HU194181B - Process for production of 6-chlor-n-methil-2,3,4,5-tetrahydro-1 h-3-benzasephine - Google Patents
Process for production of 6-chlor-n-methil-2,3,4,5-tetrahydro-1 h-3-benzasephine Download PDFInfo
- Publication number
- HU194181B HU194181B HU853190A HU319085A HU194181B HU 194181 B HU194181 B HU 194181B HU 853190 A HU853190 A HU 853190A HU 319085 A HU319085 A HU 319085A HU 194181 B HU194181 B HU 194181B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- tetrahydro
- trichlorobenzene
- aluminum chloride
- ethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás 6-klór-N-metil-23,4,
5-tetrahidro-lH 3-benzaz.epin előállítására. A vegyület alfaj-antagonista, emellett széles spektrumú kardiovaszkuláris hatása van. Különösen hatásos a vegyület vérnyomáscsökkentőszerként (4.465.677. számú USA-beli szabadalmi leírás).
Az előzőekben említett szabadalmi leírás szerint a találmány szerinti vegyületet N-metil-N-[2-(2’-klór-fenil)-etil]-2-klór-etil-amin-hidroldorid ciklizálásával állítják elő Friedel-Crafts körülmények között. A ciklizálást Lewis-savval. például alumínium-kloriddal vagy ammónium-klorid olvadékban végzik.
A 4.251.660. és 4.200.754. számú USA-beli szabadalmi leírások tetrahidroizokinolin-származékok előállítását ismertetik. Mindkét eljárásban ciklizálószerként alumínium-kloridot alkalmaznak. A 4.251.660 számú szabadalmi leírás szerint a reakciót szerves oldószer nélkül folytatják le. A 4.200.754 számú szabadalmi leírás szerint a reakciót a szokásos Friedel-Crafts oldószerekkel, például metilén-kloriddal, tetraklór-etilénnel vagy diklór-etánnal folytatják le. A Friedel-Crafts reakcióban még alkalmazott oldószerek a nitro-benzol és a dekalin.
Az ismertetett eljárások, amelyek vagy a szokásos oldószereket használják vagy olvadékban dolgoznak, 6 -klór-N-me til -2,3,4,5 -te trahidro-1 H-3 -benzaze pin kereskedelmi méretekben történő előállítására alkalmatlannak bizonyultak. Az ismert eljárások szerint nagyon kis kitermelés volt elérhető, a kitermelés általában nem volt nagyobb 25%-nál, emellett nemkívánt izomerek és szennyeződések keletkeztek.
Az előzőekben említett Friedel-Crafts oldószerek mellett klórozott szerves oldószerek, például monoklór- vagy diklór-benzol alkalmazása esetén is kis kitermeléseket értek el.
A találmány szerinti oldószerként triklór-benzolt használó eljárás - figyelembevéve a technika állását — meglepő.· Az eljárással a kívánt 6-klór-izomert szelektíven lehet előállítani, így például a 7-klór-izoiner keletkezése kismértékű. A szokásos Friedel-Crafts oldószerekkel ellentétben, amelyeknek alkalmazásakor a reakcióelegy folyékony fázissá és szilárd fekete masszává válik szét, a találmány szerinti eljárásban ilyen szétválás nincsen és triklór-benzol alkalmazása esetén csaknem kvantitatív a kitermelés. Az eljárás tiszta és könnyen átvihető kereskedelmi méretekbe. Ezen kívül az eljárás gazdaságos és a kitermelés sokkal magasabb, mint az ismert eljárásoknál.
A találmány szerinti eljárást az a) reakcíóvázlát mutatja.
