HU194821B - Process for preparing optically active acyl-oxy-azetidinones - Google Patents
Process for preparing optically active acyl-oxy-azetidinones Download PDFInfo
- Publication number
- HU194821B HU194821B HU853809A HU380985A HU194821B HU 194821 B HU194821 B HU 194821B HU 853809 A HU853809 A HU 853809A HU 380985 A HU380985 A HU 380985A HU 194821 B HU194821 B HU 194821B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- ethyl
- acid
- methylene chloride
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- -1 (4R)-3,4-trans-disubstituted azetidinones Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 26
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 77
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 19
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 5
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 2
- LPQSGPAUSSQDIM-UHFFFAOYSA-N (1-ethyl-4-oxoazetidin-2-yl) benzoate Chemical compound C(C)N1C(CC1OC(C1=CC=CC=C1)=O)=O LPQSGPAUSSQDIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VDZNRGYOMAQWSC-UHFFFAOYSA-N (2-oxoazetidin-1-yl) benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)ON1CCC1=O VDZNRGYOMAQWSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical group O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract 1
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical class C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 abstract 1
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical compound S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 230
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 195
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 83
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 57
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 44
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 37
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 37
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 27
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 26
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 25
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 23
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 21
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 20
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 20
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 13
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 10
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 7
- KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[1,2-a][1,4]diazepine Chemical compound C1CCN=CC2CCCCN21 KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 6
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- BADXJIPKFRBFOT-UHFFFAOYSA-N dimedone Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(=O)C1 BADXJIPKFRBFOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1F PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical group [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N Trichloroacetonitrile Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C#N DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce] ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 5-(5-carboxythiophen-2-yl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)S1 DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 3
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- LCHQHZMPERBYFH-GBXIJSLDSA-N (2s,3r)-2-bromo-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](Br)C(O)=O LCHQHZMPERBYFH-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- HJJGOOONOIFDRH-UHFFFAOYSA-N (4-oxoazetidin-2-yl) benzoate Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)OC1CC(=O)N1 HJJGOOONOIFDRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C(F)(F)F XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMQNUSAONGKOID-UHFFFAOYSA-N 4-benzoylazetidin-2-one Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)C1CC(=O)N1 PMQNUSAONGKOID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJAFQAPHWPSKRZ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZJAFQAPHWPSKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKEQBMCRQDSRET-UHFFFAOYSA-N Methylone Chemical compound CNC(C)C(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 VKEQBMCRQDSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- KIGALSBMRYYLFJ-UHFFFAOYSA-N chloro-(2,3-dimethylbutan-2-yl)-dimethylsilane Chemical compound CC(C)C(C)(C)[Si](C)(C)Cl KIGALSBMRYYLFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 150000004687 hexahydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OCC=C CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical class [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 2
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMAZQSYXRGRESX-UWTATZPHSA-N (2r)-oxirane-2-carboxamide Chemical class NC(=O)[C@H]1CO1 FMAZQSYXRGRESX-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- NRNIEDYEYVBIMW-PWNYCUMCSA-N (2r,3r)-3-methyloxirane-2-carboxamide Chemical class C[C@H]1O[C@H]1C(N)=O NRNIEDYEYVBIMW-PWNYCUMCSA-N 0.000 description 1
- WRIJGTXNQNTCSH-ZWNOBZJWSA-N (2r,3r)-n-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-n-(2-oxopropyl)oxirane-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N(CC(C)=O)C(=O)[C@H]1[C@@H](C)O1 WRIJGTXNQNTCSH-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 1
- DUNKKIRUWZSMPT-RXMQYKEDSA-N (5r)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CS[C@@H]2CC(=O)N12 DUNKKIRUWZSMPT-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCCVAWBXMJRFPM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyanilino)propan-2-one Chemical compound COC1=CC=C(NCC(C)=O)C=C1 XCCVAWBXMJRFPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNXEOJRKKYVIE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyanilino)propan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(NCC(C)=O)C=C1 VSNXEOJRKKYVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIWYBAZOWRPLAK-UHFFFAOYSA-N 1-benzoylazetidin-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)N1CCC1=O PIWYBAZOWRPLAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004797 2,2,2-trichloroethoxy group Chemical group ClC(CO*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- NGNRCJAGGXBIOS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyanilino)-1-phenylethanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1NCC(=O)C1=CC=CC=C1 NGNRCJAGGXBIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRPFKUKPDCBUIX-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazol-2-ium-3-sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=[N+](CC)OC(C=2C=CC=CC=2)=C1 CRPFKUKPDCBUIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPSXGPCFLAGJOM-UHFFFAOYSA-M 2-tert-butyl-5-methyl-1,2-oxazol-2-ium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.CC1=CC=[N+](C(C)(C)C)O1 MPSXGPCFLAGJOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVXMSQWCZAGNTO-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 BVXMSQWCZAGNTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYWYYJYRVSBHJQ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 VYWYYJYRVSBHJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZADJABLTUFZMPF-UHFFFAOYSA-N 3-(4-aminophenoxy)-1-phenylpropan-1-one Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OCCC(=O)C1=CC=CC=C1 ZADJABLTUFZMPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBQYNPHHHJTCJS-UHFFFAOYSA-N Alline Chemical group C1=CC=C2C3(O)CCN(C)C3NC2=C1 CBQYNPHHHJTCJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N Allyl chloride Chemical compound ClCC=C OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WTNQHFOMBFHDPD-UHFFFAOYSA-N CCN1C(CC1=O)C(=O)C2=CC=CC=C2 Chemical compound CCN1C(CC1=O)C(=O)C2=CC=CC=C2 WTNQHFOMBFHDPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXDNEDKSDWKHCO-UHFFFAOYSA-N CN(C)C=O.c1c[nH]cn1 Chemical compound CN(C)C=O.c1c[nH]cn1 DXDNEDKSDWKHCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000000703 Cerium Chemical class 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M [(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;chlororuthenium(1+);1-methyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound [Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[N-][C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910001515 alkali metal fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- MEVHTHLQPUQANE-UHFFFAOYSA-N aziridine-2,3-dione Chemical group O=C1NC1=O MEVHTHLQPUQANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBQDSLGFSUGBBE-UHFFFAOYSA-N benzyl(triethyl)azanium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 VBQDSLGFSUGBBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- GCSVCUMDOQKEMT-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine;hydrofluoride Chemical compound [H+].[F-].CCCCN GCSVCUMDOQKEMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- QHZUXKKDHLFUEF-UHFFFAOYSA-N chloro benzenecarboperoxoate Chemical compound ClOOC(=O)C1=CC=CC=C1 QHZUXKKDHLFUEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N chloroform;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.ClC(Cl)Cl OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;pentane Chemical compound CCCCC.CCOCC DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000004966 inorganic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CATWEXRJGNBIJD-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-2-methylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)(C)NC(C)(C)C CATWEXRJGNBIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M ozonide Chemical compound [O]O[O-] WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 description 1
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- HNOLIWBAJVIBOU-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound ClC(=O)C(=O)OCC=C HNOLIWBAJVIBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű (4R)-3,4-transz-diszubsztituált azetidinonok — a képletben
Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy halogén—(1-4 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport,
2-5 szénatomos alkenil-oxi-karbonil-csoport, tri(l -6 szénatomos)-alkil-szilil-csoport vagy dinitro-benzoil-csoport, mint R'2 hidroxi-védöcsoport,
R3 jelentése fenilcsoport és
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxi-fenil-csoport, mint R’4 amino- védőcsoport — előállítására.
A találmány keretében alkalmazott általános definíciók előnyös jelentése a következő:
Optikailag aktív (3R,4R)-3-(l-hidroxi-alkil)-4-acil-oxi azetidin-2-onok értékes közbenső termékek antibiotikus hatású penemszármazékok előállítására, pl. a 3960 sz. euró pai szabadalmi leírás szerint. Az említett közbenső termékeket eddig vagy optikailag aktív penicillinszármazókokból vagy teljesen szintetikus úton, racém 4-acetil-oxl-azetidin-2-ónból állították elő, az 1-hidroxi-alkil-láncnak az azetidinongyürű 3-helyzetében való bevezetésével (1 Oida.Recent Advances in the Chemistry of β Lactam Antibiotics, NO.38, Proceedings of the Symposium of 30th Juni 2—nd July 1980, at Cambridge, England, The Royal Society of Che mistry, London)
A racém vegyület alkalmazásánál a szükséges szétválasztása következtében a kitermelés nem volt kielégítő.
Az (t) általános képletű optikailag aktív 4benzoil oxi azetidin-2-onok jelen találmány szerinti előállítása Bayer-Villiger-féle oxidáció útján a megfelelő optikailag aktív 4-benzoil-azetidinonokból eddig nem volt ismert.
Rí mint 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen a metil-, továbbá az etil- n-propii-, izopropil-, n-butil - izobutil-vagy terc-butit-csoportot jelenti.
Rí előnyös jelentése metílcsoport, illetve hidrogénatom.
R2 jelentése előnyösen hidrogénatom.
Az R’2 hidroxi védőcsoportokat, valamint ezek bevitelét és lehasítását például a „Protective Croups in Organic Chemistry” Plenum Press, London és New York 1973, valamint a „Protective Groups in Organic Chemistry”, Wiley, New Yort 1974 című könyvekben ismertetik
Az R’2 hidroxi-védőcsoportként halogón-(1-4 szónatomos)alkoxi-karbonil csoport, pl.
2,2,2 triklór-etoxi-karbonil-csoport, 2-5 szénatomos alkenil-oxi-karbonil-csoport, például allil-oxi-karbonil-csoport, dinitro benzoit-csoport, pl. 3,5—dinitro-benzoil -csoport és trl(1—6 szénatomos)alkil-szilil-csoport,például trimetil- vagy trietil— szilil-csoport, dimetii vagy dietil-(2-etil-2-propii)-szilil-, dimetil-(terc-butil)szilil- vagy dimetil-(2,3-dimetil -bút-2-il)szilil- csoport
A nagyon könnyű lehasíthatóság miatt kü2
Ionosén előnyös R’2 védöcsoport a 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil- allil—oxi-karbonil- és a 3,5—dinitro-benzoil-csoport.
Az R’4 aminó-védöcsoport jelentése előnyösen oxidatív úton lehasítható 1-4 szénatomos alkoxi-fenil-csoport, különösen 4-metoxÍ-fenil-csoport.
A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben Rí, R2, R3 és R4 jelentése az (I) általános képletnél megadott — persavas kezeléssel Bayer-Villiger reakciónak vetünk alá, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületben — a képletben R2 jelentése hidrogénatom — a szabad hidroxicsoportot védett -OR’2 hidroxicsoporttá alakítjuk és/vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületben az R’2 hidroxi-védőcsoportot és/vagy az R’4 amino-védőcsoportot lehasítjuk.
Valamely (II) általános képletű kiindulási anyagban Rí előnyös jelentése hidrogénatom vagy metílcsoport, R2 előnyös jelentése hidrogénatom vagy az említett R’2 hidroxi-védőcsoportok egyike, így 2,2,2 triklór-etoxi-karbonil—, allil—oxi—karbonil—, 3,5-dinitro-benzoil-, dimetil-terc-butil—szilil- vagy dimetil-2,2-dimetil—bút—2—it—szilil csoport, R4 előnyös jelentése hidrogénatom vagy p-metoxi-fenil~csoport, és R3 jelentése fenilcsoport.
A reakcióban szerves, szervetlen persavakat vagy imino-perkarbonsavakat vagy azok sóit, így alkálifém- vagy alkáliföldfém-sókat például nátrium-,kálium- vagy magnéziumsó kát alkalmazhatunk, például adott esetben halogénezett rövidszénláncú alkánperkarbonsavakat, így perecetsavat vagy trifluor-perecetsavat, adott esetben nitrocsoporttal és/vagy halogénatommal mono-vagy diszubsztituált aromás persavakat, így perbenzonsavat, p-nitro- perbenzoesavat, m-klór-perbenzoesavat,
3,5-dinitro-perbenzoesavat, monoperftálsavat vagy annak sóját, például magnózium-monoperftalátot, peroxokénsavakat, például peroxokénsavat, trihalogén-imino-perecetsavat, például triklór- vagy trifluor-perecetsavat. Előnyös a perecetsav, m-klór-perbenzoesav és a mo noperf tálsav.
A persavak in situ is képezhetők, például a megfelelő savból vagy annak savanyú sójából és hidrogén-peroxidból. Különösen az imino-perkarbonsavakat állítjuk elő szokásos módon in situ, például a megfelelő nitrilekből és hidrogén-peroxidból, előnyösen gyengén savas puffer, például kálium-hidrogén-foszfát jelenlétében. A reakciót szokásos oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, így metilón-kloridban vagy kloroformban, észterben, így etil-acetátban, folyékony savban, így jégecetben, vagy alkoholban, így rövidszénláncú alkanolban, például etanolban, 0°C és kb. 100“C közötti hőmérsékleten, adott esetben inért gázatomszférában, és adott esetben nyomás, például legfeljebb 10 bar alatt folytatjuk le.
Az R’2 hidroxi-védöcsoport önmagában ismert módon vihető be, például az (I) általános
-2194821 képletű vegyületnek — a képletben R2 jelentése hidrogénatom és R4 előnyösen R’4 amino- védőcsoportot jelent — egy olyan reakcióképes savszármazékkal, amelynek acilcsoportja a hídroxi védőcsoport, való reagáltatásával, például anhidriddel, pl. trifluor-ecetsavanhidriddel, egy vegyes anhidriddel, például savhalogeniddel, pl. egy szénsav-félészter vegyes anhidridjével, például 2,2,2-triklór-etil, allil-klór- 1or~ miáttal való reagáltatással, vagy tri(l-4 szónatomosjalkil-halogón-szilánnal, így tri— metil-klór-vagy dimetil- terc-butil-któr-szilánnal reagáltatva.
A kapható (I) általános képletű vegyületben az R’2 vódőcsoportot önmagában ismert módon, például szoivolízissel, így acidolízissel, redukcióval vagy oxidációval hasítjuk le.
Az R’2 acilcsoport savas vagy alkálikus körülmények között elszappanosítható, R’2 jelentésétől függően például savakkal, így hangyasavval vagy trifluor-ecetsavval vagy bázisokkal, így alkáltfóm-hidroxiddal vagy karbonáttal, például nátrium-hidrogén-karbonáttal, biciklusos amidinnel, így 1,5-diazabiciklo [5.4 0] undec- 5-énnel, vagy alkálifém-halogeniddel. 2-oxa-vagy 2-tia-cikloalkil-csoportot savak jelenlétében hasítunk le.
A halogén-] 1-4 szénatomos)alkoxí-karbonil-csoport jelentésű R’2 szubsztituens redukcióval, például alkalmas hidrogénező katalizátor, például platina-oxid vagy palládium jelenlétében hidrogénnel végzett katalitikus hidrogénezéssel, vagy kémiai redukálószerrel, például vizes ecetsav jelenlétében cinkkel való kezeléssel hasítható le és helyettesíthető hidrogénatommal
A megadott módon szubsztituált R’2 szililcsoport semleges, savas vagy alkálikus, hídroxilcsoportot tartalmazó oldószer jelenlétében, vagy különösen a hidrogón-fluorid fluorid anionokat szolgáltató sójával, így alkálifém-fluoriddal, például nátrium-fluoriddal való kezeléssel, adott esetben makrociklusos poliéter („koronaéter) jelenlétében, vagy szerves kvaterner bázis fluoridjával, így tetra-(rövidszénláncú alkil)— -ammónium-fluoriddal, például tetrabutil-ammónium-fluoriddal iehasítható.
Az-OR’2 2-5 szénatomos alkenil-oxi-karbonil-oxi-csoportot hidroxilcsoporttá, mimellett a 2-5 szénatomos alkenilcsoport jelentése különsen allilcsoport, előnyösen rövidszénláncú alkenilcsoport akceptorral tetrakisz(trifenil-foszfinj-palládium jelenlétében és adott esetben trifenil-foszfin jelenlétében alakítjuk át. A rövidszénláncú atkenilcsoportok, így különösen az allincsoport alkalmas akceptorai például az aminok, így különösen a sztérikusan gátolt aminok, például a tere- butil-amin, továbbá tri(rövidszénláncúalkilj-aminok, például trietil-amin, morfolin vagy tiomorfolin, alifás vagy cikloalifás β-dikarboníl -származékok, például acetil- aceton, acetecetsav-etil-észter vagy dimedon, valamint rövidszénláncú alkánkarbonsavak is, például ecetsav vagy proplonsav. Előnyös akceptor a dimedon A reakciót 1,5-10 mólekvivalens rövidszénláncú alkilcsoport akceptorral
2-10 mól%, különösen 5-8 mól% (az (I) általános képletű kiindulási vegyületre vonatkoztatva) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium katalizátor jelenlétében, adott esetben legfeljebb 50 mól°/o trifenil-foszfin jelenlétében inért oldószerben, így éterben, például dioxánban vagy különösen tetrahidrofuránban, halogén-szénhidrogénben, például metilén-kloridban, rövidszénláncú alkanolban, például etanolban, észterben, például etil-acetátban, vagy ezek elegyében szobahőmérsékleten vagy kissé növelt vagy csökkentett hőmérsékleten, például 0’—40 C-on, előnyösen 20~25°C-on, szükség esetén inért gáz atmoszférában, így nitrogén vagy argon atmoszférában folytatjuk le.
Az R'4 1-4 szénatomos alkoxi-fenil-csoportot például a 4-metoxi-fenil-csoportot oxidációval hasítjuk le, például etil-acetátban ozonolízissel és a képződött ozonid ezt követően redukálószerrel, például nátrium-tioszulfáttal való bontásával, vagy cériumílVj-sóval, például diammónium-cérium(IV)- hexanitráttal való reagáltatással.
R’4 -R’2 jelentésétől függően szelektíven vagy R'2-vel együtt lehasítható.
A leírt hasítási reakciókat önmagában ismertkörülmények között végezhetjük, ha szükséges hűtés vagy melegítés közben és adott esetben inért gáz, például nitrogénatmoszférában.
A találmány tárgya eljárás előnyösen olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rí jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy az R’2 hidroxi-védőcsoport, például 2,2,2— -triklór-etoxi-karbonil- allil-oxi-karöonil-;
3,5-dinitro-benzoil-csoport vagy tri(1 -6 szénatomos)alkil-szilil-csoport, például trimetil-szilil, dimetil-terc-butil-szilil- vagy dimetil-{2,3— -dimetil-but-2-il)-szilil csoport, R3 jelentése fenilcsoport és R4 jelentése hidrogénatom vagy az R’4 amino-védőcsoport, például 4-metoxi-fenil-csoport és az oldallánc 1 ’-C-atomja R-konfigurációjú, ha Rí jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
• A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy
a. ) valamely (III) általános képletű vegyületet α-karbanionját ~ a képletben Rí , R3 és R’4 jelentése az (I) általános képletnél megadott és a 2-C-atom R— és ha Rí jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, akkor a 3-C-atom R- vagy
S-konfigurációjú — vagy valamely (IV) általános képletű vegyület u-karbanionját — a képletben Rí, R3 és R’4 jelentése az (I) képletnél megadott, R’2’ jelentése a gyűrűzárási eljárás körülményei között nem lehasítható hidroxi-vódőcsoport, X jelentése nukleofug kilépő csoport és a 2-C-atom R-, és ha Rí jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, akkor a 3~C -atom R- vagy
S-konfigurációjú — ciklizálunk, vagy
b. ) valamely (II) általános képletű cisz-ve— gyülelet - a képletben Rí, R2, R3 és R4 jelentése a (II) képletnél megadott — izomerizálunk,
-3194821 és kívánt esetben az R'4 amino-védőcsoportot lehasítjuk és hidrogénatommal helyettesítjükés/vagy kívánt esetben a kapott (II) általános képletű vegyületet másik (II) általános képletű vegyületté alakítjuk.
A (IV) általános képletű kiindulási anyagban a gyürűzárási eljárás körülményei között nem lehasítható R’2’ hidroxi-védőcsoport az R’2- re megadott szubsztituált karbonsav acilcsoportjai közül az egyik, például 3,5-dinitro-benzoil-csoport, és alkalmas X nukleofug kilépő csoport például egy halogénatom, például klór , brómvagy jódatom, rövidszénláncú alkanoil-oxicsoport, például acetoxicsoport, aril-szulfoniloxi-csoport, például fenil-szulfonil-oxi-csoport vagy tozil-oxi-csoport, vagy rövidszénláncú alkil-szulfonil-oxi-csoport, például mezil-oxi- csoport
A (III) vagy (IV) általános képletű vegyület akarbanionja alatt olyan anion értendő, amelynél a negatív töltés a -CO-R3 csoporthoz képest u-helyzetben lévő szénatomon van, azaz a megfelelő -N-CH -CO-R3 rószképletet tartalmazó vegyület. Ilyen karbanionokat in situ állítunk elő oly módon, hogy a (III) vagy (IV) általános képletü vegyületet alkalmas oldószerben ilyen karbaniont képező bázissal kezeljük. Ilyen bázisok például az alkálifém-bázisok, így a nátrium, kálium vagy lítium hidroxidjai vagy karbonátjai, vagy szerves alkálifém-vegyületek, például rövidszénláncú alkil-lítium-vegyületek, így n-butii- vagy terc-butil-lítium, alkálifémamidok, például lítium-diizopropil-amid vagy -di-terc butii amid, és különösen olyan alkálifém-amidok, amelyekben két hidrogénatomot szilil-, például trimetil-szilil-csoportok helyettesítenek, például a lítium-, nátrium- vagy kálium- bisz(trimetil-szilil)-amid.
További alkalmas bázisok a szerves nítrogénbázisok, például amidinek, így az 1,5-diaza biciklo[4.3.0]non-5-én és 1,5-diazabiciklo[5.4.0]undec- 5- én, valamint olyan reagensek, amelyek aprotonos szerves oldószerben fluo ridionokat szolgáltatnak és különösen alkalmasak a (III) általános képletű vegyületek karbanionjainak előállítására.
Aprotonos szerves oldószerben fluoridionokat szolgáltató reagens előnyösen egy tetra(rövidszénláncú alkil)-ammónium-fluorid, különösen a tetra-(n~butil)-ammónium-fluorid.
Karbanionképzósre alkalmas oldószerek például a szénhidrogének, így a benzol és toluol, halogénezett szénhidrogének, így a metilénklorid vagy kloroform, éterek, így a dioxán, tetrahidrofurán vagy dimetoxi-etán, amidok, így dimetil-formamid vagy hexametil-foszforsav-triamid, szulfoxidok, így a dimetil-szulfoxid vagy nitrilek, így acetonitril, vagy ezek elegyei. A reakció a fázistranszfer körülményei között is végezhető, például metilén-kloridból és 50 %-os nátrium-hidroxidból álló rendszerben, fázistranszfer katalizátor, így benzil-trietil-ammónium klorid vagy tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát jelenlétében. A reakcióhőmérséklet ugyancsak függ az alkalmazott bázistól, és kb. -80°C és 80úC között van. Előnyösen inért gázatmoszférában, például argon- vagy nitrogénatmoszférában dolgozunk.
Az eljárás folyamán a kiindulási anyag 2-0,-atomján a konfiguráció inverziója következik be, úgy hogy a (III) vagy (IV) általános képletű 2R-vegyületből (II) általános képletű 3S-vegyület képződik. Az oldalláncban az Γ-C-atom (Ri= 1-4 szénatomos alkilcsoport) konfigurációja változatlan marad. Például (III) általános képletű R-glicidsavamidokból (II) általános képletű 3S-azetidinonokat vagy (III) általános képletű (2R,3R)-2,3-epoxi-vajsavamidokból (II) általános képletű (3R-1 ’R)—3-hidroxi-etil-azetidinonokat kapunk.
A b) eljárás szerinti izomerizálást alkalmas oldószerban vagy oldószerelegyben, bázis jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmas oldószerek és bázisok, valamint a reakciókörülmények is megegyeznek az a) eljárás szerinti ciklizálásra alkalmazhatókkal. Előnyösen aprotonos, dipoláros oldószereket, így dimetil-formamidot, N-metil-pirrolidont, dimetil-szulfoxidot vagy hasonlókat alkalmazunk. Bázisként mindenekelőtt kálium-karbonát vagy 1,5-diaza-biciklo[5.4.0]undec-5-én jön számításban, mimellett az említett fázistranszfer körülményei között is dolgozhatunk.
A ZII7 általános képletű cisz-vegyületek az a/ eljárás szerinti ciklizálásban melléktermékként keletkezhetnek. Ezek szokásos módon, például kromatográfiásan különíthetők el.
A /III/ általános képletü vegyületeket önmagában ismert módon, /VII/ általános képletű vegyületek /Vili/ általános képletű epoxisavakkal vagy azok sóival való reagáltatásával állíthatjuk elő, analóg módon azzal, amit alább a /VI/ általános képletű karbonsav /VII/ általános képletű aminnal való reagáltatására megadunk A /Vili/ általános képletű epoxisavak ismertek vagy önmagában ismert módon előállíthatók
Az eljárás előnyös kiviteli formájában a /III/ általános képletü kiindulási anyagot az /V/ általános képletű vegyületből — a képletben Rí, R3, R’4 és X jelentése a fenti, R’”2 jelentése hidrogénatom vagy az epoxídképződés körülményei között lehasítható hidroxi-védöcsoport és a 3-C-atom R- vagy S-konfigurációjú, ha Rí jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport — a karbanionképzés fenti körülményei között és a 2 -C-atomon Walden-inverzióval in situ állítjuk elő.
Az /V/ általános képletű vegyületben az epoxídképződés körülményei között lehasítható R’”2 hidroxi-védőcsoport tri(rövidszénláncú alkil)-szilil-csoport, például dimetil-terc-butil-szilil - vagy trimetil-szilil-csoport. X jelentése előnyösen halogénatom, például klór- vagy brómatom, rövidszénláncú alkánszulfonil-oxi-csoport, például mezií-oxi-csoport, vagy aril— -szulfonil-oxi-csoport, például tozil-oxi-csoport.
R’”2 X lehasítása — a képletben R’2 jelentése hidrogénatom — az említett karbanionképző bázisok egyikével, például nátrium- vagy
-4194821 káliumhidroxiddal, előnyösen amidinnal, például 1,5-diaza-biciklo [5.4.0]undec-5-énnel, vagy tetra (rövidszénláneú alkil)-ammónium-fluoriddal, például vízmentes letra(n butil)-ammóni um-fluoriddal történik. Ha R’”2 az epoxidképződés körülményei között lehasítható tri(rövid szónláncú alkil)-szilil-csoport, előnyösen tetra(rövidszénláncú alkil)ammónium-fluoridot alkalmazunk.
A /III/ általános képletű epoxivegyületté való átalakítást előnyösen inért, előnyösen vízmentes oldószerben vagy oldószerelegyben végezzük, például karbonsavamidban, például dimetil-formamidban, halogénezett szénhidrogénben, például metilén-kloridban, kloroformban, széntetrakloridban vagy klór-benzolban, ketonban, például acetonban, ciklusos éterben, például dioxánban vagy tetrahidrofuránban, észterben, például ecetsav-etil-ószterben, vagy nitrilben, például acetonitrilben, vagy ezek elegyeiben, adott esetben csökkentett vagy megnövelt hőmérsékleten, például -40 CÓS+100 C közötti hőmérsékleten, előnyösen -10“C — 50“C-on, és adott esetben inért gáz, például nitrogénatmoszférában.
Az eljárás szerinti reakcióban a 2-C-atom konfigurációja megfordul, mig a 3-C-atom (Rí = rövidszénláneú alkilcsoport) konfigurációja megmarad. Az /V/ általános képletű 2S-halogén-3R-hidroxi-karbonsav-amidokból /III/ általános képletű (2R, 3R)-vegyületek képződnek. Ugyanez érvényes a /III/ általános képletű 2S-halogén-3S-hidroxi-karbonsav-amidokra.
A /III/ általános képletű epoxid az /V/ általános képletű vegyületből R”’2-X lehasításával való előállítása után is izolálható.
