HU193724B

HU193724B - Process for production of derivatives os 4,5,6,7-tetrahydro-tiazolo /5-h-c/ piridine and medical preparatives containing as reagent such compounds

Info

Publication number: HU193724B
Application number: HU844680A
Authority: HU
Inventors: Roberto Ceserani; Renato Castello; Fabrizio Vaghi; Daniela Toti
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1983-12-16
Filing date: 1984-12-14
Publication date: 1987-11-30
Also published as: KR850004756A; NO165595C; GB8333514D0; SE455096B; IT1221007B; AT391701B; SE8406338L; GB2153816B; NZ210519A; NO845038L; FR2556725B1; GB8431161D0; IL73810A0; US4624956A; CS244145B2; NL8403801A; JPH032158B2; HUT37625A; KR910009213B1; ES538305A0

Description

A találmány tárgya eljárás 4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin-származékok, és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

A találmány szerinti eljárás az (1) általános képletű 4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin-származékok és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására vonatkozik.

Az (I) általános képletben π értéke 0 vagy 1,

R, és R₂ jelentése azonosan hidrogénatom vagy egyenes,vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy

R₂ hidrogénatom jelentése mellett

R, jelentése (a)'általános képletű amidinocsoport, az utóbbi képletben R₆ és R₇ jelentése azonosan hidrogénatom vagy 3-7 szénatomos cikloatkilcsoport,

X jelentése oxigén- vagy kénatom, iminocsoport, vagy =NR₈ általános képletű csoport, az utóbbi képletben R₈ jelentése cianocsoport vagy -COR₄ vagy -SO₂R₄ általános képletű cso/ port, ahol

R₄ jelentése fenil- vagy (1-4 szénatomos) a 1 ki 1 - feni I-csoport, és

R₃ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloa Iki lesöpört, fenilcsoport, feniI-(i-2 szénatomos)alkil-csoport, benzoilcsoport, vagy (1-4 szénatomos) alkil - fen il-szül fon il-csoport.

Abban az esetben ha R,, R₂ vagy R₃ alkilcsoportot jelent, a fenti csoport előnyösen metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, szek-butil-, ízobutiIterc-butil- vagy n-butil-csoport lehet.

R₃, R₆ vagy R₇ cikloalkilcsoport jelentése alatt előnyösen ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptil-csoportot értünk.

Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit különféle szervetlen és szerves savakkal, például kénsavval, foszforsavval, hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, _f salétromsavval, szulíaminsavval, citromsavval, tejsavval, piroszőlősavval, oxálsavval, maleinsavval, borostyánkősavval, borkősavval, fahéjsavval, ecetsavval, tiriluor-ecetsavval, benzoesavval, szalicilsavval, glukonsavval, aszkorbinsavval, vagy egyéb savakkal képezhetjük.

Az (1) általános képletben n értéke 0 vagy l, előnyösen 0.

Ha R, és R₂ azonosan hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, előnyös a metilcsoport jelentés, ha R₂ hidrogénatom és R, olyan (a) általános képletű amidinocsoportot jelent, ahol R₆ és R₇ azonosan hidrogénatomot vagy 3-7 szénatomos cikloaIkílesoportot jelent, R₆ és R₇ előnyösen hidrogénatomot jelent.

R₃ jelentése előnyösen metil-, etil-, izopropil-, η-butil-, fenil-, benzoil-, benzil-, ciklo2 propil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy p-toluolszulfonil-csoport, még előnyösebben izopropilcsoport.

X előnyösen oxigén- vagy kénatomot, imino-, ciano-imino-, p-toluolszulfonil-iminovagy benzoil-imino-csoportot jelent, még előnyösebben X jelentése oxigénatom.

Előnyösek az alábbi (I) általános képletű vegyületek:

2-amino-5- (metil-tiokarbamoil) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin,

2-amino-5- (izopropil-tiokarbamoil) -4,5,6,7tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin,

2-amino-5- (feni l-tioka rbamoil) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin, 2-amino-5-(benzoiI-tiokarbamoil) - 4,5,6,7tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin, 2-amino-5-(metil-karbamoil) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin,

2-amino-5- (izopropil-karbamoil) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin, 2-amino-5-(fenil-karbamoil) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin,

2-amino-5- (N-benzil-karbamoil) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin,

2-amino-5- (N-ciano-N’-metil-amidino) -4,5,6,7tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin,

2-amino-5- (N-ciano-N’-izopropil-amidino) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin, 2-'amino-5-(N-ciano-N’-benzil - amidino) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin, ?-amino-5- (Ν’-benzoil-amid ino) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin,

2-amino-5- (N’-metil-N-tozil-amidino) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin, 2-amíno-5-(N’-metil-N-benzoil-amidino)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin, 2-guanidino-5-(izopropil - tiokarbamoi 1) - 1,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin, 2-guanidino-5- (izopropil-karbamoil) -4,5,6,7-etrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin, 2-guanidino-5- (N’-metil-N-ciano-amidino) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin, 2-guanidino-5- (Ν’-benzoil-amidino) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin, 2-guanidino-5- (N’-metii-N-tozil-amidino) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin,

2-guanidino-5- (N’-metil-N-benzoil-amidino) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin,

- (N,N’-diciklohexil-guanidino) -5- (izopropiΙΊο rbamoil ) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] p^; ri din, guanidino-5- (ciklopropil-karbamoil) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin, guanidino-5- (ciklopentil-karbamoil) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin, guanidino-5- (metil-kar ham oil) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin,

2-guanidino-5- (ciklohexil-karbamoil) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin,

2-guan idino-5- (tozil-karbamoil) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin,

2-guanidino-5- (etil-karbamoil) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin,

2-guan idino-5- (n-propil-ka rbamoil) -4,5,6,7-b trahidro-tiazolo [5,4-c]piridin,

-2193724

2-guanidino-5- (n-butil-karbamoil) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin,

