melegítjük 3,5 óra afalt, majd 65 C hőmérsékletre hűljük Ezután

19,2 g 4 dimelil amino benzofenon 100 ml száraz tetrahidrofuránban készített oldatát ada góljuk lassan a reakcióelegyhez A reakcióele gyet egy éjszakán keresztül fokozatosan szó bahömérsókletre melegítjük és 1000 ml víz és 200 ml diklór metán elegyóbe vezetjük A fázi sok szétválasztása után a vizes fázist 3x200 ml diklór metánnal extraháljuk Az egyesített szer vés fázisokat 100 ml vízzel mossuk és magnó zlum szulfáton szárítjuk. Az oldószereket csők kenteit nyomáson lepároljuk és a párlási mara dókot etilacetátból átkrlstályosítjuk A kapott terméket vákuumban konstans súlyúra szárít juk és Ily módon nyerjük a cím szerinti térmé kel

Olvadáspont 172 174 C.

példa (1,3 dilián 2 ilidón) bisz (4 fluor fenil) metán előállítása

Az l. példában leírtak szerint járunk el. az zal az eltéréssel, hogy a 4 dimetil amino ben zofenon helyett ,8.4 g súlyú 4,4' dlfluor ben zofenont használunk 1 propanolból történőét kristályosítás és csökkentett nyomáson történő állandó súlyra szárítás után nyerjük a (1,3 diti án 2 Ifidén) blsz (4 fluor fenil) metán cólter mékel

Olvadáspont: 169 171 C példa (1,3 dilián 2 Ilidén) 2,2,2 trifluor 1 fe ni! elán előállítása

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, az zal az eltéréssel, hogy a 4 dimetil amino ben zofenon helyett 14,7 g α,α,a trifluor acetofe nőni használunk N hexánból történő kétszeres átkristályosítás után a kapott anyagot csökken tett nyomáson állandó súlyúra szárítva a cím szerinti vegyülethez jutunk.

Olvadáspont: 87 88 C példa (1,3 ditiolán 2 ilidón) 1 (4 fluor fenil): elán előállítása ml n butii lítium hexános oldatához (i ,3 mól) 78 C hőmérsékleten 8,1 g 2 dietoxi foszforil t ,3 ditiolán 70 ml száraz tetrahidro furánban elkészített oldatát adjuk A reakcióé legyet 1 órán keresztül 78 C hőmérsékletén keverjük és 4,3 g 4 fluor acetofenont adunk hozzá A keveréket legalább egy órán kérész lül ugyanazon a hőmérsékletén keverjük és las san szobahőmérsékletre melegítjük. Az oldó szerek eltávolítása után a maradókot 200 ml diklór metánban oldjuk. Az oldatot 3x100 ml 10% os vizes ammónium klorid oldattal mos suk, majd a mosást 2x100 ml vízzel meglsmó teljük ós a kapott oldatot száraz magnézium

-1419-1062 szulfáton csökkentett nyomáson bepároljuk Az olajos bepárlási maradékot hexán/toluol 1 1 arányú eluálószeii használva szilikagélen ősz lopkromatográliásae tisztítjuk. A kapod terme két csökkenteti nyomáson állandó súlyig száril juk, és a cím szerinti vegyülethez jutunk Op. 22 31 C

5. példa (1,3 ditiolán 2 Ilidén) (3,4 dimetoxi ténil) metán előállítása

23.4 g 2 dietoxi foszforil 1,3 dilian és 16,0 g 3,4 dimetoxi benzaldehid 70 ml diklór metánban elkészített oldatát 85 ml diklór me tán, 170 ml 50% os vizes nátrium hidroxid ós

1,4 g trietil benzil ammónium kloiid keveré kéhez adjuk. A reakció keveréket 24 órán ke resztül szobahőmérsékleten keverjük A két fá zlst elválasztjuk A vizes fázist 100 ml diklór -metánnal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat 3x100 ml 10% os vizes ammónium klorid oldalfal és 2x100 ml vízzel mossuk A diklór metánt magnézium szulfáton szántjuk és csökkenletl nyomáson bepótoljuk A bepár lási maradékot kloroform eluálószer i használva szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk A kapóit termékei csökkenteti nyomáson állan dó súlyra szárújuk, és igy a cím szerint) vegyü letet kapjuk

Olvadáspont 74 75 C

6. példa (1,3 ditiolán 2 iiidén) 2 (3 trifluor me til fenil) 1 (4 metoxi lenil) elánon előállítása

6,5 g nátrium hidrid ásványi olajban elkó szített 55% os diszperzióját 3x15 ml hexánnal mossuk Az oldathoz ezulán 20 g 2 (3 trifluor metil fenil) 1 (4 metoxi fenil) elanonnak ós

7.8 g szón diszulftdnak 20 ml száraz dimetil szutfoxidban elkészített oldatai adjuk A reakcióelegyel 2 órán keresztül szobahömér sékleten keverjük és lassan az elegyhez 19,2 g

1,2 dibróm elán és 40 ml éter kevereket ada góljuk A reakciókeveréket 1.5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük Ezulán 100 ml vizet adagolunk ós a fázisokai szétválasztjuk A vizes fázist 3x150 ml éterrel extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat 5x200 ml vízzel mossuk ós magnézium szulfáton szárítjuk Csökkentett nyomáson az oldószert bepáróljuk, ós a párlási maradékot izopropanolból átkristá lyosítjuk. A kapott terméket csökkentéit nyo máson állandó súlyúra szárítjuk, és a cint sze rinti vegyülelel kapjuk

Olvadáspont (38 139 C

A kiindulási anyagól az alábbiak szerint ál líthatjuk elő

32.4 g anisol és 36,0 g alumínium triklorid keveréket 240 ml 1,2 diklór elánhoz adunk A keveréket 5C hőmérsékletre hűljük és lassan

66.8 g (3 trifluor metil fenil) acetil klorídot adagolunk. A keveréket 1,5 órán keresztül ke verjük és 150 ml víz és 400 g jég követekhez öntjük. Szobahőmérsékletre történő melegítés után a vegyületet 3x200 mt éterrel extiahátjuk Az egyesített szerves fázisokat 200 ml 2% os vizes nátrium hidioxid oldattal és 3x200 rnl víz i zol mossuk és magnézium szulfáton történő szárítás után az oldószereket csökkenteti nyo máson eltávolítjuk A párlási maradékot hexán bél átkristályosítva a kapotl anyagot csökken teli nyomáson állandó súlyúra szárítva nyer jük a 2 (3 trilluor metil fenil) 1 (4 metoxi fe nil) etanont

Olvadáspont: 94 95 C

7. példa (1,3 ditiolán 2 Ilidén) (4 fluor fenil) ace lát előállítása

9,0 g nátrium hidrid ásványi olajban elkó szített 55% os diszperziójához 180 ml száraz dimetil szulfoxidot adunk 30 perc elteltével a keverékhez 17,7 gizopropii 4 fluor fenil ace tatot ós 8,2 g szón diszulfidot adunk. A reakció keveréket 2 órán keresztül szobahőmérsókle (en keverjük, majd lassan 18,6 g 1,2 dibróm etánt adagolunk. A reakció exoterm ós a hő mérsékletet 30 C alatt tartjuk A reakclókeve rékel 1 órán keresztül keverjük, majd 200 ml é’erl adagolunk 0 C hőmérsék leire történő hü lés után a keverékhez lassan 200 ml vizel adunk, majd a kél fázist elválasztjuk A vizes fázist 2x100 ml éterrel kirázzuk, és az egyesi tett szerves fázisokat 2x50 ml vízzel mossuk Magnézium szulfáton történő szárítás után az oldószert csökkenteti nyomáson lepárolva, a párlási maradékot hexánból átkristályosítva a kapott anyag csökkenteti nyomáson történő ál landó súlyra állítása után a cím szerinti termék hez jutunk

Olvadáspont: 106 107 C A kiindulási anyagot az alábbiak szerint ál líthatjuk elő

123 g 4 fluor fenil ecetsav, 96,0 g 2 pro' panol, 9,6 g para toluol szulfonsav és 1,31 ben zol keverékét Dean Stark szeparátorban 7 érán keresztül refluxáljuk Az oldatot 2x500 ml 10% os vizes nátrium karbonát oldattal ós 2x500 ml vízzel mossuk Magnézium szulfáton történő szárítás után az oldószert és a 2 propa nol feleslegét csökkentett nyomáson lepároljuk.