Az /V/ általános képletű vegyület — a képletben R” 2 — jelentése hidrogénatom — átalakítása /III/ általános képletű epoxidvegyületté és annak izolálása önmagában ismert módon történik, például a szteroidkémiából (lásd C. Djerassi és munkatársai, „Steroid Reactions, Holdén Day, San Francisco 1963,606 613.oldal) ismert reakciókörülmények között, különösen az említett amidinek egyikével, így 1,5-diaza-biciklo[5.4.0]undec-5-énnel. Ha a /III/ általános képletű vegyületet a további feldolgozás előtt el kell különíteni, az említett amidint előnyösen ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk.
/V/ általános képletű vegyületeket például oly módon állíthatunk elő, hogy valamely /VI/ általános képletű karbonsavat — a képletben Rí, R’2 és X jelentése az /V/ képletnél megadott — /VII/ általános képletű aminnal — a képletben R3 és R'4 jelentése az /V/ képletnél megadott — reagáltatunk.
A /VII/ általános képletű amint a /VI/ általános képletű savval önmagában ismert módon, acilező reakció körülmények között reagáltatjuk például oly módon, hogy a két vegyületet kondenzálószer jelenlétében kondenzáljuk, egymással vagy a /VI/ általános képletű karbonsav reakcióképes funkciós származékát/VII/ általános képletű aminnal reagáltatjuk. Alkalmas kondenzálószerek például a diimidek, így a dietil- vagy diciklohexil-karbodiimid, vagy di(N-heterociklil)-karbonil-vegyületek, így karbonil-diimidazol, vagy 1,2-oxazoliumvegyület, így
2—etil—5—feni I-1,2-oxazolium-3-szulfonát vagy 2-terc-butil-5-metik1,2-oxazolium-perklorát, amelyeket inért oldószer jelenlétében szobahőmérsékleten vagy kissé megnövelt vagy csökkentett hőmérsékleten alkalmazunk. A /VI/ általános képletű karbonsavak reakcióképes funkciós származékai különösen az anhidridek, különösen a vegyes anhidridek, így a megfelelő karbonsav-klorid vagy -bromid, amelyek adott esetben bázis jelenlétében reagálnak a /VII/ általános képletű aminnal.
Azok a /VI/ és /VI'/ általános képletű vegyületek, ahol a képletben X jelentése halogénatom, ismertek. Ezek például önmagában ismert módon L-szerinből vagy L-treoninból, ill. ezek D-izomerjeiből az aminócsoport nitrittel, például kálium-nitrittel való diazotálásával állíthatók elő hidrogén-halogenid jelenlétében.
L-szerin alkalmazásakor a fenti eljárás szerint /VI/ általános képletű vegyületből kiindulva olyan /1/ általános képletű vegyületet kaphatunk, amelyben az azetidinongyürű 3-helyezetű szénatomja R-konfigurációjú.
L-treonin alkalmazásakor olyan 71/ általános képletű vegyületet kapunk, amelyben az azetidinongyűrű 3-helyezetü szénatomja R-konfigurációjú és a hidroxi-etil oldallánc 1-szénatomja R-konfigurációjú. Ha olyan /1/ általános képletű vegyületeket szándékozunk előállítani, amelyekben a 3-helyezetü szénatom R-konfigurációjú és a hidroxil-etil oldallánc t ’-helyezetű szénatomja S-konfigurációjú, allotreoninból indulunk ki. Az összes leírt reakcióban annak a szénatomnak, amely az /1/ általános képletű vegyületekben a 3-(1-4 szénatomos alkil)-CH-(OR2)-oldallánc 1'-helyzetű szénatomjának felel meg, a konfigurációja változatlan marad.
Az /V/ általános képletű vegyületek előállításával analóg módon állíthatjuk elő /Vili/ általános képletű vegyületekből és /VI’/ általános képletű vegyületekből kiindulva a /IV/ általános képletű vegyületeket.
A /VII/ általános képletű vegyületek ismertek, vagy ha újak, önmagában ismert módon előállíthatok.
A találmány tárgya továbbá az /1/ általános képletű vegyületekre vezető /VI/, /VI’/, /VII/ és /Vili/ általános képletű vegyületekből kiinduló eljáráslépósek kombinációja is.
A találmány szerinti eljárás előnye, hogy az /1/ általános képletű vegyületek nagy kitermeléssel és gazdaságos módon sztereospecifikusan állíthatók elő.
A következő példák kapcsán részletesen ismertetjük a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékletet Celsius-fokokt^an az IR-értókeket cm-1-ben adtuk meg. A 1H- NMR-spektrumok ra a kémiai eltolódásokat /8/ ppm-ben és a J kapcsolási állandókat hertz-ben /Hz/ adtuk meg Az [a] fajlagos forgatókópesség értékek [u]d -értékek. A preparatív feldolgozásnál a kromatográfiás elválasztáshoz Merck-Kiesel
-5194821 gél 60-nal töltött oszlopok alkalmazhatók. Az Rf -értékek gyárilag készített vékonyréteg-kromatográfiás lapokra (Merck 60 F 254) érvényesek
Rövidítések:
m - középerős abszorpciós sáv sh- éles abszorpciós sáv s - szingulett m = multiplett d = dublett
F. - olvadáspont
Kp.= forráspont dd = dublettek dublettje
AB = AB-típusú jelcsoport
/. Példa: 123, 3RI -2~bróm-3-hidroxiva jsav -N -p-met oxi -fenii-N-fenacilamid
13,73 g /2S, 3R/-2-bróm-3-hidroxi-vajsav és 18,08 g fenacil p-anizidin 70 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát 15,47 g diciklohexil-karbodiimiddel elegyítjük és argon atmoszféra alatt 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció folyamán képződött diciklohexil-karbamidot vákuumban leszivatjuk és a szürletet vízsugárral létesített vákuumban bepároljuk. Az amorf maradékot tisztítás céljából 60-szoros súlyú kovasavgélen toluol/etil-acetát (9:1) eleggyel kromatografáljuk. A kapott, címben megadott vegyületet (NMR-spektrum /CDCI3/ jelek 1,23 /d/, 3,83 /s/, 3,88 /s/, 4,10 /m/, 4,18 /d/, 4,75/4,80/5,31/5,36 /AB/ és 6,94 /dd/) közvetlenül alkalmazhatjuk az alábbi ciklizáláshoz
2. Példa: !2R, 3R/-2,3-epoxi-vajsav-N~ p -metoxi- tenii- N-fenacilamid ml száraz tetrahidrofuránban oldott 406 mg (1 mmól)/2S, SR/^-bróm-S-hidroxivajsav N p metoxi-fenil-N fenacilamidot argon alatt -10 C-on 165 μΙ (169 mg; 1,1 mmól)
1,5-diaza biciklo[5 4.0]-undec-5-énnel elegyítünk és a kapott reakcióelegyet 5 órán át 0 C on és további 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük Feldolgozás céljából a reakcióelegyet metilén- kloriddal hígítjuk és egymás után vízzel, 5 %-os vizes citromsav-oldattal és 8 %os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk A vizes részt metilén-kloriddal utánextraháljuk. Az egyesített vizes fázisok szárítással és vákuumban való bepárlásával kapott maradékát kovasavgél-lemezeken loluol/etil- acetát (1:1) eleggyel kromatografáljuk. A címben megadott vegyületet viszkózus olaj formájában kapjuk, Rf (Merck kovasavgél kész lemezek, toluol/etil acetát 1:1): 0,27; IR/CH2CI2/ t.k. sávok a következő értékeknél 1700, 1670, 1595, 1580, 1505,1427,1392,1365 ,1348,1300, 1243, 1221, 1180, 1170, 1140, 1103, 1028,982; NMR /CDCI3/: jelek a következő értékeknél 1,50 /d/, 3,08 Imi, 3,36 /dl, 3,82 /s/, 4,86 /d/, 5,42 /dl,
6,91 Imi, 7,34 lm/, 7,46 Imi, 7,57 lm/, 7,93 Imi.
3. Példa: /3S,4S,1’RI-N~p-metoxi~fenil-3-/1’-hidroxi-etil/-4-benzoii-azetidin-2 on a! Lítium -biszitrimeti!-szilii Kamiddal:
3,37 g /2S, 3R/-2 bróm-3-hidroxi-vajsav-Np-metoxi-fenil fenacilamid 20 ml tetrahidro6 furánnal készített -20°C-ra lehűtött oldatát keverés közben argon atmoszférában tetrahidrofuránnal készített 33 ml 0,5 mólos lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid-oldattal elegyítjük és~10°C-ra való lassú felmelegítés közben 1,5 órán át keverjük. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist egymás után jéghideg 1 N kénsavval, vízzel, jéghideg, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és rotációs készülékkel bepároljuk. A kapott nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk. Toluol/etil-acetát (9:1) eleggyel kapjuk a /3S,4S,1’R/-N-p-metoxi-fenil-3-/1 ’-hidroxietil/-4’benzoil-azetidin-2-ont, ami metilén—klorid/éter-böl való átoldás után 111-113°C-on olvad [«] = -95,1° (c = 1,121 °/o kloroformban).
b/ Nátr/um-hidroxiddal
950 mg /2S,3R/-2~bróm-3-hidroxi-vajsav-N-p-mefoxi-fenacilamid25 ml metilén-kloriddal és 8 ml 50 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal készített elegyét 75 mg benzil-trietil-ammónium-klorid hozzáadása közben 5 1/2 órán át szobahőmérsékleten erőteljesen keverjük. A reakcióelegyből elkülönítjük a nátronlúgot, a szerves fázist kétszer vízzel mossuk, szárítjuk és vízsugár-vákuumban bepároljuk Az ezt kö vető kovasavgélen toluol/etil-acetát (9:1) eleggyel végzett kromatográfiával, amit az egységes frakciók kristályosítása követ, tiszta, címben megadott vegyületet kapunk.
cl Tetrabutil-ammónium-fluoriddal ml tetrahidofuránban oldott 300 mg (0,95 mmól) tetrabutil-ammónium-fluorid-trihidrátot vízmentesítés céljából aktivált molekulaszitával (4x10 10m) elegyítjük és argon alatt 18 órán át 0 C-on tartjuk. Utána keverés közben 0 °C-on 206 mg (0,63 mmól) /2R,3R/-2,3-epoxi-vajsav-N-p-metoxi-fenil-N-fenacilamid 2 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá és a reakcióelegyet 0 °C-on további 2 órán át keverjük. A molekuiaszitát kiszűrjük, a szűrőn tetrahidrofuránnal utánmossuk, az egyesített szűrleteket vákuumban bepároljuk és a maradókot, metilén-kloridban oldva, egymás után mossuk 1 N kénsavval és vízzel. A vizes fázisokat metilén-kloriddal után extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokból szárítás és vákuumban való bepárlás után nyersterméket kapunk, amit kovasavgél-lemezeken toluol/etil-acetát (9:1) eleggyel kromatografálunk. így a címben megadott vegyületet kapjuk a fenti adatokkal.
dl Kálium -karbonáttal. 74 ml dimetil-szulfoxidban oldott 13,0 g /2R,3R/-2,3-epoxi-vajsav-N-p-metoxi-fenil-N-fenacil-amidot 55,2 mg kálium-karbonáttal elegyítünk és argon atmoszféra alatt 6 órán át 21-24 °C-on keverjük A reakcióelegyet 1,6 I jeges vízre öntjük és 2 órán át keverjük. A csapadékot vákuumban le szívatjuk, vízzel mossuk és metilén-kloridban felvesszük. A szerves fázist a víztől elválasztjuk, telített, vizes konyhasó-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk A kapott nyersterméket
-61 1 kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk. He xán/etil-acetát (7:3) eleggyel eluálva kis mennyiségű kromatográfiásan egységes /3S, 4R,1 ’R/-N-p- metoxi-fenil—3—/1 —hidroxi-etil/4-benzoil-azetidin-2-ont kapunk, ami metilén- klorid/diizopropil-éter-elegyből való kristályosítás után 168-170 uC-on olvad. Hexán/etil-acetát (1:1) eleggyel való további eluálás a kromatográfiásan egységes /3S,4S,1’R/-N-p-metoxt-fenil-3-/1- hidroxr-etil/-4-benzoil-azetidin -2-ont eredményezi, ami metilén-klorid/diizopropil-éter-ből való kristályosítás után 111-113 C-on olvad.
e/ 1,5-Diaza^biciklo[5.4.0jundec-5-énnel: a dl eljárásváltozattal analóg módon ugyanazt a vegyületet kapjuk, ha egyébként azonos körülmények között kálium-karbonát helyett ekvivalens mennyiségű 1,5-diaza-biciklo[5.4.0]undec-5-ént alkalmazunk.
f/ A cisz-izomer kálium-karbonáttal való izomerizálásával: A /2R,3R/-2,3-epoxi=*vajsav-N-p-metoxi—fenil-N-fenacilamid ciklizálásánál a címben megadott vegyület (3/d példa) melléktermékként kis mennyiségben kiváló /3S,4R)-izomerjét címben megadott vegyületté izomerizálhatjuk oly módon, hogy ebből a cisz—vegyületből 3,9 g-ot 80 ml dimetil-formamidban 6,6 g kálium-karbonáttal 60 C-on (fürdő—hőmérséklet) keverünk 2 1/2 órán át. A szervetlen sót kiszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban felvesszük, az így képződött oldatot vízzel és vizes konyhasó-oldattal mossuk, szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk Hexán/etil—acetát (2.1) eleggyel először kis mennyiségű (3S,4R)-izomer eluálódik, amit hexán/etil-acetát (1:1) eleggyel végzett eluálás követi, így a címben megadott vegyületet kapjuk, ami metilén-klorid/diizopropil-éler-elegyből kristályosítva 111-113 C-on olvad.
g/ A cisz-izomer nátrium-bidroxiddal való izomer íz ásásával:
Azonos térfogatú metilén-klorid és 1 n nátronlúg kétfázisú elegyében és 60 mg tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát jelenlétében
3,9 g (3S,4R,1’R)-N-p-metoxi-fenii-3-(1-hidroxi— etil)- 4~benzoil- azetidin-2-ont (cisz- izomer) 2 órán át 21 C-on keverünk. A nátronlúgot elkülönítjük és a szerves fázist vízzel való mosás után szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A (3S.4S)- és (3S,4R)-vegyületek (7:3) arányú keverékét tartalmazó maradékot kromatográfiásan toluol—/etil—acetát eluenssel kovasavgélen szétválasztjuk a tiszta izomerekre. A (3S.4S)-vegyületet tartalmazó és bepárolt frakciók átkristályosítása után a tiszta címben megadott vegyületet kapjuk, op.: 111 -113 C.