2- (N,N-dimetil-amino-metil) -5- (N-izopropil-tiokarbamoil) -4,5,6,7-tét rahidro-tiazolo [5,4-c] piridin,

2- (N,N-dimetil-aminő-metil) -5- (n-izopropil-ka rbamoil) -4,5,6,7-tét rahidro-tiazolo [5,4-c] piridin,

2- (N,N-dimetil-amino-metil) -5- (N-c'iano-N’-metil-guanil) -4,5,6,7-tét rahidro-tiazolo [5,4-c] piridin,

2-amino-5- (2’-fenil-etil-ka rbamoil) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin,

2-guanidino-5- (2’-fenil-etil-karbamoil) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin, 2-guanidino-5- (fenil-ka rbamoil) -4,5,6,7-tét rahidro-tiazolo [5,4-c] piridin,

2-guanidino-5- (fenil - tioka rbamoil) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin,

2-guanidino-5- (benzil-karbamoil) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin,

2-amino-5- (ciklobutil-karbamoil) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin, és 2-guanidino-5- (ciklobutil-karbamoil) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin.

A találmány értelmében az (1) általános képletü vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletü vegyületet — a képletben R,, R₂ és n jelentése a fenti — egy (III) általános képletü vegyülettel — a képletben R₃ jelentése a fenti és X’ jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy iminocsoport —reagáltatunk; vagy egy (IV) általános képletü vegyülettel — a képletben X” jelentése = NR₈csoport, ahol R₈ jelentése a fent megadott — reagáltatunk, és a kapott (V) általános képletü vegyületet — a képletben R,, R₂, X és n jelentése a fenti — egy R₃NH₂ általános képletíí aminnal — a képletben R₃ jelentése benzoil- vagy (1-4 szénatomos) alkil-fenil-szulfonil-csoporttól eltérő, R₃ jelentésére fent megadott csoport — kezeljük.

Azokat az (1) általános képletíí vegyületeket, amelyek képletében R, és R₂ jelentése hidrogénatom, kívánt esetben olyan vegyületekké alakíthatjuk, amelyek (I) általános képletében R₂ jelentése hidrogénatom és R, jelentése (a) általános képletü csoport, ahol R₆és R₇ jelentése bármely, hidrogénatomtól eltérő, R₆ és R₇ jelentésére fent megadott csoport lehet, oly módon, hogy az R, és R₂helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet egy (VI) általános képletíí karbodiimiddel — a képletben R₆ és R₇ jelentése a fent megadott, hidrogénatomtól eltérő csoport — kezeljük.

A fenti reakciókat előnyösen oldószerben — például metanolban, etanolban, acetonitrilben, dioxánban vagy dimetil-formamidban —, 0 és 165°C közötti hőmérsékleten játszatjuk le.

A terméket vagy szabad bázis formájában izolálhatjuk a reakcióelegyből, kristályosítással vagy kromatográfiásan, vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója formájában választhatjuk el.

A (II) általános képletíí kiindulási vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a 3-bróm-4-piperidon hidrogén-halogenid-sóját egy (VII) általános képletü vegyülettel — a képletben R,, R₂ és n jelentése a fenti — kondenzáljuk, a tiazolgyüríi kialakítására szokásosan alkalmazott eljárás szerint.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületek kísérleti állatokban orális vagy parenterális alkalmazás esetén jól tolerálhatok, és a gyomor-bélrendszerre fejtik ki hatásukat. Közelebbről, a 4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin-származékok gátolják számos kísérletes fekély kifejlődését és a gyomorszekréciót, és igen erős hisztamin-Hj-receptor antagonista hatással rendelkeznek. Fenti hatásuk következtében a gyógyászatban többek között az emésztőrendszeri fekélyek, így a gyomor-, nyombélés nyelőcső-fekély megelőzésére és kezelésére használhatók.

Az (I) általános képletü vegyületek farmakológiai hatását patkányon mutattuk ki, fekélyellenes és szekréciógátló hatás meghatározására alkalmas vizsgálatokkal.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek fekélyellenes aktivitását például az mutatja, hogy a patkányban hatásosak az a ceti I-sza I ici I sa v (ASA) által kiváltott gyomorfekély gátlási vizsgálatban [M. Hemmati és munkatársai: Pharmacologv 9, 374 (1973)].

A vizsgálatot 190 ± 10 g súlyú, hím Spargue-Dawley patkányokon végezzük [Crl: :CD (SD) BR] (Charles River Italy), melyeket 15 órán át éhezetettünk, de vizet ad libitum fogyaszthattak. Az állatoknak orálisan 100 mg/kg acetil-szalicilsavat adtunk, 0,2 ml/ /100 g dózistérfogatban, 60 perccel a vizsgálandó vegyületekkel való orális kezelés után. Az acetil-szalicilsavas kezelés után 4 órával meghatároztuk a gyomorfekély kialakulásának mértékét. A gyomorfekély gátlását, melyet a fekély-index (fekély hossza mm-ben) %-os gátlásával értékeltünk ki, ED₅₀ értékben fejeztük ki (az a dózis, amely 50%-kal csökkenti a gyomorfekélyt a kontrolihoz viszonyítva). Az eredményeket az 1. táblázat 1. oszlopában adjuk meg.

A találmány szerinti vegyületek fekélyellenes aktivitását az is mutatja, hogy patkányokban stresszel indukált fekély (vízmegvonás 4 órán át 23°C-on) ellen is hatásosnak bizonyultak. A vizsgálatot M. Usardi és munkatársai [Prostaglandins 8, 43, (.1974)] módszere szerint végeztük.

Csoportonként 6 darab, 16 órán át éheztetett, hím Charles River patkányt használtunk átlagos súlyúk 140 ± 10 g. A vizsgálandó vegyületeket 1 órával a stressz előtt orálisan adtuk az állatoknak. A stressz befejeztével az állatokat leöltük és a gyomorfekélyt a fekélyek száma alapján értékeltük. A gyomorfekély gátlását, melyet a fekély-index (fekélyek száma) %-os gátlásával értékeltünk ki, ED_5o értékben fejeztük ki. Az cred3

-3193724 ményeket az 1. táblázat 2. oszlopában adjuk meg.

A patkányokban ciszteaminnal kiváltott nyombélfekély gátlását Fujiry és munkatársai [Jap. J. Pharm. 25, 663 (1975)] módszere szerint úgy mutattuk ki, hogy meghatároztuk a vizsgálandó vegyületekkel a fekély-index (seb területe/patkány, mm²-ben) %-os gátlását, és ezt ÉD₅₀ értékben fejeztük ki. Az eredményeket az I. táblázat 3. oszlopában adjuk meg.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szekréciógátló hatását gyomorkapu-lekötési módszerrel határoztuk meg, H. Shay és munkatársai [Gastroenterology 5, 43, (1945)] módszere szerint.

Csoportonként 6 darab Spargue-Dawley hím patkányt használhatunk, átlagos súlyuk 110—130 g volt. A vizsgálat megkezdése előtt 24 órával az állatoktól megvontuk az élelmet, míg vizet szabadon fogyaszthattak. A vizsgálat napján az állatok gyomorkapu ját lekötöttük, enyhe éteres altatás közben. •Négy órával a lekötés után az állatokat leöltük, a gyomor-szekrétumot összegyűjtöttük, 3500 fordulat/perc mellett 10 percen át centrifugáltuk, és meghatároztuk a felülúszó térfogatát. A gyomornedv szabad sósavtartalmát 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal pH 7 végpontig való titrálással határoztuk meg. Az összes vizsgálandó vegyületet a lekötéssel egyidőben intraduodenálisan injektáltuk az állatokba. Az eredményeket — ED₅₀ értékben kifejezve — az 1. táblázat 4. oszlopában adjuk meg. ED₅₀ alatt azt a dózist értjük mg/kg-ban kifejezve, amely a kontrolihoz képest 50%kal csökkenti a sósav-kiválasztást.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hisztamin-H₂-receptor aktivitását in vitro határoztuk meg, tengerimalac jobb pitvaron. Hím tengerimalacokat a fejre mért ütéssel leöltünk, a szívet gyorsan kimetszettük és az alábbi összetételű oxigenált Ringer-Locke-oldatba helyeztük:

nátrium-klorid 9 g/1 kálium-klorid 0,42 g/1 kalcium-klorid 0,24 g/1 nátrium-hidrogég-karbonát 0,5 g/l glükóz 1 g/1.

A pitvarokat a szív többi részétől elválasztottuk, a kapcsolódó szövetektől megtisztítva 20 ml 37°C-ra termosztált, Ringer-Locke6

-oldatot tartalmazó, 95% oxigénnel és 5% szén-dioxiddal karboxigenált szervfürdőbe helyeztük. A spontán verő pitvarokat a kísérlet megkezdése előtt legalább 30 percen át hagytuk a fürdő-körülményekhez szokni. A fürdőhöz kumulatív módon hisztamint adunk, a kiindulási koncentráció 3 x 10 ~⁷ mól/1, a végkoncentráció 1 x 10 *⁴ mól/1 volt. A hisztaminnal kiváltott szívritmus-fokozódást hagytuk a magasabb szinten stabilizálódni, mielőtt a következő adag hisztamint beadagoltuk volna. A pitvarokat kimostuk, majd megvártuk, míg az eredeti szívritmus újra beáll, ezután a fürdőhöz adtuk a vizsgálandó vegyületeket, és 5 perc múlva megismételtük a kumulatív hisztamin-adagolással a dózis-hatás görbe felvételét. H₂-receptor-antagonista hatásúnak azt a vegyületet tekintettük, amely 1 x 10~⁵ mól/1 koncentrációban képes a hisztamin dózistoatás görbéjét jobbra eltolni. Az eredményeket az 1. táblázat 5. oszlopában adjuk meg.

Tekintettel arra, hogy néhány fekélyellenes hatású szer — mint például az atropin is — jelentős, de nem kívánatos anti-kolinerg hatással is rendelkezik, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket is megvizsgáltuk abból a szempontból, hogy mennyire képesek antagonizálni az intraperitoneálisan adagolt oxotremorinnal kiváltott tüneteket egérben, G.P. Leszkovszky és L. Tardos [Europ. J. Pharmac, 15, 310 (1971)] módszere szerint. A vizsgálandó vegyületeket csoportonként 5 hím egérnek adtuk, 100 mg/ /kg orális dózisban, az állatok súlya 20—25 g volt. Az oxotremorinnal indukált perifériás kolínerg aktiválás mértékét a nyáladzás és könnyezés mérésével, a központi kolínerg aktiválás mértékét a reszketés és a testhőmérséklet-csökkenés mérésével határoztuk meg. Az atropin-szulfát csökkenti az oxotremorinnal indukált perifériás és centrális hatásokat. Az eredményeket az 1. táblázat6. oszlopában adjuk meg.

A találmány szerinti elájárással előállított vegyületek közelítő akut toxicitását (LD₅₀) egérben és patkányban határoztuk meg, egyszeri orális adagolás mellett, növekvő dózisokban, a kiértékelést a kezelés utáni

7. napon végeztük. Az eredményeket az

1. táblázat 7. oszlopában adjuk meg.

Az (I) általános képletű vegyületek mellett összehasonlító anyagként az ismert fekélyellenes szert, a ranitidint vizsgáltuk.