A párlási maradókol 51 53 C hőmérsék létén 3x10 ² torr nyomáson desztillálva Jutunk az Izo propil 4 fluor fenil acélaihoz.

példa

Izopropii (1,3 ditiol 2 Iliden) (4 fluor fe nil) acetál előállítása

98,1 g izopropii (4 fluor fenil) acetát 1,2 I térlogatú dimetil szulfoxidban elkészített olda iához 38,0 g szón diszulfidot adunk, majd

84,9 y kálium hidroxid 150 ml vízben elkészí telt'olda tát adjuk lassan. A reakcióelegyet 2 órán keresztül 40 C hőmérsékleten keverjük, majd szobahőmérsékletre hűljük. Ezulán 50 g cisz

1,2 diklór etilént adagolunk nagyon lassan és a reakciókeveréket 45 “C hőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük 1.5 l víz es 1 I hexán ada goiása után a két fázist elválasztjuk, a vizes fá zlst háromszor t I hexánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 2x1 I vízzel mos suk, magnézium szulfáton szárítjuk ós bepárol juk A bepárlási maradékot hexánból átkristá tyosítva, a kapott anyagot csökkentett nyomá (5

-15194862 són állandó súlyúra szárítva a cím szerinti ve gyületet kapjuk

Olvadáspont 86 C 9 példa

Izopropil (1,3 ditiol 2 iliden) (4 fluor fe nil) acetát előállítása

2,2 g nátrium hidrid ásványi olajban elké szított 55% os diszperzióját 3,9 g izopropil 4 fluor fenil acélát 50 ml száraz telrahidrofu ránban elkészített oldatához adjuk Az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük Ezután 5,5 g 2 meliltlo 1,3 ditiolium perklorá tót adagolunk, és a reakciókeveróket 7 órán ke resztül reftux hőmérsékleten tartjuk Szobahő mérsékletre történő hűtés után lassan 300 ml vi zet adagolunk Az oldatot 3x200 ml éterrel ext raháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 100 ml vízzel mossuk, magnézium szulfáton szárítjuk, ós az oldószereket csökkentett nyomáson lepá roljuk. A párlási maradókot hexán/toluol 1 9 ará nyú elualószerl alkalmazva szilikagélen ősz lopkromatografálva tisztítjuk A kapott anyagot ligrolnból átkrístáiyosítva ós csökkentett nyo máson állandó súlyúra szárítva a cím szerinti vegyülethez jutunk

Olvadáspont 86 C (mint a 8 példa)

10, példa n ok til (1,3 ditlolán 2 iliden) (3 trifluor metil fenti) acélát előállítása

A 7 példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy Izopropil (4 fluor fenil) acélát helyeit 28,5 g n oktil 3 trifluor metil fenil acélától használunk, ós így Jutunk a cím szerinti vegyülethez

Olvadáspont. 42 43 C

A kiindulási anyagól az alábbiak szerint ál Htjuk efő.

150 g 3 trifluor metil lenit ecetsav, 130 g n oktanol, 9,5 g para toluol szulfonsav ós 800 ml benzol keverékét 7 órán keresztül De an Stark féle szeparátorban refluxáljuk Az ol datot 3x500 ml 10% os vizes nátrium karbo nát oldattal mossuk, majd a mosási 3x500 ml vízzel folytatjuk Magnézium szulfáton történő szárítás után az oldószert csökkenteti nyomá són tepároljuk A párlási maradékot 95 97 C hőmérsékleten 2x10 ² torr nyomáson desztil látva kapjuk az n oktil 3 trifluoi metil fenil acélától példa n oktil (1,3 diháh 2 ilidón) (3 tnlluor me til fenil) acetát előállítása

A 7. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 1,2 dibróm elán helyeit

18,4 g 1,3 diklór propánt ós Izopropil 4 fluor fenil acetát helyett 28,5 g n oktil 3 trifluor metil fenil acélától használunk és így jutunk a cím szerinti vegyülethez

Olvadáspont 49 C

12. példa n oktil (1,3 dilián 2 ilidón) (3 trifluor me til fenil) acetát előállítása

112,2gn oklit 3 trifluor metil fenil acetát 850 ml dimetil szulfoxidban elkészített oldatá hoz 30.4 g szén diszulfidot adunk majd lassan 16 .10 g kálium hidroxid 100 ml vízben elkészített oldatai adagoljuk A keveréket 40 Chóntérsék téten 2 órán keresztüt keverjük Ezek után

40.1 g 1,3 diklór propánt adagolunk, és a ke veréket 50 C három órán keresztül keverjük 800 ml vizet ós 800 ml hexánt adagolunk, a két fázist elválasztjuk, a vizes oldatot 2x500 ml he xánnal extraháljuk Az egyesített szerves fázi sokat 400 mf vízzel mossuk, magnézium szül fáton szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradó kot penlánból kristályosítjuk Az anyagól csők kenteit nyomáson állandó súlyúra szárítva a cím szerntl vegyülethez jutunk.

Olvadáspont 49 C (mint a 11 példa) ’ 3 példa n oktil (5 oxo 1,3 dltián 2 ilidón) (3 tri fluor metil fenil) acetát előállítása

A 7. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy 1,2 dibróm etán helyett 1,3 diklór acetont (17,1 g) és izopropil 4 fluor fe nil acetát helyett n oktil 3 trifluor metil fenil acetátot (28,5 g) használunk A nyers terme kel hexán/elil acetát 80:20 arányú eluálószert alkalmazva szilikagélen oszlopkromatografál va tisztítjuk Ily módon eljárva folyadék forrná bán nyerjük a cím szerinti vegyületet

Forráspont: 220 225 C (1,5x10 ^? torr) példa n oktil (3 trifluor metil fenil) (1,3 ditie pán 2 ilidón) acélát előállítása

A 7. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 1,2 dibróm etán helyett

29.2 g 1,4 dibróm butánt, és izopropil 4 fluor fenil acetát helyett 28,5 g n oktil 3 trifluor metil fenil acélától használunk. A nyers tér móket hexán/toluol 3:7 arányú eluálószert alkat mazva szilikagélen oszlopkromatografálva tisz títjuk, ós folyadék formában a cím szerinti ve gyűlölet kapjuk.

Forráspont. 241 243 C (2,5x10 ² torr).

15. példa (1,3 dltián 2 ilidón) 1 (3 piridil) etán előállítása

Az 1 példában leírtak szerint járunk el, az zal az eltéréssel, hogy 4 dimetil amino benzo fenon helyett 10,2 g 3 acetil piridint haszná lünk. A reakciókeveróket 1000 ml vízbe vezet jük ós 3x200 mt etil aceláttal extraháljuk Az egyesített szerves fázisokat 100 ml vízzel mos suk és magnézium szulfáton szárítjuk. Az oldó szereket csökkentett nyomáson tepároljuk, es a pátlási maradékot diklór melán/etll acetát 11 arányú eluálószert alkalmazva szilikagélen oszlopkromatografálva tisztítjuk. A kapott anyagot csökkentéit nyomáson állandó súlyúra szárítva a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Olvadáspont. 34 36 “C.

16. példa (1,3 dilién 2 ilidón) 2 fenil 1 (2 piridil) etán előállítása

A 15 példában leírtak szerint járunk el, az zal az eltéréssel, hogy 3 acetil piridin helyei!

16,6 g 2 fenil 1 (2 piridil) etanonl alkalma zunk 2 propanofból történő átkristályosítás ós

-16194862 csökkenteti nyomáson történő állandó súlyra szántás után a cím szerinti vegyületet kapjuk

Olvadáspont 96,5 97,5 C példa (1,3 ditián 2 Iliden) 2 dimetil amino I fenti elán f urnát at előállítása

A 15 példában leír tak szerint járunk el, az zal az eltéréssel, hogy 3 acetil piridin helyei!

13,7 g 2 dimetil amino 1 lenit elánon! hasz nálunk A nyers termékei diklór mélán eluáló szert használva alumínium oxidon oszlopkro matografálva tisztítjuk A kapott termékei csók kentetl nyomáson állandó súlyra szárítva, szó bahőmórsókleten olaj formában 1 (1,3 ditián

Ilidén) 2 dimetil amino 1 Ienil elánt ka púnk.

A fenti olajai 150 ml etanolban oldjuk, es az oldathoz 7,9 g hangyasavai adunk A keveré kel keverjük, és az oldószert csők kernelt nyo máson lepároljuk A bepárlási maradékhoz 200 mt vizel adunk, az enyhén zavaros oldatot szűrjük, ós a vizet fagyasztva szárítasos mód szerrel eltávolítjuk 136 139 C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapunk

18. példa (1,3 ditián 2 Ilidén) (4 hidroxi fenil) fenil metán előállítása

21,9 g 2 trimetil szilit 1,3 dilian 600 ml száraz tetrahidrofuránban elkészíteti oldatához

C hőmérsékleten 108 ml 1,4 mólos n bu til lítium hexánps oldatot adunk A reakcióele gyet fokozatosan 4 óra atal10 C os hömórsók leire melegítjük. majd 65 C hőmérsékletre hűt Jük. 108 ml 1,4 mólos n butil lítium hexános ol dalot adunk ismét, 30 g 4 hidroxi benzofenon 180 ml száraz tetrahidrofuránban elkészített ol dalával együttesen, miközben a hőmérsékletet . 60 C alatt tartjuk A reakciókeverékei egy éj szakán keresztül fokozatosan szobahömérsék leire melegítjük A szuszpenziót lassan 2 liter térfogat vízhez adjuk ós a pH t 32% os sósav val 2 es értekre savanyítjuk A vegyületet 4x500 ml elit acelátlal azonnal kirázzuk Az egyesített szerves fázisokat 3x250 ml vízzel mossuk ós magnézium szulfáton szárújuk Az oldószert csökkentett nyomáson lepaióljuk A párlási maradókot 3x50 ml hexánnal mossuk ós széntetraklóridból történő átknstályosúas után a kapott anyagól csökkenten nyomáson allan dó súlyúra szárítva a cím szerinti vegyületet kapjuk