4. Példa: /3R,4R,1'R/-N~p- metoxi-fenil- 3-/ / '-hidroxi -etilt-4~benzoil-oxi-azetidin2-on:
ml metilén-kloridban oldott 416 mg /3S.4S, 1 ’R/-N-p-metoxi- fenil-3-/1 ’ hidroxi-etil/-4-benzoil-azetidinont 1,27 gm klór-perbenzoesavval elegyítünk és 72 órán át bomba12 csőben 45-50 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük és metilén-kloriddal hígítjuk. A szerves fázist egymás után kálium-jodid/nátrium-tioszulfát-oldattal, jéghideg telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és rotációs készülékkel bepároljuk. Kovasavgélen való kromatográfia (eluens: toluol/etil-acetát /9:1/ elegye) után tiszta /3R,4R,rR/-N-p-metoxi-fenil-3-/1’-hidroxi-etil/-·4- benzoil-oxi-azetidin-2-ont kapunk. IR: sávok t.k. 3600, 1765, 1725, 1600, 1515, 1450, 1240, 1180, 1070, és 1025-nél. NMR: Jelek t.k. 1,42 /d/, 3,38 /dl, 3,7 Isi, 4,30 Imi, 6,52/7,42 /ΑΑΉΒ7. Ugyanezt a vegyületet analóg körülmények között p-nitro-*perbenzoesav alkalmazásával vagy perecetsavval ecetsav vagy etil-acetát oldószerben is megkapjuk.
5. Példa: ! 3R,4R,1’R/-3-/1'-hidroxi-etilt-4-benzoil-oxi-azetidin -2- on:
325 mg /3R,4R,rR/-N-p-metoxi-fenil-3-/1 ’-hidroxi-etil/--4~benzoil-OXi-azetidinon 15 ml acetonitrillel készített 0 °C-ra lehűtött oldatát 15 ml vízben oldott 1,642 g cérium/IV/-ammónium-nitráttal elegyítjük és 30 percen át -5 C-0 C-on keverjük. A reakcióelegyet 200 ml vízzel hígítjuk és háromszor metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egymás után híg, vizes nátrium-hidrogén-karbonát10 %-os nátrium-szulfit, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyerstermékből 20-szoros súlyú kovasavgélen való szűrés (eluálószer: toluol/etil-acetát /8:2/) és ezt követően a vékonyróteg-kromatográfiásan egységes frakciók kloroform/petroléter-elegyből való kristályosítása után tiszta /3R,4R,1’R/-3-/r—hidroxi-etil/-4-benzoil-oxi-azetidin-2« ont kapunk. Olvadáspont 144,5-146 C. [a] = ^67,6,±
2,4 (c 0,414 % kloroform)
6. Példa: I3S,4S, 1 'Rí- 3-t 1 ’-hidroxi-etill4-benzoit-azetidin 2-on:
al 325 mg/3S,4S,rR/-N-p-metoxí-fenil-3- /1 ’-hidroxi-etil/-4-benzoil-azetidin-2- on 10 ml acetonitrillel készített -18 “C- ra lehűtött oldatát 5 ml vízben oldott 2,2 cérium/IV/-ammónium-nitráttal elegyítjük és 35 percen át -16-/-18/ “C-on keverjük. A reakcióelegyet je gyes vízre öntjük és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat jéghideg nátrium-hidrogén—kar bonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A nyerstermék metilén-klorid/éter-elegyből való átkristályosítása után tiszta, 132-134 “C-on olvadó /3S,4S,1’R/—
- 3-/1’ — hidroxi -etil/-4- benzoil-azetidin-2-ont kapunk.
b/ A cisz-izomer 1,5-diaza-biciklo[5.4.0]undec-5-énnel való izomerizálásá val: 14 ml kloroformban oldott 660 mg /3S,4R,1’R/-3-/1hidroxi-etil/-4-benzoil~aze' tidin-2-ont 0,05 ml 1,5-diaza-biciklo[5.4 0]undec-5-énnel elegyítünk és 15 órán át 75 “C-on melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban bepá roljuk és a maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk. Hexán/etil acetát (1:1) elu enssel először kis mennyiségű /3S,4R/-izomer
-7194821 eluálödik, amit a 3S,4S/-izomer követ, ezt metilén -klorid/diizopropil-éter-elegyből kristályosítjuk Olvadáspont 131-135 “C.
A kiindulási anyagként alkalmazott /3S,4R,1’R/-/1’-hidroxi-etil/--4-benzoil-azetidinon-2-ont a következőképpen állíthatjuk elő.
9,7 g /3S,4R,1'R/-N p-metoxi-fenil-3-/1’hidroxi-etil/-4 benzoil-azetidin-2-on (cisz-izomer a 3/d példából) 225 ml acetonitrillel készített -18 C-ra lehűtött szuszpenzióját 36,3 g córium/IV/-ammónium-nitrát 150 ml vízzel készített oldatával elegyítjük és 30 percen át -15 C és-5 C közötti hőmérsékleten keverjük A reakcióelegyet 800 ml jeges vízzel hígítjuk és háromszor, egyenként 600 ml etil-acetáttal extraháljuk A szerves fázisokat egymás után 1 %-os nátrium-szulfit-és nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyerstermékből metilén-klorid/diizopropil-éter-elegyből való kristályosítás után tiszta /3S,4R,1’R/-3-/1’ hidroxi-etil-4-benzoil-azetidin-2-ont kapunk. Olvadáspont 145-147 C.
7. Példa:/3R,4R, 1 ’RI-3-ll -hidroxi-etill4 benzoil -oxi-azetidin-2-on:
a/ m-Klór-perbenzoesavval: 1,9 g /3S,4S,1 ’R/ -3-/1 -hidroxi -etil/ -4 -benzoil -azeti dinon 172 ml metilén-kloriddal készített oldatát
10,1 g 85 %-os m-klór-perbenzoesavval elegyítjük és 165 percen át kb. szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük és metilén-kloriddal kétszer extraháljuk. A szerves fázisokat egymás után vizes kálium-jodid/nátrium-tioszulfát- és nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és utána vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A képződő nyerstermék toluol/etil acetát (8:2) elegyben 300 g kovasavgélen át való szűrése az egységes frakciók metilén klorid/éter-elegyből való kristályosítása után 145-147 C olvadáspontú tiszta /3R,4R,1 ’R/ -3 -/1 -hidroxi-etil/-4-benzoil-oxiazetidin-2-ont kapunk. A vegyület az IR- és NMR-spektrumokat és az optikai forgatóképességet illetően az 5. példában leírt vegyülettel azonos b/ Perecetsavval a címben megadott vegyületet oly módon is előállíthatjuk, hogy 60 ml metilén-kloridban oldott 4,27 g/3S,4S,1’R/-3/1— hidroxi- etil/- 4 -benzoil-azetidin-2-ont ecetsavban oldott 12,2 ml 30 %-os perecetsavoldattal elegyítünk és 6 órán át visszafolyatás hőmérsékletén forraljuk. A képződött reakció elegyet metilén-kloriddal hígítjuk és egymás után 5 %-os vizes NaHSO3-, 8 %-os vizes NaHC03- és telített vizes konyhasó-oldattal mossuk. A vizes fázist metilén-kloriddal utánextraháíjuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kristályos nyersterméket közvetlenül metilén-klorid/éter-elegyből átkristályositjuk és tisztán kapjuk a címben megadott vegyületet a fenti adatokkal.
ci Magnezium-monoperf tálát hexahidrattal: 5 g /3S.4S.1'R/-3-/1 '-hidroxi -etil/—4— benzoil azetidin-2-on 200 ml etil-acetáttal készített oldatát 60 ml etanolban (96 %-os) oldott 16,5 g magnézium-monoperftalát-hexahidráttal elegyítjük és a képződött reakcióelegyet 5 órán át 50 °C fürdőhőmérsékleten keverjük. Ekkor egy kristályos csapadék válik le. A szuszpenziót metilén-kloriddal és 5 %-os vizes nátrium-szulfit-oldattal elegyítjük és a szerves fázist utána még 8 %-os vizes nátrium-hidro gén karbonát-oldattal mossuk. A vizes fázist metilén-kloriddal utánextraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, bepároljuk és a maradékot metilén klorid/pentán-elegybői átkristályosítjuk. Tiszta, címben megadott vegyületet kapunk a fenti tulajdonságokkal.
d/ Hidrogén-peroxiddal és triklór-acetonitrillei: a címben megadott vegyületet 11 g /3S,4S,1’R/—3-/1’-hidroxi-etil/-4-benzoil azeti din-2-on 19 ml 30 %-os hidrogén-peroxiddal és 21 ml triklór-acetonitrillel való reagáltatásával 10 g kálium-hidrogén foszfát jelenlétében 200 ml kloroformban is előállíthatjuk a 13/c példával analóg módon,
8. Példa: /3S,4S,1’R/-N-p-metoxi~fenil-3-[ 1 ’-/2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-oxiletil] -4-benzoil-azetidin-2-on
325 mg /3S,4S,1’R/-N-p-metoxi-fenil-3-71’-hidroxi-etil/-4-benzoil-azetidin-2-on 5 ml metilén-kloriddal készített 0 “C-ra lehűtött oldatát argon alatt 0,18 ml trietihaminnal, 0,18 ml klór-hangyasav-2,2,2-triklór-etil-észterrel és 130 mg dimetil-amino-piridinnel elegyítjük és 7 órán át ugyanazon a hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük és metilén -kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat 5 %-os, vizes citromsav-oldattal és jéghideg, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék kovasavgé len át való szűrésével (toluol/etil-acetát /9:1/) a tiszta /3S,4S,1’R/-N-p-metoxi~fenil-3-[1’~ -/2,2,2-triklór-etoxi- karbonil-oxi/-etil]-4—ben zoiHazetidin-2-ont színtelen hab formájában kapjuk. IR sávok t.k. 1760, 1512, 1380, 1240 és 1183 cm-nél; [«] = -9,5 “ (c = 0,980 %, kloroform).
9. Példa: /3S,4S,1’RI-3-[1’-l2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-oxi/etilj-4-benzoil-aze ti din-2-on
400 mg /3S,4S,1’R/-N-p-metoxi-fenil-3-[1 ’-/2,2,2~triklór-etoxi-karbonil-oxi/etil]-4benzoil-azetidin-2-on 10 ml acetonitrillel készített, -18 C-ra lehűtött oldatát 5 ml vízben oldott 965 mg cérium/IV/-ammónium-nitráttal elegyítjük és 2 1/2 órán belül keverés közben -5 -ra melegítjük. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük és etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A szerves fázisokat kétszer jéghideg, vizes nátrium-hidrogén—karbonát oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A képződő nyerstermék metilón-klorid/éter/petroléter-elegyből való kristályosításával tiszta, 106-108 “C-on olvadó /3S.4S.1 ’R/-3-[1 '-/2,2,2- triklór—etoxi-karbonil— ’-oxi/etilj-4-benzoit-azetidin 2-ont kapunk.
10. Példa: /3R,4R,1’RI-3-l1’-/2^^-trr klór -etoxi-karbonil-oxi letilj-4-benzoil-oxi—azetidin-2-οη
-8194821
230 mg/3S,4S,1’R/-3-[1-/2,2,2-triklór-etoxi-karboníl-oxi/etil]-4-benzoil-azetidinon 20 ml metilén-kloriddal készített oldatát 683 mg 85 %-os m-klór-perbenzoesavval elegyítjük és 3 1 /2 órán keresztül szobahőmérsékleten ke verjük. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük és metilén-kloriddal kétszer extraháljuk. A szerves fázisokat egymás után vizes kálium-jodid/nátrium-tioszulfát-oldattal, vízzel, jéghideg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott nyerstermékből kovasavgélen való szűrés (toluol és toluol/etil-acetát 8.2) és az egységes frakciók ezt követő metilón-klorid/éter/petroléter-elegyből való kristályosítás után tiszta /3R.4R.1 ’R/-3-[ 1 ’-/2,2,2-trik lór—etoxi—karbonil oxi/etil]-4-benzoil-oxi-azetidin-2-ont kapunk. Olvadáspont 118-120°C.
[tt] - +75 (c - 1,01 % kloroform)
11. Példa: / 3S,4S,1'R/-N-p-metoxi-feni!- 3-11' -alti l-oxi-karbonil-oxi -etil /-4-benzol /-azét idin-2-on
325 mg /3S,4S,1'R/-N-p-metoxi-fenil-3-/1-hidroxi-etil/-4-benzoil-azetidinon 5 ml metilén-kloriddal készített 0 C-ra lehűtött oldatát argon alatt 0,18 ml trietil- aminnal, 0,16 ml klór-hangyasav-allil-ószterrel és 130 mg dimetil-amino-piridinnel elegyítjük és 1 órán át ugyanazon a hőmérsékleten keverjük. A megadott mennyiségű trietil-amin, klór-hangyasav-allil-észter és dimetil-amino-piridin ismételt hozzáadása után további 17 órán át 0 “Con keverjük, utána a három reagens azonos mennyiségeinek harmadik adagját adjuk hozzá és szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük és metilénkloriddal kétszer extraháljuk. A szerves fázisokat 5 %—os vizes citromsav-oldattal és jéghideg. vizes nátrium-hidrogén-karbonál-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék 40 g kovasavgélen (toluol/etil-acetát-9:1) át való szűrése után tiszta /3S.4S.1 ’R/-N- p-metoxi—fenil—3—/1 ’-allit—oxi—karbonil-oxi-etil/- 4-benzoil-azetidin-2-ont kapunk. Olvadáspont 7880 C
12. Példa: /3S ,4S,1’R/~3-d r-allil-oxi-karbonii-oxi 'etil/- 4-benzoil-azetidin~2~on
27G mg /3S.4S.1 ’R/-N-p-metoxi-fenil-3-/1 -allil-oxi-karbonil-oxi-etil/-4-benzoil-azetidin-2-on 10 ml acetonitrillel készített-18 C-ra lehűtött oldatát 5 ml vízben oldott 800 mg córium/IVA-ammónium-nitráttal elegyítjük és 3 órán belül keverés közben 0 C~ra melegítjük. A reakcióelegyet a jeges vízre öntjük és etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A szerves fázisokat kétszer jéghideg, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk A képződő nyerstermék 20 g kovasavgélen (toluol/etil-acetát-8:2) való szűrésével és a tiszta frakciók metilén-klorid/éter /petroléter-elegyből való ezt követő kristályosításával tiszta, 93-95 “C-on olvadó / 3S,4S,1’R/3—/1 — allil—oxi—karbonil-oxi-etil/- 4- benzoil.azetidin-2-ont kapunk.
