[go: up one dir, main page]

HU193932B - Process for producing peroral antidiabetics in form of galenic pharmaceutical compositions - Google Patents

Process for producing peroral antidiabetics in form of galenic pharmaceutical compositions Download PDF

Info

Publication number
HU193932B
HU193932B HU842206A HU220684A HU193932B HU 193932 B HU193932 B HU 193932B HU 842206 A HU842206 A HU 842206A HU 220684 A HU220684 A HU 220684A HU 193932 B HU193932 B HU 193932B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
active ingredient
solution
gliquidone
benzoic acid
dissolution
Prior art date
Application number
HU842206A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT34689A (en
Inventor
Rolf Brickl
Gottfried Schepky
Andreas Greischel
Eckhard Rupprecht
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of HUT34689A publication Critical patent/HUT34689A/hu
Publication of HU193932B publication Critical patent/HU193932B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

A találmány új, orálisan szedhető antidiabetikus hatású galenikus gyógyszerkészítményekre, és ezek előállítására vonatkozik.
Az orálisan szedhető antidiabetikumok hatóanyagként szulfonil-karbamidszármazékokat, így a gliquidont, vagy szubsztituált fenil-karbonsavszármazékokat tartalmaznak. További előnyös szulfonil-karbamid hatóanyagtartalmú gyógyszerkészítmények többek között a glibenclamid, glibornurid, glisoxepid, glipizid és a gliclazid. A gliquidon esetében a hatóanyag a vércukorszint csökkentő hatású 1 -ciklohexil-3- [ [p- [2- (3,4-dihidro-7-metoxi-4,4-dimetil-1,3-dioxo-2- (1H) -izokinolil) -etil ] -fenil] -szulfonil] -karbamid. További antidiabetikus hatású vegyületekként szerepelhetnek az (I) általános képletü 4-[2-(aroil-amino) -etil] -benzoesavszármazékok — a képletben R, haiogénatomot, előnyösen klóratomot jelent, és R2 1—3 szénatomos alkoxicsoportot, vagy piperidin-1-ilcsoportot, vagy oktametilén-iminocsoportot jelent — és a (II) általános képletü szubsztituált 4- (aralkil-amino-karbonil-metil)-benzoesavszármazékok, a képletben R3 1—4 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen n-propilcsoportot, vagy fenilcsoportot jelent, R4 piperidin-1 -il-, pirrolidin-1 -ilvagy hexametilén-iminocsoportot jelent, és R5 hidrogén- vagy halogénatomot, előnyösen klór- vagy fluoratomot, vagy metil- vagy metoxicsoportot jelent. Használhatjuk azonban ezeknek a hatóanyagoknak az elegyét is.
A mikrónizált gliquidon kereskedelmi forgalomban levő gyógyszerkészítmény, ami a hatóanyagon kívül .kukoricakeményítőt, tejcukrot és magnézium-sztearátot tartalmaz. Ez a gliquidon tartalmú gyógyszerkészítmény biztos antidiabetikumnak bizonyult, és megvan az a nagy előnye, hogy beszűkült veseműködés esetén is alkalmazható.
Általánosságban a következő a probléma az emésztőnedvekben nehezen oldódó hatóanyagok — ezekhez tartoznak az előbbiek is — orális alkalmazásánál: a hatóanyag sok esetben csak tökéletlenül tud felszívódni, és a vérben a hatóanyag koncentrációja inter- és intraindividuálisan erősen ingadozó lehet. Az orálisan szedhető antidiabetikumoknál továbbá különösen fontos a hatáskezdet és a hatástartam, mivel a gyógyszerhatásnak összhangban kell lennie a táplálékfelvétel által kiváltott vércukorszint növekedéssel. Ez az eddig rendelkezésre álló antidiabetikus gyógyszerkészítményeknél nem valósult meg, ezeknél a gyógyszerhatás és a táplálékfelvétel utáni fiziológiás inzulinszükséglet időben nincs kielégítően összehangolva. A gyógyszerhatás gyakran túl későn kezdődik;gyakran a maximális hatást olyan időpontban éri el,amikor a táplálékfelvétel utáni vérglükózszint gyógyszeres kezelés nélkül is csökkenne. Ezután pedig a gyógyszerhatás még mindig tart, amikor a vérglükózszint a kiindulási értéket már újból elérte (lásd Bergert, Pelzer és Froesch: Diabetische Enteropathie, Hypoglykamien (Verlag 2
Hans Hüber, Bern-Stuttgart-Wien 1974 (művében) .
Azt is megkísérelték, hogy a szulfonil-karbamidszármazékok vércukorszint csökkentő hatását úgy szinkronizálják a vércukorszintnek a táplálékfelvétel miatti emelkedésével, hogy a páciens a szulfonil-karbamid hatóanyagot az étkezés előtt a megfelelő időben vegye be. A tapasztalat azonban azt mutatta, hogy a hatóanyagnak fél órával az étkezés előtti bevétele nem vezetett kielégítő hatásnövekedéshez (lásd Sartor és társai, Eur. J. Clin. Pharmacolog. 21 403-408 (1982)), többek között a fent említett hosszú hatástartam miatt. Ezenkívül a gyógyszer bevétele és a táplálékfelvétel közötti időt csak klinikán lehet megbízhatóan ellenőrizni.
Ezt a problémát az emésztőnedvekben nehezen oldódó hatóanyagoknál megpróbálták úgy megoldani, hogy a galenikus gyógyszerkészítmények fejlesztésénél a magában nehezen oldódó hatóanyag oldódási hajlamát (díssolution rate) iparkodtak optimálni. Ez sikerü't például a hatóanyag felületének a növelésével. Így a 2 348 334 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírás olyan gyógyszerkészítményt ismertet, amelyben a 3—10 m2/g felületű hatóanyag (szintén vércukorszint csökkentő hatású vegyület) nedvesítőszer mellett van jelen.