Olvadáspont 135 137 C

19. példa (4 karboxi fenil) (1.3 ditián 2 Iliden) fe nll metán ós nátriumsója előállítása

A 18 példában leírtak szerint járunk el. az zal az eltéréssel, hogy 4 hidroxi benzofenon helyett 34,2 g 4 benzoil benzoesaval haszna lünk A nyers terméket 2 propánul es aceton keverékéből álkrislályosílva tisztítjuk A kapott anyagot csökkentett nyomáson állandó súlyúra szárítva (4 karboxi fenil) (1,3 ditián 2 ili dón) fenil melanl kapunk

Olvadáspont 261 262 C

A kapott 10 y terméket 1 liter etilalkoholban oldjuk, majd az oldalhoz 1,2 g nátrium hidroxi dől adunk A reakcióelegyet 50 C on 15 j>er cen keresztül teljes oldódásig keverjük es az ol dószeri csökkentett nyomáson lepároljuk A párlási maradókot csökkentett nyomáson állan dó súlyúra szárítva (4 karboxi fenil) (1,3 dili án 2 Ilidén) fenil metán nátriumsót kapunk

Olvadáspont: >300 “C.

példa (1,3 ditián 2 ilidón) (N,N dimetil szulfona mido) fenil metán előállítása

9,6 g nátrium hidrid ásványi olajban elke szítetl 55% os diszperziójához 130 ml száraz dimetil szulfoxidot adunk 30 perc elteltével 20 g N,N dimetil benzil szulfon amid 70 ml száraz dimetil szulfoxidban és 7,6 g szén dl szulfidban elkészített oldatát adagoljuk A re akciókeveréket 30 percen keresztül keverjük és lassan 12,3 g 1,3 diklór propánt adagolunk. A reakcióelegyet 4 órán keresztül szobahőmér sókleten keverjük, majdO C hőmérsékletre tör tónö hűtés után lassan 300 ml vizet adagolunk és 5x400 ml etil acelállal az elegyel extrahál juk Az egyesített szerves fázisokat 2x300 ml vízzel mossuk, magnézium szulfáton szárít juk és 800 ml re koncentráljuk 1 nap eltelté vei a kivált csapadékot szűrjük, és a kapott anyagot csökkenteti nyomáson állandó súlyúra szárítva a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Olvadáspont 159 160 ’C.

példa (1,3 ditián 2 Ilidén) 1 (3 hidroxi fenil) elán előállítása

A 18. példában leírtak szerint járunk el, az zal az eltéréssel, hogy 4 hidroxi benzofenon helyei! 20,6 g 3 hidroxi aceto fenont haszná lünk A nyers terméket diklór metán eluálószert alkalmazva szitlkagólén oszlopk roma tograf ál va tisztítjuk, és a kapott anyagot csökkentett nyomáson állandó súlyúra szárítva a cím szerinti vegyülethez jutunk

Olvadáspont: 63 64 C példa (4 (karboxi metoxi feni}) (1,3 ditián 2 ili dén) fenil metán előállítása

1,3 g 30 ml vízben elkészített nátrium hidr oxid oldathoz 3,0 g (1,3 ditián 2 llidéh) (4 hidroxi fenil) fenil metánt és 1,4 g klór ecet savat adunk A reakcióelegyel 3 órán keresztül visszafolyatóhütő alkalmazásával forraljuk A vizet koncentráti sósavval lassan pH 3 értékre savanyítjuk A vizes fázist 3x20 ml vízzel ext raháljuk Az egyesített szerves fázisokat 2x10 ml vízzel mossuk ós magnézium szulfáton szá rítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepá roljuk A párlási maradókot diklór metán/han gyasav 99 1 arányú eluálószert használva szili kagóten oszlopkromatografálva tisztítjuk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat vízzel semlegesre mossuk, nátrium szulfáton szárít juk és bepároljuk A párlási maradékot csők kentet! nyomáson állandó súlyra szárítva jutunk a 176 177 C olvadáspontú cím szerinti vegyü leihez

-17194862 . 33 példa (3 karboxi moloxl fenil) 1 (1,3 dilién

Ilidén) elán ós nátrium sójának előállítása A.22 példában leírtak szerint járunk el, az zal az eltéréssel, hogy (1,3 dilién 2 iliden) (4 5 hidroxi fenil) fenil metán helyett 2,4 g 1 (1,3 ditián 2 Ilidén) 1 (3 hidroxi fenil) elánt használunk. Az egyesített etil acetátos táziso kát 4x60 ml telített nátrium hidrogén karbonát oldattal extraháljuk Az egyesített vizes oldalo 10 kát koncentrált sósavval megsavanyítjuk ós 3x200 ml dik lór metánnal extraháljuk Az egye sí tett szerves fázisokat magnézium szulfáton szárítjuk ós csökkentett nyomáson bepároljuk.

A párlásl maradékot diklór etilénből átkristá 15 lyosítjuk, ós a kapott anyag csökkentett nyo máson történő állandó súlyra szárítása után 1 (3 karboxi metoxi fenti) 1 (1,3 ditián 2 III dón) etánt kapunk

Olvadáspont: 133 134 ’C 20

A fenti termék 1 g ját 40 ml etilalkoholban oldjuk, és az oldathoz 33,8 ml 0,1 N nátrium hidroxid oldatot adunk Az oldószeleket csők kentet! nyomáson lepároljuk ós az 1 (3 karb oxi metoxi fenti) 1 (1,3 ditián 2 illetőn) etán 25 nátrium sóhoz jutunk.

Olvadáspont: -300

24. példa (1,3 ditián 2 illőén) 1 (2 tienil) etán előállítása 30

Az 1 példában leírtak szerint járunk el, az zal az eltéréssel, hogy 4 dimetil amino benzo fenon helyett 10,6 g 2 acetil tlofént használunk.

A nyers terméket hexán/dlklór metán 8.2 ará ₃₅ nyű eluálószer! használva szilikagélen oszlop kromatografálva tisztítjuk ós a cím szerinti ve gyületet folyadék formában kapjuk

Forráspont: 200 205 C (26,7 Pa)

25. példa 40 (1,3 ditián 1 oxid 2 illőén), bisz (4 fluor fenil) metán előállítása

960 mg (1,3 ditián 2 Ilidén) bisz (4 fluor fenil) metánt ós nátrium metaperjodátot 60 ml dioxánban ós 6 ml vízben oldunk A keveréket szobahőmérsékleten 24 órán keresztül kever jük, majd szűrjük. A szürlet oldószereit csökken tett nyomáson eltávolítjuk, ós a maradékot etil acelát/diklór metán 1.1 arányú eluálószer eleggyel szilikagélen oszlopkromatográfiásan ₅₍y tisztítjuk A kapott anyagot csökkentett nyomé són állandó súlyúra szárítva a cím szerinti ve gyületet kapjuk „

Olvadáspont. 176 177 C

26. példa ₅₅ (1,3 ditián 2 ilidón) 1 (4 (4 metil plpe razlno) fenil) elán előállítása

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, az zal az eltéréssel, hogy 4 dimetil amino benzo fenon helyett 18.3 g 4 (4 metil piperazlno) 60 acetofenonl használunk A nyersterméket he xánból és etil acetátból átkristályosítva a ka polt anyagot csökkentett nyomáson állandó sú lyúra szárítva a cím szerinti vegyületet kapjuk

Olvadásponi 91 92 C. 65

34.,

A cím szerinti vegyület fumarát sóját a 17 példában leírtak szerint állítjuk elő

Olvadáspont 185 186 C példa (1,3 ditián 2 Ilidén) (3 trifluor rriolil fenil) ecelsav előállítása g n oklil (1,3 ditián 2 Ilidén) (3 triflu or metil fenil) acélát 375 ml etilalkoholban el készült oldatához 375 ml 30% os kálium hidr oxid oldatot adunk (vizes) A reakcióelegyet 2 órán keresztül visszafolyatóhűlö alkalmazása mellett forraljuk Az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd 500 ml vizel ós 500 ml étert adagolunk A vizes oldatot 5 N kén savval pH 4 értékre savanyítjuk A fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist 3x350 ml éter rel extraháljuk Az egyesített szerves lázisokat magnézium szulfáton szárítjuk, ós az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk A párlásl maradékot pelroléterben szétdörzsöljük, (fór ráspont 40 65 C)ós csökkentett nyomáson ál landó súlyúra szárítva a cím szerinti vegyületet kapjuk

Olvadáspont: 165 166 C

A cím szerinti vegyület nátrium sóját a 23. példában leírtak szerint állítjuk elő

Olvadáspont: >300 C.

példa (1,3 ditián 2 Ilidén) 1 (3 (2 dimetil amino etoxi) fenil) etán előállítása

0,37 g fém nátriumot 5 ml száraz metanol ba helyezünk. Miután a fém nátrium ólreagált,

3,83 g 1 (1,3 ditián 2 Ilidén) 1 (3 hidroxi fe nll) etán 20 ml száraz toluolban elkészített ol dalát adagoljuk be. A reakciókeveréket másfél, 5 órán keresztül keverjük és a metanolt ledesz tilláljuk Ezután 3,44 g 1 klór 2 dimetil amino etán 10 ml száraz toluolban elkészített oldatát adagoljuk A reakciókeveréket 100 C hőmór sókleten 1,5 órán keresztül keverjük, majd szó bahőmórsókletre hűljük 150 ml víz adagolása után a két fázist elválasztjuk, ós a vizes fázist 3x50 ml etil acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 50 ml vízzel mossuk és mag nózium szulfáton szárítjuk Az oldószert csők kenteit nyomáson ettávolítva, a párlásl mara dókol csökkentett nyomáson állandó súlyúra szárítva folyadék formájában a cím szerinti ve gyülelet kapjuk.

A cím szerinti vegyület fumarátját a 11 pól dában leírtak szerint állítjuk elő.

Olvadáspont: 134,5 135,5 ’C.

példa

A 18. példában leírtak szerint járunk el, az zal az eltéréssel, hogy 4 hidroxi benzofenon helyet! 29,2 g 3 karboxi 4 metoxi acetofe non» használunk A nyers terméket 500 ml di etil éterben oldjuk ós 2x300 ml 2 N vizes nát rlum hidrogén karbonát oldattal extraháljuk A szerves fázis oldószerét csökkentett nyomá són lepárotjuk. A párlásl maradók csökkentett nyomáson szárítva folyadék formában 1(1,3 ditián 2 ilidón) 1 (4 metoxi 3 valeril fenil) elánt eredményez

Forráspont: 250 255 C (66,7 Pa)

-18194862

Az exlrakció egyesített vizes fázisait 32% os sósavval pH 2 érlékre savanyítjuk és

3x500 ml dietil éterrel extraháljuk Az egyesi lett szerves fázisokat 2x100 ml vízzel mossuk, magnézium szulfáton szárítjuk, ós az oldószert csökkenteti nyomáson eltávolítjuk A pária si maradékot etil acetát/kloroform/hangyasav 5:5.1 arányú eluálószert használva szilikagó len oszíopkromalografalva tisztítjuk A kapott terméket csökkentett nyomáson állandó súlyú ra szárítva 1 (3 katboxi 4 meloxl fenil) 1 (1,3 ditián 2 Ilidén) elánt kapunk

Olvadáspont: 130 132 C

10,0 g 1 (3 karboxl 4 metoxi fenil) 1 (1,3 ditián 2 iliden) elánt 200 ml etil alkohol bán oldunk, és az oldathoz 1,3 g náttium hidr oxid 10 mg vízben elkészíteti oldatát adjuk Az oldószerek csökkenteti nyomáson történő ellá volítása után 50 ml etil alkoholt adagolunk A szuszpenziót keverjük, és a sziláid részecske két kiszúrjuk, csökkentett nyomáson állandó sú lyúra szárítjuk, és így az 1 (3 katboxi 4 me loxi fenil) 1 (1,3 ditián 2 Ilidén) elán nátrl um sójához jutunk

Olvadáspont >300 C példa (1,3 ditián 2 Ilidén) 1 (2,5 dimetoxi fe nil) 2 dimetil amino elán ós oxalalja előállí fása

A 15 példában leírtak szerint járunk el, az zal az eltéréssel, hogy 3 acetil piridin helyeit 19,0g1 (2,5 dimetoxi leni!) 2 dimetil amino etanont használunk A nyers termékei N he xán/etil acetát 9 1 arányú eluálószer! használ va alumínium oxidon oszlopkromaiogtafálva tisztítjuk, a kapott anyagot csökkentett nyoma són állandó súlyúra szárítva 1 (1,3 ditián 2 íli dén) 1 (2,5 dimetoxi fenil) 2 dimetil amino etánl nyerünk halványsárga folyadék forrná jában

A terméket 500 ml etilalkoholban oldjuk, majd az oldathoz 6,2 g oxálsavat adunk A re akcióelegyet keverjük és az oldószert csökken tett nyomáson eltávolítjuk A parlási maradékot 400 ml aceionhoz adjuk A keverékei 15 per cen keresztül keverjük A szilárd részecskéket kiszűrjük és csökkenteti nyomáson állandó súlyra szárítva 1 (1,3 ditián 2 ilidén) 1 (2,5 dimetoxi fenil) 2 dimeiil amino etán oxalá tót kapunk

Olvadáspont. 153,5 156,5 C

A kiindulási anyagot az alábbiak szerint ál Ii thatjuk elő g 2 bróm 1 (2,6 dimetoxi fenil) eta nont cseppenként 6,1 g dimetil amin 450 ml lo luolban elkészített oldatához adunk A reakció keveréket egy éjszakán át szobahömersékle ten keverjük és 3x250 ml 1 N vizes sósavoldal tál kirázzuk A kevert vizes fázisokat 200 ml 25% os vizes nátrium hidroxid oldattal alká tlkusan kezeljük, és 4x250 ml diklór metán nal extraháljuk A kevert szerves lázisokat 3x200 ml vízzel mossuk, és magnézium szül fáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyo máson eltávolítjuk és a párlási maradékot csók kenteit nyomáson állandó súlyúra szárítva fo lyadék formában 1 (2,5 dimetoxi fenil) 2 di metil amino etanont kapunk

Forráspont 250 265 C példa (1,3 ditián 2 ilidén) 3 dimetil amino 1 fenil propán előállítása

A 15 példában leírtak szerint járunk el, az zal az éltetéssel, hogy 3 acetil piridin helyett 15,7 g 3 dimetil amino 1 fenil 1 propanont használunk A nyers termékei n hexán/elil acélát 9 1 arányú eluálószerl használva alumí nlum oxidon oszlopkromalografálva tisztítjuk A kapott anyagot csökkentett nyomáson állan dó súlyúra szárítva a cím szerinti vegyületei kapjuk

Olvadáspont 136 138 C A cím szerinti vegyület fumarátját a 17 pél da szerint állítjuk elő

Olvadáspont: 144 147 C.

példa (1,3 ditián 2 ilidén) 1 (4 fluor fenil) dimeiil amino elán előállítása A 15 példában leírtak szerint járunk el, az zal az eltéréssel, hogy 3 acetil piridin helyett 15.4 g 1 (4 fluor fenil) 2 dimetil amino eta nőni használunk A nyers termékei hexán/efil acélát 95:5 arányú eluálószert alkalmazva alu mínium oxidon oszlopkromalografálva tisztit juk A kapott anyagot csökkenteti nyomáson ál landó súlyúra szárítva olaj formában nyerjük a cím szerinti vegyületet

A cím szerinti vegyület fumarátját a 17. pél dában leírtak szerint állítjuk elő és n propanol ból átkristályositjuk

Olvadáspont: 171 172 °C.

példa (1,3 ditián 2 Ilidén) 1 (4 fluor fenti) 2 morfolino etán ós hidroklorldja előállítása

A t5 példában leírtak szerint járunk el, az zal az eltéréssel, hogy 3 acetil piridin helyett 19,0 g 1 (4 fluor fenil) 2 morfolino efanont használunk. A nyers terméket hexán ós etil acetál elegyéből átkrlstályosítva tisztítjuk. A terméket csökkenten nyomáson állandó súlyú ra szárítva 1 (1,3 ditián 2 Ilidén) 1 (4 fluor fenil) 2 morfolino elánt kapunk.

Olvadáspont: 104,5 106 ’C.

5,0 g 1 (1,3 ditián 2 ilidén) 1 (4 fluor fe nil) 2 morfolino etán 600 ml dietil éter oldatán keresztül 30 percen át sósavgázt buborékolta tünk 20 ’C hőmérsékletre történő hűtés után az elegyet két órán keresztül ezen a hőmér sókleten tartjuk, ós a kiváló csapadékot kiszűr juk ós csökkenteti nyomáson szárítva 1 (1,3 ditián 2 ilidén) 1 (4 fluor fenil) 2 morfolino elán hidrokloridot kapunk

Olvadáspont: 193 194 C.

A kiindulási anyagot az alábbiak szerint ál líthatjuk elő

16,0 g morfolin 100 ml toluolban elkészített oldatát lassan 20,0 g 2 bróm 1 (4 fluor fenil) elánon 250 ml toluolban elkészített oldatához adjuk A reakciókeveróket szobahömersékle ten egy éjszakán át keverjük és 3x250 ml 1 N

-19194862 vizes sósavoldallal extraháljuk A kevert vizes fázisokat 35 ml SO/» os vizes nátrium hidroxid oldattal alkálik usan kezeljük és 3x250 ml etil acoláttal extrahal)uk A kevert szerves láziso ' kai 3x 100 ml vízzel mossuk, magnézium szül fáton szárítjuk Az oldószert csökkenteti nyo máson ledesztilláljuk, ós a párlási maradékot csökkentett nyomáson állandó súlyúra szárítva folyadék formában 1 (4 fluor fenil) 2 morfo linó elánon! nyerünk példa (3 amino fenil) 1 (1,3 dilién 2 Ilidén) etán előállítása

A 15 példában leírtak szerint járunk el, az zal az eltéréssel, hogy 3 acetil piridin helyett

11,5 g 3 amino acetofenont használunk A nyers terméket főként szennyező kiindulási 3 amino acetofenont szóntetrak lóridból történő átkristályosítással távolítjuk el Az átkrlslályosí tás anyalúgjál csökkentett nyomáson lepárol juk, és a párlási maradókot hexán/elil acélát 8 2 arányú eluálószert alkalmazva alumínium oxldon oszlopkromatografálva tisztítjuk A ka pott anyagot csökkenteti nyomáson állandó sú lyúra szárítva a cím szerinti terméket kapjuk

Olvadáspont 99 100 C A cím szerinti vegyület hidroklorldját a 33 példában leírtak szerint állítjuk elő Olvadáspont 182 185 C példa (1,3 dltlán 2 ilidón) 1 (3 hemi szűkein amído fenil) elán előállítása

0,63 g borostyánkősav anhidridet 1,0 g 1 (3 amino fenil) 1 (1,3 ditlán 2 Ilidén) etán száraz toluolban elkészíted oldalához adjuk A keveréket 60 C hőmérsékletre melegítjük ós 20 percen keresztül keverjük A csapadékot ki szűrjük, toluollal mossuk és csökkentett nyomá són 40 C hőmérsékleten állandó súlyút a szá rítva a cfm szerinti vegyületet nyerjük

Olvadáspont 146 148 C. '

A cím szerinti vegyület nátriumsóját a 23 példában leírtak szerint állítjuk elő Olvadáspont -300 C.

példa (1,3 dilién 2 ilidón) 1 (4 fluor fenil) 2 (1 pirrolídinil) elán előállítása

A 15 példában leírtak szerint járunk el, az zal az eltéréssel, hogy 3 acetil piridin helyett

17,6 g 1 (4 fluor fenil) 2 (1 pirrolidinll) eta nőni használunk A nyers termékei hexán/etil acélát 9 1 arányú eluálószert alkalmazva alu mínlum oxldon oszlopkromalogralálva tisztít Juk. A kapott anyagól hexánban szétdörzsölve porítjuk, szűrjük és csökkenteti nyomáson tör lónö állandó súlyra szárítva a cím szerinti ve gyülelet kapjuk

Olvadáspont 69 70 C A cím szerinti vegyület hidrokloridját a 33 .

példában leírtak szerint állítjuk elő Olvadáspont 164 165 C A kiindulási anyagot az alábbiak szói int ál

Itthatjuk elő

32,5 g 2 biom 1 (4 fluor fenil, etanont ós

21,4 g pirrolidint 6UO ml száraz dielil élei ben ol ?0 dunk, és az oldatot szobahómérsek leien 4 órád keresztül keverjul· A kivált csapadekot kiszúr juk, és az oktalon JO percen át sósavgazl bu bcrókollalunk kérésziül 300 ml éted deszlillá ciovalellávolílunk és a csapadékot szűrjük Etil alkohol és dietil éler elegyéből azt átkristályo sílva, majd csökkentett nyomáson konstans sú lyúra szárítva .1 (4 fluor fenil) 2 (1 pirrolid Inil) elánon hidrokloridot kapunk

Olvadáspont: 204 205 C

Hasonló módon eljárva szilárd tormában 1 (4 fluor tenil) 2 (1 pirrolldinil) etanont ka púnk

Olvadáspont 49 50 C példa (1,3 ditián 2 ilidón) 1 (4 fluor fenil) 2 (izopropil metil amino) elán előállítása

A 15 példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy 3 acetil piridin he lyett 17,8 g 1 (4 fluor fenil) 2 (Izopropil me til amino) etanont használunk A nyers termé kel hexán/etil acetát 9:1 arányú eluálószert használva alumínium oxldon oszlopkromatog rátáivá tisztítjuk Csökkentett nyomáson törté nő állandó súlyra szárítás után olaj tormában kapjuk a cím szerinti vegyületet.

A cím szerinti vegyület hidrokloridját a 33 példában leírlak szerint eljárva állítjuk elő

Olvadáspont: 159 161 C

A kiindulási anyagot az alábbiak szerint el járva állíthatjuk elő

32,5 g 2 bróm 1 (4 fluor fend) elánon ós

21,9 g izopropil metil amin 600 ml szárazdietil éterben elkészített oldatát szobahőmérsókle len 20 órán keresztül keverjük. A kivált csapa dékot kiszűrjük, ós az oldalon 30 percen át só savgázt buborékoltatunk keresztül 300 ml étert desztillációval eltávolítunk, és a csapadékot szűrjük Etilalkohol és dietil éter keverékéből azt álkrlstályosítva csökkentett nyomáson tör tóno állandó súlyra szárítás után 1 (4 fluor fe nll) 2 (izopropil metil amino) elánon hidro klor idot kapunk

Olvadáspont: 188 190 C.

Hasonló módon eljárva olaj formában állít juk elő az 1 (4 fluor fenti) 2 (izopropil mell) amino) etanont.

példa

285 mg 1,1 diklór 2,2 bisz (4 fluor fenil) etént és 140 mg 1,3 propánditlolt 20 ml dime til szulfoxldban oldunk ós 600 mg por formájú kálium hídroxidol adunk hozzá Az elegyel 1 órán ál szobahőmérsékleten keverjük, majd 80 C hőmérsékleten 24 órán át melegítjük Szó bahőmórsókletre való lehűtés után 30 ml vizet adunk hozzá, és az elegyet 30 percig keverjük Az oldószert dekantáljuk, és a maradékot 30 ml diklór metánban oldjuk Az oldatot 20 ml 1N só savval, 3x20 ml vízzel mossuk ós ezután víz mentes magnézium szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk A mara dókot szilikagél oszlopon kromatografálva tisz títjuk, eluenskónt 1:1 arányú hexan/toluol ele gyet használunk A terméket ezután propanol bél átkristályositjuk, vákuumban állandó súlyig

-2039 szárítjuk, ós így az (1.3 dilian 2 ilidén) bisz (4 fluor lenit) múlani kapjuk Olvadáspont 169 171 C 39 példa

2,3 y 2,2 bisz (4 fluor lonil) acetonitiill, 2,1 g 1,3 piopandiliollal és 0,1 ghiolil aminnal elegyítjük es 160 C hőmérsékleten 12 órán ál melegítjük. Szobahömétsék letre való lehűtés után 100 ml vizel adunk hozzá, es az elegyel 3x 100 ml diklór metánnal extrahaljuk Az egye sített szerves oldatokat vízmentes magnézium szulfát felett szárítjuk ós vákuumban bepárol juk A maradékot szilikagél oszlopon kromalog rátáivá tisztítjuk, eluensként 11 arányú he xán/toluol elegyet használunk A terméket ez után propánéiból átkristályosítjuk, vákuumban állandó súlyig szárítjuk, és így az (1 3 ditián 2

Ilidén) bisz (4 fluor fenil) metánt kapjuk. Olvadáspont 169 171 C 40. példa

2,83 g bisz (4 fluor fenil) bróm metánt 50 ml vízmentes lettahidrofuránban oldjuk és szokásos módon egy Grignard származékot ál Htunk elő 0,80 y szén diszulfidot adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át ke verjük 1 ml víz. 1 m1 I HMPA és a 2,00 y 1 bróm 3 klór propán hozzáadása után az ele gyet szobahőmérsékleten 15 órán ál keverjük. Ezután jeges vizet adunk hozzá, az olajat de kantálással elkülönítjük es vízzel mossuk A ka pott anyagot, mely a bisz (4 fluor fórul) lián tioecetsav 3 klór propil észter |'n NMR (60 MHz) 6 5,0 (s, IH)|, 80 ml dimetil szulfoxidban oldjuk ós 1,10 g kálium hidroxidnak 2 ml víz zel alkotott oldatát adjuk hozzá Az elegyet szó bahőmórséklétén 3 órán át keverjük majd 200 mf étert és 200 ml vizel adunk hozzá A kel fá zlsl elkülönítjük, és a vizes fázist 2x5ü ml éter rel extraháljuk Az egyesített szerves fázisokat 2x50 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuum bán elpárologtatjuk A maradékot szilikagél ősz topon kromatografálva tisztítjuk Pl arányú he xán/toluol eluensl használva A terméket vaku umban állandó súlyig szárítjuk és így az (1,3 ditián 2 ilidén) bisz (4 fluor fenil) metánt nyerjük