13. Példa: /3R,4R,1’R/-3-/1- allll-oxi16
-karbonil-oxi-e til/-4 - benzoiP oxi -azetidin -2-on a' m-Klór-perbenzoesavval: 60 mg /3S,4S,rR/-3-/1’-allil-oxi-karbonil-oxi-etil/-4-benzoil-azetidin-2-on 5 ml metilén-kloriddal készített oldatát 234 mg 85 %-os-m-klór-perbenzoesavval elegyítjük és 3 1/2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük és metilén-kloriddal kétszer extraháljuk. A szerves fázisokat egymás után vizes kálium-jodid/nátrium-tioszulfát-oldattal, vízzel, jéghideg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott nyerstermékből kovasavgélen (toluol és toluol/etil—acetát—8:2) való szűrés és az egységes frakciók metilón-klorid/éter/petroléter-elegyből való ezt követő kristályosítás után tiszta /3R,4R,1’R/-3-/1’-allil-oxí-karbonil-oxi-etil/-4-benzoil- oxi-azetidin-2-ont kapunk. Olvadáspont 84-85 °C.
b/ Perecet savval a címben megadott vegyületet oly módon is előállíthatjuk, hogy 91 mg /3S,4S,rR/-3-/r-allil-oxi-karbonil-oxi-etil/ 4- benzoil azetidin-2-on 5 ml metilén-kloriddal készített oldatát három adagban, összesen 0,4 ml, ecetsavban oldott 30 %-os perecetsavval elegyítjük és szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük. A kapott reakcióelegyet metilén-kloridban egymás után 5 %-os vizes nátrium-szulfit-, 8 %-os vizes nátrium hidrogén-karbonát-és vizes sóoldattal mossuk. A vizes fázisokat metilén-kloriddal utánextraháljuk, és az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfáton való szárítás után bepároljuk A kapott maradék kovasavgél-lemezeken hexán/etil-acetát (1:1) eleggyel való kromatografálás után a fenti tulajdonásokkkal rendelkező tiszta, címben megadott vegyületet kapjuk.
cl Hidrogón-peroxiddal és triklór-acetonitrillel
A címben megadott vegyületet oly módon is előállíthatjuk, hogy 152 mg /3S,4S,1’R/-3-/1’-allil-oxi-karbonil-oxi-etil/-4-benzoil-azetidin -2-on 3 ml kloroformmal készített oldatát szó bahőmérsékleten 0,3 ml triklór acetonitrillel,
1,2 ml 30 %-os vizes hidrogén-peroxiddal és 138 mg kálium-hidrogén-foszfáttal elegyítjük és a képződött elegyet 21 órán ál szobahőmérsékleten keverjük. Metilén-kloriddal való hígítás után egymás után 5 %-os vizes nátriumAhidrogón-szulfit-, 8 %-os vizes nátrium-hidrogén— -karbonát és vizes konyhasó-oldattal mossuk. A vizes fázisokat metilén-kloriddal utánextraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat nátri um-szulfáton való szárítás után bepároljuk. Kovasavgél-lemezeken hexán/etil-acetát (1:1) eleggyel való kromatografálás után a tiszta, címben megadott vegyületet kapjuk a fenti tulajdonságokkal.
14. Példa: /3S,4R,1’R/-3-í1-/allil-oxi-karbonil-oxi/-etil]-4-N-allil oxi-karbonil glicil-tio-azetidin-2 -on
26,75 g (75 mmól) N-(a11il oxi-karbonil) -tio -glicin-diciklo-hexil-ammónium-sót 200 ml vízben és 75 ml 1 N nátrium-hidroxid-ban old9
-9194821 juk és háromszor, egyenként 100 ml metilén -klóriddal extraháljuk. A vizes fázist 0 C-ra hütjük és a pH-t ellenőrzés közben (üvegelektród)
N nátrium-hidroxiddal 10,0-re állítjuk. Erős keverés közben argon alatt 8 g (25 mmól) /3S,4S,1 R/ -3-[1’—/allil—oxi—karbonlil-oxi/—etil]-4-benzoil-oxi-azetidin-2-on 275 ml acetonnal készített oldatát csepegtetjük hozzá, mimellett a hőmérsékletet 4 C alatt tartjuk. Az adagolás befejezése után további 15 percen át 05 ’-on keverjük, az oldatot rotációs bepárlóban 300 ml-re koncentráljuk és 4-szer egyenként 100 ml metilón-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat még kétszer, egyenként 100 ml vízzel és egyszer 100 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot 500 g Merck-kovasavgélen flasch-eljárással kloroform-aceton (9:1) eleggyel kromatografáljuk. 0,20 Rf-értékű (Merck kész lemezek kloroform/aceton9:1) címben megadott vegyületet kapunk
15. Példa: /5R,6S,1'Ft/-6-(1'-/allil-oxi -karbonit-oxi/-etil/-2 -allil-oxi-karbont!-ami no me tii-penem -3 -karbonsa v -allil -észter
930 mg (2,5 mmól) /3S.4R, 1 ’R/-3-[ 1 /alliloxi— karbonil -oxi/—etil] --4—ΓΜ -allil-oxi—karbonil glicil tio-azetidin-2-on 15 ml metilón-kloriddal (friss, Aloxon, azaz alumínium oxidon szűrt) készített oldatát keverés közben argon atmoszférában -15 C-on egymás után 557 mg (3,75 mmól: 1,5 egyénért.) oxálsav —allil—észterkloriddal és 0,64 ml (3,75 mmól, 1,5 egyénért.)
Hunig-bázissal elegyítjük és -15 C-on további 30 percen át keverjük. Feldolgozásához a reakcióelegyet metilén-kloriddal hígítjuk és egymás után hideg 0,1 N sósavval és (kétszer) hideg, telített NaHCO3-oldattal erősen és röviden kirázzuk (ez az utolsó kezelés eltávolítja a felesleges allil-oxi-oxalil-kloridot). A vizes fázist metilén-kloriddal egyszer utánextraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfá tón szárítjuk és vákuumban bepároljuk A nyersterméket többször toluolban felvesszük, bepároljuk és nagyvákuumban szárítjuk. A kapott 2 {/3S.4R.1’R/—3-[l’-allil oxi-karbonil-oxi/-etil] -4—N-allil—oxi—karbonil -glicil -tio—2 oxo -1 -azetidin}-2-oxo-ecetsav-allil-észtert tartalmazó viszkózus maradókot ciklizáláshoz 25 ml absz. toluolban oldjuk, szobahőmérsékleten keverés közben (argon) 1,044 ml (6 mmól;
2,4 egyénért.) desztillált trietil-foszfittal elegyítjük és a reakcióelegyet gyorsan egy 100 C-ra előmelegített olajfürdőbe merítjük és argon alatt 7 órán át azonos hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot 100g Merck kovasavgélen (0,04-0,063 mm szemcsenagyság) flash-eljárással kromatografáljuk Először 500 ml toluol/etil—
-acetát (9.1) eleggyel előfrakciót és egy toluol/etil -acetát (4:1) eleggyel kapott 150 ml-es frakciót szedünk A címben megadott vegyület a következő toluool/etil-acetát-os (41) 25 ml-es frakcióban eluálódik, mimellett egy mobilisabb komponens (a megfelelő cisz-izomer) kis 10 mennyisége az első frakciókban elkülöníthető. Olvadáspont 58-59 C (éter-pentán-elegyből); Rf (Merck kész lemezek, toluol/etil-acetát 2:1): 0,40;
[ct] = +127,7 ° (1,05 diklór-metánban)
16. Példa: /5R,6S,VR/-2-amino-etil-6-/1 -hidroxi-etil/ -2-penem-3-karbonsav
100 mg (0,22 mmól) /5R,6S,1 ’R/-2-allil-oxi-karbonil-amino-metil-6-/1-allil-oxi-karbonil-oxi-etil/~2-penem-3-karbonsav-alliFészter, 308 mg (2,2 mmól) dimedon és 30 mg (0,11 mmól) trifenil-foszfin 4 ml tetrahidrofuránnal készített oldatán keresztül 5 percen át argont vezetünk. Utána szobahőmérsékleten 22 mg (0,019 mmól) tetrakisz (trifenil-foszfin) -palládiumot adunk hozzá. 5 perc eltelte után csapadék kezd kiválni. A szuszpenziót összesen 1 órán át szobahőmérsékleten argon alatt keverjük. A kicsapódott terméket leszűrjük, tét— rahidrofuránnal, etil-acetáttal és hexánnal mos suk és nagyvákuumban szárítjuk.
Rf(H2O, OPTI UPC12): * 0,48 mg nyers /5R,6S,1'R/-2-amino-metil-6-/1-hidroxi-etil/-2-penem-3-karbonsavat 0,5 ml kétszer desztillált vízben 30 C-on oldunk. A vizes oldatot 5 C-ra lehűtjük, kevés aktív szénnel elegyítjük, 15 percig keverjük és utána tisztára szűrjük. A tiszta szűrletet nagyvákuumban teljesen bepároljuk és a maradókot 0,3 ml etanolban (96 %-os) szuszpendáljuk A szuszpenziót szobahőmérsékleten 30 percen át erősen keverjük. A fehér kristályokat (tűk) leszűrjük és etanollal (96 %-os) mossuk. A terméket 20 °C™on nagyvákuumban szárítjuk. Olvadáspont 165C(boml.)
17. Példa: /2R,3R/-N-acetonil-N-p-metoxi-fenil-2,3-epoxi-vajsavamid:
73,2 g N-acetonil-p-anizidin-hidroklorid 1700 ml toluollal készített, -20 C-ra lehűtött oldatához keverés közben /15 C-18 C-on/ egymás után, 15 percen belül 170 ml toluolban oldott 70,2 g Ν,Ν-diciklohexil-karbodiimidet és 60 percen belül 340 ml diklór-metánban oldott 103 g /2R,3R/-2,3-epoxi-vajsav-diciklohexil-ammónium-sót csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 45 percen belül hagyjuk 0 C-ra felmelegedni és további 18 1/2 órán 0-5 C-on keverjük. A szuszpenciót vákuumban Ieszívatjuk, a maradékot toluollal alaposan mossuk, a szűrletet kétszer, egyenként 1 liter vízzel mossuk, szárítjuk és vízsugárral létesített vákuumban bepároljuk. A vörösbarna, olajos nyerstermékből kb 4 C-ra való hűtés után kristályok különíthetők el. Az anyalúg hexán/etil-acetát (1:4) eleggyel való flash-kromatografálásával a regenerált N-acetonil-p-anizidin mellett főtermékként világosbarna olaj formájában kapjuk a /2R,3R/-N-acetonil-N-p-metoxi-feni-2,3-epoxi-vajsavamidot. A vegyület minden további tisztítás nélkül közvetlenül alkalmazható ciklizálásra.'IR; s^vok t.k. 2840, 1735, 1670, 1510, 1240, 1220, 1170 és 840-nél.
lő. Példa: /3S,4S,1'R/-N-p-metoxi-fenil -3-/1' -hidroxi -etil/ -4-acetíl -azetidin -2-on
-10194821
Dimetil-formamidban (200 ml) oldott 10,1 g /2R,3R/-N-acetonil-N-p-metoxí-fenil-2,3-epoxi-vajsavamidot 60 “C-on 19,1 g kálium-karbonáttal elegyítünk és 13 órán át ugyanazon a hőmérsékleten keverünk. A lehűtött reakcióelegyböl az oldatlan kálium-karbonátot szűréssel eltávolítjuk, az elegybe 1 I metilén-kloridot adunk és egymás után ötször híg, vizes nátri um klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 700 g kovasavgélen hexán/etil-acetát (2:3) eleggyel végzett flash-kromatográfia után főtermékként a metilén-klorid/éter-elegyből való átkristályosítás után 91-92 °C-on olvadó /3S, 4S, 1 ’R/-N-p-metoxi-Unil-3-/1 ’-hidroxi -etil/-4-acetil-azetidin-2-ont [a] = -119,9“ (c = 0,853 kloroformban) és melléktermékként (kb. 10%) a /3S,4R,1’R/-N-p-metoxi-fenil-3—/1 —hidroxi—etil/ 4 acetil-azetidin-2-ont (Op. 165-168 ”C) kapjuk.
19. Példa: /3S.4S, 1’R/-N-p-metoxi-férni- 3 ~l 1 '-4terc-butil-dimetil-szilil-oxi/-etil} —4 -acetil -azetidin-2-on
3,39 g /3S,4S,1 ’R/-N-p-metoxi-fenil-3-/1 -hidroxi-etil/-4-acetil-azetidin-2-on és 1,58 g imidazol 20 ml dimetil-formamiddal készített oldatát szobahőmérsékleten 2,33 g tere butil-dimetil klór-szilánnal elegyítjük szobahőmérsékleten további 5 órán át keverjük Feldolgozáshoz a reackióelegyet jég-nátrium-hidrogén karbonál oldatra öntjük, metilén-kloridban felvesszük és a szerves fázist egymás után nátrium hidrogén karbonát-, 1 %-os citromsav és mógegyszer nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. Nátrium-szulfáton való szárítás és csökkentett nyomáson való bepárlás után nyersterméket kapunk, amit petroléterből átkristályosítunk. Színtelen kristályok formájában a címben megadott vegyületet kapjuk, olvadáspont 82-84 C. [ot] —116,3 ' ( c - 0,374 kloroformban).
20. Példa: /3S,4S,l’R/-3-[l’-/terc-butil~ dimetil-szilil-oxi/-etil]-4-acetil-azelidin-2-on
4,34 g /3S,4S,1’R/-N-p-metoxi-fenil-3— _[Γ— /tere—butil—dimetil-szifif—oxiZ—etil]—4—ace— til-azetidin-2-on 140 ml acetonitrillel készített 0 C-ra lehűtött oldatához 15 percen belül 70 ml vízben oldott 13,85 g cérium-ammónium-nitrátot csepegtetünk A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, utána jeges vízre öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves réteget kétszer vizes nátrium-hidrogén karbonát-oldattal és telített konyhasó-oldattal mossuk, szárítjuk és vízsugárral létesített vákuumban bepároljuk. A sötétbarna nyerstermék kovasavgélen hexán/etil-acetát (3:2) eleggyel való flash-kromatografálása és az egységes frakciók éter/petroléter-elegyből való kristályosítása után tiszta / 3S,4S,1’R/-3-[ 1 ’-/tere-butil-dimetil-szilit—oxi/- etil]-4-acetil-azetidin—2-ont kapunk, olvadáspont 74-75 ‘C [u] = — 14,6“ (c = 0,397 % kloroform).
21. Példa: /3R,4R, 1 ’R!-3-j 1 ’ : tere-bút il-dimetil-szilil-oxi/-etil]~4-acetoxi-azetidin -2-on
1,4 g /3S,4S,1 ’R/-3-[1 '—/tere—butil-dimetil -szilil-oxi/-etil]-4-acetil-azetidin~2~on 70 ml metilén-kloriddal készített oldatát 5,75 g 85 %-os m-klór-perbenzoesavval elegyítjük és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A sárga reakcióelegyet jégre öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist egymás után vizes kálium-jodid/nátrium -tioszulfát-oldattal és vízzel mossuk és bepároljuk. A nyerstermék he xán/etil-acetát (4:1) eleggyel való flash-kromatografálása és az egységes frakciók alacsony forráspontú petroléterből való kristályosítása után a tiszta /3R,4R,1’R/-3-[1’—/terc-butil-dimetil-szili-oxi/-etil]-4-acetoxi-azetidin-2-ont kapjuk, olvadáspont 108-110 °C.[a] = »50,1 “ (c -0,838 % kloroform).
22. Példa: /3S,4S,!’R/-N-p-metoxi-feni! -3-j l’-/dimetil-2,3-dimetil-but~2-il-szilil-oxi/-etil]-4-benzoil-azetidin-2-on
4,53 g/3S,4S,1’R/-N-p-metoxi-fenil-3-/1-hidroxi-etil/-4-benzoil-azetidin-2-on 40 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 1,7 g imidazollal és 3,3 ml dimetil-/2,3-dimetil—but-2—íl/— -klór-szilánnal elegyítjük és 23 órán át 25“C-on keverjük. További 1,7 g imidazol és 3,3 ml dimetil—/2,3dimetil-but-2 —il/—klór—szilán hoz záadása után az elegyet további 22 órán át keverjük. A reakcióelegyet jéghideg vizes nátrium-hidrogén—karbonát—oldatra öntjük és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist egymás után vizes nátrium=hidrogén-karbonát-oldattal, 1 %-os vizes citromsav-oldattal, vizes nátrium- hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A képződött nyersterméket toluol/etil-acetát (9:1) eleggyel 521 g kovasavgólen flash-kromatografáljuk. Az egyesített egységes frakciókból éter/petroléter-elegyből való átoldás után tiszta, 89-90 “C-on olvadó /3S,4S,1’R/ -N-p-metoxi-fenil-3- [ 1 ’-./dimetil -2,3-dimetil-bút-2-il-szilil jXi/etilj-4-benzoil-azetidin-2-ont kapunk.
[u] ==-65,4 (c -0,506 kloroform).
23. Példa: /3S,4S,l'R/-3- [1’-/dimetil-2,3-dimetil-bul-2-il -sziíil-oxi/~etíl]-4benzoi / -azé tidin -2- on
37,02 g /3S,4S,1’R/-N-p-metoxi-fenil-3-[1 ’-/dimetil-2,3-dimetil-but-2—il—szilil-oxi/etil] -4-benzoil-azetidin-2-on 980 ml acetonitrillel készített 0 C ra lehűtött oldatához argon alatt 15 percen belül 95,4 g cérium/IV/-ammónium-nitrát 490 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük és a reakcióelegyet 1 órán át 0-5 “C-on keverjük. Utána a szerves fázist elválasztjuk és vákuumban 30 °C on bepároljuk. A maradékot jég adagolása közben a vizes fázissal egyesítjük és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot egymás után kétszer vizes nátrium—hidrogén—karbonát—oldattal és híg vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A barnás maradékot metilén-klorid/éter-elegyből 5 “C-on kristályosítjuk. Az 50 ml hexán/éter (3:2) eleggyel mosott kris tályokat ennek az elegynek újabb 50 ml ével 20 “C-on és utána 0 C-on elkeverjük, vákuum (
-11194821 bán leszivatjuk, kevés hexán/óter (3:2) elegygyel mossuk és 50 C-on nagy vákuumban szárítjuk A címben megadott tiszta, 165-166’Con olvadó vegyületet kapjuk. Az anyalúg flash-kromatografáiásával hexán/etil-acetát-eleggyel (80:20) 750 g kovasavgélen a címben megadott vegyület további adagjait kapjuk.
fut] =. -20,4 ' (c - 0,499 % kloroform).
24. Példa: /3R,4fí,1’R/-3-íl’-/dimetil~
2,3 -dimetii-but-2-il-szilil-oxí/~etil]-4benzoil-oxi azetidin-2-on
15,14 g /3R,4R,1’R/-3 -[1’ -/dimetil -2,3-dímetil but-2 -il-szilil-oxi/ -etil}—4-benzoil- azetidin-2-on 500 ml metilén-kloriddal készített oldatát 47,3 g 85 %-os m-klór-perbenzoesavval elegyítjük és 5 1/2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk Utána a reakcióelegyet jeges vízre öntjük, metilén-kloriddal utánextraháljuk, a szerves fázist egymás után vizes kálium-jodid/nátrium tioszulfát-oldattal, vízzel vizes nátrium hídrogón-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk A nyersterméket éterrel elegyítve kb. 1,5 g 3 klór benzoilperoxid kristályosodik ki. A kristályokat vákuumban leszivatjuk és a szűrlet bepárlása után a nyersterméket hexánból kristályosítjuk Az így kapott kissé szennyezett, címben megadott vegyületet hexán/etil-acetát-eleggyel (90:10) flash kromatografáljuk. Az egységes frakciók hexánból való átoldása után tiszta, 83 84 'C-on olvadó /3R,4R,1’R/ -3—[1 '-/dimetil-2,3-dimetil— but-2-il -sziiii—oxi/-etil]-4-benzoil-oxi azetídm 2-ont kapunk |«] - 162,5 (c= 0,256 °/o, klroform)
25. Példa: /3S,4R,1'R/-3-(1’-/dimetil2,3-dimetil-but-2-iJ-szili l~oxi/-etil }-4-N— allil -oxi karbonil-glicil-tio-azetidin-2-on
2,07 g (7,5 mól) N -allil—oxi-karbonil-tio - glicin dicikohexil ammónium-sót 7,5 ml nátrium- hidroxidban és 20 ml vízben oldunk. A képződött oldatot háromszor metilén-kloriddal extraháljuk, a vizes fázist 10 ml acetonnal és 0 C os keverés közben argon alatt 944 mg (2,5 mól) /3R,4R,rR/-3-[r-/dimetil-2,3-dimetii but-2 il-szilil oxi/-etil]-4-benzoil-oxi-aze tidin-2-on 20 ml acetonnal készített oldatával elegyítjük A reakcióelegyet további 5 órán át hűtés közben pH 10,5-10,7-en keverjük Az acetont csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a vizes maradékot metilén kloriddal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, utána bepároljuk és a maradékot kovasavgél-lemezeken hexán/etil -acetát (1:1) eleggyel kromatografáljuk A címben megadott vegyületet színtelen, kristályos anyag formájában kapjuk, amit óter-hexán-elegyböl átkristályosítunk. Olvadáspont 74-76 C. [u] = 1110,7 ± 1,3 “ (c-0,76% kloroformban).
26. Példa: /5R,6S,1’R/-6~[1'-/dimetil-2,3-dimetil -bút -2-il -sziiil-oxil-etil ]-2-alhl oxi-karbonil-amino-metil ~2-penem-3~ karbonsav -allil -észter ml metilén-kloridban oldott 692 mg (1,6 mmól) /3S,4R,1’R/ 3- [1’-/dimetil-2,3dimetil-but -2-il-szilil-oxi/-etil]- 4-N-allil-oxi12
-karbonil-glicil-tio~azetidin-2-ont -20 “C-on argon alatt egymásután 360 mg (kb. 2,41 mmól) oxálsav-allil-észter-kloriddal és 410 ml (kb. 2,41 mmól) Hünig-bázissal elegyítünk és a képződött reakcióelegyet először 2,5 órán át -10 “C-on, utána 80 percen át 0 “C-on keverjük. Metilén -kloriddal hígítjuk és egymás után jéghideg 0,1 N sósav- és 8 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradókot 3 ml trietil-foszfitban oldjuk és az oldatot 2 órán ál argon alatt 60 “C-on melegítjük. Az illékony részeket először csökkentett nyomáson, majd nagyvákuumban eltávolítjuk, a maradókot 10 ml absz. dioxánban oldjuk és a kapott oldatot argon alatt 8 órán át 105 “C-on (fürdőhőmérséklet) melegítjük. A dioxán csökkentett nyomáson való lepárlása után kapott nyersterméket kovasavgéloszlopon hexán/etil-acetát (9:1 és 4:1) elegygyel kromatografáljuk. A címben megadott vegyületet színtelen olaj formájában kapjuk, [a] = +62 ±2,7 °(c-0,371 % kloroformban). UV: λ max = (ε = 6230; etanolban)
27. Példa: /5R,6S,1’R/-2-amino-metil-6-[ 1 ’-/dimetil-2,3-dimetil-but-2-il-szilil-oxil-elil ]-2-penem-3-karbonsav ml száraz tetrahidrofuránban oldott 367 mg (0,72 mól) /5R,6S,rR/-6-[1’-dimetil-/2,3-dimetil-but-2-il-szilil-oxi/etil]-2-allil-oxi-karbonil~ -amino-metil-penem-3-karbonsav-allil-észtert szobahőmérsékleten 223 mg/1,59 mmmól) dimedonnal és 36 mg tetrakisz (trifenil-foszfin)-palládiummal elegyítünk és a kapott oldatot szobahőmérsékleten tovább keverjük. A kristályos, címben megadott vegyület kiválása nemsokára megkezdődik és 1 óra eltelte után gyakorlatilag befejeződik. A kristályokat leszűrjük és a szűrőn kevés tetrahidrofuránnal utánmossuk. A kapott, címben megadott vegyület színtelen kristályokat képez. Olvadáspont 119 C. UV: λ max (etanol): 309 nm, 268 nm.
Példa: l3S,4S,1’Rt-N-p-metoxi-fenil-3 -[ l'-/3,ö-dlnitro-benzoil-oxi/-etil/-4 benzoil azetidin-2-on ml piridinben oldott 6,16 g 3,5 dinitro— -benzoesavhoz szobahőmérsékleten 10 percen belül 10,07 g p-toluolszulfonsav kloridot adunk. Utána egy órán át keverjük. A 0-5 “C~ -ra hűtött reakcióelegyhez 9,01 g (27,7 mmól) /3S, 4S, 1’R/-N-p-metoxi-fenil-3-/r-hidroxi-etil/-4-benzoil-azetidin-2-ont adunk és 1 1/4 órán át ugyanazon a hőmérsékleten keverjük A reakcióelegyet 500 ml metilén-kloridra öntjük és 250 ml jéghideg 4 N sósavval extrahál· juk A szerves fázist egyszer 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és egyszer 100 ml telített vizes konyhasóoldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk.Bepárlás után a vörös maradékot 250 g kovasavgélen toluol/etil-acetát (9:1) eleggyel tisztítjuk. Kvantitatív kitermeléssel a címben megadott vegyületet kapjuk, melynek fizikai adatai a következők.
-12194821
IR (CH2CI2): sávok t.k. 3100, 1765, 1735, 1550, 1515, 1345, 1250-nél;
Rt (Merck kovasavgél kész lemezek, etil -acetát/toluol 1:1): 0,65.
29. Példa: /3S,4S,1’R/-3-[·1’-/3,5-dinitro-benzoil-OXi/-etil]-4-benzoil -azetidin-2-on
14,88 g (27,8 mmól) /38,4$, 1 ’R/- N- p- metoxi-fenil-3-[ 1 ’-/3,5 dinitro-benzoiloxi/-etil]-4-benzoil-azetidin-2-on 290 ml acetonitrillel készített oldatához 0 C-on 15 percen belül
34,4 g (62,8 mmól) cérium/IV/-ammónium-nitrát 146 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. További 30 perc reakcióidő után a fenti hőmérsékleten 500 ml etil-acetáttal elegyítjük és a szerves fázist egyszer jéghideg vizes nátrium - hidrogén- karbonát-oldattal és kétszer félig te lített vizes konyhasóoldattal mossuk. Nátrium-szulfáton való szárítás és bepárlás után a nyersterméket metilén-klorid/éter-elegyböl kristályosítjuk és tiszta formában a címben megadott vegyületet kapjuk. Az anyalúgból bepárlással és toluolos digerálással a címben megadott vegyület további mennyiségeit kapjuk. Olvadáspont 156-160 “C. Rf-érték (Merck kovasavgél kész lemezek, etil-acetát/toluol 1:1/ : 0,42
30. Példa /3R,4R,1’Rh 3-13,5-dinltro-benzoi! -oxii-etil]-4-benzoil-oxi-azetidin~
-2-on
151 ml metilén-kloridban oldott 8,30 g (20 mmól) /3S,4S,1’R/-3-[1’-/3,5-dinitro-benzoil-oxi/-etil] -4-benzoil-azetidin-2-ont 6,129 g (30 mmól) m-klór-perbenzoesavval (85 °/o-os) elegyítünk, majd először egy órán át szobahőmérsékleten, utána 2 1/2 órán át 30 C-on keverünk. A feldolgozáshoz 250 ml metilénklo riddal elegyítjük és 0 C-on egymás után 100 ml 10 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, kb 5 %-os nátrium-hidrogén-szulfit-ol· dattal és 100 ml telített vizes konyhasóoldattal mossuk
Szárítás és bepárlás után a nyersterméket 50 ml pentánból kristályosítjuk. 165 169 C olvadáspontú (boml), címben megadott vegyületet kapunk. Rf (Merck kovasavgél kész lemezek, etil-acetát/toluol 1:1) : 0,58.
Példa: l3S.4R,1'R/-3-[1'-/3,5-dinitro-benzoil-oxi/ -etil/-4-N-allil-oxi -karbonil -glicil-tio -azetidin-2-on
3,77 g (10,6 mmól) N-allil-oxikarbonil-tio-glicin-diciklo-hexil-ammónium-sót 18,7 ml vízben 10,6 ml vizes 1 N nátrium-hidroxidban oldunk és háromszor, egyenként 5 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az oldatot kb. 0,2 ml 0,1 N sósavval pH 7-8-ra állítjuk, majd 23 “C-on 2,28 g (5,3 mmól) /3R,4R,1’R/-3-[1'-/3,5-dinitro- benzoil -ox i/~etil]-4-benzoil-oxi -azetidin-2-on 50 ml dioxánnal készített oldata hoz adjuk. 1 1/2 órán át 23 “C-on keverjük és 100 ml telített, NaHCC>3-oldattal feldolgozzuk A szerves fázist még kétszer, egyenként 20 ml telített vizes konyhasóoldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és megszabadítjuk az oldószertől A maradékot 200 g kovasavgélen me24 tilén klorid/aceton -eleggyel (9:1) kromatográfiásan tisztítjuk, mimellett a címben megadott ve gyületet hab formájában kapjuk. Rf( Merck kész lemezek, toluol/etil-acetát 1:1): 0,38; [u] — =+25 ° ( c = 0,72 klroform). Ez a termék még kb 5 % 3S,4S-cisz-izomert tartalmaz.
32. Példa: /5R,6S,rRI-6-[l’-i3,5 -di ni tro-benzoii-oxi/-etil ]~2-allH-oxi-karbonil -amino-metil-2-penem-3-karbonsav allil észter ml metilén-kloridban (friss, Alox-on szűrt) oldott 241 mg (0,5 mmól) /3S,4R,1’R/ -3-[T-/3,5-dinitro -benzoil-oxi/-etil] 4 N -allil-oxi-karbonil-glicil-tio-azetidin-2-ont keverés közben és a nedvesség kizárása mellett -20 “C-on egymás után 84,5 μΙ (0,69 mmól) oxálsav-allil-észter-kloriddal és 124,2 μΐ (0,73 mmól) Hünig-bázissal elegyítünk és 30 percen át -10 “C-on tovább keverjük. Az IR-felvótel jellegzetes oxál-imid-karbonil-elnyelést mutat 1820 cm1-nél Feldolgozáshoz a reakcióelegyet 5 ml diklór-metánnal hígítjuk és a szerves fázist egymás után jéghideg vizes 0,1 N sósavval, 5 %-os NaHCC>3-oldattal és telített vizes konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk Nagyvákuumban való szárítás után /3S,4R,1 ’R/ 4-N-allil-oxi-karbonil-gticíf-tio-3-[ 1 '-/3,5 dinit ro-benzoil-oxi/-etil]-azetidin-2 -onl- il-oxálsav -allil· észtert kapunk beige-színű hab formája bán. Ezt 2,5 ml dioxánban (Merck, p.a.) oldjuk és nitrogénatmoszféra alatt szobahőmérsékleten 312 μΙ (1,49 mmól) trietil-foszfittal elegyítjük. 1 órán át szobahőmérsékleten és 2 órán át 40 C fürdőhőmérsékleten keverjük, amíg az IR-spektrumban már nem lehe^ megtalálni az oxálimid-jelet (sávok 1820 cm -nél). Bepárlás után háromszor, egyenként kb. 1,5 ml dékánnal elkeverjük és nagyvákuumban mindannyiszor ismét bepároljuk. A kapott nyers foszforánt köz vétlenül ciklizáláshoz 12,5 ml dioxánban (Merck. p a.) oldjuk és 17 órán át 105 ”C fürdőhőmórsékleten keverjük. Utána rotációs készülékben bepároljuk és a maradókot 30 g kovasavgélen toluol/etil-acetát-eleggyel (4:1) kromatografál juk. A középső frakciókból izoláljuk a címben megadott vegyületet, ami szennyezésként ismét kb. 5 % 5S.6S-cisz -izomert tartalmaz Rf (Merck kész lemezek, toluol/etil-acetát 4:1): 0.48 (cisz-termék) és 0,38 (transz-termék).
33. Példa: I5R, 6S,1’R/-6-/1' hidroxi -eti//-2-a//il-oxi-karbonil-amino-metil-2penem - 3-karbonsa v -allil -észter al/5R,6S, i’Ri 6-fi’-i3,5-Dinitro-benzo il-oxil-etilj-2-allil -oxi -karbonil -amino-mettl-2-penem-3-karbonsav -allil -észterből
100 ml metanolban és 20 ml vízben oldott,
1,28 g (2,27 mmól) /5R.6S, 1Ή/-6- [ 1 ’-/3,5-dinitro-benzoil-oxi-/-etil]-2-allil-oxi-karboníl-ami no metil-2-penem-3-karbonsav-allil· észterhez (transz: cisz kb. 95 : 5) 0 C on 5 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk. 20 perc reakcióidő eltelte után a reakcióelegyet 0 “C-on 300 ml etil-acetát és 50 ml telített vizes konyhasóoldat elegyére öntjük, a 13
-13194821 szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist mégegyszer 100 ml etil-acetáttal utánextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban kb. 30 ml térfogatra bepároljuk. 150 ml metilén-kloriddal hígítjuk, mógegyszer nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd rotációs készülékben teljesen bepároljuk. A maradékot 80 g kovasavgélen toluol/etil-acetát 4:1 3:2 eleggyel kromatografáljuk, majd a címben megadott vegyületet éter/hexán-elegyéből (3:7) való kristályosítással kapjuk. Olvadáspont 141 141,5 C. Rf (Merck kész lemezek, toluol/etil acetát 11) 0,20.
b/ /5R,6S, l’R/6-[1’ -/Dimetil-2,3-dime//!-but - 2 -// -szilil- oxi/ -etil ]-2-allil-oxi-karbont !-arnino-met i 1-2-penem- 3 -karbonsavaim -észterből ml 2,6 lutidinben oldott 50 mg /5R, 6S,
R/-6(1’-/dimetil-2,3-dimetil-but-2-il-szililoxi/-etil]-2-allil-oxi-karbonil-amino-metil-2penem 3 karbonsav-allil-észtert 60 mg (kb. 30 mmól) 70 % os HF-karbamid keverékkel elegyítünk és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána a reakcióelegyhez további 5 csepp (kb. 100 mg = kb. 50 mmól) HF-karbamidot adunk A vizskózus elegyet Imlmetilén-kloriddal hígítjuk, egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük és ismét 10 csepp HF-karbamiddal (kb 100 mmól) elegyítjük. A reakcióelegyet további 24 óra eltelte után szobahőmérsékleten vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk A szerves fázist ezután 4 N sósavval és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és rotációs készülékben bepároljuk A képződő nyerstermék éter/hexán-elegyből való átoldása után tiszta, címben megadott vegyületet kapunk, ami azonos az a/ eljarásváltozatban kapott mintával.
34. Példa /3S,4R,1’R/-3-/r-hidroxietit/-4-/N allil oxi-karbonil-glícil-tio-/-2azetidinon ml vízben ós 40 ml 1 N vízben nátrium-hidroxidban 14,2 g (40 mmól) N-allil—oxi -karbont! - tio-glicin-diciklohexil-ammónium-sót oldunk háromszor, egyenként 20 ml metilén-kloriddal exlrahálunk és kb. 1 ml 0,1 N vizes sósavval a Ph-1 7- 8-ra állítjuk. A kapott vizes tiolsav-oldatot 30 C-on 5 percen belül 4,70 g (20 mmól) /3R.4R, 1 ’R/- 3-/1 ’-hidroxi-etil/-4benzoil-oxi-2-azetidinon 100 ml acetonitrillel készített oldatához adjuk. 25 C belső hőmérséklet mellett 2 ml 0,1 N vizes nátrium-hidroxidot adunk hozzá és 25 C-on további 30-35 percig keverjük A feldolgozáshoz egy választótölcserbe 250 ml etil-acetátot és 30 g nátrium-klondot töltünk és hozzáadjuk a reakcióelegyet. Alapos rázás és vizes fázis elválasztása után a szerves fázist mégegyszer 50 ml 5 %-os vizes NaHCCb oldattal és 50-50 ml nátrium-kloridoldattal kétszer mossuk és nátrium szulfáton szárítjuk Az oldószert rotációs készülékben eltávolítjuk és a címben megadott vegyületet amorf por formájában kapjuk. A nyerstermék kovasavgélen kromatográfiásan tisztítható (toluol'etil-acetát 2:3). Rf-érték 0,23 (Merck kész
I4 lemezek, toluol/etil-acetát = 1.4, ninhidrin előhívó reagens).
35. Példa: /5R,6S, I ’R/-/1 ’ -hidroxi-etil/ ~2-ailil-oxi-karbonil-amino-metil-2-penem -3-karbonsav-allil-észter ml metilén-kloridban (friss, Alox-on szűrt) oldott 2,88 g (10,0 mmól) /3S,4R,1 Ή/-3-/r-hidroxi~etil-/-4-/N-allil-oxi-karbonil-glicil-tio/-2-azetidinont (nyerstermék a 34. példából) keverés közben ós a nedvesség kizárása mellett -10 és -15 C között egymás után 3,86 (31,5 mmól) frissen desztillált oxálsav-allil-észter-kloriddal és 7,69 ml (44,8 mmól) N-etil-diizopropil-aminnal elegyítünk ós további 30 percen át -10 C-on keverjük. Az IR-próba jellegzetes oxálimid-kárbonil-abszorpciót mutat 1820 cm -nél.
Feldolgozáshoz a reakcióelegyet 50 ml diklór-etánnal hígítjuk, háromszor jéghideg vízzel és egyszer -jeges-vízzel, és 5 ml telített, vizes NaHCO3-oldattal mossuk. A vizes fázist egyszer diklór-metánnal utánextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a nyersterméket nagyvákuumban szárítjuk. A kapott viszkózus maradékot, amely a /33,4R, 1 ’R/-2[4-/N-allil-oxi-karbonil-glicil-tio/-3-/1 ’-allil-oxalil-oxi-etil/-2-oxo-1 -azetidinil]-2-oxo-ecetsav-allil-észtert (IR /CH2CI2/ 3440 /NH/;
o o o <l II II
1820/N-C-C/; 1720-1760 /C/) tartalmazza 30 ml dioxánban oldjuk és nitrogén atmoszféra alatt szobahőmérsékleten 7 ml (40.2 mmól) tri etil-foszfittel elegyítjük, és ezen a hőmérsékleten hagyjuk állni, 15 óra elteltével az IR-spektrumban n^m lehet oxálimidet kimutatni (sávok 1820 cm -nél). A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot háromszor 2 ml toluollal és 2 ml dékánnal elegyítjük és a vivőanyagot a felesleges foszfit/foszfát eltávolításához nagyvákuumban ismételten lepároljuk. A kapott nyers foszforánt ciklizáláshoz 250 ml dioxánban oldjuk és 5 órán át 105-110 C-on keverjük. Az /5R,6S,1 ’R/-2-allil-oxi-karbonil-amino-metil-6-[1’-/allil-oxaliloxi/ -etil] -2-penem-3-karbonsav-allil -észtert (analitikai célokra a ciklizálás nyerstermékből egy mintát kovasavgélen toluol/etil-acetát 4:1 eleggyel tisztítunk: UV (EtOH) 315 nm; IR (CH2CI2) 3440/NH/; 1790, 1770, 1745, 1720
O lí /C/) tartalmazó reakcióelegyet vákuumban kb 15 ml re bepároljuk és 100 ml metanol/víz-eleggyel (8.2) és 25 ml telített vizes NaHCC>3- oldattal elegyítjük 0 “C-on. 20 perc eltelte után a reakcióelegyet 300 ml etil-acetát és 50 ml víz-elegyére öntjük, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist mégegyszer 100 ml etil -acetát tál utánextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk ós vákuumban, legfeljebb kb. 50 ml térfogatra bepároljuk. 200 ml metilén-kloriddal való hígítás után nát
-14194821 rium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban teljesen bepároljuk. A maradékot 80 g kovasavgélen to luol/etil-acetát 3:2 eleggyel kromatografáljuk, majd éter/hexán (3:7) elegyből való kristályo sítás után kapjuk a címben megadott vegyüle^ tét
Olvadáspont 141-141,5 °C Rf-érték 0,20 (Merck kész lemezek, toluol/etil-acetát 1:1)
36. Példa:!5R,6S, I’R!-2-amino-metU6 / / ’-hidroxi etiH-2-penem-3-karbonsav
313 mg (0,85 mmól) /5R,6S,1'R/-2-allil-oxikarbonil- amino- met il - 6-/1 ’-hidroxi- etil/-2penem-3-karbonsav-allil-észter és 174,6 mg (1,24 mmól) dimedon 7,5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 5 percen át argonnal öblítjük és argon atmoszféra alatt szobahőmérsékleten 27 mg (0,023 mmól) tetrakisz (trifenil-foszfin)palládiummal elegyítjük. Kb. 5 perc eltelte után csapadék kezd kiválni, amit további 2 órai keverés után leszűrünk, kb. 10 mJ tetrahidrofuránnal mosunk, majd 4 ml vízben oldjuk. A beige oldathoz egy mikrospatulahegynyi aktív szenet és 2 mikrospatulahegynyi tonsilt adunk, 5 percig jól keverjük és Hyflo-n tisztára szűrjük. Nagyvákuumban bepároljuk és a kapott sűrű kristálykását 3 ml hideg etanollal elegyítjük és vákuumban leszívatjuk. A színtelen kristályokat 2 ml tetrahidrofuránnal mossuk és nagyvákuumban szárítjuk. A címben megadott vegyületet kapjuk, amelynek Rf-órtéke = 0,50 (DC:H2O, OPTI UPC12); [ű]d = +176 (c — 0,5 víz).
Kitermelési adatok.
Példa
Kitermelés, %-ban
| 4 | 23 |
| 7a | 61,9- 70 |
| 7b | 71,8 |
| 7c | 70,7 |
| 7d | 63 |
| 10 | 57,7 |
| 13a | 63,3 |
| 13b | 65,6 |
| 13c | 67,5 |
| 24 | 65,3 |
| 30 | 90,4 |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (9)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű (4R)-3,4 transz-diszubsztituált azetidinonok— képletbenRí jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,R2 jelentése hidrogénatom vagy halogén(1 4 szénatomos)alkoxi-karbonil csoport, 25 szénatomos alkenil-oxi-karbonil-csoport, tri( 1 -6 szónatomos)alkil-szilil-csoport vagy dinitro-benzoil-csoport, mint R’2 hidroxi-védő csoport,R3 jelentése fenilcsoport ésR4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxil-fenil-csoport, mint R’4 amino28-védőcsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — képletben Rí, R2, R3 és R4 jelentése a fentiekben megadott — persavas kezeléssel5 Bayer-Villiger reakciónak vetünk alá, és kívánt esetben a kapott olyan (I) általános képletű vegyületben, ahol R2 jelentése hidrogénatom, a szabad hidroxicsoportot védett OR’2 hidroxicsoporttá alakítjuk át, és/vagy kívánt esetben a ka10 pott(l) általános képletű vegyületben az R’2hidroxi-védőcsoportot és/vagy az R’4 amino- védőcsoportot lehasítjuk. (Elsőbbsége: 1984.10.01.)
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű ve15 gyületekből indulunk ki; ahol a képletben Rí jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, R
- 3 jelentése fenilcsoport és R4 jelentése hidrogénatom. (Elsőbbsége: 1984. 10. 01)20 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol a képletben Rí hidrogénatom vagy metil-csoport, R2 hidrogénatom, 2,2,2-triklór-etoxi- karbonií-, allil-oxi25 -karbonií- vagy 3,5-dinitro-benzoil csoport. R3 fenilcsoport és R4 hidrogénatom vagy p-metoxi-fenil-csoport. (Elsőbbsége. 1984. 10. 01 )
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás (3R, 4R,1 ’R)-N-p-metoxi-fenil-3-(1’-hidroxi etil)—430 benzoil-oxi-azetidin-2-on előállítására, hogy megelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1984. 10. 01.)
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás (3R, 4R 1’R)-3-(1’-hidroxi-etil)-4-benzoil-oxi-azetidin35 -2-on előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokat alkalma zunk. (Elsőbbsége: 1984. 10. 01.)
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás (3R, 4R,1 ’R/-3-[ 1 ’-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil oxí)40 etil-4-benzoil-oxi-azetidin-2-on előállítására. azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsz tituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk (El· sőbbsége: 1985. 02. 05 )45
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás (3R, 4R1 ’R)-3-[ 1’-(dimetil-2,3-dimetil-but - il szilil oxi) -etil]-4-benzoil-oxi-azetidin-2 on előállt tására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk50 (Elsőbbsége: 1985. 10. 01.)
- 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás (3R,4R, 1’R)-3-[l’-(3,5-dinitro-benzoil-oxi)-etilj-4- benzoil-oxi- azetidin-2-on előáll) tására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztitu55 ált kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbb sége 1985. 10. 01.)
- 9 Az 1 igénypont szerinti eljárás (3R, 4R,1 ’R )-3-(1 ’-allil -oxi-karbonil- oxi-etil)- 4-ben zoil -oxi-azetidin-2-on előállítására, azzal jel60 lemezve, hogy a megfelelően szubsztituált ki indulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége 1985. 02. 05.)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH470084 | 1984-10-01 | ||
| CH51385 | 1985-02-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT41005A HUT41005A (en) | 1987-03-30 |
| HU194821B true HU194821B (en) | 1988-03-28 |
Family
ID=25684797
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU853809A HU194821B (en) | 1984-10-01 | 1985-10-01 | Process for preparing optically active acyl-oxy-azetidinones |
| HU85193A HU198011B (en) | 1984-10-01 | 1985-10-01 | Process for producing optically active acyl-azetidinones |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU85193A HU198011B (en) | 1984-10-01 | 1985-10-01 | Process for producing optically active acyl-azetidinones |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0181831B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0616622A (hu) |
| KR (1) | KR930005983B1 (hu) |
| AT (1) | ATE93520T1 (hu) |
| DE (1) | DE3587546D1 (hu) |
| DK (1) | DK442285A (hu) |
| ES (2) | ES8702887A1 (hu) |
| FI (1) | FI84716C (hu) |
| HU (2) | HU194821B (hu) |
| IE (1) | IE60388B1 (hu) |
| PT (1) | PT81226B (hu) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62164689A (ja) * | 1986-01-14 | 1987-07-21 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 新規β−ラクタム化合物及びその製造法 |
| US4861877A (en) * | 1984-07-05 | 1989-08-29 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for preparing 4-acetoxy-3-hydroxyethylazetidin-2-one derivatives |
| US4791198A (en) * | 1984-07-05 | 1988-12-13 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Beta-lactam compound and preparation thereof |
| EP0221846A1 (de) * | 1985-10-28 | 1987-05-13 | Ciba-Geigy Ag | Optisch aktive Acyloxyazetidinone |
| US4882429A (en) * | 1986-03-03 | 1989-11-21 | Schering Corporation | Stereospecific preparation of (3S,4R,5R)-3-(1-hydroxyethyl)-4-benzoyloxy-azeridinones from L-(-)-theonine |
| US4963670A (en) * | 1986-03-13 | 1990-10-16 | Schering Corporation | Preparation of azetidinones via novel protected intermediates |
| US5008404A (en) * | 1988-08-01 | 1991-04-16 | Schering Corporation | Preparation of azetidinones via novel protected intermediates |
| US4740595A (en) * | 1986-03-13 | 1988-04-26 | Schering Corporation | Preparation of azetidinones via N-protected oxirancecarboxamide intermediates |
| US4827006A (en) * | 1986-03-13 | 1989-05-02 | Schering Corporation | Preparation of azetidinones via novel protected intermediates |
| US5089609A (en) * | 1986-03-13 | 1992-02-18 | Schering Corporation | 4-benzoyl azetidinones |
| AU601180B2 (en) * | 1986-04-30 | 1990-09-06 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for preparing 4-acetoxy-3-hydroxyethylazetidin -2- one derivatives |
| EP0259268A1 (de) * | 1986-09-04 | 1988-03-09 | Ciba-Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Beta-Lactame |
| IT1197873B (it) * | 1986-10-15 | 1988-12-21 | Erba Farmitalia | Procedimento per la preparazione di azetidinoni |
| GB8702139D0 (en) * | 1987-01-30 | 1987-03-04 | Ici Plc | Process |
| US5312914A (en) * | 1987-02-17 | 1994-05-17 | Ciba-Geigy Corp | Process for the manufacture of 4-acetoxy-3-hydroxyethyl-azetidinone |
| EP0279781A3 (de) * | 1987-02-17 | 1989-07-26 | Ciba-Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von 4-Acetoxy-3-hydroxyethyl-azetidinon |
| US5274188A (en) * | 1987-05-04 | 1993-12-28 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the manufacture of 4-acyloxy-3-hydroxyethyl-azetidinones |
| EP0290385B1 (de) * | 1987-05-04 | 1992-10-21 | Ciba-Geigy Ag | Neues Verfahren zur Herstellung von 4-Acyloxy-3-hydroxyethyl-azetidinonen |
| ES2055155T3 (es) * | 1988-11-04 | 1994-08-16 | Ciba Geigy Ag | Procedimiento para la obtencion de aciloxiacetidinonas opticamente activas. |
| US4876365A (en) * | 1988-12-05 | 1989-10-24 | Schering Corporation | Intermediate compounds for preparing penems and carbapenems |
| US4923982A (en) * | 1989-06-21 | 1990-05-08 | Merck & Co., Inc. | Oxidation and reduction method to produce 4-acyloxyazetidin-2-one |
| US5075439A (en) * | 1990-08-17 | 1991-12-24 | Pfizer Inc. | Processes for (3S,4R)-3-[1(R)-t-butyl-dimethylsilyloxy)-ethyl]-4-[1-oxo-3-thiolanylthio(thiocarbonyl)thio]azetidin-2-ones and intermediates therefor |
| KR100205767B1 (ko) * | 1997-04-10 | 1999-07-01 | 이병언 | 아제티디논의 입체 선택적인 제조방법 |
| JP2008247889A (ja) * | 2007-03-05 | 2008-10-16 | Sumitomo Chemical Co Ltd | ε−カプロラクトン化合物の製造方法 |
| CN105001182B (zh) * | 2015-06-26 | 2017-08-25 | 上海应用技术学院 | 一种（2r,3r）‑n‑(苯甲酰基)甲基‑n‑4‑甲氧基苯基‑2,3‑环氧丁酰胺的制备方法 |
| CN114773378A (zh) * | 2022-04-28 | 2022-07-22 | 浙江工业大学 | 一种培南类药物中间体的非对映异构体的合成方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0042026B1 (de) * | 1978-02-02 | 1986-01-08 | Ciba-Geigy Ag | 3,4-Disubstituierte Azetidin-2-onverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| JPS55111463A (en) * | 1979-02-21 | 1980-08-28 | Sankyo Co Ltd | Beta-lactam compound and its preparation |
| JPS56142259A (en) * | 1980-03-11 | 1981-11-06 | Sankyo Co Ltd | Beta-lactam compound and its preparation |
| JPS6048964A (ja) * | 1983-08-26 | 1985-03-16 | Sankyo Co Ltd | ２−アゼチジノン誘導体及びその製造法 |
-
1985
- 1985-09-25 DE DE85810435T patent/DE3587546D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-09-25 AT AT85810435T patent/ATE93520T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-09-25 EP EP85810435A patent/EP0181831B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-09-27 FI FI853737A patent/FI84716C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-09-28 KR KR1019850007180A patent/KR930005983B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-09-30 PT PT81226A patent/PT81226B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-09-30 IE IE240185A patent/IE60388B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-09-30 DK DK442285A patent/DK442285A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-10-01 HU HU853809A patent/HU194821B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-10-01 HU HU85193A patent/HU198011B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-10-01 ES ES547464A patent/ES8702887A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-10-01 ES ES557111A patent/ES8802380A1/es not_active Expired
-
1991
- 1991-08-08 JP JP3198195A patent/JPH0616622A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI853737L (fi) | 1986-04-02 |
| KR930005983B1 (ko) | 1993-07-01 |
| ATE93520T1 (de) | 1993-09-15 |
| FI853737A0 (fi) | 1985-09-27 |
| ES8702887A1 (es) | 1987-01-16 |
| IE852401L (en) | 1986-04-01 |
| PT81226B (pt) | 1988-01-22 |
| EP0181831B1 (de) | 1993-08-25 |
| IE60388B1 (en) | 1994-07-13 |
| HU198011B (en) | 1989-07-28 |
| PT81226A (de) | 1985-10-01 |
| EP0181831A3 (en) | 1986-08-13 |
| FI84716C (fi) | 1992-01-10 |
| DE3587546D1 (de) | 1993-09-30 |
| ES8802380A1 (es) | 1988-05-16 |
| KR860003213A (ko) | 1986-05-21 |
| ES547464A0 (es) | 1987-01-16 |
| EP0181831A2 (de) | 1986-05-21 |
| DK442285D0 (da) | 1985-09-30 |
| JPH0616622A (ja) | 1994-01-25 |
| HUT42437A (en) | 1987-07-28 |
| ES557111A0 (es) | 1988-05-16 |
| HUT41005A (en) | 1987-03-30 |
| DK442285A (da) | 1986-04-02 |
| FI84716B (fi) | 1991-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU194821B (en) | Process for preparing optically active acyl-oxy-azetidinones | |
| CA1095026A (en) | Cyclization to form cephem ring and intermediates therefor | |
| JPH0670006B2 (ja) | ベータラクタム抗生物質中間体 | |
| NO158540B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-penem-forbindelser. | |
| JPH0631254B2 (ja) | ペネム化合物の製法 | |
| US4138403A (en) | Azabicycloheptanes | |
| EP0080162B1 (en) | 2-(fluoroalkylthio)substituted penems, processes for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4713450A (en) | 2-thiacephems and (5R) penems derivatives | |
| Fujimoto et al. | From Penicillin to Penem and Carbapenem. VII.: Synthesis and Antibacterial Activity of Penem Derivatives | |
| HU193959B (en) | Process for producing anhydropenicillin derivatives | |
| FR2483924A1 (fr) | Derives d'acide peneme-3-carboxylique, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique | |
| HU209952B (en) | New process for producing optically active oxazolidine and imidazolidine derivatives | |
| US4675396A (en) | 7-Oxo-4-thia-1-azabicyclo(3,2,0)heptane derivatives | |
| JPH066570B2 (ja) | ４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オン誘導体の製造法 | |
| US4769451A (en) | Synthesis of carbapenems using n-substituted azetidinones | |
| JPS6187661A (ja) | 光学的に活性なアシルオキシアゼチジノン及びその製造方法 | |
| JPH04230360A (ja) | 複素環誘導体 | |
| JPH0479333B2 (hu) | ||
| JPS62106074A (ja) | 光学活性アシルオキシアゼチジノン | |
| JP2620846B2 (ja) | １−ブテニルスルフィド誘導体およびその製造法 | |
| US4760058A (en) | Penam derivatives | |
| JPH11255767A (ja) | アゼチジン―２―オンの１―イソチアゾリジノン誘導体及びその製造方法 | |
| JPH059425B2 (hu) | ||
| JPH0247995B2 (hu) | ||
| US5134231A (en) | 3(1-hydoxyethyl)azetidinone compounds and their production |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |