HU193446B

HU193446B - Process for preparing bicyclic piridazine compounds

Info

Publication number: HU193446B
Application number: HU853187A
Authority: HU
Inventors: Cedric H Hassall; Geoffrey Lawton; Sally Redshaw
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1984-08-24
Filing date: 1985-08-21
Publication date: 1987-10-28
Also published as: PH21749A; NO853336L; NZ213130A; FI853174A0; CS592885A2; IL76133A0; EP0172552A3; PT81015B; US4785093A; ES8700258A1; AU4641585A; US4762924A; US4826980A; DK384385D0; ES552397A0; FI853174L; US4692438A; NO161914B; IL76133A; ES8705443A1

Description

Találmányunk új biciklikus vegyületek és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.

Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű biciklikus vegyületek — a képletben

R¹ jelentése hidrogénatom vagy kisszénatomszámú alkanoilcsoport;

R² jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R³ jelentése hidrogénatom;

R⁴ és R⁵ jelentése külön-külön hidrogénatom vagy együtt oxocsoportot képeznek;

Y jelentése -CH₂-, -CH₂-CH₂- vagy -N/R⁶/csoport; ahol

R₆ kisszénatomszámú alkil- vagy fenil-/kisszénatomszámú alkil /-csoportot képvisel — előállítására.

Az (I) általános képletű vegyületek legalább egy aszimmetriacentrumot tartalmaznak. Találmányunk az (I) általános képletéi vegyületek optikailag egységes formáinak, különböző díasztereoízomer racemátjainak és a különböző díasztereoízomer racemátok keverékeinek előállítására egyaránt kiterjed.

Az R'-S-CH₂- csoportot és a -COOR² helyettesítőt hordozó aszimmetrikus szénatomok előnyösen /S/- konfigurációjúak.

A leírásban használt „alkilcsoport” kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú, 1-8— a kisszénatomszámú alkilcsoporton 1-4 — szénatomos alkilcsoportok értendők (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, tercier butilcsoport stb.). A fenil-/kisszénatomszámú alkil/-csoport kifejezés egy hidrogénatom helyén fenilcsoportot hordozó alkilcsoportokat jelöl (pl. benzil-, 2-fenil-etil-, 3-fenil-propil-csoport stb.). A kisszénatomszámú alkanoilcsoport kifejezésen legfeljebb 4 szénatomos alkánkarbonsavakból leszármaztatható alkanoilcsoportok értendők (pl. ecetsavból, propionsavból, vajsavból stb. leszármaztatható alkanoilcsoportok). A halogénaíom” kifejezés a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot öleli fel.

Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik az R¹ helyén hidrogénatomot tartalmazó származékok. R² előnyösen hidrogénatomot és Y előnyösen -Cégcsoportot képvisel.

Fentiekből következik, hogy az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik az R¹, R^? és R³ helyén hidrogénatomot és Y helyén -CH₂- csoportot tartalmazó származékok.

Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok:

oktahidro-9-/mer kapto-metil/-6,10-dioxo-6H-piridazo [1,2-a] [1,2] diazepin-1 -karbonsav és oktahi dro-9-/merkapto-metil/- 10-oxo-6H-pir i dazo[l,2-a] [1,2] diazepin-1-karbonsav.

Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek továbbá az alábbi (I) általános képletű vegyületek:

9-/aceti 1-tió-metil/-oktahi dro-6,10-dioxo-6H-piridazo [ 1,2-a] [1,2] diazepin-1-karbonsav; 9-/acetil-tio-metil/-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [1,2]diazepin-l-karbonsav; tercier butil-9-/acetil-tio-metil/-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo [1,2-a] [1,2] diazepin-1-karboxilát és tercier butil-9-/acetil-tio-metil/-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[l,2-a] [1,2] diazepin-1-karboxilát.

Előnyösek továbbá az alábbi (í) általános képletű vegyületek: dekahidro-10-/merkapto-metil /-6,11-dioxo-6H-piridazo [ 1,2-a] [1,2] diazocin-1-karbonsav;

tercier butil-10-/acetil-tio-metil/-dekahidro-6,11-dioxo-6H-piridazo [1,2-a] [1,2] diazocin-1 -karboxilát;

9-/acetil-tio-metil/-8-benzil-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo [1,2-a] [1,2,5] triazepin -1 -karbonsav;

8- benzil-oktahidro-9-/merkapto-metil/-6,10-dioxo-6H-piridazo [4,2-a] [1,2,5] triazepin -1-karbonsav;

9- /acetil-tio-metil/-8-metil-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo [1,2-a] [1,2,5] triazepin-1 -karbonsav;

oktahi dro-9-/merkapto-metil/-8-meti 1-6,10-dioxo-6H-piridazo [ 1,2-a] [1,2,5] triazepin-1-karbonsav;

tercier butil-9-/acetil-tio-metil/-8-benzil-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo [ 1,2-a] [1,2,5] triazepin-1-karboxilát;

tercier b ut il-9-/aceti 1 -tio-meti I /-8-meti I-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo [ 1,2-a{ [1,2,5] triazepin-l-karboxilát és metil-9-/acefil-tio-metil/-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo [1,2-a] [1,2] diazepin-1-karboxilát.

A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy

a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R⁴ és R⁵együtt oxocsoportot képeznek, valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben R², R³ és Y jelentése a fent megadott — valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — a képletben R¹ a fenti jelentésű; vagy

b) R¹ helyén kisszénatomszámú alkanoilcsoportot, R² helyén kisszénatomszámú alkilcsoportot és Y helyén -CH2-, -CH2-CH2vagy -N/R®/- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R⁶ jelentése a fent megadott), valamely (IV) általános képletű vegyületet — a képletben R³, R⁴ és R⁵ jelentése a fent megadott; R²⁰ jelentése kisszénatomszámú alkilcsoport; Y’ jelentése -CH2-, -CH₂-CH₂- vagy -N/R⁶⁰/- képletű csoport, amelyben R⁶⁰ kisszénatomszámú alkilvagy fenil-/kisszénatomszámú alkil/-csoportot képvisel és Z jelentése kilépő csoport — valamely (V) általános képletű vegyület— a képletben R¹⁰ jelentése kis-2193446 szénatomszámú alkanoilcsoport — alkálifémsójával reagáltatunk; vagy

c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R jelentése kisszénatomszámú alkanoilcsoport, 5 R² jelentése kisszénatomszámú alkilcsoport, R⁴ és R⁵ együtt oxocsoportot képeznek és Y jelentése -CH₂- vagy -CH₂-CH₂csoport, valamely (VI) általános képletű vegyületet ciklizálunk— a képletben R³, 10

R¹® és R²⁰ jelentése a fent megadott és Y² jelentése -CH₂- vagy -CH₂-CH₂- csoport;

majd kívánt esetben egy, az a)—c) eljárások bármelyike szerint előállított (I) általá- jg nos képletű vegyületet egy vagy több alábbi átalakításnak vetünk afá:

(i) R¹ helyén kisszénatomszámú alkanoilcsoportot, R² helyén kisszénatomszámú alkilcsoportot és R⁴ és R⁵ helyén hidro- 20 génatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítása esetén, a megfelelő, R¹ helyén kisszénatomszámú alkanoilcsoportot, R² helyén kisszénatomszámú alkilcsoportot és R⁴ és R⁵ együttes 25 helyén oxocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet redukáljuk; vagy (ii) R¹ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előál- 39 lítása esetén, a megfelelő, R¹ helyén kisszénatomszámú alkanoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet bázissal kezeljük; vagy (iii) R² helyén hidrogénatomot tartalmazó 35 (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, a megfelelő, R² helyén kisszénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet savval vagy bázissal kezeljük. 40

Az a) eljárás szerint a (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját önmagában ismert módon végezhetjük el. A reakciót inért szerves oldószer jelenlétében vagy anélkül hajthatjuk végre. Inért szer- ₄g vés oldószerként pl. alifás vagy aromás szénhidrogéneket (pl. n-hexánt, benzolt vagy toluolt stb.), halogénezett szénhidrogéneket (pl. diklór-metánt, kloroformot, 1,1,1 -triklóretánt stb.), alifás vagy gyűrűs étereket (pl. 50 dietil-étert, glikol-dimetil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt stb.), amidokat (pl. dimetil-íormamidot), alifás ketonokat (pl. acetont, metil-etil-ketont stb.) alkalmazhatunk; előnyösen halogénezett szénhidrogénes — kü- 55 lönösen diklór-metános — közegben dolgozhatunk. A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és általában szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. Különö- θθ sen előnyösen szobahőmérséklet körüli hőfokon végezhetjük el a reakciót.

A b) eljárás során kiindulási anyagként felhasznált (IV) általános képletű kiindulási anyagokban levő Z kilépő csoport, pl. halogénatom (pl. klór- vagy brómatom), alkil4

-szulfoniloxi-csoport (pl. metán-szulíoniloxi-csoport) vagy aril-stzulfoniloxi-csoport (pl. p-toluol-szulfoniloxi-csoport) lehet.

A (IV) általános képletű vegyületek és az (V) általános képletű vegyületek alkálifémsói reakcióját előnyösen inért szerves oldószer jelenlétében végezhetjük el. Alkálifémsóként pl. nátrium- vagy — előnyösen — káliumsót alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen katalitikus mennyiségű alkálifém-jodid (pl. nátrium- vagy kálium-jodid stb.) jelenlétében hajthatjuk végre. Inért szerves oldószerként alifás ketonokat (pl. acetont, metil-etil-ketont stb.), halogénezett szénhidrogéneket (pl. diklór-metánt, kloroformot,

1,1,1 -triklór-etánt stb.), alifás észtereket (pl. etil-acetátot, butil-acetátot stb.), amidokat (pl. dimetil-formamidot) alkalmazhatunk. A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és általában kb. 10°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. Előnyösen a reakcióelegy forráspontján végezhetjük el a reakciót.

A c) eljárás szerint a (VI) általános képletű vegyületek gyűrűzárását önmagában ismert módon hajthatjuk végre. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a (VI) általános képletű vegyületet ismert módon megfelelő halogénezőszerrel (pl. valamely foszfor-pentahalogeniddel, mint pl. foszfor-pentakloriddal stb.; vagy tionil-halogeniddel, pl, tionil-kloridd-al) történő kezeléssel a megfelelő savhalogeniddé (pl. savkloriddá) alakítjuk, amely spontán a kívánt (I) általános képletű vegyületté ciklizálódik. Az R¹ helyén alkanoilcsoportot, R² helyén alkilcsoportot és R⁴ és R⁵ együttes helyén oxocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek kívánt esetben történő, i) lépés szerinti redukcióját előnyösen boránnal, célszerűen valamely borán-komplexszel [pl. borán/tetrahidrofurán, borán/dimetil-szulfid, borán/N,N-dietil-anilin komplexszel stb.] végezhetjük el. A borános redukciót előnyösen inért szerves oldószerben és alacsony hőmérsékleten hajthatjuk végre; így pl. borán/tetrahidrofurán komplex segítségével, tetrahidrofuránban, kb. 0 °C és —20 °C közötti hőmérsékleten dolgozhatunk.

Az ii) lépés szerint az R¹ helyén alkanoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket bázissal történő kezeléssel a megfelelő, R¹ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk. Az eljárást önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. Bázisként előnyösen akálifém-hidroxidokat (pl. nátrium- vagy kálium - hidroxidot) vagy ammónium - hidroxidot alkalmazhatunk. A reakciót szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre, előnyösen szobahőmérséklet körüli hőfokon dolgozhatunk.

-3I93446

Az iii) lépés szerint az R² helyén alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet önmagában ismert módon bázissal vagy — amennyiben R² tercier butilcsoportot képvisel — savval történő kezeléssel a megfelelő, R² helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletü vegyületté alakítjuk. A reakciót önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el.

Bázisként alkálifém-hidroxidokat (pl. nátrium- vagy kálium-hidroxidot) vagy ammónium-hidroxidot alkalmazhatunk. A kezelést szobahőmérséklet és a reakcióeiegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre, előnyösen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten dolgozhatunk. A savas kezelést előnyösen vízmentes trifluor-ecetsavval, célszerűen szobahőmérséklet körüli hőfokon hajthatjuk végre.

Az a) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletü vegyületek újak.

A (II) általános képletü vegyületeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (X) általános képletü vegyületből - a képletben R³ és R²⁰ jelentése a fent megadott és Bz jelentése benzilcsoport — a benziloxi-karbonil-csoportot lehasítjuk, a kapott (XI) általános képletü vegyületet — a képletben R³ és R²⁰jelentése a fent megadott — valamely (XII) általános képletü savanhidriddel reagáltatjuk — a képletben Y jelentése a fent megadott—, a kapott (XIII) általános képletü vegyületet — a képletben R³, R²⁰ és Y jelentése a fent megadott — ciklizáljuk és kívánt esetben a kapott, R² helyén alkilcsoportot tartalmazó (II) általános képletü vegyületet savval vagy bázissal történő kezeléssel a megfelelő, R² helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletü vegyületté alakítjuk, illetve kívánt esetben egy R² helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletü vegyületet a megfelelő, R²helyén alkilcsoportot tartalmazó (II) általános képletü vegyületté észterezünk.

A (X) általános képletü vegyületből a benziloxi-karbonil-csoportot ismert módszerekkel hasíthatjuk le, pl. katalitikus hidrogénezés útján, nemesfém-katalizátor (pl. palládium-szén) jelenlétében, inért oldószer (pl. alkanolok, mint pl. metanol) jelenlétében.

A kapott (XI) általános képletü vegyületet (XII) általános képletü savanhidriddel reagáltatjuk. A (XIII) általános képletü vegyület keletkezéséhez; vezető reakciót inért szerves oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegként halogénezett szénhidrogéneket vagy — előnyösen — alifás vagy gyűrűs étereket (pl. dioxánt) alkalmazhatunk és szobahőmérséklet és a reakcióeiegy forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. Előnyösen szobahőmérsékleten végezhetjük el a reakciót.

A (XIII) általános képletü vegyületek gyűrűzárását önmagában ismert módon végez4 hetjük el. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a (XIII) általános képletü vegyületet ismert módon megfelelő halogénezőszerrel (pl. valamely foszfor-pentahalogeniddel, mint pl. foszfor-pentakloriddal; vagy tionil-halogeniddel, mint pl. tionil-kloriddal stb.) történő kezeléssel a megfelelő sav-halogeniddé (pl. savkloriddá) alakítjuk, amely spontán a kívánt, R² helyén alkilcsoportot tartalmazó (II) általános képletü vegyületté ciklizálódik.

A kapott, R² helyén alkilcsoportot tartalmazó (II) általános képletü vegyület kívánt esetben savval vagy bázissal történő kezeléssel a megfelelő, R² helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletü vegyületté alakíthatjuk. A reakciót önmagában ismert módon végezhetjük el. Bázisként alkálifém-hidroxidokat (pl. nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot stb.) vagy ammónium-hidroxidot alkalmazhatunk. A reakciót szobahőmérséklet és a reakcióeiegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezhetjük el.

Az R² helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletü vegyületek észterezését önmagában ismert módon — pl. a megfelelő diazo-alkánnal, pl. diazo-metánnal történő kezeléssel — végezhetjük el.

Az R²⁰ helyén tercier butil-csoportot és Y helyén -CH2- vagy -CH2-CH2 csoportot tartalmazó (XIII) általános képletü vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy egy R²⁰helyén tercier butil-csoportot tartalmazó (XI) általános képletü vegyületet I-/C,_3 alkil/-hidrogén-2-metilén-pentándioáttal vagy -hexán-dioáttal reagáltatunk, majd a reakcióterméket bázissal kezeljük.

Az R²⁰ helyén tercier butil-csoportot tartalmazó (XI) általános képletü vegyület és az l'/C^g alkil/-hidrogén-2-metilén - pentándioát vagy -hexándioát reakcióját önmagában ismert módon végezhetjük el. A fentemlítctt félésztert előnyösen reakcióképes származékává (pl. aktivált észterré) alakítjuk és ezt reagáltatjuk inért szerves oldószerben (pl. valamely éterben, mint pl. tetrahidrofuránban stb.), 0°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten a (XI) általános képletü vegyülettel.

A reakcióterméket bázissal kezelve R²⁰ helyén tercier butil-csoportot és Y helyén -CH₂vagy -CH₂-CH₂- csoportot tartalmazó (XIII) általános képletü vegyületet kapunk. A reakciót a korábbiakban, az R² helyén alkilcsoportot tartalmazó (II) általános képletü vegyületeknek bázissal történő kezelésével R²helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletü vegyületekké történő átalakítására megadott eljárással analóg módon végezhetjük el.

A b) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált· (IV) általános képletü vegyületek is újak.

Az Y¹ helyén -CH₂- vagy -CH₂-CH₂- csopor. tót tartalmazó (IV) általános képletü vegyületeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy egy

-4193446 (X) általános képletű vegyületet valamely (XIV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — a képletben Y², Z és Bz jelentése a fent megadott —, a kapott (XV) általános képletű vegyületből — a képletben R³, R²⁰, Y², Z és Bz jelentése a fent megadott — a benzil- és benziloxi-karbonil-csoportokat eltávolítjuk, és a kapott (XVI) általános képletű savat — a képletben R³, R²⁰, Y² és Z jelentése a fent megadott — ciklizáljuk,és kívánt esetben a kapott (IV) általános képletű vegyületet, amelyben R⁴ és R⁵ együtt oxocsoportot képez, és Y¹ jelentése -CH₂- vagy -C,H₂-CH₂- csoport, a megfelelő, R⁴ és R⁵ helyén hidrogénatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületté redukáljuk.

A (X) és (XIV) általános képletű vegyület reakcióját szokásos módon végezhetjük el és inért szerves oldószerben (pl. valamely halogénezett szénhidrogénben, mint pl. diklór-metánban) bázis (pl. alkálifém-karbonátok, mint pl. nátrium-karbonát; vagy alkálifém-hidrogén-karbonátok, mint pl. nátrium-hidrogén-karbonát) jelenlétében, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk.

A kapott (XV) általános képletű vegyületböl a benzil- és benziloxi-karbonil-csoportot önmagukban ismert módszerekkel hasíthatjuk le, pl. hidrogénnel katalizátor [pl. nemesfém-katalizátori mint pl. palládium/szén] jelenlétében; vagy — amennyiben R²⁰ tercier butil-csoporttól eltérő jelentésű — hidrogén-bromiddal jégecetben.

A kapott (XVI) általános képletű sav gyűrűzárását szintén önmagában ismert módon végezhetjük el. Előnyösen járhatunk el oly. módon, hogy a (XVI) általános képletű savat ismert módon megfelelő halogénezőszerrel (pl. foszfor-pentahalogeniddel, mint pl. foszfor-pentakloriddal stb.; vagy tionil-halogeniddel, mint pl. tionil-kloriddal stb.) történő reagáltatással a megfelelő savhalogeniddé (pl. savkloriddá) alakítjuk, amely spontán ciklizációval a megfelelő (IV) általános képletű vegyületté alakul, amelyben R⁴ és R⁵ együtt oxocsoportot képez és Y¹ jelentése -CH₂- vagy -CH₂-CH₂- csoport.

Az R^ és R⁵ együttes helyén oxocsoportot és Y¹ helyén -CH₂- vagy -CH₂-CH₂- csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületek redukcióját előnyösen valamely boránnal — célszerűen valamely borán-komplexszel [pl. borán/tetrahidrofurán-, borán/dimetil-szulfid-, borán/N,N-dietil-anilin- stb. -komplexszel] végezhetjük el. A borános redukciót előnyösen inért szerves oldószerben, alacsony hőmérsékleten hajthatjuk végre; így pl. borán/tetrahidrofurán komplex felhasználása esetén tetrahidrofuránban kb. 0-20°C-on dolgozhatunk.

Az Y¹ helyén -N/R⁶⁰/-csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XI) általános képletű vegyületet halogén-acetil-halogeniddel reagáltatunk, a kapott (XVII) általános képletű vegyületet — a kép8 leiben R³, R²⁰ és Hal jelentése a fent megadott — valamely (XVIII) általános képletű vegyülettel hozzuk reakcióba — a képletben Z jelentése a fent megadott és X jelentése amino-védőcsoport. A kapott (XIX) általános képletű vegyületből — a képletben R³, R²⁰, X, Z és Hal jelentése a fent megadott — az X amino-védőcsoportot lehasítjuk, a kapott (XX) általános képletű vegyületet ciklizáljuk — a képletben R³, R²⁰ Z és Hal jelentése a fent megadott —, a kapott (XXI) általános képletű vegyületet — a képletben R³, R²⁰ és Z jelentése a fent megadott — valamely R⁶⁰Z általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, majd kívánt esetben a kapott (IV) általános kcpletű vegyületet [amelyben R⁴ és R⁵ együtt oxocsoportot képez és Y¹ jelentése -N/R⁶⁰/csoport] a megfelelő, R⁴ és R⁵ helyén hidrogénatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületté redukáljuk.

A(XI) általános képletű vegyület és a halogén-acetil-halogenid (pl. klór-acetil-klorid, bróm-acetil-bromid stb.) reakcióját ismert módon, inért oldószerben (pl. halogénezett szénhidrogénekben, mint pl. diklór-metánban stb ), bázis (pl. alkálifém-karbonátok, mint pl. nátrium-karbonát; vagy alkálifém-hidrogén-karbonátok, mint pl. nátrium-karbonát) jelenlétében hajthatjuk végre és előnyösen kb. 0°C és szobahőmérséklet közötti hőfokon dolgozhatunk.

A (XVIII) általános képletű vegyületekben X helyén levő amino-védőcsoport az aminocsoport megvédésére alkalmas bármely szokásos csoport lehet. Ezek közül pl. az X helyén levő trifluor-acetil-csoportot bázissal történő kezeléssel hasíthatjuk le.

A (XVII) és (XVIII) általános képletű vegyületek reakcióját önmagában ismert módon végezhetjük el. így pl. a reakciót inért szerves oldószerben (pl. valamely halogénezett szénhidrogénben, mint pl. diklór-metánban), bázis (pl. alkálifém-karbonátok vagy -hidrogén-karbonátok, mint pl. nátrium-hidrogén-karbonát) jelenlétében, előnyösen kb. 0°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.

A (XIX) általános képletű vegyületben levő X védőcsoportot annak jellegétől függően megválasztott, önmagukban ismert módszerekkel hasíthatjuk le, és ily módon (XX) általános képletű vegyületet kapunk.

A (XX) általános képletű vegyületek gyiirűzárását könnyen elvégezhetjük, pl. valamely bázis (pl. vizes alkálifém-karbonát- vagy alkálifém-hidrogén-karbonát-oldat, mint pl. nátrium-hidrogén-karbonát-oldat) jelenlétében, inért szerves oldószerben. Reakcióközegként alifás vagy aromás szénhidrogéneket (pl. n-hexánt, benzolt, toluolt stb.), halogénezett szénhidrogéneket (pl. diklór-metánt,kloroformot, 1,1,1-triklór-etánt stb.),alifás vagy gyűrűs étereket (pl. dietil-étert, glikol-dimetil5

-5193446

-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt stb.), amidokat (pl. dimetil-formamidot stb.), alifás ketonokat (pl. acetont, metil-etil-ketont stb.) alkalmazhatunk. A gyűrűzárás már szobahőmérsékleten lejátszódik, azonban kívánt esetben magasabb hőmérsékleten — a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten — dolgozhatunk.

Az X amino-védőcsoport lehasítását és a gyűrűzárást kívánt esetben fordított sorrendben is lejátszathatjuk. így pl. eljárhatunk oly módon is, hogy a (XIX) általános képletü vegyületet a I ká 1 iférn-h idr id dél (pl. nátrium-hidriddel) inért szerves oldószerben (pl. valamely amidban, mint pl. dimetil-formamidban) szobahőmérséklet körüli hőfokon történő kezeléssel ciklizáljuk, majd az X amino-védőcsoportot önmagában ismert módon lehasítjuk.

A (XXI) és R⁶⁰Z általános képletü vegyület reakcióját önmagában ismert módon végezhetjük el. A reakciót előnyösen inért szerves oldószer jelenlétében hajthatjuk végre. Reakcióközegként pl. halogénezett szénhidrogéneket (pl. diklór-metánt, kloroformot, stb.), amidokat (pl. dimetil-formamidot stb.), nitrileket (pl. acetonitrilt stb.) alkalmazhatunk. A reakciót kívánt esetben szerves bázis (pl. trialkil-aminok, mint pl. trietil-amin, dietil-izopropil-amin stb.; piridin, N,N-dimetiI-anilin stb.) jelenlétében hajthatjuk végre. Szobahőmérsékleten vagy melegítés közben — pl. a reakcióelegy forráspontján — dolgozhatunk.

Azokat a (IV) általános képletü vegyületeket, amelyekben R⁴ és R⁵ együtt oxocsoportot képeznek és Y¹ jelentése -N/R⁶⁰/- csoport, előnyösen valamely boránnal, különösen valamely borán-komplexszel redukálhatjuk. A redukcióhoz előnyösen borán/tetrahidrofurán-, borán /dimetil-szulfid-, borán/N,N-dietil-anilin-komplexet stb. alkalmazhatunk. A borános redukciót előnyösen inért szerves oldószerben, alacsony hőmérsékleten végezhetjük el, így pl. borán/tetrahidrofurán-komplexet alkalmazva tetrahidrofuránban kb. 020 °C-on dolgozhatunk.

Az Y¹ helyén -N/R⁶⁰/- csoportot tartalmazó (IV) általános képletü vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy (XVIII) általános képletü vegyület helyett a megfelelő, Z helyén védett hidroxilcsoportot (pl. benziloxi-csoportot) tartalmazó vegyületet alkalmazunk. A védett hidroxilcsoportot a következő szintézis-lépésekben a gyürűzárás végrehajtásáig megtartjuk, majd önmagában ismert módon hidroxilcsoporttá alakítjuk. így pl. a benziloxi-csoportot nemesfém-katalizátor (pl. palládium) jelenlétében végrehajtott katalitikus hidrogénezéssel alakíthatjuk hidroxilcsoporttá.

A kapott vegyületet — amely a (XXI) általános képletnek felel meg, azonban Z helyén hidroxilcsoportot tartalmaz — valamely R⁶⁰Z általános képletü vegyülettel reagál6 tatjuk, majd a kapott terméket R⁴ és R⁵ együttes helyén oxocsoportot és Y^lhelyén -N/R⁶⁰/- általános képletü csoportot tartalmazó (IV) általános képletü vegyületté alakítjuk, önmagában ismert- módon. Ezt a reakciót pl. valamely alkil-szulfonil-halogeniddel (pl. metán-szulfoni 1-kloridda 1) történő reagáltatással végezhetjük el. Ezután a kapott (IV) általános képletü vegyületet kívánt esetben a megfelelő, R⁴ és R° helyén hidrogénatomot tartalmazó (IV) általános képletü vegyületté redukálhatjuk.

A c) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (VI) általános képletü vegyületek ugyancsak újak.

A (VI) általános képletü vegyületeket pl. oly módon állíthatjuk elő/ hogy valamely, Y helyén -CH₂-,vagy -CH₂-CH₂- csoportot tartalmazó (XIII) általános képletü vegyületet egy (V) általános képletü vegyülettel reagáltatunk.

Az Y helyén -CH₂- vagy -CH₂-CH₂- csoportot tartalmazó (XIII) általános képletü vegyület és az (V) általános képletü vegyület reakcióját önmagában ismert módon végezhetjük el. A reakciót inért szerves oldószer jelenlétében vagy anélkül végezhetjük el. Reakcióközegként pl. alifás vagy aromás szénhidrogéneket (pl. n-hexánt, benzolt, toluolt stb.), halogénezett szénhidrogéneket (pl. diklór-metánt, kloroformot, 1,1,1-triklór-etánt stb.), alifás vagy gyűrűs étereket (pl. dietil-étert, glikol-dimetil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, stb.), amidokat (pl. dimetil-formamidot), alifás ketonokat (pl. acetont, metil-etil-ketont stb.) alkalmazhatunk. Oldószerként előnyösen halogénezett szénhidrogéneket — különösen diklór-metánt — használhatunk. A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és általában szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. Előnyösen szobahőmérséklet körüli hőfokon játszathatjuk le a reakciót.

Az a) és b) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (III), (V) és R^6QZ általános képletü kiindulási anyagok ismert vegyületcR

A (X),_a(XII), (XIV) és (XVIII) általános képletü, a kiindulási anyagok előállításánál felhasznált vegyületek ugyancsak ismertek vagy ismert vegyületek előállításá val analóg módon készíthetők el.

Az (I) általános képletü vegyületek antíhipertenzív szerként alkalmazhatók. E vegyületek az angiotenzin I-nek az angiotenzin 11-é történő átalakítását előidéző angiotenzív átalakító enzim (ACE) működését gátolják és ezért az angiotenzinnel összefüggő hipertenzió csökkentésére vagy enyhítésére alkalmazhatók.

Az (I) általános képletü vegyületek angiotenzív átalakító enzim gátló hatását in vitro az alábbi teszttel határozzuk meg:

-6193446

A teszt-módszer Cushman és Cheung (Biochem. Pharmacol. 20, 1637-1648) módszerén alapul, Hayakari és társai (Anal. Biochem. 84, 361-369) változtatásaival módosítva. A szubsztrátumot (hippuril - hisztidil - leucin, 2 millimól) különböző Koncentrációjú teszt-vegyület jelenlétében vagy anélkül inkubáljuk. A teszt-vegyületet 300 millimól nátrium-kloridot tartalmazó kálium-íoszfát-pufíerben alkalmazzuk (pH=8,3;100 millimól). Az inkubálást 37°C-on 24 percen át végezzük (a teljes érték 500 μΐ). (Amennyiben teszt-vegyületként egy észtert alkalmazunk, ezt a teszt elvégzése előtt sertésmájészterázzal célszerűen lehasítjuk). A reakciót 3 ml kálium-foszfát-puffer (pH=8,3; 200 millimól) 0°C-on történő hozzáadásával leállítjuk. Ezután 2,4,6-triklór-sz-triazin 1,5 ml dioxánnal képezett 3 %-os oldatát adjuk hozzá, és az elegyet a sárga' kromofor színének teljes kifejlődéséig keverjük. A mintákat az esetleg képződött csapadék eltávolítása céljából centrifugáljuk. A 2,4,6-triklór-sz-triazin és szabad hippursav reakciójában képződő sárga kromofoi t 382 nm-nél spektrofotometriásán meghatározzuk. IC_5(? értéknek a teszt-vegyület azon dózisát tekintjük, amelynek hatására a hippuril-hisztidil-leucinnak az angiotenzin átalakító enzim által bekövetkező hasítása a fenti körülmények között 50%-kal csökken.

A kapott eredményeket az alábbi I. táblázatban foglaljuk össze:

I. táblázat

Teszt-vegyület IC₅₀(nmól)

A 4,0

B 2,6

C 19

D 51

A-vegyület = oktahidro-9/S/-/merkapto-metil/-6,10-dioxo-6H-piridazo [ 1,2-a] [1,2] diazepin-l/S/-karbonsav;

B-vegyület= oktahid ro-9/S/-/mer kap to-metil/- 10-oxo-öH -piridazo- [ 1,2-a] [1,2] diazepin-1/S/-karbonsav;

C-vegyület = dekahidro- 10/RS/-/merkapto-metil/-6,l 1-dioxo-6H-piridazo[1,2-a] [ 1,2] diazocin-1 /S/-karbonsav;

D-vegyület= ok.tahidro-9-/merkapto-metil/-8-metil-6,10-dioxo-6H-piridazo[1,2-a] [ 1,2,5] triazepin-1/S/-karbonsav (1. diasztereoizomer)

Az (1) általános képletü vegyüieteket a gyógyászatban a hatóanyagot és gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagokat tartalmazó készítmények formájában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként enterális (pl. orális) vagy parenterális adagolásra alkalmas szervetlen vagy szerves hordozóanyagokat alkal12 mazhatunk (pl. vizet, zselatint, gumiarábikumot, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat, poli/alkilén-glikolokat/, vazelint stb.). A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp vagy kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban állíthatjuk elő. A gyógyászati készítmények szokásos gyógyszeripari műveleteknek (pl. sterilezésnek) vethetők alá és/vagy adjuvánsokat (pl. tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket), továbbá gyógyászatilag értékes további anyagokat tartalmazhatnak.

Az (1) általános képletü vegyüieteket általában kb. 0,1-100 mg/kg — előnyösen kb. 1-5 mg/kg/testsúly — napi dózisában adagolhatjuk. A napi dózist egyszerre vagy több részletben adhatjuk be. Megjegyezzük, hogy a fenti dózis-tartományok csupán tájékoztató jellegűek és az adott konkrét eset körülményeitől (pl. a hatóanyag aktivitása, az adagolás módja, a kezelt indikáció súlyossága, a beteg állapota) függően, a kezelő orvos előírásainak megfelelően a beadott dózis kisebb és nagyobb is lehet.

Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

1. példa

2,0 g (6,8 millimól) tercier butil-oktahidro 9-metilén-6,10-dioxo-6H-piridazo [1,2-a] [l ,2] diazepin-1/S/-karboxilát és 1,0 ml (14 millimól) tiol-ecetsav 20 ml diklór-metánna! képezett oldatát szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a visszamaradó olajat szilikagélen kromatografáljuk és etil-acetát/n-hexán elegygyel eluáljuk. Előbb 1,3 g (52%) tercier butil-9/S/-/acetil-tio-metil/-oktahi dro-6,10-dioxo-ÓH-piridazo [ 1,2-a] [ 1,2] diazepin-1/S/-karboxilátot (fehér szilárd anyag, dietil-éter/ /n-hexán elegyből történő kristályosítás után 95-96°C-on olvad), majd 1,16 g (46%) tercier butil-9/R/-/acetil-tio-metil/-oktahidro-6, :0-dioxo-6H-piridazol [ 1,2-a) [1,2] diazepin-l/S/-karboxilátot (amorf fehér szilárd anyag) kapunk.

Analízis: C,₇H₂₆N₂O₅S képletre számított: C%=55jl', H%=7,1; N%=7,6, falait: C%=55,0; H%=7,0; N%=7,6.

A kiindulási anyagként felhasznált tercier butil-oktahidro-9-metilén-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a] [1,2] diazepin-l/S/-karboxi!átot a következőképpen állíthatjuk elő:

g (0,0313 mól) 1-benziloxikarbonil-perhidro-S-piridazin-3-karbonsav-tercier butil-észtert 100 ml metanollal képezett oldatában szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 5%-os palládium-szén-katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szürletet szárazra pároljuk. A kapott nyers perhidro-piridazin-karbonsav-tercier butil-észtert

-7193446

100 ml dioxánban felvesszük, majd az oldatot 0°C-ra hűtjük, 3,94 g (0,0313 mól) a-metilén-glutársavanhidrid 100 ml dioxánnal képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 20°C-on 18 órán át keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot metil-tercier butil-éter és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist sósavval megsavanyítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Fehér, 96-99°C-on olvadó kristályok alakjában 8,34 g (85%) 3/S/-tercier butoxikarbonil-hexahid ro-a-meti lén-6-oxo-l-piridazin-pentánsavat kapunk.

5,0 g (16 millimól) fenti savat 350 ml tetrahidrofuránban felveszünk, az oldatot 0°Cra hűtjük, 3,75 g (18 millimól) foszfor-pentakloridot adunk hozzá, és az elegyet 0°C-on 1 órán át, majd 20°C-on 18 órán keresztül keverjük. Az oldószert eltávo 1 ítjuk,és a maradékot etil-acetát és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és éti 1-acetát/n-hexán eleggyel eluáljuk. Fehér, 105-106°Con olvadó (hexánból) szilárd anyag alakjában 3,7 g (79%) tercier butil-oktahidro-9-metilén-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a] [1,2] diazepin-1 /S/-karboxilátot kapunk.

2. példa

370 mg (1 millimól) tercier butil-9/S/-/acetil-tio-metil/-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo [1,2-a] [1,2] diazepin-1 /S/-karboxilátot 5 ml tetrahidrofuránban oldunk, és az oldathoz 0°C-on 2 ml 0,5 mólos borán/tetrahidroFurán-komplexet adunk. A reakcióelegyet 0°Con 1 órán át és 20°C-on további 3 órán keresztül keverjük, majd diklór-metánnal hígítjuk, óvatosan 15 ml híg sósavat adunk hozzá, és az elegyet 0°C-on félórán át keverjük. Az elegy pH-ját nátrium-karbonáttal 8-ra állítjuk be,és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist bepároljuk,és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk,és etil-acetát/n-hexán elegygyel eluáljuk. Színtelen olaj alakjában 150 mg (42%) tercier butil-9/ S/-/acetil-tio-met i 1 /-oktahÍdro-10-oxo-6H-piridazo [1,2-a] [1,2] diazepin-l/S/-karboxilátot kapunk.

6/CDCl₃/: l,3/3H,m/, l,4/9H,s/, 1,55-1,9 /6H,m/, 2,25/3H,s/, 2,5/lH,m/, 2,85/1 H,d/, 3,00/lH,m/, 3,4/2H,m/ 4,9/lH,m/.

M/Z: 356/M7, 281/M-CH₃COS/t 255/M-CO₂1Bu/⁺.

3. példa

A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 370 mg (I millimól) tercier butil-9/R/-/acetil -tio-metil/-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo [1,2-a] [l ,2] diazepin-1/S/-karboxilátból 200 mg (56%) tercier butil-9/R/-/acetil-tio-metil/-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo [1,2-a] [1,2] diazepin-1/S/-ka rboxilátot állítunk elő; színtelen olaj.

M/Z: 356/M+/, 299/M-C<H₉/*, 255/M-CO₂C₄H₉/⁺.

4. példa

300 mg (0,81 millimól) tercier butíl-9/S/-/acetil-tio-metil/-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo [1,2-a] [1,2] diazepin-1 /S/-karboxilátot 3 ml trifluor-ecetsavban oldunk,és az oldatot 20°C-on másfél órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet bepároljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 230 mg (90%) 9/S/-/acetil- tio-meti l/-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[1,2-a] [1,2] piridazin-1/S/-karbonsavat kapunk. Op.: 133-135°C (etil-acetát/n-hexán-elegyből).

5. példa

A 4. példában ismertetett eljárással analóg módon 300 mg (0,81 millimól) tercier butil-9/R/-/acet i 1 -1 io-met i I/-oktahi d ro-6,10-dioxo-6H-piridazo[1,2-a] [1,2] diazepin-1/S/-karboxilátból kiindulva 235 mg 9/R/-/acetil-tio-metil/-oktahidro-6,10-dioxo - 6H - piridazo]l,2-a] [1,2] diazepin-1/S/ -karbonsavat állítunk elő, amorf fehér szilárd anyag alakjában.

Analízis: C|₃H₁₈N₂O₅S képletre számított: C%=49,7; H%=5,8; N%=8,9;

talált: C%=50,0; H%=5,7; N%=8,7.

6. példa

A 4. példában ismertetett eljárással analóg módon 130 mg tercier butil-9/S/-/acetil-tio-metil/-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[1,2-a] [ 1,2][diazepin-1 /S,/-karboxilátbóI kiindulva fehér hab alakjában 105 mg /S/-/acetil-tio-metil/-oktahidro-10-oxo-6H-pirid azo[1,2-a] [1,2] diazepin-l/S/-karbonsavat állítunk elő.

M/Z: 300/M⁺/, 255/M-CO₂H/\ 255/M-ch₃cosa

7. példa

A 4. példában ismertetett eljárással analóg módon 180 mg tercier butil-9/R/-/acetil-t io-metil/-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[1,2-a] [1,2] diazepin-1 /S/-karboxílátból kiindulva 150 mg 9/R/-/acetil-tio-metil/-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo [1,2-a] [1,2] diazepin-l/S/-karbonsavat állítunk elő, színtelen gumi alakjában.

M/Z: /-FAB/ 299/Μ-1Λ 257, 225.

példa

160 mg (0,51 millimól) 9/S/-/aceti 1 -tio-metil/-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[1,2-a] [1,2] diazepin-l/S/-karbonsavat 1,6 ml víz és 1,6 ml tömény ammónium-hidroxid elegyében oldunk,és az elegyet 20°C-on 1 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegy pH-ját sósavval 1-re állítjuk be és diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános extraktumot bepároljuk,és a maradékot n-hexánnal eldörzsöljük. Amorf szilárd anyag alakjában 116 mg oktahidro-9/S/-/merkapto-metil/-6,10-dioxo-6H-piridazo [1,2-a] [1,2] diazepin -l/S/-karbonsavat kapunk. Op..· 110°C (bőm lás).

-8193446

Analízis: CnH_l8N₂O₃S képletre számított: C%=48,5; H%=5,9; N% = 10,3; talált: C%=48,l; H%=5,9; N% = 10,l.

9. példa

A 8. példában ismertetett eljárással analóg módon 210 mg 9/R/-/acetil-tio-metil/-ciktahidro-6,lO-dioxo-6H-piridazo [1,2-aj [1,2] diazepin-1 /S/-karbonsavból kiindulva 75 mg oktahidro-9/R/-/merkapto-metil/-6,10-dioxo-6H-piridazo [1,2-a] [1,2] diazepin-l/S/-karbonsavat állítunk elő, amorf szilárd anyag alakjában. Op.: 178-180°C.

M/Z: 272/M7, 239/Μ-5ΗΛ 227/M-CO₂H/⁺

10. példa

A 8. példában ismertetett eljárással analóg módon 110 mg 9/S/-/acetil-tio-metil/-oktahidro- 10-oxo-6H-piridazo [1,2-a] [1,2] diazepin-l/S/-karbonsavból kiindulva 75 mg oktahidro-9/S/-/merkapto-metil/-10-oxo-6H-piridazo [1,2-a] [1,2] diazepin-l/S/-karbonsavat állítunk elő, amorf szilárd anyag alakjában. Op.: 156-158°C.

Analízis: C_hH₁₈N₂O₃S képletre számított: C%=51,l; H%=7,0; N% = 10,8; talált: C%—51,3; H%=6,8; N% = 11,0

11. példa

A 8. példában ismertetett eljárással analóg módon 165 mg 9/R/-/acetil-tio-metil/-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo [1,2-a] [ 1,2] diazepin-l/S/-karbonsavból kiindulva 100 mg oktahidro-9/R/-/merkapto-metil/-10-oxo-6H-piridazo [ 1,2-a] [1,2] diazepin-1/S/-karbonsavat állítunk elő, amorf szilárd anyag.

M/Z: 258/M7, 225/M-SHA

12. példa

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,36 g tercier butil-dekahidro-10-metilén-6,11 -dioxo-6H-piridazo [ 1,2-a] [1,2]diazocin-1/S/-karboxilátból kiindulva 0,21 g tercier butil - 10/RS/-/acetil-tio-metil/-dekahidro-6,1 1 -dioxo-6H-piridazo [1,2-a] [1,2]diazocin-1/S/-karboxilátot állítunk elő. A kapott fehér szilárd anyag metil-tercier butil-éterből történő kristályosítás után 105108°C-on olvad.

A kiindulási anyagként felhasznált tercier butil-dekahidro-10-meti lén -6,1 1 -dioxo-6H-piridazo [ 1,2-a]'[ 1,2] diazocin-1 /S/-karboxilátót a következőképpen állíthatjuk elő:

1,86 g etil-2-metilén-5-karboxi-pentanoát és 25 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát — l0°C-ra hütjük, és keverés közben 1,01 g trietil-amint és 1,37 g klór-hangyasav-izobutil-észtert adunk hozzá. A reakcióelegyet — 10°C-on 15 percen át keverjük, majd 1,86 g perhidro-piridazin-3-kar bonsav-tercier butil-észter 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át —10°C-on keverjük, majd szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük. Az oldószert eltávolítjuk,és a maradékot etil-acetát és 1 n vizes sósav között megosztjuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd bepároljuk. 1,99 g tercier butil-1 - [5-/etoxikarbonil/-5-hexenoil] - hexahidro - 3/S/-piridazin-karboxilátot kapunk. A fehér szilárd anyag etil-acetát/n-hexán elegyből történő kristályosítás után 63-65°C-on olvad.

8,2 g tercier butil-1-[5-/etoxikarbonil/-5-hexenoil] - hexahidro-3/S/-piridazin-karboxilát 25 ml etanollal képezett oldatához 23,7 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és a reakcióelegyet 16 órán át keverjük. Az oldatot 80 ml vízzel hígítjuk és 80 mire bepároljuk. Az oldatot dietil-éterrel mossuk, és a vizes oldat pH-ját 2 n vizes sósavval 3-ra állítjuk be. Az oldatot diklór-metánnal extraháljuk. A szerves oldatot bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 9:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel eluáljuk. 3,62 g tercier butil-1-[5-/karboxi/-5-hexenoil] -hexahidro-3/S/-piridazin-karboxilátot kapunk, 86-88 °C-on olvadó /n-hexánból/ fehér szilárd anyag alakjában.

0,56 g tercier butil-1-[5-/karboxi/-5-hexenoil] -hexahidro-3/S/-pirid azin-karboxi lát 12 ml diklór-metánnal képezett oldatához 0,31 g tionil-kloridot adunk, és az oldatot szobahőmérsékleten lassú nitrogén-áramban 20 órán át keverjük. Az oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-oldattal mossuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és dietil-éterrel eluáljuk. 0,21 g tercier butil-dekahidro-10-metilén-6,11-dioxo-6H-piridazo [1,2-a] [1,2] diazocin-1 /S/-karboxilátot kapunk, fehér, 108-110 °C-on olvadó /dietil-éterből/ szilárd anyag alakjában.

13. példa

0,19 g tercier butil-10/RS/-/acetil-tio-metil/-dekahidro-6,11-dioxo-6H-piridazo [1,2-a][1,2] diazocin-1 /S/-karboxilát és 2 ml trifluor-ecetsav elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot toluolban felvesszük és bepároljuk. Ezt a műveletet kétszer megismételjük. A maradékot nitrogén-atmoszférában 1,5 ml tömény vizes ammónium-hidroxid-oldattal és 1,5 ml vízzel szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük. Az oldatot 0°C-ra hűtjük és a pH-í tömény sósavval 1-re állítjuk be. Az oldatot nátrium-kloriddal telítjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves oldatot bepárcljuk. 75 mg dekahidro-lO/RS/-/merkapto-meti 1/-6,11 -dioxo-6H-piridazo [1,2-a] [1,2]diazocin-l/S/-karbonsavat kapunk, amorf fehér szilárd anyag alakjában.

M/Z: 286/M7, 253/M-SH/^.

14. példa

720 mg (1,5 millimól) tercier butil-8-benzil-oktahid ro-9-/met án-szul fon í'l-oxi -metil/9

-9193446

-6,10-dioxo-6H-piridazo [ 1,2-a] [1,2,5] -triazepin-l/S/-karboxilátot (1. diasztereoizomer) 20 ml butan-2-onban oldunk, és az oldathoz 340 mg (2 millimól) kálium-tiol-acetátot adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 8 órán át forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist egymás után vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és etil-acetát/n-hexán eleggyel eluáljuk. 400 mg tercier buti l-9-/acetil-tio-meti l/-8-ben zil-oktahid ro-6,10-dioxo-6H-piridazo [ 1,2- a ] [ 1,2,5]triazepin-l/S/-karboxilátot kapunk (1. diasztereoizomer), a sárga kristályok etil-acetát és n-hexán elegyéből történő kristályosítás után 156158°C-on olvadnak.

A kiindulási anyagként felhasznált tercier bu ti 1-8-benzil-oktahi dro-9-/metán- szül főni Ioxi - metil/ - 6,10-dioxo - 6H-piridázo [ 1,2-a][ 1,2,5] t riazepin -1 /S/-ka rboxi látót (1. diasztereoizomer) a következőképpen állítjuk elő:

g (0,062 mól) 1-benziloxikarbonil-perhidro-S-piridazin-3-karbonsav-tercier butil-észtert 400 ml etanolban atmoszférikus nyomáson 2 g 5 %-os palládium-szén-katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 50 ml diklór-metán és 75 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyével 0°C-on keverjük, és 15 perc alatt 5,16 ml bróm-acetil-kloridnak 150 ml diklór-metánnal képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet további 45 percen át keverjük, majd a rétegeket elválasztjuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és etil-acetát/n-hexán eleggyel eluáljuk. 9,9 g tercier butil-l-/bróm-acetil/-hexahidro-3/S/-piridazin-karboxilátot kapunk, a fehér szilárd anyag etil-acetát/n-hexán elegyből történő kristályosítás után 99-101°C-on olvad.

13,9 g (0,048 mól) N-/trif 1 uor-aceti 1/-0-benzil-DL-szerint 150 ml diklór-metánban oldunk, és az oldatot —20°C-ra hűtjük. Az oldathoz ezen a hőmérsékleten 9,96 g (0,048 mól) foszfor-pentakloridot adunk, az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Az elegyet bepároljuk, az olajos maradékot 150 ml diklór-metánban oldjuk. Az oldatot egy óra alatt 0°C-on keverés közben 9,8 g tercier butil-l-/bróm-acetil/-hexahidro-3/S/-piridazin-karboxilát, 100 ml diklór-metán és 100 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük,és a rétegeket elválasztjuk. A szerves réteget vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és éti 1 -acetát/n-hexán eleggyel eluáljuk. 12,5 g tercier butil-1 -/bróm-acetil/-2- [3-benziloxi-2/RS/-tri10 ¹⁸ fluor-acetil-amino/-propanoil] -piridazin-3/S/-karboxilátot kapunk, sárga olaj alakjában.

A kapott olajat 650 ml vízmentes dimetil-formamidban oldjuk,és az oldathoz 980 mg nátrium-hidridet adunk. Az oldatot 2 órán át 20°C-on tartjuk, majd 1,6 liter jegesvízbe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumot bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és etil-acetát/n-hexán eleggyel eluáljuk. Halványsárga gumi alakjában a tercier butil-9-benziloximetiI-okt ahid ro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a]]l,2,5]triazepin-l/S/-karboxilát két diasztereoizomerjét kapjuk, éspedig 3,1 g 1. diasztereoizomert és 1,05 g 2. diasztereoizomert.

500 mg fenti 1. diasztereoizomert néhány csepp ecetsavat tartalmazó 10 ml etanolban oldunk, és az oldatot atmoszférikus nyomáson 17 órán át 50 mg palládium-szén jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, és a szürletet bepároljuk. Színtelen gumi alakjában 440 mg tercier butil-oktahidro-9-/hidroxi-metil/-6,10-díoxo-6H-piridazo [ 1,2-a] [1,2,5]-triazepin-l/S/-karboxilátot (1. diasztereoizomer) kapunk.

Az előző bekezdés szerint kapott gumiszerű terméket 0,41 ml benzil-bromiddal reagáltatjuk, 20 ml acetonitril és 1 ml dietil-izopropil-amin elegyében 20°C-on 24 órán át. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és etil-acetát/n-hexán eleggyel eluáljuk. 400 mg tercier butil-8-benzil-oktahidro-9-/hidroxi-metil/-6,10-dioxo-6H-piridazo [ 1,2-a] [1,2,5] triazepin-l/S/-karboxilátot (1. diasztereoizomer) kapunk fehér, 133-135°C-on olvadó (etil-acetát és n-hexán elegyéből) szilárd anyag alakjában.

265 mg tercier butil-8-benzil-oktahidro-9-/hid roxi-meti 1/-6,10-dioxo-6H- pirid a zo[1,2-a] [ 1,2,5] triazepin-1/S/-karboxilát (1. diasztereoizomer) 10 ml diklór-metánnal képezett oldatához 20°C-on 0,2 ml trietil-amint, majd 0,09 ml metán-szulfonil-kloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 230 mg tercier butil-8-benzil-oktahidro-9-/metán-szulfonil-oxi-metil/-6,10-dioxo-6H-piridazo [ 1,2-a] [ 1,2,5] triazepin-l/S/-karboxilátot (1. diasztereoizomer) kapunk 55-57°C-on olvadó fehér szilárd anyag alakjában (dietil-éter és π-hexán elegyéből).

15- példa

110 mg tercier butil-9-/acetil-tio-metil/-8-benzil-oktahidro-6,10-dioxo-6H-pirid azo[1,2-a] [ 1,2,5] triazepin-1 /S/-ka rboxi Iától (1. diasztereoizomer) 0,5 ml 45%-os ecetsavas bróm-hidrogénsavval 20°C-on 30 percen át kezelünk. A reakcióelegyhez vízmentes dietil-étert adunk, majd a kiváló csapadékot szűrjük. 60 mg amorf 9-/acetil-tio-metil/-8-ben zi 1-okt ahi dro-6,10-dioxo-6H-pirid a zo[1,2-a] [1,2,5] triazepin-l/S/-karbonsav-hid-10193446 robromidot (1. diasztereoizomer) kapunk. A vegyületet azonosítottuk.

M/Z: 406/Μ+ΗΛ 377/M-CO/* 332/M-CO-CO₂HA 316/M-CH₂SAc/⁺.

16. példa

A 8. példában ismertetett eljárással analóg módon 60 mg 9-/acetil-tio-metil/-8-benzil-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo [ 1,2-a] [1,2,5] triazepin-1/S/-karbonsav-hidrobromidból szilikagélen történő kromatografálás és 2% ecetsavat tartalmazó dietil-éterrel végzett eluálás után 20 mg 8-benzil-oktahidro-9-/merkapto-metil/-6,10-dioxo-6H-piridazo[1,2-a] [1,2,5] triazepin- ? /S/-karbonsavat (1. diasztereoizomer) állítunk elő fehér, 85°C-on bomlás közben olvadó (dietil-éter és n-hexán elegyéből történő kristályosítás után) anyag alakjában.

17. példa

A 14. példában ismertetett eljárással analóg módon tercier butil-8-ntetil-oktahidro-9-/metán-szulfoniloxi-metil/-6,10-dioxo-6H-piridazo [1,2-a] [1,2,5] triazepin-1/S/-karboxi látból gumi alakjában a tercier butil-9-/acetil-tio-metil/-8-metil-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo [1,2-a] [1,2,5] triazepin-1 /S/-karboxilát két diasztereoizomerjét (1. és 2. diasztereoizomer) állítjuk elő.

1. diasztereomer:

Analízis: C₁₇H₂₇N₃O₅S képletre:

számított: C%=53,0; H%=7,1; N% = 10,9; talált: C%=52,7; H%=7,0; N% = 10,7.

2. diasztereomer:

M/Z: 385/M/+, 296/M-CH₂SAc/*; 240/M-CH₂SAc—tBu/⁺.

A kiindulási anyagként felhasznált tercier butil-8-metil-oktahidro-9-/metán-szulfoniloxí-metil/-6,10-dioxo-6H-piridazo [1,2-á] [ 1,2,5) triazepin-1 /S/-karboxilátot a 14.' példában, a kiindulási anyag előállítására megadott eljárással analóg módon állítjuk elő, gumiszerfi anyag alakjában.

18. példa

A 15. példában ismertetett eljárással analóg módon 110 mg tercier butil-9- /acetil-tio-metil/-8-metil-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo [1,2-a] [1,2,5] triazepin-1 /S/-karboxi látból (1. diasztereoizomer) kiindulva 100 mg 9-/acetil-tio-metil/-8-metil-oktahid ro-6,10-dioxo-6H-piridazo [1,2-a] [1,2,5] triazepin-1/S/-karbonsavat (1. diasztereoizomer) állítunk elő, amorf szilárd anyag alakjában. M/Z: 329/M+/, 301/M-CO/+, 240/M-CH₂SAc/⁺

19. példa

A 15. példában ismertetett eljárással analóg módon 80 mg tercier butil-9-/acetil-tio-metil/8-metil-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo [1,2-a] [1,2,5] triazepin -1 /S/-karboxilátból (2. diasztereoizomer) kiindulva amorl szilárd anyag alakjában 50 mg 9-/acetil-tio-metil/-8-metil-oktahidro-6,10-dioxo-6H20 piridazo [ 1,2-a] [1,2,5] triazepin-l/S/-karbonsávat (2. diasztereoizomer) állítunk elő M/Z:329/M⁺/, 301/M-CO/+, 240/M-CH₂SAc/⁺.

20. példa

A 8. példában ismertetett eljárással analóg módon 50 mg 9-/acetil-tio-metil/-8-metil-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo [1,2-a] [l,2,5]triazepin-l/S/-karbonsavból (1. diasztereoizomer) 10 mg oktahidro-9-/merkapto-metil/-8-metil-6,10-dioxo-6H-piridazin [1,2-a] [1,2,5]triazepin-l/S/-karbonsavat (1. diasztereoizomer) állítunk elő, fehér liofilizátum alakjában.

é/CD₃O/: l,70/2H,m/, l,98/lH,m/, 2,30/lH, m/, 2,40/3H,s/, 2,65/lH,dd/, 2,9 /lH,dd/, 3,0/lH,d/, 3,05/lH.m/, 3,28/lH,m/, 4,45/lH,d/, 4,55/lH, m/, 5,25/lH,m/.

21. példa

A 8. példában ismertetett eljárással analóg módon 50 mg 9-/acetil-tio-metil/-8-meti 1-oktahid ro-6,10-dioxo-6H-piridazo [1,2-a] [l,2,5]triazepin-l/S/-karbonsavból (2. diasztereoizomer) kiindulva 10 mg oktahidro-9-/merkapto-metil/-8-metil-6,10-díoxo-6H-piridazo [1,2-a] [1,2,5] triazepin-1 /S/-karbonsavat (2. diasztereoizomer) állítunk elő, fehér liofilizátum alakjában.

ő/CD₃OD/: l,70/2H,m/, l,98/lH,m/, 2,30 /lH,m/, 2,50/lH,m/, 2,55/3H,s/,

2,79/lH,dd/, 2,90/lH,m/, 3,16 /lH,d/, 3,47/lH,t/, 4,l/lH,d/, 4,48/lH,m/, 5,28/lH,m/.

22. példa

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 2,02 g metil-oktahidro-9-metilén-6,10-dioxo-6H-piridazo [1,2-a] [1,2] diazepin-l/S/-karboxilátból kiindulva 1,17 g metil-9/S/-/aceti 1-tio-met i 1 /-oktahid ro-6,10-dioxo-6H-piridazo [1,2-a] [1,2] diazepin-1 /S/-karboxilátot (dietil-éter és n-hexán elegyéből történő kristályosítás után 127-129 °C-on olvadó fehér kristályok) és 1,2 g metil-9/R/-/acetil-tio-metil/-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo [1,2-a] [1,2] diazepin-1 /S/-karboxi Iá tót (színtelen gumi) állítunk elő.

A kiindulási anyagként felhasznált metil -oktahidro-9-metilén-6,10-dioxo-6H-piridazo [1,2-a] [1,2] diazepin-1 /S/-karboxilátot a következőképpen állíthatjuk elő:

g tercier butil-oktahidro-9-metilén-6,10-dioxo-6H-piridazo [1,2-a] [1,2] diazepin-1 /S/-karboxilátot (előállítása az 1. példa szerint) 40 ml trifluor-ecetsavval 20°C-on 3 órán át keverünk. A reakcióelegyet bepároljuk. A viszszamaradó olajat dietil-éterrel kezelve 169i72°C-on olvadó fehér szilárd anyag alakjában 7,6 g oktahidro-9-metilén-6,10-dioxo-6H· -piridazo [1,2-a] [1,2] diazepin-/S/-karbonsavai kapunk.

-11193446

7,6 g oktahidro-9-metilén-6,10-dioxo-6H-piridazo [1,2-a] [1,2]diazepin-l/S/-karbonsavat 200 ml etil-acetátban szuszpendálunk^és a szuszpenzióhoz 0°C-on keverés közben 100 ml éteres diazo-metán-oldatot adunk. A diazo-metán fölöslegét 30 perc múlva ecetsav becsepegtetésével megbontjuk. Az elegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 5,17 g metil-oktahidro-9-metilén-6,10-dioxo-6H-piridazo [1,2-a] [ 1,2] diazepin-l/S/-karboxilátot kapunk fehér, 7375°C-on olvadó (n-hexánból) szilárd anyag alakjában.

Az alábbi példákban hatóanyagként (I) általános képletíí vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be.

23. példa

Alábbi összetételű tablettákat készítünk:

Komponens (I) általános képletű ható-	Mennyiség, mg/tabletta
anyag	10,0
Laktóz	125,0
Kukoricakeményítő	75,0
Talkum	4,0
Magnézium-sztearát	_
összsúly:	215,0 mg
24. példa
Alábbi összetételű kapszulákat készítünk:
Komponens (I) általános képletű ható-	Mennyiség, mg/kapszula
anyag	25,0
Laktóz	250,0
Kukoricakeményítő	20,0
Talkum	5,0
Kapszula össztartalma:	200,0 mg

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek — a képletben

R¹ jelentése hidrogénatom vagy kisszénatomszámú alkanoilcsoport;

R² jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R³ jelentése hidrogénatom;

Y jelentése -CH₂-, -CH₂-CH₂- vagy -N/R⁶/· csoport; ahol

R“ kisszénatomszámú alkil- vagy fenil-/kisszénatomszámú alkil/-csoportot képvisel — előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) olyan (I) általános képletű vegyületek.

előállítása esetén, amelyekben R⁴ és R⁵együtt oxocsoportot képeznek, valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben R², R³ és Y jelentése a fent megadott — valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — a képletben R¹ a fenti jelentésű —;

vagy

b) R' helyén kisszénatomszámú alkanoilcsoportot, R² helyén kisszénatomszámú alkilcsoportot és Y helyén -CH2-, -CH2-CH2vagy -N/R⁶/-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R⁶ jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (IV) általános képletű vegyületet — a képletben R³, R⁴ és R⁵ jelentése a tárgyi körben megadott; R²⁰ jelentése kisszénatomszámú alkilcsoport; Y¹ jelentése -CH2-, -CH₂-CH₂- vagy -N(R⁶⁰)-képletű csoport, amelyben R⁶⁰ kisszénatomszámú alkil- vagy fenil-/kisszénatomszámú alkil/-csoportot képvisel és Z jelentése kilépő csoport — valamely (V) általános képletű vegyület — a képletben R¹⁰ jelentése kisszénatomszámú alkanoilcsoport — alkálifémsójával reagáltatunk; vagy

c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R’ jelentése kisszénatomszámú alkanoilcsoport, R² jelentése kisszénatomszámú alkilcsoport, R⁴ és R⁵ együtt oxocsoportot képeznek és Y jelentése -CH2- vagy -CH2-CH2csoport, valamely (VI) általános képletű vegyületet ciklizálunk — a képletben R³, R’° és R²⁰ jelentése a b) eljárásnál megadott és Y² jelentése -CH2- vagy -CH₂-CH₂- csoport;

majd kívánt esetben egy, az a)-c) eljárások bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet egy vagy több alábbi átalakításnak vetünk alá:

(i) R¹ helyén kisszénatomszámú alkanoilcsoportot, R² helyén kisszénatomszámú alkilcsoportot és R⁴ és R⁵ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, a megfelelő, R¹ helyén kisszénatomszámú alkanoilcsoportot, R² helyén kisszénatomszámú alkilcsoportot és R⁴ és R⁵ együttes helyén oxocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet redukáljuk; vagy (ii) R¹ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, a megfelelő, R¹ helyén kisszénatomszámú alkanoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet bázissal kezeljük; vagy (iii) R² helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, a megfelelő, R² helyén kisszénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet savval vagy bázissal kezeljük.

(Elsőbbség: 1984.08.24.)

2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás vagy a b) vagy c) eljárás és az utólagos ii) lépés R¹ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

(Elsőbbség: 1984.08.24.)

-12193446

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás

R² helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. 5 (Elsőbbség: 1984.08.24.)

4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás Y helyén -CH₂-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási io anyagokat alkalmazzuk.

(Elsőbbség: 1984.08.24.)

5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R¹, R² és R³ helyén hidrogénatomot és Y helyén -CH₂- csoportot tartalmazó (I) -,ς általános képletü vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

(Elsőbbség: 1984.08.24.)

6. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás vagy 20 a b) vagy c) eljárás és az utólagos ii) és iii) lépések oktahidro-9-/merkapto-metil/-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a] [1,2] diazepin-l-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmaz- 25 zuk.

(Elsőbbsége: 1984.08.24.)

7. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás vagy a b) vagy c) eljárás és az utólagos i), ii) és iii) lépések oktahidro-9-/merkapto-metil/-10-oxo-6H-piridazo [1,2-a] [1,2] diazepin-124

-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

(Elsőbbség: 1984.08.24.)

8. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás vagy a b) vagy c) eljárás és az utólagos ii) és iii) lépések dekahidro-10-/merkapto-metil/-6,l 1-dioxo-6H-piridazo [ 1,2-a] [ 1,2] diazocin-1 -karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

(Elsőbbség: 1985.05.29.)

9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az R-S-CH₂- csoportot és R²-OOCcsoportot hordozó aszimmetriás szénatomokon /S/-konfigurációjú (I) általános képletü vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

(Elsőbbség: 1984.08.24.)

10. Eljárás gyógyászati készítmények —különösen antihipertenzív hatású készítmények— előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1 igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületet — a képletben R', R², R³, R⁴, R⁵ és Y jelentése az 1. igénypontban megadott — mint hatóanyagot inért, szilárd, vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és galenikus formára hozunk.