Az eljárás szerint az N-metil-N-[2-(2’-klór-fenil)-etilj-2-hidroxi-etil-amint [(I) képietű vegyület] klórozószerrel, például foszfor-pentakloriddal klórozzuk triklórbenzolban és in situ alakítjuk át az N-metil-N-[2-(2 ’-klór--fenil )-e til ]- 2-klór-etil-amin-hidrokloriddá [(II) képietű vegyület]. A kapott vegyületet nem izoláljuk, hanem a reakcióelegyhez alumínium-kloridot adunk és így közvetlenül alakítjuk az N-metil-6-klór-benzazepln-hidrokloriddá. A reakciót mintegy 180— -215 °C hőmérsékleten (visszafolyatási hőmérséklet) folytatjuk le, mintegy 3-8 órán át a hőmérséklet, a nyomás és az aluminium-klorid koncentrációjának függvényében. Nyomás alkalmazása esetén nagyobb mennyiségű aluminium-klorid használható, így a reakcióidő lényegesen, például negyedrészre csökkenthető. Az alkalmazott nyomás előnyösen 2 atmnál nagyobb. A hidrokloridsóból vizes alkáli-oldattal felszabadított szabad bázist desztillációval tisztítjuk.
majd hidroktoridsójává alakítjuk és metanol/etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk.
A reakcióelegyet szokásosan adott esetben ismert módon feldolgozzuk. Ez azt jelenti, hogy a reakcióelegyet mossuk, eltávolítjuk az alumíniumsót, majd a végterméket extraháljuk és tisztítjuk.
A találmány szerinti eljárást lefolytathatjuk a triklór-benzol izomerjeinek az alkalmazásával, így például használhatjuk az 1,2,4-, az 1,2,3- vagy az 1,3,5-triklór-benzolt vagy ezek elegyét oldószerként. Előnyösen a technikai minőségű 1,2,4-izomert használjuk, mivel ennek a legalacsonyabb az olvadáspontja (17 °C) és így a legnagyobb hőmérséklettartományban lehet folyadékfázisban dolgozni.
A ciklizálószer az aluminium-klorid, amely Friedel-Crafts komplexet képez és ez hajtja végre a ciklizállást, amelynek eredményeképpen a kívánt terméket kapjuk. Az alumínium-kloridot használhatjuk sztöchiometrikus mennyiségben. A gyakorlatban 2,4-3 mólekvivalensnyi alumínium-kloridot használunk a kiindulási vegyületre [(I) képietű vegyület] vonatkoztatva. Feleslegben alkalmazott aluminium-klorid nem hat károsan a reakcióra.
A következő példa találmányunkat szemlélteti, de nem korlátozza azt.
Példa
121 liter 1,2,4-triklór-benzol és 19,5 kg (75,0 mól) N-metil-N [2-(2’-klór-fenil)-etil]-2-hidroxi-etil-amin elegyét 20-30 C hőmérsékleten kevertük. így homogén oldatot kaptunk. A reakcióelegyhez hozzáadtunk
7,2 kg foszfor-pentakloridot (34,6 mól) és a hőmérsékletet 110 °C-ra emeljük.
A kapott N-metil-N-[2-(2’-klór-fcnil)-etil]-2-klór-etil-amin-hidrokloridot tartalmazó oldathoz lassan hozzáadtunk 24,4 kg (18,3 mól) alumínium-kloridot, miközben a hőmérsékletet 95—110 °C-on tartottuk. A reakcióelegyet ezután hat órán át 205 °C hőmérsékleten visszafolyatás közben forraltuk.
A reakcióelegyet lehűtés után 2 órán át 80 °C hőmérsékleten savas/vizes eleggyel (450 liter víz, 18 liter sósav) kevertük. A kapott reakcióelegyet hagytuk leülepedni és a triklór-benzolos fázist elválasztottuk.
A vizes fázist toluollal elegyítettük (120 liter) és a kapott kétfázisú elegy pH-értékét 50%-os vizes, nátrium-hidroxid-oldattal legalább 11 -re állítottuk be.
A vizes fázist toluollal (120 liter) extraháltuk ésa fázisokat elválasztottuk. A vizes fázist elöntöttük és a toluolos fázist frakcionáltan desztilláltuk. A toluolt eltávolítottuk és a 134—143 °C edényhőmérsékletnél és 126-140 °C gőzhőmérsékletnél, 15-20 torr nyomáson távozó desztillátumot összegyűjtöttük. így 91%-os kitermeléssel kaptuk a 6-klór-3-metil-2,3,4,5tetrahidro-lH-3-benzazepint szabad bázisként.
A kapott olajos bázist toluolban vízmentes hidrogén-kloriddal kezeltük, majd metanol/etil-acetát elegyéből átkristályosítottuk, így kaptuk a 6-klór-3-tnetil-2 3,4,5 -tetrahldro-1 Η-3-benzazepin-hidrokloridot, op.: 268-270’C (bomlás).
Claims (3)
1. Eljárás 6-klór-N-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3· -benzazepinnek adott esetben in situ N-metU-N-p·^’· -klór-lenil)-etil]-2-hidroxi-etil-aminból foszfor-pentakloriddal előállított N-metil-N-[2-(2’-klór-fenil>etil]·
-2194.181
-2-klór-etil-aminból alumínium-klorlddal való előállításira, azzal jellemezve, hogy a reakciót triklór-benzolban folytatjuk le.
2. Az 1. Igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként 1,2,4-triklór-benzolt alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót mintegy 180-215 °C hőmérsékleten mintegy 3—8 órán át folytatjuk le.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/647,552 US4541954A (en) | 1984-09-05 | 1984-09-05 | Method for preparing 6-chloro-N-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT38617A HUT38617A (en) | 1986-06-30 |
| HU194181B true HU194181B (en) | 1988-01-28 |
Family
ID=24597406
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU853190A HU194181B (en) | 1984-09-05 | 1985-08-21 | Process for production of 6-chlor-n-methil-2,3,4,5-tetrahydro-1 h-3-benzasephine |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4541954A (hu) |
| EP (1) | EP0174118A3 (hu) |
| JP (1) | JPS6168469A (hu) |
| KR (1) | KR860002470A (hu) |
| AU (1) | AU581918B2 (hu) |
| CA (1) | CA1244017A (hu) |
| DK (1) | DK379985A (hu) |
| EG (1) | EG17149A (hu) |
| ES (1) | ES8609266A1 (hu) |
| FI (1) | FI853255L (hu) |
| GR (1) | GR852041B (hu) |
| HU (1) | HU194181B (hu) |
| IL (1) | IL76100A0 (hu) |
| NO (1) | NO853255L (hu) |
| NZ (1) | NZ213141A (hu) |
| PH (1) | PH20796A (hu) |
| PT (1) | PT81018B (hu) |
| ZA (1) | ZA856268B (hu) |
| ZW (1) | ZW13385A1 (hu) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993000811A1 (en) * | 1991-07-01 | 1993-01-21 | The General Hospital Corporation | Invertebrate phenylethanolamine transporter and the use thereof |
| CA2100678A1 (en) * | 1991-12-06 | 1993-06-07 | Hiroshi Kagawa | Film type battery and layer-built film type battery |
| US6953787B2 (en) | 2002-04-12 | 2005-10-11 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 5HT2C receptor modulators |
| AU2004267016B2 (en) | 2003-06-17 | 2011-11-24 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Benzazepine derivatives useful for the treatment of 5HT2C receptor associated diseases |
| EA016558B1 (ru) | 2003-06-17 | 2012-05-30 | Арена Фармасьютикалз, Инк. | Производные бензазепина, используемые для лечения заболеваний, ассоциированных с 5-ht-рецептором |
| KR101281919B1 (ko) | 2004-12-21 | 2013-07-03 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | (ｒ)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1ｈ-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드의 결정질 형태 |
| KR101426850B1 (ko) | 2004-12-23 | 2014-08-05 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 5ｈｔ２ｃ 수용체 조정물질 조성물 및 그의 사용 방법 |
| JP5199997B2 (ja) | 2006-04-03 | 2013-05-15 | アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | ８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−３−ベンズアゼピンおよびこれに関連する中間体を調製するためのプロセス |
| ES2522587T3 (es) * | 2006-12-05 | 2014-11-17 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Procesos para preparar (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepina e intermedios de la misma |
| WO2009111004A1 (en) * | 2008-03-04 | 2009-09-11 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of intermediates related to the 5-ht2c agonist (r)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine |
| WO2010148207A2 (en) | 2009-06-18 | 2010-12-23 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of 5-ht2c receptor agonists |
| KR20130112848A (ko) | 2010-06-02 | 2013-10-14 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 5-ｈｔ2ｃ 수용체 아고니스트의 제조 방법 |
| WO2012030957A2 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Non-hygroscopic salts of 5-ht2c agonists |
| KR20140091458A (ko) | 2010-09-01 | 2014-07-21 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 신장 손상을 갖는 개체에 대한 로카세린의 투여 |
| JP6272695B2 (ja) | 2010-09-01 | 2018-01-31 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 体重管理のために有用な５−ｈｔ２ｃアゴニストの改変放出剤形 |
| WO2012030938A1 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Salts of lorcaserin with optically active acids |
| CA2886875A1 (en) | 2012-10-09 | 2014-04-17 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Method of weight management |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1118688A (en) * | 1967-02-17 | 1968-07-03 | Scherico Ltd | Novel benzazepines and process for making same |
| CH481110A (de) * | 1967-02-17 | 1969-11-15 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von 1,2,4,5-Tetrahydro-3-azepinen |
| US4251660A (en) * | 1978-08-10 | 1981-02-17 | Smithkline Corporation | Method for preparing tetrahydroisoquinolines |
| US4200754A (en) * | 1979-02-02 | 1980-04-29 | Smithkline Corporation | Method for preparing 7,8-dichloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline |
| IE53962B1 (en) * | 1981-11-27 | 1989-04-26 | Smithkline Beckman Corp | 3-benzazepines as alpha-2 antagonists |
| EP0161350A1 (en) * | 1981-11-27 | 1985-11-21 | Smithkline Beckman Corporation | Process for preparing benzazepines |
| ZA827887B (en) * | 1981-11-27 | 1983-11-30 | Smithkline Beckman Corp | Pharmaceutical compositions and method of producing alpha2 antagonism |
-
1984
- 1984-09-05 US US06/647,552 patent/US4541954A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-08-14 EP EP85305780A patent/EP0174118A3/en not_active Ceased
- 1985-08-15 IL IL76100A patent/IL76100A0/xx unknown
- 1985-08-19 PH PH32660A patent/PH20796A/en unknown
- 1985-08-19 NZ NZ213141A patent/NZ213141A/xx unknown
- 1985-08-19 NO NO853255A patent/NO853255L/no unknown
- 1985-08-19 CA CA000488976A patent/CA1244017A/en not_active Expired
- 1985-08-19 ZA ZA856268A patent/ZA856268B/xx unknown
- 1985-08-20 JP JP60183788A patent/JPS6168469A/ja active Pending
- 1985-08-20 ZW ZW133/85A patent/ZW13385A1/xx unknown
- 1985-08-20 ES ES546285A patent/ES8609266A1/es not_active Expired
- 1985-08-21 AU AU46481/85A patent/AU581918B2/en not_active Ceased
- 1985-08-21 HU HU853190A patent/HU194181B/hu unknown
- 1985-08-21 DK DK379985A patent/DK379985A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-08-22 GR GR852041A patent/GR852041B/el unknown
- 1985-08-22 KR KR1019850006061A patent/KR860002470A/ko not_active Application Discontinuation
- 1985-08-23 FI FI853255A patent/FI853255L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-08-23 PT PT81018A patent/PT81018B/pt unknown
- 1985-09-04 EG EG545/85A patent/EG17149A/xx active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0174118A3 (en) | 1986-12-30 |
| JPS6168469A (ja) | 1986-04-08 |
| AU4648185A (en) | 1986-03-13 |
| FI853255L (fi) | 1986-03-06 |
| AU581918B2 (en) | 1989-03-09 |
| EG17149A (en) | 1989-06-30 |
| CA1244017A (en) | 1988-11-01 |
| DK379985D0 (da) | 1985-08-21 |
| GR852041B (hu) | 1985-12-19 |
| KR860002470A (ko) | 1986-04-26 |
| PT81018A (en) | 1985-09-01 |
| ES546285A0 (es) | 1986-09-01 |
| DK379985A (da) | 1986-03-06 |
| ES8609266A1 (es) | 1986-09-01 |
| PH20796A (en) | 1987-04-14 |
| NZ213141A (en) | 1988-07-28 |
| HUT38617A (en) | 1986-06-30 |
| US4541954A (en) | 1985-09-17 |
| ZW13385A1 (en) | 1985-11-20 |
| EP0174118A2 (en) | 1986-03-12 |
| ZA856268B (en) | 1986-07-30 |
| IL76100A0 (en) | 1985-12-31 |
| FI853255A0 (fi) | 1985-08-23 |
| NO853255L (no) | 1986-03-06 |
| PT81018B (en) | 1987-06-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU194181B (en) | Process for production of 6-chlor-n-methil-2,3,4,5-tetrahydro-1 h-3-benzasephine | |
| EP1598333B1 (fr) | Procédé de synthèse du (1S)-4,5-diméthoxy-1-(méthylaminométhyl)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application à la synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable | |
| US7112673B2 (en) | Dibenzo [b,f]azepine intermediates | |
| US4634768A (en) | Halo-containing 3-methylflavone-8-carboxylic acid derivatives | |
| EP2241554B1 (fr) | Nouveau procédé de synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable | |
| RU2320655C2 (ru) | УЛУЧШЕННЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ α-ПОЛИМОРФНОГО БРОМГИДРАТА ЭЛЕТРИПТАНА | |
| FI75346C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-acyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2h-pyrazino-/2,1-a/-isokinolin-4-oner och vid foerfarandet anvaendbar mellanprodukt. | |
| US6500954B1 (en) | Synthesis of 5- or 8-bromoisoquinoline derivatives | |
| DE3688788T2 (de) | Benzazepinderivate. | |
| US6559319B2 (en) | Synthesis of compounds useful in the manufacture of ketorolac | |
| US6262308B1 (en) | Process for the preparation of racemic sertraline | |
| JP2543983B2 (ja) | ４―ジ置換フェニル―１―テトラロン類の製造方法 | |
| US7442838B2 (en) | Polymorphic forms of sertraline hydrochloride | |
| WO1998005657A1 (en) | 2,3-dihydro-1,4-benzothiazepines, their preparation and their use as intermediates | |
| US4697024A (en) | Medroxalol intermediates | |
| KR20060042120A (ko) | 1,3-디히드로-2ｈ-3-벤즈아제핀-2-온 화합물의 합성 방법,및 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염의 합성에서의 용도 | |
| US20030162975A1 (en) | Method for preparing substituted 5-amino-n-phenyl-1,2,4-triazole-3-sulfonamides | |
| NZ209479A (en) | Phenethylamine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| KR100486316B1 (ko) | 5,11-디히드로-6에이치-디벤즈[비,이]아제핀-6-온의새로운 제조방법 | |
| US4772747A (en) | Preparation of 2,4,6-trichlorophenylhydrazine | |
| KR100486320B1 (ko) | 5,11-디히드로-6에이치-디벤즈[비,이]아제핀-6-온의제조방법 | |
| US20040242879A1 (en) | Process for preparing 1-methyl-3-phenylpiperazine using a novel intermediate | |
| JPH10114729A (ja) | アミノフェノールの製造 | |
| FI56672C (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av 2-amino-benzaminer | |
| US4701541A (en) | Medroxalol intermediates |