-4193724

8 1. táblázat: (I) általános képletű vegyületek biológiai hatása

Vegyület (példa száma)	Jelzése	1. oszlop ASA	2. oszlop Stressz	3. oszlop Ciszte- aciin	4. oszlop Szekréció- gátlás	5. oszlop H2~receptor-gátlas	6. oszlop Antikolinerg aktivitás	7. oszlop LD₅₀ (mg/kg), egér patkány
2.	22828	^5	2,7		1		inaktív	400-800
5.	22889	1,2	>25	-	>5	-	inaktív	200-400
15.	22940	0,5	<50	-	<5	aktív	inaktív	400-800
16.	23067	0,017	2,9	0,4	0,33	Raniti- dinnél aktívabb	inaktív	200-400 >800
22.	23712	0,08	20,2	0,3	1,7	Raniti- dinnél aktívabb	inaktív	>800 >800
Ranitidin		0,5	6,2	10,7	7		inaktív	>800 >800

1. ASA-val kiváltott gyomorfekély gátlása patkányban (ED50, mg/kg p.o.)

2. Stresszel indukált gyomorfekély gátlása patkányban (ED50, mg/kg p.o.)

3. Ciszteaminnal indukált nyombélfekely gátlása patkányban (ED50, mg/kg p.o.)

4. Gyomor sósavs2ekréciójanak gátlása patkányban (ED50, mg/kg i.d.)

5. In vitro hisztamin H^-receptor antagonista hatás tengeri-nalac szívpitvaron (1 x 10 ”⁵ mól/l dózisban)

6. Oxotremorinnal kiváltott tünetek antagonizálása egérben (100 mg/kg p.o. dózisban)

7. Akut toxicitás LD50 mg/kg p.o. egérben és patkányban

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a gyógyászatban orálisan vagy parentarálisan egyaránt alkalmazhatjuk. A gyógyszerkészítmények hatóanyagként egy vagy több találmány szerinti eljárással előállított vegyületet tartalmaznak, a szokásosan használt szilárd vagy cseppfolyós hordozóanyagok és/vagy egyéb segédanyagok mellett. A gyógyszerkészítmények tabletta, por, pirula vagy egyéb, orális vagy parentarális alkalmazásra megfelelő formák lehetnek. A parenterális alkalmazásra szánt készítmények előállítására megfelelően sterilezett folyékony hordozóanyagokat használunk. Segédanyagként a gyógyszerkészítésben szokásosan használt anyagokat, így keményítőt, laktózt, talkumot, magnézium-sztearátot, és egyéb hasonló anyagokat használhatunk. Az orális dózis előnyösen 50—400 mg lehet naponta, humángyógyászati alkalmazás esetén.

A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetni.

1. példa

2-Amino-5-( metil-tiok arbamoil )-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 22882) (n=0, R, = R₂=H, R₃= =CH₃, X=S)

1,55 g (10 mmól) 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridint 25 ml dimetilformamidban oldunk és az oldatot jeges fürdőben lehűtjük. Ezután hozzáadunk 0,88 g (12 mmól) metil-izotiocianátot. 7,5 óra múlva az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot (kb. 2,2 g ) acetonitrilből kristályosítjuk.

1,25 g (55%) tiszta, cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 188—190°C (bomlással) .

2. példa

2-Amino-5-(izopropil-tiokarbamoil )-4,5,6,

7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 22828) | (n=0, R,=R₂=H, R₃=CH(CH₃)₂, X=S)

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy metil-izotiocianát helyett izopropil-izotiocianátot használunk.

A cím szerinti terméket 75% hozammal kapjuk, olvadáspontja 179—180°C, bomlás közben.

3. példa

2-Am ino-5-( fen il-tiokarbamoif )-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 22934) (n=0, R,=R₂=H, R₃=C₆H₅, X=S)

Áz 1. példában leírtak szerint eljárva, de metil-izotiocianát helyett feni I - i zotiocianátot használva 40% hozammal kapjuk a cím szerinti terméket, olvadáspontja 155— 157°C, bomlás közben.

4. példa

2-Amino-5-( benzoil-tiokarbamoil )-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 23026) , (n=0, R, = R₂=H, R₃=COR₄, X=S, R₄= =C₆H₅)

Az 1. példában leírtak szerint eljárva, de metil-izotiocianát helyett benzoil-izotiocianátot használva 43% hozammal állítjuk elő a cím szerinti terméket, olvadáspontja θθ 158—160°C.

5. példa

2-Amino-5-(metil-karbamoil )-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása „ (FCE 22889) (n=0, R, = R₂=H, R₃=CH₃, X=0)

-5193724

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy metil-izotiocianát helyett metil-izocianátot használunk. A cím szerinti termék hozama 54%, olvadáspontja 202°C, bomlás közben.

6. példa

2-Amino-5-(izopropil-karbamoil )-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 22829) , (n=0, R₁=R₂=H, R₃=CH(CH₃)₂, X=0)

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy metil-izotiocianát helyett izopropil-izocianátot használunk. ’A cím szerinti termék hozama 54%, olvadáspontja 190—192°C, bomlás közben.

7. példa

2-Amino-5-(fenil-karbamoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 22935) (n=0, R, = R₂=H, R₃=C₆H₆, X=0)

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy metil-izotiocianát helyett fenil-izotiocianátot használunk. A cím szerinti termék hozama 53%, olvadáspontja 204-206°C.

8. példa

2-Amino-5-( N-benzil-karbamoil )-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása

ÍFCF 99951 1 (n=0, R,=R₂=H, R₃=—CH₂C₆H₅, X=0)

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy metil-izotiocianát helyett benzil-izocianátot használunk. A cím szerinti termék hozama 47%, olvadáspontja 197-200°C.

9. példa

2-Amino-5-( N-ciano-N’-metil-amidino)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 22952) (n=0, R,=R₂=H, R₃=CH₃, X=NR₈, R₈= =CN)

3,1 g (20 mmól) 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin 40 ml vízmentes etanollal készült oldatához szobahőmérsékleten 4,09 g (28 mmól) N-ciano-S,S-dimetil-ciano-ditio-imino-karbonátot [(IV) általános képletben X“=NR₈, R_g=CN] adunk. Az elegyet 30 órán át állni hagyjuk, majd leszűrjük. 2-Amino-5- [ (metil-tio) - (N-ciano-i mi no)- metil ] -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridint [(V) általános képletben R,=R₂=H, n=0, X“=NR_g, R_g=CN] kapunk, a hozam 85%, olvadáspontja 152—155°C.

4,33 g (17 mmól) fenti módon kapott (V) általános képletű vegyületet 17 ml vízmentes etanolban oldunk és szobahőmérsékleten 50 ml etanollal készült 33%-os metil-amin-oldattal kezeljük. 15 perc múlva a csapadékot leszűrjük és 1:1 térfogatarányú acetonitril-etanolelegyből kristályosítjuk. 3,7g 0 (92%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 231—234°C.

10. példa

2-Amino-5-(N-ciano-N’-izopropil-amidino)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piri-din előállítása (FCE 23098) (n=0, R, = R₂=H, R₃=—CH(CH₃)₂, X= =NR₈, R₈=CN)

A 9. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy metil-amin helyett izopropil-amint használunk. A cím szerinti termék hozama 75%, olvadáspontja 203— 205°C.

11. példa

2-Amino-5-( N-ciano-N’-benzil-amidino)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 23065) (n=0, R, = R₂=H, R₃=C₆H₅CH₂—, X= =NR_g, R₈=CN)

A 9. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy metil-amin helyett benzil-amint használunk. A cím szerinti termék hozama 64%, olvadáspontja 182—183°C.

12. példa

2-Amino-5-( N’-benzoil-amid ino )-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 23181) | (n=0, R,=R₂=H, R₃=COR₄, X=NR₈,

R_s=H, R₄=C₆H₅)

2,33 g (15 mmól) 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridint 30 ml dimetilformamidban oldunk és hozzáadunk 2,63 g (18 mmól) benzoil-ciánamidot. A reakcióelegyet egy órán át 70°C-on, majd további egy órán át lI0°C-on melegítjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot (kb. 5 g) acetonitrilből kristályosítjuk. 3,5 g (78%) tiszta, cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 180—181°C, bomlás közben.

13. példa

2-Amino-5-( N’-metil-N-tozil-amidino)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 23477) (n=0, R,=R₂=H, R₃=CH₃, X=NR₈,

R₈=SO₂C₆H₄CH₃)

8,26 g (30 mmól) N-tozil-S,S-dimetilditio-imino-karbonát [(IV) általános képletI ben X“=NR_g. R₈=p-CH₃-C₆H₄-SO₂] 80 ml vízmentes etanollal készült oldatához 3,88 g (25 mmól) 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c] piridint adunk. A reakcióelegyet 28 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az etanolt vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen oszlop-kromatográíiásan tisztítjuk. Az eluálást növekvő koncentrációban metanolt tartalmazó etil-acetáttal végezzük. 6,05 g (63%) 2-amino-5- [(metil-tio)- (N-tozil-imino) - metil] -4,5,6,7-tet rahid ro-tiazolo [5,4-c] piridint [(V) általános képlet-6193724 ben R_i = R₂=H, n=0, X“ =NR„, R₈=p-CH₃-C₆H₄SO₂] kapunk, olvadáspontja 191 — 195°C.

A kapott anyagot 110 ml vízmentes etanolban oldjuk és 5,88 ml etanollal készült 33%-os metil-amin-oldattal kezeljük. A reakcióelegyet közel 5 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk. Az oldószert ezután vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot (kb. 6 g) acetonitrilből kristályosítjuk. 4,38 g (76%) tiszta, cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 206 208°C.

14. példa

2-Amino-5-( N’-metil-N-benzoil-amidino)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 23495) (n=0, R,=R₂=H, R₃=CH₃, X=NR_g, R₈= =<boC₆H₅)

5,4 g (24 mmól) N-benzoil-S,S-dimetil-ditio-imino-karbonát [(IV) általános képletI ben X“=NR_g, R₈=COC₆H₅] 50 ml vízmentes etanollal készült oldatához szobahőmérsékleten 3,1 g (20 mmól) 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridint adunk. A reakcióelegyet 31 órán át állni hagyjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A közel 8,5 g maradékot [(V) általános képletben R,=R₂=

I =H, n=0, X“=NR₈, R₈=COC₆H₅] 50 ml vízmentes etanolban oldjuk és szobahőmérsékleten 10 ml etanollal készült 33%-os metil-amin-oldattal kezeljük. Körülbelül 8 óra múlva az oldószert elpárologtatjuk és a közel

7.5 g maradékot acetonitrilből kristályosítjuk.

5.6 g (88%) tiszta, cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 124—128°C.

15. példa

2-Guanidino-5-(izopropil-tiokarbamoiI)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 22940) (n=0, R,=H₂NC(=NH) —, R₂=H, R_s= =CH(CH₃)₂, X=S)

0,986 g (5 mmól) 2-guanidino-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin 15 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 0°C-ra hűtjük, majd hozzáadunk 0,606 g (6 mmól) izopropil-izotiocian'átot. 7 óra múlva az oldószert elpárologtatjuk és a kb. 1,6 g maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. 1,24 g (83%) tiszta, cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 238°C,bomlás közben.

16. példa

2-Guanidino-5-(izopropil-karbamoil )-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 23067) (n=0, R,=H₂N-C(=NH) —, R₂=H, R₃= =CH(CH₃)₂, X=0)

A 15. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy izopropil-izotiocianát helyett izopropil-izocianátot használunk. A cím szerinti termék hozama 70%, olvadáspontja 210—213°C, bomlás közben.

17. példa

2-Guanidino-5-( N'-metil-N-ciano-amidino)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 23171) (n=0, R,=H₂N-C(=NH) R₂=H, R₃= =ch₃, X=NR₈, R₈=CN)

3.95 g (20 mmól) 2-guanidino-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin 40 ml vízmentes etanollal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten 3,51 g (24 mmól) N-ciano-S,S-dimetil-ditio-imino-karbonátot [(IV) általános képletben X“=NR₈, R₈=CN] adunk. Az elegyet 30 órán át állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk és a nyers maradékot szilikagélen oszlop kromatográfiásan tisztítjuk. Az eluálást növekvő koncentrációban metanolt tartalmazó etil-acetáttal végezzük. 4,7 g (80%) 2-guanidino-5- [(metil-tio) - (N-ciano-imino)- metil] -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridint [(V) általános képletben R, = R₆NH-C(=NR₇) -, R₂=R₆=R₇=H, n=0, X“ = NR₈, R₈=CN] kapunk, olvadáspontja 224—227°C.

A kapott vegyületet 93 ml etanollal készült 33%-os metil-amin-oldattal kezeljük szobahőmérsékleten. Az elegyet 24 órán át állni hagyjuk, majd a csapadékot leszűrjük és metanolból kristályosítjuk. 2,21 g (50%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 243—246°C, bomlás közben.

18. példa

2-Guanidino-5-( N’-benzoil-amidino) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 23184) (n=0, R,=H₂N-C( = NH) R₂=H, r₃=

I =COR₄, X=NR₈, R₈=H, R₄=C₆H₅)

2.96 g (15 mmól) 2-guanidino-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin 30 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 2,74 g (18,75 mmól) benzoil-ciánamidot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át 110°C-on melegítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot (kb. 6 g) acetonitrilből kristályosítjuk. 2,06 g (40%) tiszta, cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 243—246°C.

t9. példa

2-Guanidino-5-(N’-metil-N-tozil-amidino)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 23494) (n=0, Ri=H₂N-C(NH) —, R₂=H, R₃=

I =CH, X=NR₈, R₈=SO₂C₆H₄CH₃)

2,96 g (15 mmól) 2-guanidino-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridint adunk szobahőmérsékleten 6,2 g (22,5 mmól) N-tozil-S,S-dimetil-ditio-imino-karbonát [(IV) általános 7

-7193724 képletben X“=NR_g=p-CH₃-CgH₄SO₂] 45 ml vízmentes etanollal készült szuszpenziójához. A reakcióelegyet 16 órán át állni hagyjuk, majd közei 13 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, végül vákuumban szárazra pároljuk. A nyers maradékot, vagyis a kb. 6 g 2-guanidino-5-[ (metil-tio) - (N-tozil-imino) -metil] -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridint ( (V) általános képletben R,=H, R₂=R₆-NH-C (=N-R₇) —, R₆=R₇=H, n=0,

X“=NR₈, R₈=p-CH₃-C₆H₅-SO₂] 105 ml vízmentes etanolban oldjuk és 9,3 ml etanollal készült 33%-os metil-amin-oldattal kezeljük. A reakciólegyet 7 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A közel 6 g maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. 2,87 g (47%) tiszta, cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 229—232°C, bomlás közben.

20. példa

2-Guanidino-5-( N’-metil-N-benzoil-amidino)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo ]5,4-c] piridin előállítása (FCE 23496) (n=0, R, = H₂N-C(NH) —, R₂=H, r₃= =CH₃, x=nr₈, R_s=COC₆H₅)

2,96 g (15 mmól) 2-guanidino-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridint adunk szobahőmérsékleten 4,06 g (18 mmól) N-benzoil-S,S-dimetil-ditio-imino-karbonát [(IV) általános képletben X“=NR_S, R₈=C₆H₅CO] 75 ml vízmentes etanollal készült oldatához. Az elegyet ,24 órán át állni hagyjuk, majd leszűrjük. 70% hozammal 2-guanidino-5-[ (metil-tio) - (N-benzoil-imino) -metil] -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridint ](V) általános képletben R,=R₆-NH-C(=N-R₇) —, R₂=R₆= = R₇=H, n=0, X“=NR₈, R_S=C₆H.-CO] kapunk.

g (10,68 mmól) fenti vegyületet 90 ml vízmentes etanolban oldunk és szobahőmérsékleten 9,31 ml etanollal készült 33%-os metil-amin-oldattal kezeljük. 11 óra múlva a terméket leszűrjük és metanolból kristályosítjuk. 2,25 g (59%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 238—241°C.

21. példa

2-( N, Ν’-Diciklohexil-guanidino )-5-( izopropil-karbamoiljH.S.ej-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása (n=0, R ,=C₆H, ,-NH-C (=N-C₆H,,)-,

I

R₂=H, R₃=CH(CH₃)₂, X=0)

2,4 g (10 mmól) 2-amino-5-(izopropil- karba moll) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c ]piridin 20 ml vízmentes dimetil-íoramiddal készült oldatához szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 0,337 g (3 mmól) piridin14

-hidrogén-klorid és 3,09 g (15 mmól) N,N’-diciklohexil-karbodiimid 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet 4 napon át állni hagyjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot jeges vízben oldjuk. A vizes oldatot 2 n nátrium-hidroxid-oldattal erősen meglúgosítjuk és diklór-metánnal extrahá'juk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A közel 5 g maradékot szilikagélen oszlop-kromatográfiásan tisztítjuk. Az eluálási etil-acetáttal végezzük. 2,2 g (50%) tiszta, cím szerinti terméket kapunk, fehér hab formájában.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz) ő(ppm) 1,15 (d, 6H, -CH(CH₃)₂)

1,1—2,0 (m, 2OH, 2 x (d) képletű csoport) 2,64 (m, 2H, -CH,-CH,-N (CO)-)

3,54 (bs, 2H, 2 x (e) képletű csoport) 3,67 (t, 2H, -CH₂-CH₂-N(-CO)·)

4,00 (m, 1H, -NH-CHfCHA,)

4,26 (d, 1H, -NH-CH(CH₃)₂)

4,35 (t, 2H, -CH₂-N(-CO)-CH₂-CH₂).

22. példa

2-Guanidino-5-(ciklopropil-karbamoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 23712) (n=0, R,=H₂N-C(=NH)-, R₂=H, R₃= =ciklopropil, X=0)

A 15. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy izopropil-izotiocinát helyett ciklopropil-izocianátot használunk. A cím szerinti termék hozama 50%, olvadáspontja 215—216°C, bomlás közben.

23. példa

2-Guanidino-5-(ciklopentil-karbamoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazoIo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 23849) (n==0, R, = H₂N-C(=NH) —, R₂=H, R₃= =ciklopentil, X=0)

A 15. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy izopropil-izotiocianát helyett ciklopentil-izocianátot használunk. A cím szerinti termék hozama 60%, olvadáspontja 228—229°C, bomlás közben.

24. példa

2-Guanidino-5-(metil-karbamoil )-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 23902) (n=0, R,=H₂N-C(=NH) —, R₂=H, R₃= =CH₃, X=0)

A 15. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy izopropil-izotiocianát helyett metil-izocianátot használunk. A cím szerinti termék hozama 62%, olvadáspontja 236°C, bomlás közben.

-8193724

25. példa

2-Guanidino-5-(ciklohexil-karbamoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 23942) (n=0, R, = H₂N-C(=NH) R₂=H, r₃== =ciklohexil, X=0)

A 15. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy izopropil-izotiocianát helyett ciklohexil-izocianátot használunk. A cím szerinti termék hozama 49%, olvadáspontja 225°C, bomlás közben.

26. példa

2-Guanidino-5-(tozi 1-karbamoi 1)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 24004) (n=0, R,=H, R₃=tozil, X=0)

A 15. példában leírtak szerint járunk el. azzal az eltéréssel, hogy izopropiI-izotiocianát helyett tozil-izocianátot használunk. A cím szerinti termék hozama 16%, olvadáspontja 227—228°C.

27. példa

2-Guanidino-5-(éti 1-karbamoi 1)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 23959) (n=0, R,=H₂N-C(=NH) —, R₂=H, R₃= =CH₂CH₃, X=0)

A 15. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy izopropii-izotiocianát helyett etil-izocianátot használunk. A cím szerinti termék hozama 53%, olvadáspontja 244—245°C, bomlás közben.

28. példa

2-Guanidino-5 - (n - propil -karbamoil) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítására (FCE 24011) (n=0, R,=H₂N-C(=NH) —, R₂=H, R₃= =n-propil, X=0)

A 15. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy izopropil-izotiocianát helyett n-propil-izocianátot használunk. A cím szerinti termék hozama 64%, olvadáspontja 201—202°C, bomlás közben.

29. példa

2-Guanidino-5-( n-butil-karbamoil )-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 24028) (n=0, R,=H₂N-C(=NH) —, R₂=H, R₃= =n-butil, X=0)

A 15. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy izopropil-izotiocianát helyett n-butil-izocianátot használunk. A cím szerinti termék hozama 50%, olvadáspontja 220°C.

30. példa

2-( Ν,Ν-DimetiI-amino-metil )-5-( N-izopropil-tiokarbamoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 23733) , (n=l, R, = R₂=CH₃, R₃=CH(CH₃)₂, X = = S)

1,97 g (10 mmól) 2-(\,N-dimetil-amino metil) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin 15 ml acetonitrillel készült oldatához szobahőmérsékleten 1,01 g (10 mmól) izo5 propil-izotiocianátot adunk, majd a reakcióelegyet 30 percen át visszafolyató hütő alatt forraljuk. Az elegyet szárazra pároljuk, és a kb. 3 g maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk. 1,91 g (64%) tiszta, cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 123°C.

31. példa

2-(N,N-Dimetil-amino-metil )-5-( N-izopropil-karbamoil )-4,5,6,7-tetrahidro-tiazo15 lo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 23779) (n=l, R_i=R₂=CH₃, R₃=CH(CH₃)₂, X=0) A 30. példában leírlak szerint járunk el, azzal az eltéréssel,, hogy izopropil-izotiocia20 nát helyett izopropil-izocianátot használunk. A cím szerinti termék hozama 46%, olvadáspontja 150°C.

32. példa

2-( Ν,N-Dimetil-amino-metil)-5-( N-ciano-N’-metil-guanil)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 23787) (n=l, R_i = R₂=R₃=CH₃, X = N-CN)

1,97 g (10 mmól) 2-(N,N-dimetil-amino³⁰ -metil) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4 - c] piridin 15 ml vízmentes etanollal készült oldatához szobahőmérsékleten 1,46 g (10 mmól) dimetil-ciano-ditio-imido-karbonátot [ (1V) általános képletben X“=NR₈, R₈=CN] adunk. Az elegyet 3 órán át állni hagyjuk, majd 1,5 órán át 65°C-on melegítjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a közel 2,9 g maradékot — amely lényegében (V) általános

4₀ képletű vegyületből (JR_l = R₂=CH_a, n=l, X“ = =NR_g, R_g=CN) áll— 10 ml vízmentes etanolban oldjuk és szobahőmérsékleten 2,5 ml 33%os etanolos metil-amin-oldattal kezeljük. Az elegyet 2 órán át állni hagyjuk, majd 70°C-on 30 percen át melegítjük. Az oldószert vákuumbán elpárologtatjuk, és a kb. 2,7 g maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. 1,44 g (50%) tiszta, cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 160°C.

A fenti példák szerint állíthatjuk elő a következő vegyületeket is:

2-guanidino-5- (fenil-karbamoil) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c| piridin,

2-guanídino-5- (fenil-tiokarbamoil) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c| piridin,

2-guanidino-5- (benzil-karbamoil) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c| piridin,

2-amino-5- (2'-íenil-etil-karbamoil) -4,5.6,7-let_so rahidro-l iazolo [5,4-c] piridin,

2-guanidino-5- (2’-fenil-etil-karbamoil) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4 c] piridin,

2-amino-5- (ciklobutil-karbamoil) - 4.5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin, és 2-guanidino-5- (ci k I ob u ti 1 - ka rba moi I) -4,5,6,7-tetrahidro-1 iazolo [5,4-c] piridin.

q

-9193724

33. példa

2-Guanidino-5-(izopropil-karbamoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin-hidrogén-klorid előállítására

141 mg, 16. példa szerint előállított 2-guanidino-5- (izopropil-karbamoil) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridint sztöchiometrikus mennyiségű 1 n vizes hidrogén-klorid-oldatban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten vákuumban bepároljuk. A szilárd, halványsárga maradékot acetonitrilből kristályosítva 156 mg cím szerinti, tiszta terméket kapunk, olvadáspontja 226—228°C (bomlás közben).

Claims

1. Eljárás az (I) általános képletű 4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin-származékok — a képletben n értéke 0 vagy 1,

R, és R₂ jelentése azonosan hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy

R₂ hidrogénatom jelentése mellett

R, jelentése (a) általános képletű amidinocsoport, az utóbbi képletben R₆ és R₇ jelentése azonosan hidrogénatom vagy ' 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport,

X jelentése oxigén- vagy kénatom, iminocsoport, vagy =NR_g általános képletű csoport, az utóbbi képletben R_g jelentése cianocsoport vagy -COR₄vagy -SO₂R₄ általános képletű csoport, ahol

R₄ jelentése fenil- vagy (1-4 szénatomos)-alkil-fenil-csoport, és

R₃ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkicsoport, fenilcsoport, fenil-(1-2 szénatomos) alkil-csoport, benzoilcsoport vagy (1-4 szén atomos) alkil-fenil-szu l főni Lesöpört — és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben R,, R₂ és n jelentése a tárgyi körben megadott —

a) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X jelentése oxigénatom, kénatom vagy iminocsoport, egy (III) általános képletű vegyülettel -- a képletben R₃ jelentése a tárgyi körben megadott és X’ jelentése oxigén- vagy kénatom vagy iminocsoport — reagálatatunk, vagy

b) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására , amelyek képletében X jelentése =NR₈ általános képletű csoport, ahol R_g jelentése a tárgyi körben megadott — egy (IV) általános képletű vegyülettel — a képletben X“ jelentése =NR_g általános képletű csoport, ahol R₈ jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk, és egy kapott (V) általános 10 képletű köztiterméket — a képletben R,, R₂, X“ és n jelentése a fenti — egy R₃NH₂ általános képletű aminnal — a képletben R₃ jelentése a tárgyi körben megadott, de benzoil- vagy (1 -4 szénatomos) alkil-fenil-szulfonil-csoporttól eltérő — reagáltatunk, és az olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R₂ jelentése hidrogénatom és R, jelentése (a) általános képletű csoport ahol R₆ és R₇ jelentése a tárgyi körben megadott, de hidrogénatomtól eltérő csoport, egy a) vagy b) eljárással kapott, R, és R₂ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet egy (VI) általános képletű karbodiimiddel — a képletben R₆ és R₇ jelentése a tárgyi körben megadott, de hidrogénatomtól eltérő csoport — kezelünk, és egy bármely fenti módon kapott vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1984.12.14.)

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ahol n, R,, R₂ és X jelentése az 1. igénypontban megadott, R₃ jelentése ugyancsak az ott megadott, kivéve a feniletilcsoportot, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1983.12.16.)

3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében i értéke 0 vagy 1;

R, és R₂ jelentése azonosan hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy

R₂ hidrogénatom jelentése mellett

R, (a) általános képletű amidinocsoportot jelent, az utóbbi képletben

R₆ és R₇ jelentése azonosan hidrogénatom vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport;

X jelentése oxigén- vagy kénatom, imino-, ciano-imino-, p-toluolszulfonil-imino- vagy benzoii-ímino-csoport; és

R₃ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenil-, benzoil-, benzil- vagy p-toluolszulfonil-csoport, és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben R,, R₂ és n jelentése a tárgyi körben megadott — (a) az X helyén oxigén- vagy kénatomot vagy iminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (III) általános képletű vegyülettel — a képletben

R₃ jelentése a tárgyi kör szerinti, és X’ jelentése az 1. igénypontban megadott — reagáltatunk, dimetil-formamidban vagy acetonitrilben, 0 és 120°C közötti hőmérsékleten; vagy (b) az X helyén ciano-imino-, p-toluolszulfonil-imino- vagy benzoil-imino-10193724

-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (IV) általános képletű vegyülettel — a képletben

X“ jelentése ciano-iminö-, p-toluolszulfonil-imino- vagy benzoil-imino-csoport — reagáltatunk, és a kapott (V) általános képletű köztiterméket — a képletben

R,, R₂ és X“ és n jelentése a fent megadott — egy R₃NH₂ általános képletű aminnal — a képletben

R₃ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy benzilcsoport — kezeljük etanolban, 20 és 80°C közötti hőmérsékleten;

és az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R₂ jelentése hidrogénatom és

R, jelentése (a) általános képletű csoport, ahol

R₆ és R₇ 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent, egy a) vagy b) eljárással kapott, R, és R₂ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) álta20 lános képletű vegyületet egy (VI) általános képletű karbodiimiddel — a képletben R₆ és R₇jelentése 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport — kezelünk, dimetil-formamidban, 20 és 80°C

5 közötti hőmérsékleten, piridin-hidrogén-klorid jelenlétében. (Elsőbbsége: 1983.12.16.)

4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igény10 pont szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R,, R₂, R₃, X és n jelentése az 1. igénypontban megadott —, vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját

15 θ gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1984.12.14)

20 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet- vagy sóját alkalmazzuk, amelynek képletében R,, R₂, X és π jelentése, a 4. igénypontban megadott R₃ ugyancsak

25 az ott megadott, kivéve a feniletilcsoportot. (Elsőbbsége: 1983.12.16.)

2 lap rajz képletekkel