Olvadáspont 169 171 C 41 példa

1,30 g 1,3 propándilioll és 3,00 g bór triflu orid élerátor keverés közben 2,32 g 2,2 bisz (4 fluor fenil) acelaldehidnek 15 ml ecetsav val képzett oldatához adjuk Az elegyet szoba hőmérsékleten 3 órán ál keverjük és 60 ml 30% os vizes nátrium hidroxid oldalul adunk hozzá Az elegyel 3x50 ml etil aceláltal extra háljuk A szerves fázisokat elegyítjük, 2x50 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban el párologtatjuk, így az (1.3 ditián 2 il) bisz (4 fluor fenil) metánt nyerjük |¹H NMR (60 MHz) ft 4,0 (d, 1H. j 9 Hz) 5.0 (d, 1H, ) 9 Hz)j Ezt 100 ml metanolban leloldjuk és 2 90 g vízmen tes klóramin T I lassan hozzáadunk Az elegyet ezután 15 percig keverjük, majd jeges vízbe

19436 ontjuk Az oldatokat dekantáljuk, es a maradó kot vákuumban szántjuk 6 y kálium hidroxi dót es 60 ml leu; bularioll adunk hozza Az ele gyei szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, 400 ml vízbe öntjük, majd 3x400 ml diklór me lánrial ex tr aháljuk A szerves oldatokat egyesít jük, 3x100 ml vízzel mossuk ós vízmentes mag nézium szulfát felett szárítjük Az oldószert vá kuumban elpárologtatjuk, és a maradókot szili kagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, elu ensként 11 arányú metárVtoluol elegyet hasz nálunk A terméket 1 propanolból álkrlstályo sítjuk, vákuumban állandó súlyig szárítjuk, ós így az (1,3 ditián 2 Ilidén) bisz (4 fluor fe nit) metánt nyerjük.

Olvadáspont 169 171 C példa

Trimelil alumíniumnak 2 mólos toluolos ol dalából 50 ml I gáz mentesí tett 110 ml metilén kloriddal hígítunk, ós 0 C hőmérsékleten le hűljük 5,44 g 1,3 propán ditiolt cseppenként hozzáadunk, és az elegyet szobahőmersókle ten 1 óránál keverjük Ezután6,50g metil 1,2 di(fluor 4 fenilj acetátnak 100 ml metflón kloriddal alkotott oldatát adjuk hozzá, és az elegyel szobahőmérsékleten 2 napig keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk A maradékot 100 ml éterben oldjuk ós nátrium szulfáton keresztül szűrjük. Az oldószert vá kuumban eltávolítjuk, ós a maradókot szllika gól oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluens ként , .2 hexán/toluol elegyet használunk A tér méket vákuumban állandó súlyig szárítjuk, és így az (1,3 ditián 2 ifidén) bisz (4 fluor fe nll) melánt kapjuk

Olvadáspont: 169 171 C.

példa

Gyógyászati készítmények előállítása a) Tabletták előállítása (100.000 tabletta elő állításához szükséges anyagok)

Hatóanyag, pl 2 (1,3 ditiolán 2 ilidén) 2 (3 trifluor metil fenil) 1 (4 metoxi fenil) elán 50,0 kg

Karboxi metil keményítő 2,0 kg

Szilícium dioxid (Aerosil^R 200) 0,5 kg

Magnézium sztearát 0,25 kg

Mikrokristályos cellulóz (Avicel^R 102) _5,0 kg

57,75 kg

A hatóanyagot 1 mm es ráccsal ellátott ősz ciháié kalibrátoron keresztül kalibráljuk

A hatóanyagot dobkeveröben 20 percen ke resztül karboxi metil keményítővel, szilícium dtoxlddal és mikrokristályos cellulózzal kever jük, majd a magnézium sztearát beadagolása után a keverést még 5 percig folytatjuk. A ke vérekből kerek bikonvex 577,8 mg/tabletta sú lyúós 10,5 mm átmérőjű tablettákat állítunk elő A tabletták keménysége 130 180 N( Heberlein) közötti értek, és szintetikus gyomornedvben (pH 1,2, Pharmacopée Helv VI) szétesési ide jük 15 perc alatt van A fenti tablettákat forgó lableltazó gépben állítottuk elő

-21194862

b) 1 abielták előállítása (100 000 tabletta elé állításához szükséges anyagok)

Hatóanyag, pl 2 (1,3 ditiolán 2 Ilidén) 2 (3 trifluor metil fenil) (4 metoxi fenil) elán 50,0 kg

Karboxi metil keményítő 1,0 kg

Desztillált víz 21,0 kg

Szilícium dioxld (Aerosll^R 200) 0,25 kg

Magnézium sztearát 0,25 kg

A hatóanyagot centrifugáljuk és por alakú ra szárítjuk, majd karboxi metil keményítővel planetárls keverőben 20 percen keresztül gyúr Juk. A kapott masszát 3 mm átmérőjű szitán mely oszcilláló granulátorhoz kapcsolódik granuláljuk ós fluldlzáclós ágyban 70 C hőmér séklelen szárítjuk A kapott granulákal 1,5 mm átmérőjű szitán kalibráljuk ós keverőben szili clum dioxlddal ós magnézium szlearálial ke verjük. Az ily módon nyert keverékei forgó tablettázó gépben 515 mg/tabletta súlyú 120

150 N (Heberlein) keménységű kör alakú tab lettákká préseljük Szintetikus gyomornedvben a tabletták szétesés» Ideje (Pharm Helv VI) 15 perc alatt van.

c) Kapszulák előállítása ( 10.000 kapszula előállításához szükséges anyagok)

Hatóanyag, pl 2 (1,3 ditiolán 2 Ilidén) 2 (3 trifluor metil fenil) 30 (4 metoxi fenil) etán 5000g

Sztearlnsav 30 g

Magnézium sztearát 10 g

Az aktív anyag szálait 0,1 mm átmérőjű szí 35 tán kalibráljuk ós sztearinsavval és magnózl um sztearáttal 20 percen keresztül keverjük. A keveréket alkalmas kapszulázó berendezés ben 600 mg hatóanyagot tartalmazó 0 méretű kapszulákba foglaljuk Szintetikus gyomor 40 nedvben a kapszulák szétesést Ideje (Pharm.

Helv. VI) 15 perc alatt van

d) Injekciós készítmények előállítása

A hatóanyagot például 1 (1,3 dillán 2 ill dón) 2 dimetil amlno 1 fenil etán fumarátot 45 (100 g) 101 steril pirogónmenles vízben oldunk Az oldathoz 50 g pirogénmentes nátrium klori dót adunk Az oldalol ezután aszeptikus kórul mónyek közöli steril membrán szűrőn kérész tül (Millipore 0A 03 GS, 0,22 μπή szűrjük és. 50 aszeptikus körülmények között ampullákba töltjük Az ampullákat hitelesítjük és a szeny nyeződés, sterilitás, ozmolalitás, pH érték ós ha tóanyag tartalom szempontjából megvizsgáljuk Fenti technikával 1000 db, darabonként 100 mg 55 hatóanyagot tartalmazó 10 ml es ampullákat állítunk elő.

Farmakológiai vizsgálatok

A találmány szerinti vegyületek májvedő lu lajdonságail az alábbi kísérleti módszereket al 60 kalmazva értékeltük

I. Galaktózamln hepatitis modell patkányo kon

A szakirodalomból ismeretes, hogy a gálák tózamin patkányokon hasonló majk árosodásl 65

Indukál, mint emberen a hepatitis vírus (D Depplet el al. Experimental Moleeulat Palho logy, 9 279 (1968)). Ennek alapján a galaktoz amin hepatitis modell széleskörűen elterjedt a májvédö vegyületek értékelésére.

A kísérletekhez 300 g testsúlyú hím patká nyokat (RA 25, CIBA GEIGY, Basel) használunk Egy kísérleti csoport 8 patkányból áll. A májká rosodást 500 mg/kg dózlsú galaktózamln hid roklorld szubkután injekcióval produkáltuk A vizsgálandó vegyületeket Intraperitoniálisan polietilén glikol 300 at tartalmazó 50% os vi zes szuszpenzióban adagoltuk. A kontroll álla tok csak az oldószert kapták A vizsgálandó ve gyületeket különböző dózisokban 24 órával a vizsgálat előtt adtuk be, a galaktózamln injek dóval egyidőben. A kísérleti állatokat a gálák tózamin injekció beadása után óheztettük. ós 24 órával később leöltük. A glutamát oxaloacetát transzamináz (GOT) érték meghatározására, mely a májkárosodás biokémiai indexe, az ál latok vérét levettük Megállapítottuk, hogy a ga laktózamln nagyon magas vórtranszamináz szintnövekedóst indukál, mely máj nekrózissal hozható összefüggésbe. Azokban az állatok bán, melyeket a vizsgálandó vegyülettel és ga laktózaminnal kezeltünk, a vér transzamináz szintjének jelentős csökkenését tapasztaltuk. A galaktózaminnal ós a vizsgálandó vegyülettel kezelt állatok ós a csak galaktózaminnal kezelt állatok vórtranszamináz változását összeha sonlí toltuk és a változást % bán kiszámoltuk. A vegyületeket azzal a dózissal (mlkromól/kg) Jellemezhetjük, amely a galaktózaminnal intoxi kait patkányokban 50% os vórtranszamináz csökkenést eredményez.

II Fenobarbltál alvási Idő széntetrakloriddal inloxikált egereken

A fenobarbltál alvási Idő Időtartama a máj melabollkus aktivitását mutatja Ennek megfe tetőén ezt a vizsgálatot a máj károsodásának mértékének megállapítására ós a májvódő ve gyületek hatékonyságának jellemzésére hasz rtáljuk. (J A. Castro et al., Toxlcology and appll ed Pharmacotogy 41, 305 (1977))

A kísérletek céljára körülbefül 25 g testsú tyű hím egereket (MA 01, Clba Gelgy, Basel) használunk A vizsgálandó vegyületeket 10% os propilén glikol oldatban I p. adjuk. A kont roll állatok csak oldószert kaptak Egy kísérleti csoport 10 egérből áll Folyékony parafinban ol dőlt széntetraklorid (0,17 ml/kg) oldat formája bán történt i.p. adagolás 30 perc ellenével máj károsodást okozott. A kísérteti állatokat a szón telraklorld Injekció beadása után óheztettük 24 órával később penlobarbltál nátriumsói (20 mg/kg) adtunk ip úton és az alvási Időt meg mérlük Az alvási idő értékét a széntetraklorid dal kezelt állatok esetében és a széntetraklo riddal, valamint a vizsgált vegyülettel együtte sen kezelt állatok esetében minden csoportnál kiszámoltuk A széntetrakloriddal kezelt ege rekhez viszonyítva az alvási idő a májvédö ke zelóst kapott egereknél lecsökkent A kapott eredményeket az alvasi Idő módosulásának

-22194862 ában fejezzük ki oly módón, hogy a szentelrak lóriddal ós a vizsgálandó vegyülettel kezelt ego tek es a csak szenlolrak lóriddal kezelt egerek alvási idejét vetjük össze, adott dózisokat alkat mazva

Az I táblázat számos találmány szerinti ve gyütet galaktózamin és széntelraklorid model len kapott vizsgálati eredményeit mutatja

I. Táblázat

Vegyület '•4-dimetii-amino-tenil -'l.3-ditian-2-Hiden -fenil-metán '1.3-ditian-Z-iliden -bisz-'4-fiuor-fenil -mélán ί- 1 3-ditian-2-ilidén -2 2.2-lrifluor-1-fenil-etán

- ί 3-jditiolan-2-Iliden -1 -/4-tiuo’-fenit· -etán

1.3-ditiolan-2-iliden -'34-dimeloxi-fenil -metán

2--'t.3-ditiolán-2-ilidén'-2-'3-tritluo^,'-metil-fenil-1-'4-metoxi-tenll·-elánon izopropi'- i.3-ditiolan-2-iliden - '4-fiuor-fenil -acélai izopropü-'1.3-ditioi-2-ilidén - '4-fluor-íenil -acetai n-oklii- *i.3-ditiolan-2-iliden -'3-iri-fluor-meiil-ienii -acélát n-oktil-Ί.3-ditian-2-ilidén·-'3-trifiüor-metii-fenil -acetát n-oktil-/3-trifluor-metil-fenil -/5-oxo-1 3-ditian- 2-iliden·-acetát n-oktil-'1 3-ditiepán-2-ilidén-/3-tri(luor-metil-fenil -acetát 1-’l.3-ditian-2-ilidén'-1 —/3-piridii -etan i-'i.3-ditian-2-ilidén'-2-tenii-i-/2-piridil -etan

1-Π 3-ditian-2-iliden -2-dimetil-amtno-1-lenii-etan-tumarát

t.3-ditian-2-ilidón -NN-dimetil-szulfonamido-fenil-metán '4-karboxi-tenil -l.3-ditian-2-iliden -fenil-melan nátrium só

-/1.3· ditian-2-llidén -1 - '3-hidroxi-feníl·-etan

1-,'3-karboxi-metoxi-fenil -1 - t.3-ditian-2-iliden·-etan nátrium só Ί 3-dltian-i-oxid-Z-iiideh -bisz-M-fluor-fenli'-metán l-/l.3-ditian-2-llidón -1-/4-/4-metil-piperazino'-fenil-elán-lumarát /Í.3-dltian-2-ilidórv-,'3-trifluor-metil-lenll,-esetsav nátrium só 1 -/1,3-ditián-2-iliden -1-/3-/2-dimetil-amino-etoxi'-fenil’-etán fumarát l-/3-karboxi-4-metoxi-fenil-1-/1 3-ditián-2-ilidén'-etan nátrium só 1-Π 3-dltian-2-lliden·-1-/2 5-dimetoxi-fenil.·-2-dimetil-amino-etan-oxalat 1 — 1 3-ditián-2-lliden -3-dimetil-amino-1 -fenii-propán-fumarát l-/t.3-dilian-2-itidén-1-/4-fluor-lenil -2-dimetll-amino-etán fumarát ί -Ί 3-ditián-2-llldén/-1 -/4-fluor-lenil/-2-morfolino-etán hidroklorid .

-'3-amino-tenil·'-1 -/1,3-ditian-2-ilidén-etán hidroklorid /1.3-dilian-2-iliden.'-fenll-acetonitril·

galaktózamin	CCIj modell
modell	% módosított
DEso	alvási Idő
,Lmól.'kg
10	-40/100 mg/kg
5	-19/100 mg/kg
23
31	-60/100 mg/kg'
98	-6 /100 mg/kg'
26	-57 /25 mg/kg
156	-75 Ί 00 mg/kg
Sf	-39 /100 mg'kg
72	-46 '100 mg'kg
17 .	-45 /100 mg'kg
1 1
76	-26 /100 mg/kg
500
137	-34 /100 mg/kg
33
187
286
115	—
406
77	-100 /75 mg/kg'
95	—
—.	-17 /100 mg/kg'
296	—
101	_
122	—
36	—
205	—
197	-73/10 mg/kg'
65	—

Ismert vegyület K A Jensen and L Henrtksen. Acta Chem Scand 22 i107-1128 /1968·

Claims (4)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1,4 bulllen csoporl vagy 1.2 elemién csoporl ós n értéke 0, vagy amely képletben Rt Jelentése fenilcsoport,

R? jelentése di (alacsony szénatomszámú al kil) amino csoporttal helyettesített lenllcso g port, A és n jelentése a fenti vagy amely képletben Rt jelentése alacsony szénatomszámú alkoxlcsojrórttal diszubsztituált fenilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, A és n jelentése a fenti, 10 azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anya gokat alkalmazzuk

1. Eljárás /1/ általános képletű drtio vegyü letek, ahol a képletben

Rí jelentése fenilcsoport. mely adott eset ben halogénatommal, hidroxil . karboxi (ala csony szénatomszámú alkoxi) , difalacsony szénatomszámú alkil) amino (alacsony szón atomszámú alkoxi) , 2 6 szénatomos alkano il , halogén (alacsony szénatomszámú alkil) , karboxi , amino , di(alacsony szénatomszámú alkil) amino , 4 (alacsony szénatomszámú al kit) piperazino vagy karboxi (alacsony szón atomszámú alkanöil) amino csoporttal mono szubsztituált, vagy t vagy 2 alacsony szénatom számú alkoxicsoporttal, vagy egy alacsony szénatomszámú alkoxi és egy karboxilcso porttal, vagy egy alacsony szénatomszámú at koxi ós egy 2 6 szénatomszámú alkanoilcso porttal szubsztituált, vagy piridilcsoport vagy ti enilcsoport;

R₂ jelentése lenilcsoport, mely halogén atommal, hidroxil , alacsony szénatomszámú alkoxi , karboxi (alacsony szénatomszámú al koxi) , karboxi vagy di(alacsony szénatom számú alkil) amino csoporttal szubsztituált; alacsony szénatomszámú alkilcsoport, fenil (alacsony szénatomszámú alkil) csoport; ha fogén (alacsony szénatomszámú alkil) cső port, dl( 1 5 szénatomszámú alkil) amino (ala csony szénatomszámú alkil) csoport; 2 6 szén atomszámú alkilén) imino vagy morfolinocso porttal szubsztituált alacsony szénatomszámú alkilcsoport; alacsony szénatomszámú alk oxicsoporltat szubsztituált benzollcsoport, karboxicsoport; 1 9 szénatomos alkoxi karbo nil csoport vagy di(alacsony szénatomszámú alkil) amino szulfonil csoport

A jelentése 1,2 etilén csojwtl 1,3 propi lón csoport; 1,4 butilen csoport, 12 etenilón csoport vagy 2 oxo 1.3 propilén csoport; ós n értéke 0 vagy 1, vagy amelyeknél

Rí jelentése dí(alacsony szénatomszámú alkoxi) fenil csoport,

R? jelentése hidrogénatom, es

A es n jelentése a fenti, valamint ezeknek a vegyületeknek gyógyá szatllag elfogadható sói előállítására, azzal jel lemezve, hogy

a) valamely /IkT általános képletű vegyüle tel, ahol a képletben Rj, jelentése valamely ki lepő csoport, A és n jelentése a tárgyi körben

-23•15

4b megadott, egy fémbevivő szerrel, majd vala mely /111/ általános képlelü vegyülettel ahol a képletben Rí és R? jelentése a tárgyi körben megadott reagáltatunk, vagy

b) olyan /1/ általános képlelü vegyületek elő állítására, melyeknél n értéke 0, Rí, R2 és A je lentése a tárgyi körben megadott, valamely /IVc.' állalános képletű vegyületet ahol a képlet ben R1 és R2 Jelentése a tárgyi körben megadott egy bázikus kondenzálószerrel, majd szén diszulfiddal és egy /IVa/ általános képletű ve gyülettel ahol X1 és X í jelentése reaktív ész lerezelt hidroxilcsoport reagáltatunk, vagy

d) olyan /1/ általános kepletű vegyületek elő állítására, melyeknél n értéke 0, Rí, R2 és A je lentése a tárgyi körben megadott, valamely /111/ általános képletű vegyületet egy /Vita/ általános képletű vegyülettel ahol a képletekben Rí, R2 és A jelentése a tárgyi körben megadott, Y3 jelentése dt(alacsony szénatomszámú alkoxi) foszforil csoport bázikus reagens jelenléte ben reagáltatunk, vagy

e) olyan /1/ állalános képletű vegyületek elő állítására, ahol a képletben n értéke 0, R_t, R2 és A jelentése a tárgyi körben megadott, vala mely /Vili/ általános képletű vegyületet ahol a képletben X_i és Y2 jelentése egy funkcioná Hsán modifikált hidroxilcsoport, Rí és R2 jelen lése a tárgyi körben megadott valamely /IX/ általános képletű ditiol vegyülettel reagáltatunk ahol a képletben A jelentése a tárgyi körben megadott , vagy

f) olyan /1/ általános képletű vegyületek elő állítására, ahol a képletben n értéke 0, Rí, R2 és A jelentése a tárgyi körben megadott, vala mely /X/ általános képletű nitrllt ahol a kép letben R1 és R2 jelentése a tárgyi körben meg adott egy /IX/ általános képletű vegyülettel ahol a képletben A jelentése a tárgyi körben megadott reagáltatunk, vagy

h) a /XIII/ általános képletű vegyület vala mely karbenium sóját, ahol a képletben R₈ je lentése (alacsony szénatomszámú alkil) tio csoport, X5® jelentése valamely anion, n és A jelentése a tárgyi körben megadott, valamely /IVc/ képletű ahol a képletben Rí és R2 Je tentése az /1/ képletben megadott metilénve gyülettel reagáltatunk, vagy

i) olyan /1/ általános képletű vegyületek elő állítására, ahol a képletben n értéke 0 R1 R2 és A jelentése a tárgyi körben megadott, vala mely /XIV/ általános képlelü vegyületet ahol a képletben Xz reaktív észterezett hidroxilcso port. R1, R2 és A jelentése a tárgyi korben meg adott cikllzálunk, vagy

j) olyan /1/ állalános képletű vegyületek elő állítására, ahol a képletben n értéke 0 Rí, R.· és A jelentése a tárgyi körben megadott vala mely /XV/ általános képletű vegyületet ahol a képletben Rí, Rí és A jelentése a tárgyi kor ben megadott valamely dehidrogénező szerrel kezelünk, vagy

k) olyan /1/ általános képletű vegyületek elő állítására, ahol a képletben n értéke 0 Rí acil csoporttól eltérő, R ₍ és A jelentése a tárgyi kör 24 ben megadott egy /XVI/ állalános képlelü ve gyuletel ahol a képletben R_y jelentese ala csony szénatomszámú alkoxicsoport, R1 és R_t> jelentése a tárgyi korben megadott valamely /XVII/ általános kepletű aluminiumvegyülettel ahol a képletben Rio jelentése alacsony szén alomszámú alkilcsoport és A jelentése a tárgyi körben megadott reagáltatunk, és kívánt esetben olyan /1/ képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben Rí és/vagy R? karboxi (ala Csony szénatomszámú alkoxi) fenil csoport, egy kapott /1/ képletű vegyületei, melynek kép leiében R 1 és R? hidroxi fenil csoport, egy ha lógón (alacsony szónalomszámú alkán) sav val reagálialunk, vagy olyan /1/ képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben n értéke 1, egy kapott olyan /1/ képletű vegyületet, a képletben n értéke 0, oxidálunk, vagy olyan /1/ képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben Rí karboxicsoport, egy kapott olyan /1/ képletű vegyületet, melynek képleté ben R2 (alacsony szénatomszámú alkoxi) kar bonil csoport, hldrollzálunk, vagy olyan /1/ képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben Rí dl(alacsony szénatomszá mű alkil) amino (alacsony szónalomszámú al koxi) fenil csoport, egy kapott olyan /1/ köpte tű vegyületet, melynek képletében R1 hidroxi fenil csoport, egy halogén (alacsony szén atomszámú alkil) di(alacsony szónalomszámú alkil) aminnal reagáltatunk, vagy olyan /1/ kepletű vegyületek előállítására, ahol a képletben Rí karboxi (alacsony szén atomszámú alkanoil) amino lenit csoport, egy kapott olyan /1/ képletű vegyületet, melynek képletében R1 amino fenil csoport, egy «,ω (alacsony szenalomszámú alkán) dikarbon savanhldrlddel reagálialunk, vagy olyan /1/ képlelü vegyületek előállítására, ahol a képletben R| 3 (2 6 szénatomos alka noil) 4 (alacsony szónatomszámú alkoxi) íe nil csoport, egy kapott olyan /1/ képletű vegyü letet, melynek képletében Rí 3 karboxi 4 (alacsony szérialomszámú alkoxi) fenil cső port.n (1 5 szénatomos alkil) lítiummal reagál tatunk, és/vagy egy kapott szabad vegyületet sóvá, vagy egy kapott sót másik sóvá vagy szabad vegyü ledé alakítunk

2 Az 1 igénypont szerinti eljárás olyan /1/ állalános képletű vegyületek és gyögyaszatilag elfogadható sóik előállítására, mely képletben Rt jelentése halogónalommal vagy halogén (alacsony szénatomszámú alkil) csoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy puutilcsoport, R? jelentése halogénatommal helyettesített fe nilcsoport, alacsony szénatomszámú alkilcso port; fenil (alacsony szénatomszámú alkil) csoport, alacsony szénatomszámú alkoxicso porttal helyettesített benzoilcsoporl. vagy 1 9 szénatomos alkoxi karbonil csoport. A jelen tóse 1,2 etilén csoport, 1,3 propilén csoport.

-24194862

3 Az 1 Igénypont szerinil eljárás (1,3 diti án 2 'Ilidén) (4 dimetil amino fenil) fenil me 45 tán ós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztltuáll kiindulási anya gokat alkalmazzuk

4. Az I igénypont szerinti eljárás (1.3 dili án 2 illőén) bisz (4 fluor fend) metán előállt 20 lására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anya gokat alkalmazzuk.

5 Az 1 Igénypont szerinti eljárás 1 (1,3 di tiolán 2 Iliden) 1 (4 fluor fenil) etán előáll* 25 tására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anya gokal alkalmazzuk.

6 Az 1. Igénypont szerinti eljárás (1,3 ditio

Ián 2 tildén) (3,4 dlmetoxl fend) metán elöál 30 lítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anya gokat alkalmazzuk

7 Az 1. Igénypont szerinti eljárás 2 (1 3 dt tiolán 2 Ifidén) 1 (4 metoxi fenil) 2 (3 trifiu *35 or metil fend) etanon előállítására, azzal /el lemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anya gokat alkalmazzuk

8 Az 1 Igénypont szerinti eljárás izopropíl (1,3 dlliolán 2 Ilidén) (4 fluor fend) acélát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anya gokat alkalmazzuk

9 Az 1 igényponl szerinti eljárás izopropíl (1,3 diliolón 2 ilidón) (4 fluor fenil) acetát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anya gokal alkalmazzuk

10. Az 1 igénypont szerinti eljárás n oktil (1,3 diliolán 2 ilidón) (3 trifluor metil fenil) acetát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anya gokat alkalmazzuk

II Az 1. Igényponl szerinll eljárás n oktil {1,3 ditián 2 ilidón) (3 trifluor metil fe nil) acetát előállítására, azzal lellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anya gokat alkalmazzuk

12. Az 1. Igénypont szerinti eljárás n oktil (1,3 ditiepán 2 ilidón) (3 trifluor metlf fend) acetát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk

13 Az 1. igénypont szerinti eljárás 1 (1,3 ditián 2 Ilidén) 2 fend 1 (2 piridil) etán es sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulást anya gokal alkalmazzuk

14 Eljárás gyógyszerkészítmény előáll*' tására, azzal jellemezve, hogy az 1 Igénypont szerinti eljárással előállítón i\t általános képletű hatóanyagot, a képletben R ι, R2 A ós n jelentése az 1 Igénypontban meg adott megfelelő hordozó és adalékanyagok kai gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk

4 lap rajz, képletekkel