Ezt a célt azonban azáltal is el lehet érni, hogy a hatóanyagot oldott állapotban lehetőleg nagy fajlagos felületű hordozóanyagra visszük fel, majd az oldószert eltávolítjuk (lásd H. Rupprecht, Acta Pharm. Technoi. 26/1, 13. oldaltól, (1980)).
Ezenkívül megkísérelték az oldódási hányadot (dissolution rate) sóképzők hozzáadásával megjavítani (lásd 31 24 090.9 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat). Az oldékonyság és az oldódási sebesség javítása céljából szilárd diszperziókat is előállítottak. Ezek a hatóanyagból és egy vagy több vízoldható hordozóanyagból állnak, adott esetben felületaktív anyagokkal kombinálva. Ilyen diszperziók előállítása céljából a hatóanyagból vagy adott esetben sójából és a hordozóanyagból homogén olvadékot készítünk (lásd 23 55 743 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozata;i irat). Más eljárásnál a hatóanyagot és a hordozót közös oldószerben oldjuk, és végül az oldószert eltávolítjuk. Vízoldható hordozóanyagként szerepelhetnek többek között a polivinil-pirrolidon, illetve a polietilén-glikolok (lásd H. R.Merkle, Acta Pharm. Technoi. 27/ /4, 193. oldaltól (1981) és W. L. Chiou, S. Riegelmann, J. Pharm. Sci. 60/9, 128. oldaltól (971)).
Ha a bevezetőben említett vegyüieteket ta talmazó gyógyszerkészítmények előállítására a következő, az irodalomban leírt eljárásokkal követjük, úgy alig érünk el jobb oldódási hányadot (dissolution rate) a hatóanyagra, például a gliquidonra nézve: a sóképzés magában nem növeli az oldódási hányadot
-2193932 (lásd 3. táblázat, 6. példa), a hatóanyagnak, például a gliquidonnak hordozóra való felvitele magában szintén nem hozza a kívánt eredményt (lásd 1. példa, összehasonlító rész). A megfelelő kísérleteknél, amiket később még behatóan tárgyalunk, az oldódási hányadot meghatároztuk, és a gliquidon esetében ez nem bizonyult nagyobbnak, mint azok a feloldódási sebességek, amiket az ismert gliquidon tartalmú készítmények mutatnak.
Meglepő módon azt találtuk, hogy olyan találmány szerinti gyógyszerkészítményeket, amelyekből a hatóanyag nagyon gyorsan és tökéletesen szabaddá válik, úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagokat bázikus segédanyagok segítségével, egy vagy több oldásközvetítő anyag jelenlétében oldatba viszünk. Oldásközvetítő anyagként polivinil-pirrolidon, és adott, esetben más oldásközvetítő anyag szolgál. Az oldatot szárazra pároljuk, és adott esetben a kívánt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. Minden esetben azonban a hatóanyagnak a bázikus, illetve savas segédanyaghoz való mólarányát úgy kell megválasztani, hogy a bázikus segédanyag feleslegben legyen.
Fontos, hogy annyi bázikus, illetve savas segédanyagot adjunk a hatóanyaghoz, hogy az in vivő gyorsan és tökéletesen feloldódjék. Ez csak akkor lehetséges, ha a hatóanyagnak a bázikus segédanyaghoz való mólaránya kisebb, mint 1:1.
Ahhoz, hogy például 2,5 súlyrész gliquidont 50 súlyrész vízben feloldjunk 0,7 súlyrész etiléndiamin-monohidrát, 3,0 súlyrész N-metil-glükamin vagy 3,5 súlyrész dietanol-amin kell.
Ha összehasonlítjuk a mólarányokat, amik feltétlenül szükségesek ahhoz, hogy a hatóanyag gyorsan és tökéletesen feloldódjék, úgy a következő kép adódik:
gliquidon (M=527,6) : etiléndiamin-monohidrát (M=78,1) = 1:1,89; gliquidon: N-metil-glükamin (M.= 195,21) = = 1:3,24;
gliquidon: dietanol-amin (M= 105,14) = 1:7,03 gliquidon: L-lizin (M= 146,2) = 1:4,33
Ezt a tapasztalatot a gliquidonnak a mindenkori bázikus segédanyaggal való tiszta sóképzésével nem lehet megmagyarázni; azonban úgy tűnik, hogy a bázisfeleslegnek pótlólagos stabilizáló hatása van. Ezek a jelenségek a többi hatóanyagra is igaznak bizonyultak. Ez az effektus a szakemberek számára sem volt előrelátható.
Az oldatokat polivinil-pirrolidonnal, mint oldásközvetítő anyaggal készítjük el, az anyag a bepárlás után egyidejűleg hordozóanyagként is szolgál. A hatóanyagnak és a bázikus segédanyagnak a polivinil-pirrolidon olvadékába való közvetlen bedolgozása azért hiusul meg, mert ez a hordozó már az olvadáspont elérése előtt elbomlik.
Bázikus segédanyagként szerepelhet egy sor szervetlen vagy szerves bázis, amelyek legalább az alkalmazott dózistartományban fiziológiailag közömbösek, például nátrium4
-hidroxid, kálium-hidroxid, ammónia, trinátrium-foszfát, dietanol-amin, etiléndiamin, N-metil-glükamin vagy L-lizin. A hatóanyagnak a bázikus segédanyaghoz, illetve segédanyagkeverékhez való moláris aránya előnyösen 1:1,1—1:10 közötti; a bázisnak ennél nagyobb feleslege sok esetben azonban előnyös lehet.
Ahhoz, hogy olyan koncentrált oldatokat tudjunk stabilizálni, mint amilyeneket a találmány szerinti készítmények alkalmazásánál előállítunk, az oldathoz polivinil-pirrolidont, mint oldásközvetítő anyagot és/vagy emulgeáló anyagokat kell adni. Ilyen lehet még többek közt a polioxi-etilén-polioxi-propilén polimer, polietilén-glikol 4000 vagy 6000, polietoxilezett szorbitán-monooleát, szorbit, glicerin — polietilén-glikol-oxi-sztearátok és a polioxi-etilén-zsíralkohol-éterek. A hatóanyag oldódási hányadának kialakításában fontos szerepet játszik mind az oldásközvetítő vegyületek fajtája, mind pedig ezek mennyiségi viszonya. A hatóanyagnak, például a gliquidonnak az oldásközvetítő vegyületek összmenynyiségéhez viszonyított aránya előnyösen 1:1-1:10.
A hatóanyag, a bázikus segédanyagok, valamint az oldásközvetítő- és/vagy emulgeáló anyagok oldatának előállítására elsősorban vizet vagy poláros oldószert alkalmazunk, így kis szénatomszámú alkoholokat, például etanolt, izopropanolt, ketonokat, így acetont, vagy ezeknek vízzel alkotott elegyét.
A hatóanyag bedolgozásához a találmány szerinti oldásos eljárás alkalmazásával, a 23 55 743 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratból ismert olvadékos eljárás helyett a nem olvadó, molekulárdiszperz, oldásközvetítő polivinil-pirrolidont a hatóanyagokkal együtt dolgozhatjuk fel.
A problémának a fent vázolt megoldása a következő okokból meglepő: az emésztőnedvekben nehezen oldódó hatóanyagok bedolgozására szolgáló, az irodalomban leírt, a következőkben felsorolt eljárási módok, amiket az előbb megnevezett hatóanyagokat tartalmazó készítmények előállítására alkalmaznak, a hatóanyag oldódási hányadát (dissolution rate) jelentős mértékben nem növelik, és nem képesek javítani a kereskedelmi forgalomban levő, gliquidontartalmú gyógyszerkészítmények oldódási hányadát sem.
A következőkben néhány idevonatkozó kísérletet ismertetnénk. Az oldódási hányadot 5, illetve 30 perc után határoztuk meg az USP XX Paddle módszer szerint, 900 ml Mcllvaine pufferben, 7,0 pH-értéknél, 37°C-on és 100 perc1 fordulatszámon. Minden meghatározáshoz 4,0 mg hatóanyagnak megfelelő menynyiségű gyógyszerkészítményt használunk fel, minden meghatározást kétszer megismételünk, és a középértéket a mindenkori eredményekből számítottuk.
Á gliquidon felületnövelésénél az oldódási hányad meghatározására 30 súlyrész ható3
-3193932 anyagot oldottunk fel 150 súlyrész diklór-metánban, és az oldatot 210 súlyrész tablettahordozóra vittük fel. Az oldat rászáradása után a megtört tablettahordozót tablettákká préseltük, és ezekből a tablettákból határoztuk meg a gliquidon oldódási hányadát; 5 perc múlva 5%, 30 perc múlva 7% hatóanyag oldódott fel. Segédanyag nélküli, mikronizált gliquidonból 5 és 30 perc múlva 0% oldódott fel. Ha a mikronizált gliquidont tablettákká préseljük (lásd 1. példa összehasonlító részét) , úgy 5 perc múlva 5,8% és 30 perc múlva 7,2% hatóanyag oldódott fel.
A gliquidon sóképzése sem eredményezett kedvezőbb oldódási hányadot. 1,9 súlyrész etiléndiamin-monohidrát vizes oldatában, melegítés és keverés közben 5 súlyrész gliquidont oldottunk fel; az oldatot rotációs bepárlókészüléken vákuumban bepároljuk, és a szilárd terméket 1,0 mm lyukbőségű szitán átdörzsöltük. Ebből a termékből 5 és 30 perc múlva csak 4% hatóanyag oldódott íel. Még a gliquidon tartalmú diszperziók sem mutattak jobb oldódási hányadot. A 23 55 743 számú német szöTáblázat vetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratban leírt módszerrel analóg módon 1,47 súlyrész gliquidont, 79,1 súlyrész polietilén-glikol 4000 és 5,0 súlyrész-etilén-40-sztearát olvadékában feloldottunk, és végül az olvadékba 14,43 súlyrész kálium-hidrogén-karbonátot diszpergáltunk. A megdermedt olvadékkot 1,0 mm lyukbőségű szitán átdörzsoltük. Az oldódási hányad 5 perc· múlva 10% és 30 perc múlva 7% volt.
További kísérletsorozatban azt vizsgáltuk, hogy a gliquidon sók alkalmazása a 2 355 743 számú német szövetségi köztársasági nyilvá15 nosságrahozatali iratban leírt eljárásnál jobb oldódási hányadokat eredményez-e. Megint a 79,1 súlyrész polietilén-glikol 4000 és az 5,0 súlyrész polioxi-etilén-40-sztearát olvadékát használtuk, amiben az illető gliquidon só telített oldatát állítottuk elő. Végül ebbe az oldatba 14,43 súlyrész kálium-hidrogén-karbonátot diszpergáltunk. A megdermedt olvadékot 1,0 mm-es lyukbőségű szitán átdörzsöltük.
Gliquidon só
A PEG 4000 és POE-40-S olvadékában maximálisan oldható hatóanyag %-a /bázisként átszámítva/
Dózisonként 30 mg gliquidonhoz a szilárd oldatba kell
Etiléndiaminnal Airnnónium-h idr ox id- 0,65% 4,6 g
dal 2,40% 1,25 g
N-me t i1-g1ükamin-
nal 0,54% 5,54 g
Piperidinnel 2,13% 1,395 g
Nátrium-hidroxid-
dal 1,99% 1,51 g
PEG 4000 = polietilén-glik POE-40-S = polioxi-etilénEzekből az eredményekből nem nehéz észrevenni, hogy a 30 mg gliquidonhoz szükséges olvadék mennyisége olyan nagy, hogy nyelhető és széteső tablettát nem lehet belőle ké- ! szíteni. Így ez a 2 355 743 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat szerinti eljárás sem a gliquidon sókra, sem pedig más, a fent megnevezett hatóanyagok sóira nem alkalmas. !
Miként ez az előbb vázolt kísérletekből látható, a hatóanyag gyors és tökéletes feloldódása az ismert, ilyen célra alkalmasnak leírt módszerek segítségével nem érhető el.
A gyógyszerkészítmények fejlesztésénél az i optimálás in vitro módszerek segítségével történt. A hatóanyag szabaddá válását és feloldódását oldódási vizsgálatok segítségével végeztük el. Ahhoz, hogy az in vivő körülményekből hasonló feltételeket teremtsünk, a vizsgálatokat savban, pH—1,2 értéknél kellene 4
4000
-sztearát elvégeznünk. Ha azonban a találmány szerinti készítményeknél ezt a pH értéket alkalmazzuk, úgy mérhető mennyiségben nem válik szabaddá hatóanyag. Az in vitro végzett oldódási vizsgálatokat ezért pH=7 értéknél (vagy fölötte) kell elvégezni. Ezt arra lehet visszavezetni, hogy a hatóanyag oldhatósága pH?7 értéknél már nem megfelelő. Ezért várható lenne, hogy in vivő is a béltraktus savas kémhatású részében a hatóanyag viszonylag kevéssé válna szabaddá. A hatóanyag gyors és teljes felszívódása a béltraktus felső részében is, a szakemberek számára is meglepő. Továbbá az is meglepő, hogy az in vivő körülmények és az in vitro végzett oldódási hányad meghatározása közötti különbségek ellenére az in vivő és in vitro vizsgálatok messzemenően egyeznek. Ez megmutatkozik egyfelől a 2. példa szerinti készítmény (1. táblázatban) oldódási hányadának és az 1. ábra görbelefutásá-4193932 nak összehasonlításából, valamint a 2. példa szerinti készítmény és a 6. és 8 példa szerinti, nem a találmány szerinti készítmények görbelefutásának összehasonlításából.
A bevezetőben említett vércukorszint csökkentő hatású vegyületekből az előbb leírt eljárások szerint készült gyógyszerkészítményeknél a hatóanyagnak a páciens fiziológiai gyógyszerigényére gyakorolt hatása összehangolt. Ezek a gyógyszerkészítmények a hatóanyagok gyors és tökéletes felszívódását biztosítják. A gyors felszívódás lerövidíti azt az időt, aminek a gyógyszer bevétele és az étkezés között meg kell lennie, hogy a szulfonil-karbamidnak vércukorszint csökkentő hatását a vércukorszintnek a táplálékfelvételtől függő növekedésével messzemenően szinkronizálja. A gyors és tökéletes felszívódás csökkenti a vérglükózszint intra- és interindividuális szórását, a minimumra csökkenti a felszívódás függését a gyomor — bél traktus állapotától, illetve a felvett táplálék fajtájától és mennyiségétől, és biztosítja a szükségnek megfelelő anyagcserét, és ezzel kapcsolatban a szükségnek megfelelő inzulinkijutást. Az eddig ismert módszereknek a bevezetőben leírt hátrányait kiküszöböli a találmány szerinti eljárás alkalmazása.
A humán kísérletekből látható (lásd. 1 ábra) a találmány szerinti gyógyszerkészítmény (2. példa) gyors hatáskezdete, valamint a nem a találmány szerinti (6. és 8. példák) készítmények csekély hatása. Azonkívül megmutatkozik, hogy az in vivő és az in vitro értékek jól egyeznek.
Az eddigiek azt mutatják, hogy a következő orvosi célkitűzések:
a. ) a táplálékfelvétel utáni, nem pszichológiás eredetű vércukorszint emelkedés elkerülése,
b. ) a táplálékfelvétel utáni néhány óra múlva fellépő masszív vércukorszint csökkenés elkerülése a találmány szerinti gyógyszerkészítményekkel elérhetők.
A következőkben az alkalmazott meghatározási módszereket ismertetjük:
Vérglükóz meghatározása
A vércukrot vénás teljesvérből határoztuk meg. 50 μΙ vért 500 μΐ 0,32 M perklórsavval fehérjementesítettünk. Centrifugálás után a glükóz mennyiségét a folyadék tisztájából hexokináz-módszerrel, szubsztrátautomatán határoztuk meg.
. Táblázat
Humán vizsgálatok
A vérvétel tartós katéteren át történt, egyszeri heparinos fecskendezéssel. 15 perces előperiódus után, amelynél a vércukorszint, il5 letve az inzulinszint lefutását gyógyszerhatás nélkül vizsgáltuk, a páciens a galenikus készítményt, a mindig feljegyzett dózisú granulátum, illetve tabletta formájában 70 ml vízzel vette be.
A következőkben a találmány lényegét közelebbről vizsgáljuk, amennyiben a példák szerinti kísérletekből nyert eredményekről lesz szó.
Az 1. táblázat a polivinil-pirrolidon meny15 nyisége és az oldódási hányad közötti összefüggést mutatja.
A 2. táblázatból látható, hogy az alkalikus segédanyag nemcsak a gliquidon oldatbeviteléhez, hanem a hatóanyag gyors íelszaba20 dulásához is okvetlenül szükséges. Ahhoz, hogy ugyanilyen jó oldódási hányadot csak az oldásközvetítő Kollidon 25R hordozó hozzáadásával és alkalikus segédanyag alkal25 mazása nélkül érjünk el, a Kollidon 25R menynyiségét ebben a példában csaknem egy nagyságrenddel kellene megnövelni. A polivinil-pirrolidonnak ilyen nagy mennyisége azonban gyakorlati okokból kizárt (a készítmények nem lehetnének orális készítmények, de az előállítás nehézségei és a magas költségek is ellentmondanak az ilyen készítményeknek) .
Ezután következzenek az ennek a szemlé35 letnek alapul szolgáló példák a pontos számadatokkal.
A példákban
Kollidon 25r poli-N-vinil-pirrolidon (2)-t, PEG 4000 polietilén-glikol 4000-t, 4θ Pluronic F 68 polioxi-etilén-polioxi-propilén polimert,
Avicel* mikrokristályos cellulózt,
Explotab'* nátrium-karboxi-metil-keményítőt és
Amberlite IRP 88 metakrilsav és divinilbenzol kopolimerjének káliumsóját jelenti.
1—3. példák
Az 1. táblázat az oldódási hányadokkal tartalmazza az 1—3. példákat.
1. Táblázat
Az 1—3. példák szerinti készítmények közös összetétele: 5 mg gliquidon, 1,9 mg etiléndiamin-monohidrát.
Az 1 - 3. példák szerinti készítmények közös összetétele: 5 mg gliquidon, 1,9 mg etiléndiamin-monohidrát.
Példa „ ,,. . _./R/ Oldódási hányád, az oldatba ment , Kollidon 25 , szama hatóanyag százaléka és 30 perc után
10 91 93
30 95 97
3_ 60______92 _ t___96
-5193932
A példák szerinti készítmények előállítása a következőképp történt: a bázikus segédanyagot 100 súlyrész 70°C-os vízben keverés közben feloldjuk. A hatóanyagot hozzáadjuk, és addig keverjük, míg teljesen oldatba nem megy. Ebben az oldatban oldjuk fel a polivinil-pirrolidont. Az oldatot ezután keverés közben, vákuumban szárazra pároljuk, és a terméket I mm lyukbőségü szitán átdőrzsöljük.
Ismert gliquidon tartalmú készítménnyel való összehasonlítás, aminek az összetétele: mikronizált gliquidon 30 súlyrész kukoricakeményítő 75 súlyrész 132 súlyrész 3 súlyrész tejcukor magnézium-sztearát oldódási hányada:
2. Táblázat perc után 5,8% gliquidon, perc után 7,2% gliquidon.
4. és 5. példa
A következő 2. táblázatban szereplő készítmények az 5 mg gliquidon mellett növekvő mennyiségű polivinil-pirrolidont (Kollidon 25R-t) tartalmaznak, nem tartalmaznak azonban sem bázikus segédanyagot, sem p.edig hordozóanyagot. Legalább 12-szeres mennyiségű Kollidon 25R tartalom mellett- kapunk használható oldódási hányadot.
Ezen példák szerinti készítményeket úgy állítottuk elő, hogy a hatóanyagot és az oldás15 közvetítő anyagot etanolban együtt feloldjuk, az oldatot szárazra pároljuk, és a terméket 1 mm lyukbőségü szitán átdörzsöljük.
Példa száma „S/R/ Oldódási hányad, az oldatba ment ° 1 °n hatóanyag %-a 5 és 30 perc után mg 6
10
60
44
93
6—8. példák
A 7. példa szerinti készítményt az 1—3. példáknál leírtak szerint állítottuk elő. A 6. és 8. példa szerinti készítményeket pedig a'4. és 5. példákkal analóg módon állítottuk elő.
A 3. táblázat az összetételeket és a mért oldódási hányadokat mutatja. Amint az a 3. táblázatból adódik, magában a bázikus segédanyag alkalmazása, vagy magában az ol3. Táblázat dásközvetítő anyag alkalmazása (nincs se bázikus segédanyag, se hordozóanyag) nem vezet használható oldódási hányadú készítményekhez. Ebből látható, hogy a gliquidonnak bázikus segédanyaggal és oldásközvetítő anyaggal való kombinációja, oldható hordozóanyag jelenlétében, a hatóanyag gyors és lehető legtökéletesebb feloldódása szempontjából a legjobb eredményeket adja.
Példa száma Gliquidon mg Bázikus segédanyag mg 30 mg Kollidon 25^^ Oldódási hányad, az oldatba ment hatóanyag
5 százaléka és 30 perc után
6 5 1,9{ etiléndi- nincs 4 4
7 25 6,5J amin-monohidrát van 88 94
8 25 - van 12 24
9 30 36,0 L-lizin van 91
/Kollidon 25 + + Pluronic F 68/
9. példa tabletta tartalmaz:
30,0 mg gliquidon
36,0 mg L-Lizin
20,0 mg Kollidon 25
24,0 mg Pluronic F 68
A feldolgozás az 1—3. példákkal analóg módon történt, de az oldat bepárlását porlasztva szárítóban végeztük el.
Tablettánként hozzáadunk:
105,0 mg Avicel
105,0 mg Explotab
320,0 mg
A keverékből 320 mg súlyú és 10 mm át55 mérőjü kerek, bikonvex tablettákat préselünk, és ízlefedés céljából hidroxi-propil-metil-cellulózzal vonjuk be.
Oldódási hányad: 5 perc után 91%.
10· példa
Filmtabletták, 4- [ (1 -(2-piperidino-fenil) -1 -butil)-amino-karbonil-metil] -benzoesav hatóanyaggal
10a. példa !, tabletta tartalmaz:
mg hatóanyag
-6193932
134 mg Amberlite IRP 88
134 mg Avicel 2 mg magnézium-sztearát
300 mg
A komponenseket egymással összekeverjük, a keveréket 300 mg súlyú és 10 mm átmérőjű kerek, bikonvex tablettákká préseljük, és ízlefedés céljából a tablettákat hidroxi-propil-metil-cellulózzal vonjuk be.
Oldódási hányad: 5 perc után 25,6% perc után 36,3%.
10b. példa
Hatóanyaggranulátum mg 10a. példa szerinti hatóanyag 36 mg L-lizin 30 mg Kollidon 25 24 mg Pluronic F 68
A feldolgozás az 1—3. példákkal analóg módon történt.
A granulátumhoz hozzáadunk:
mg Avicel mg Amberlite IRP 88
300 mg
A keverékből 300 mg súlyú, 10 mm átmérőjű, kerek, bikonvex tablettákat préselünk, és ízlefedés céljából a tablettákat hidroxi-propil-metil-cellulózzal vonjuk be.
Oldódási hányad: 5 perc után 48,7%, perc után 81,3%.
11. példa
Filmtabletták, 4- [N-(a-fenil-2-piperidino-benzíl)-amino-karbonil-metil] -benzoesav hatóanyaggal la. példa tabletta tartalmaz:
mg hatóanyag
134 mg Amberlite IRP 88
134 mg Avicel 2 mg magnézium-sztearát
300 mg
A komponenseket egymással összekeverjük, és a keveréket 300 mg súlyú, 10 mm átmérőjű kerek, bikonvex tablettákká préseljük, és ízlefedés céljából hidroxi-propil-metil-cellulózzal vonjuk be.
Oldódási hányad: 5 perc után 15,8%, perc után 20,9%.
11b. példa
Hatóanyaggranulátum mg 11a. példa szerinti hatóanyag 30 mg L-lizin 30 mg Kollidon 25 24 mg Pluronic F 68
A feldolgozás az 1—3. példákkal analóg módon történt.
A granulátumhoz hozzáadunk:
mg Avicel mg Amberlite IRP 88
3Ó0 mg
Ebből a keverékből 300 mg súlyú és 10 mm átmérőjű keverék, bikonvex tablettákat préselünk, és ízlefedés céljából a tablettákat hidroxi-propil-metil-cellulózzal vonjuk be.
Oldódási hányad: 5 perc után 58,4%, perc után 93,4%.
12. példa
Filmtabletták, 4-[2-(5-klór-2-oktametilén-imino-benzoil-amino)-etil] -benzoesav hatóanyaggal
12a. példa tabletta tartalmaz:
30 mg hatóanyag
134 mg Amberlite IRP 88 134 mg Avicel mg magnézium-sztearát 300 mg
A komponenseket egymással összekeverjük, a keveréket 300 mg súlyú, 10 mm átmérőjű kerek, bikonvex tablettákká préseljük, és a tablettákat ízlefedés céljából hidroxi-propil-metil-cellulózzal vonjuk be.
Olvadási hányad: 5 perc után 18,4%, perc után 27,2%.
12b. példa
Hatóanyaggranulátum
30 mg 12a. példa szerinti hatóanyag mg L-lizin 30 mg Kollidon 25 24 mg Pluronic F 68
A feldolgozás az 1—3. példákkal analóg módon történt.
A granulátumhoz hozzáadunk:
mg Avicel mg Amberlite IRP 88 300 mg
A keverékből 30 mg súlyú, 10 mm átmérőjű kerek, bikonvex tablettákat préselünk, és a tablettákat ízlefedés céljából hidroxi-propil-metil-cellulózzal vonjuk be.
Oldódási hányad: 5 perc után 96,2%,
30 perc után 99,9%.
Következzék még egy példa a gyógyszerkészítmény előállítására:
13. példa
45 Kapszulák
Az 1. példa szerinti, 10 mg gliquidonnak megfelelő-mennyiségű granulátumot, a megfelelő mennyiségű kukoricakeményítő és magnézium-sztearát hozzákeverése után 5-ös mé50 retű keményzselatin kapszulákba töltjük.

Claims (3)

1. Eljárás antidiabetikus hatású orális 55 gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek oldható hordozóanyagot és hatóanyagként l-ciklohexil-3- [{p- [2- (3,4-dihidro-7-metoxi-4,4 -dimetil-l,3-dioxo-2- (1H)-izokinolil) -etil] -fenil]-szulfonil]-karbamidot és/vagy 4-[2-(560 -klór-2-oktametilén - imino - benzoil - amino)-etil] -benzoesavat és/vagy 4- [N-(a-fenil-2-piperidino-benzil) -amino-karbonil-metil] -benzoesavat és/vagy 4-{ [ 1 - (2-píperidino-feniI)-1-butil] -amino-karbonil-metil}-benzoesavat gg tartalmaznak, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot vagy a hatóanyagokat egy vagy több
-7193932 bázikus segédanyag hozzáadásával oldószerben úgy oldjuk, hogy a hatóanyagnak a bázikus segédanyaghoz való mólaránya 1:1,1-1:10 között legyen, és ebben az oldatban a hatóanyagra vonatkoztatva 1:0,5-1:10 tömegarányban polivinil-pirrolidont, és adott esetben más oldásközvetítő anyagot oldunk, majd az oldatot szárazra pároljuk, kívánt esetben szokásos segédanyagok hozzáadásával gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy további oldásközvetítő anya14 gokként polietilén-glikolokat, polietoxilezett szorbitán-monooleátot, szorbitot, glicerin-polietilén-glikol-oxi-sztearátot, polioxi-etilén-polioxi-propilén polimerizátumokat, polioxi-eti5 lén-zsíralkohol-étereket, vagy ezek elegyét alkalmazzuk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, trinátrium1θ -foszfátot, dietanol-amint, D-lizint, etiléndiamint, ammóniát vagy N-metil-glükamint alkalmazunk.
HU842206A 1983-06-08 1984-06-07 Process for producing peroral antidiabetics in form of galenic pharmaceutical compositions HU193932B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833320582 DE3320582A1 (de) 1983-06-08 1983-06-08 Gliquidonhaltige zubereitungsformen und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT34689A HUT34689A (en) 1985-04-28
HU193932B true HU193932B (en) 1987-12-28

Family

ID=6200885

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU842206A HU193932B (en) 1983-06-08 1984-06-07 Process for producing peroral antidiabetics in form of galenic pharmaceutical compositions

Country Status (25)

Country Link
US (2) US4696815A (hu)
EP (1) EP0128483B1 (hu)
JP (1) JPS6069038A (hu)
KR (1) KR910004571B1 (hu)
AT (1) ATE56365T1 (hu)
AU (1) AU563642B2 (hu)
CA (1) CA1228299A (hu)
DD (1) DD224216A5 (hu)
DE (2) DE3320582A1 (hu)
DK (1) DK162019C (hu)
ES (1) ES8506446A1 (hu)
FI (1) FI85217C (hu)
GB (1) GB2142236B (hu)
GR (1) GR82362B (hu)
HK (1) HK72387A (hu)
HU (1) HU193932B (hu)
IE (1) IE57793B1 (hu)
IL (1) IL72034A (hu)
MY (1) MY100795A (hu)
NO (1) NO168628C (hu)
NZ (1) NZ208417A (hu)
PH (1) PH24567A (hu)
PT (1) PT78710B (hu)
SG (1) SG48187G (hu)
ZA (1) ZA844296B (hu)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3320582A1 (de) * 1983-06-08 1984-12-13 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Gliquidonhaltige zubereitungsformen und verfahren zu ihrer herstellung
DE3320583A1 (de) * 1983-06-08 1984-12-13 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue galenische zubereitungsformen von oralen antidiabetika und verfahren zu ihrer herstellung
US5312924A (en) 1983-12-30 1994-05-17 Dr. Karl Thomae Gmbh Phenylacetic acid benzylamides
US4819238A (en) * 1987-10-26 1989-04-04 Hughes Aircraft Company Wide band free electron laser with variable phase and frequency
US5258185A (en) * 1989-08-23 1993-11-02 Bauer Kurt H Highly active, rapidly absorbable formulations of glibenclamide, processes for the production thereof and their use
US5024843A (en) * 1989-09-05 1991-06-18 Alza Corporation Oral hypoglycemic glipizide granulation
CH678920A5 (hu) * 1989-11-14 1991-11-29 Gergely Gerhard
US5455046A (en) * 1993-09-09 1995-10-03 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs
US6726930B1 (en) * 1993-09-09 2004-04-27 Penwest Pharmaceuticals Co. Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs
US5773025A (en) * 1993-09-09 1998-06-30 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release heterodisperse hydrogel systems--amorphous drugs
JP3148256B2 (ja) 1996-07-08 2001-03-19 エドワード メンデル カンパニー．，インコーポレーテッド 高用量難溶性薬物用持続放出マトリックス
WO1999004818A1 (fr) * 1997-07-24 1999-02-04 Eisai Co., Ltd. Composition pour preparation pharmaceutique et son procede de production
US6056977A (en) 1997-10-15 2000-05-02 Edward Mendell Co., Inc. Once-a-day controlled release sulfonylurea formulation
US6099859A (en) * 1998-03-20 2000-08-08 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral tablet having a unitary core
US6099862A (en) 1998-08-31 2000-08-08 Andrx Corporation Oral dosage form for the controlled release of a biguanide and sulfonylurea
CA2352211C (en) * 1999-09-30 2009-03-24 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release matrix systems for highly soluble drugs
US6703045B2 (en) 2001-08-21 2004-03-09 Council Of Scientific & Industrial Research Composition and method for maintaining blood glucose level
BR0213079A (pt) * 2001-09-28 2004-11-09 Sun Pharmaceutical Ind Ltd Forma de dosagem para o tratamento da diabetes mellitus
AU2002350719A1 (en) * 2002-11-29 2004-06-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base
WO2005023789A1 (en) * 2003-09-10 2005-03-17 Biocon Limited Phosphoric acid salt of (s)-(+)-2-ethoxy-4-{[3-methyl-1-(2-piperidin-1-yl-phenyl)-butylcarbamoyl]-methyl}-benzoic acid
AU2003269481A1 (en) * 2003-09-10 2005-03-29 Biocon Limited (s)-(+)-2-ethoxy-4-{(3-methyl-1-(2-piperidin-1-yl-phenyl)-butylcarbamoyl)-methyl}-benzoic acid sodium salt
TR200704897A1 (tr) 2007-07-13 2009-02-23 Sanovel �La� Sanay� Ve T�Caret Anon�M ��Rket� Uzatılmış salım sağlayan gliklazid formülasyonları@
EP2181705A1 (en) 2008-10-31 2010-05-05 Disphar International B.V. Sustained-release formulation of gliclazide
EP2468268B1 (en) 2010-12-21 2017-12-13 Sanovel Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Combination composition of vildagliptin and gliclazide
TR201107482A1 (tr) 2010-12-21 2012-07-23 Sanovel İlaç San.Ve Ti̇c.A.Ş. Vildagliptin ve gliklazidin iki tabakalı kombinasyon kompozisyonu.
TR201103946A1 (tr) 2011-04-22 2012-11-21 Sanovel İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret Anoni̇m Şi̇rketi̇ Kontrollü salım sağlayan gliklazid formülasyonları.
EP2779999A2 (en) 2011-11-15 2014-09-24 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutical formulations comprising atorvastatin and glimepiride
WO2014128116A1 (en) 2013-02-19 2014-08-28 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A production process for gliclazide formulations

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1187259A (en) * 1967-10-23 1970-04-08 Hexachimie New Aminoalkyl Esters of 2-Anilino-Nicotinic Acids and process for their manufacture
US3668215A (en) * 1967-11-25 1972-06-06 Bayer Ag Aryl-sulphonyl-semicarbazides containing heterocyclic acylamino groups
NL138933B (nl) * 1969-03-26 1973-05-15 Erba Carlo Spa Werkwijze voor het bereiden van benzeensulfonylureumderivaten met bloedsuikerspiegelverlagende werking.
NL7314765A (hu) * 1972-10-31 1974-05-02
DE2657382A1 (de) * 1976-12-17 1978-06-29 Thera Ges Fuer Patente Orales antidiabetikmittel
ATE22530T1 (de) * 1980-07-29 1986-10-15 Sanofi Sa Durch saeure stabilisierte mischungen von thienopyridinderivaten und verfahren zum verhindern der zersetzung solcher verbindungen.
US4430399A (en) * 1980-09-25 1984-02-07 Duracell Inc. Method of electrode formation and article
DE3100535A1 (de) * 1981-01-10 1982-08-12 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "neue carbonsaeure-derivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
DE3225188A1 (de) * 1982-07-06 1984-01-12 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue phenylessigsaeurederivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3124090A1 (de) * 1981-06-19 1983-01-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue orale dipyridamolformen
DE3126703A1 (de) * 1981-07-07 1983-01-27 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Bromhexin-retardform und verfahren zu ihrer herstellung
GB2118040A (en) * 1982-02-15 1983-10-26 Hoechst Uk Ltd Oral anti-diabetic preparation
DE3320582A1 (de) * 1983-06-08 1984-12-13 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Gliquidonhaltige zubereitungsformen und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
IL72034A0 (en) 1984-10-31
GB2142236B (en) 1987-04-08
DK281184D0 (da) 1984-06-07
JPS6069038A (ja) 1985-04-19
US4863724A (en) 1989-09-05
NO842290L (no) 1984-12-10
ES533208A0 (es) 1985-08-01
GB8414529D0 (en) 1984-07-11
FI842294A0 (fi) 1984-06-07
AU2924084A (en) 1984-12-13
KR910004571B1 (ko) 1991-07-06
HUT34689A (en) 1985-04-28
US4696815A (en) 1987-09-29
GB2142236A (en) 1985-01-16
FI85217B (fi) 1991-12-13
CA1228299A (en) 1987-10-20
AU563642B2 (en) 1987-07-16
MY100795A (en) 1991-02-28
PT78710B (de) 1986-10-21
EP0128483A2 (de) 1984-12-19
IE841423L (en) 1984-12-08
DE3320582A1 (de) 1984-12-13
FI842294A (fi) 1984-12-09
EP0128483A3 (en) 1986-07-02
DK281184A (da) 1984-12-09
NO168628C (no) 1992-03-18
DK162019B (da) 1991-09-09
JPH0587492B2 (hu) 1993-12-16
IE57793B1 (en) 1993-04-07
ATE56365T1 (de) 1990-09-15
FI85217C (fi) 1992-03-25
DE3483175D1 (de) 1990-10-18
PH24567A (en) 1990-08-03
PT78710A (de) 1984-07-01
ES8506446A1 (es) 1985-08-01
DD224216A5 (de) 1985-07-03
DK162019C (da) 1992-02-10
NZ208417A (en) 1987-07-31
EP0128483B1 (de) 1990-09-12
IL72034A (en) 1987-09-16
HK72387A (en) 1987-10-16
SG48187G (en) 1988-01-15
KR850000240A (ko) 1985-02-26
GR82362B (hu) 1984-12-13
ZA844296B (en) 1986-02-26
NO168628B (no) 1991-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU193932B (en) Process for producing peroral antidiabetics in form of galenic pharmaceutical compositions
US4708868A (en) Oral anti-diabetic pharmaceutical forms and the preparation thereof
AU771705B2 (en) Glyburide composition
EP2058010B1 (en) Pharmaceutical composition
EP2062572A1 (en) Pharmaceutical compositions
HUE028204T2 (hu) Nilotinib hatóanyagot vagy ennek sóját tartalmazó gyógyszerészeti készítmények
JP3110794B2 (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体を含有する製剤
JP4063386B2 (ja) 速放性経口医薬品組成物
KR20020015327A (ko) 속방성 경구 의약품 조성물
GB2629127A (en) An orodispersible tablet of fexofenadine and its process of preparation
WO2004082591A2 (en) Pharmaceutical composition for treatment of diabetes mellitus
CN101658673A (zh) 治疗糖尿病的方法

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee