[go: up one dir, main page]

HU193351B - Process for production of 1,2,4-triasole carbamates and their acid additioned salts - Google Patents

Process for production of 1,2,4-triasole carbamates and their acid additioned salts Download PDF

Info

Publication number
HU193351B
HU193351B HU854123A HU412385A HU193351B HU 193351 B HU193351 B HU 193351B HU 854123 A HU854123 A HU 854123A HU 412385 A HU412385 A HU 412385A HU 193351 B HU193351 B HU 193351B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
preparation
formula
pyridyl
triazole
Prior art date
Application number
HU854123A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT40091A (en
Inventor
Karl-Heinz Weber
Dieter Hinzen
Franz J Kuhn
Erich Lehr
Wilhelm Froelke
Wolfgang Troeger
Helmut Ensinger
Gerhard Walther
Albrecht Harreus
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of HUT40091A publication Critical patent/HUT40091A/hu
Publication of HU193351B publication Critical patent/HU193351B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az új 1,2,4-triazolo-karbamátok és savaddíciós sóik, valamint hatóanyagként ezen vegyűleteket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az új vegyületek képesek muszkarin-kolinerg-antagonisták adása után a rövididejű emlékezőképesség korlátozódása ellen hatni.
Az Alzheimer-típusú koravén elbutulás (dementia senilis) esetében, amely a központi idegrendszerben acetil-kolin elszegényedéssel jár, az új vegyületek potenciális gyógyszerekként alkalmazhatók ezen kórkép kezeléséhez, mivel a központi acetil-kolinészterázt hoszszantartóan, de reverzibilisen gátolják.
Az ismert acetil-kolinészter-gátlók, például alkil-foszfátok, fizosztigmin, neosztigmin, piridosztigmin stb., jelentős perifériás mellékhatásokkal rendelkeznek, és nagyon toxikusak, részben nem jutnak az agyba, vagy túl rövid vagy túl hosszantartó hatásúak, így embernél a terápiás alkalmazás nagyon megnehezül, illetve lehetetlenné válik.
A találmány az I általános képletű új 1,2,4-triazolo-karbamátok — amely képletben R1 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy 4-6 szénatomos cikloalkilcsoport;
R2 jelentése adott esetben halogénatommal monoszubsztituált piridilcsoport, vagy egy halogénatommal, metoxivagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport és
R4 jelentése 1 -6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy halogén-fenil-csoport; vagy
R3 és R4 a nitrogénatommal együtt 4-(1-4 szénatomos alkil)-piperazinil-vagy di (1-4 szénatomos alkil)-piperidino-csoportot alkotnak — és ezek fizológiásan elviselhető savaddíciós sóinak előállítására vonatkozik.
A leírásban, amennyiben másképp nem adjuk meg, a halogénatom kifejezés fluoratomot, klóratomot, brómatomot vagy jódatomot jelenthet.
Az I általános képletű vegyületek adott esetben ismert módszerekkel fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóikká alakíthatók.
Erre a célra savakként mind szervetlen savak, például hidrogén-halogenidek, kénsav, foszforsav és amido-kénsav, mind szerves savak, például hangyasav, ecetsav, propionsav, tejsav, glikolsav, glükonsav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, benzoesav, szalícilsav, citromsav, aszkorbinsav, p-toluolszulfonsav vagy hidroxi-etánszulfonsav megfelelők.
Előnyös I általános képletű vegyületek azok, amelyek képletében Rl jelentése metil- vagy etil-csoport;
R2 jelentése klórszubsztituált fenil- vagy piridil-csoport;
R3 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport;
R4 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
vagy R3 és R4 a nitrogénatommal együtt egy N-metil-piperazinil-csoportot képeznek; így például:
4-(5-klór-2-piridil)-3-metil-5- [(4-metil-piperazinil) -karboniloxi] -1,2,4-triazol,
4- (5-klór-2-piridil) -3-metil-5- (N-terc-butil-karbamoiloxi) -1,2,4-triazol,
3- etil-4-(4-klór-fenil)-5- [(4-metil-piperazinil)-karboniloxi] -1,2,4-triazol,
4- (5-klór-2-piridil)-3-metil-5- (Ν,Ν-dietil -karbamoiloxi)-1,2,4-triazol,
4-(5-klór-2-piridil)-3-metil-5-(N-metil-karbamoiloxi) -1,2,4-triazol,
4- (4-klór-feni 1) -3-metil-5- [ (4-metil-piperazinil)-karboniloxi]-1,2,4-triazol.
A találmány szerinti I általános képletű vegyületek a következő eljárások szerint állíthatók elő:
Az 1 általános képletű vegyűleteket II általános képletű 5-hidroxi-l,2,4-triazolokból — amely képletben
R’ és R2 jelentése az előbb megadottakkal azonos — kiindulva úgy állítjuk elő, hogy
a) a II általános képletű 5-hidroxi-triazolokat adott esetben bázisok hozzáadásával egy III általános képletű halogén-karbonil-amiddal — amely képletben
R3 és R4 jelentése az előbb megadottakkal azonos;
és X jelentése valamilyen halogénatom, előnyösen klóratom — reagáltatjuk. Ennek során egy II általános képletű vegyületet valamilyen III általános képletű halogén-karbonil-amiddal vagy célszerűen valamilyen tercier szerves bázis, például trietil-amin vagy piridin hozzáadása mellett, vagy valamilyen más bázis jelenlétében reagáltatjuk, vagy pedig a II általános képletű vegyűleteket bázisokkal sóikká alakítjuk át, és ezeket reagáltatjuk egy III általános képletű halogén-karbonil-amiddal. Általában nem szükséges, hogy a sókat elkülönítsük.
Bázisokként előnyösen alkáli- vagy alkáliföldfém-hidrideket, így például nátrium-hidridet vagy kalcium-hidridet, alkoholátokat, így például nátrium-metanolátot, nátrium-etanolátot, nátrium-izopropilátot, kálium-terc-butanolátot vagy a-lumínium-izopropanolátot is használunk.
A reakciót előnyösen valamilyen szervés oldószer alkalmazásával, 0°C és az oldósz'er forráspontja közötti hőmérsékleten, nedvesség kizárása mellett hajtjuk végre. Alkalmas oldószerek az éterek, gyűrűs éterek, például tetrahidrofurán vagy dioxán, megfelelő halogénezett szénhidrogének, így például, diklór-metán, acetonitril, dimelil-formamid, dimetil-szulfoxid, toluol vagy benzol,
b) Az olyan I általános képletű vegyűleteket, amelyek képletében R3 hidrogénatomot jelent,
-2193351
II általános' képletű vegyületeknek, adott esetben bázisok hozzáadása mellet, megfelelő VII általános képletű izocianátokkal — amely képletben
R* jelentése az előbb megadottakkal azonos — való reagáltatásával kapjuk.
Ilyenkor a II általános képletű vegyületet az izocianáttal adott esetben valamilyen tercier szerves segédbázis, például trietil-amin vagy' piridin, vagy valamilyen más bázis hozzáadása közben reagáltatjuk, vagy pedig égy II általános képletű vegyületet bázisokkal sóivá alakítunk át, és azokat reagáltatjuk a VII általános képletű izocianáttal. Általában nem szükséges, hogy a sókat elkülönítsük.
A reakciókat előnyösen inért oldószerekben, így például éterekben, gyűrűs éterekben, így például tetrahidrofuránban, dioxánban, alkalmas halogénezett szénhidrogénekben, így például diklór-metánban, acetonitrilben, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, benzolban vagy toluolban hajtjuk végre, —50°C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, nedvesség kizárása mellett.
Amennyiben a II általános képletű vegyületeket alkoholátok hozzáadásával alakítjuk sóikká, magasabb forráspontú oldószereket, például dioxánt használunk, hogy az ekkor keletkező alkoholt a karbamát-képző komponensek, például klór-hangyasav-észterek hozzáadása előtt azeotróposan eldesztillálhassuk.
Az előbbiekben leírt eljárásokhoz szükséges kiindulási anyagok részben ismertek a szakirodalomból, vagy önmagukban ismert eljárásokkal előállíthatok.
Például olyan 5-hidroxi-l,2,4-triazol-származékok, amelyek képletében R2 piridilcsoportot jelent, az [A] reakcióvázlaton szemléltetett eljárással állíthatók elő.
2-Amino-piridinszármazékok trietil-ortoformiáttal végzett reakciója az (I) általános képlettel ábrázolt imino-etil-éter-származékokhoz vezet. A (2) általános képlettel ábrázolt 1,2,4-triazol-származékká való gyürűzárás alkán-, pl. ecetsav-hidraziddal való melegítéssel, valamilyen magasabb forráspontú oldószerben, például bis(2-metoxi-etil) -éterben (diglimben) történik. Az ezt követő brómmal vagy N-bróm-szukcinimiddel (NBS) végzett brómozás a (3) általános képletű brómszármazékot eredményezi, amely azután a (4) általános képlettel jelzett II általános képletű
5-hidroxi-l,2,4-triazol-származékká hidrolizálható.
Az új vegyületek állatokon végzett farmakológiái vizsgálatokban a következő hatásokat mutatták:
— a központi acetil-kolinészteráz reverzibilis gátlása, — a központi idegrendszeri agykérgi védekező-riasztó-reakció javítása, — a REM-alvásszakasz lényeges fokozása változatlan összalvásképnél, — a központi kolinerg-idegsejtek kisülési frekvenciájának aktiválása, — a tanulási és emlékezési teljesítmények fokozása, — a rövididejű emlékezet tartalmának a tartós emlékezetbe való átmenetének ja5 vitása a muszkarin-kolinerg-antogonista szkopolaminnal való előzetes blokád után.
Ismert acetil-kolinészteráz-gátlőkhoz képest a találmány szerinti vegyületek nagyon csekély toxicitást és semmilyen zavaró perifériás mellékhatást nem mutatnak.
Mivel az acetil-kolin kémiai átvivőanyag lecsökkenése az agyban az Alzheimer-típusú öregkori degeneratív elbutulás lényeges is15 mertetőjele, és ez a kórkép a gondolkodó- és emlékezőképesség jelentős károsodásával jár, az új vegyülétek a fenti kórkép kezelésére szolgáló gyógyszerekként lesznek alkalmazhatók.
Az új vegyületek önmagukban vagy a találmány szerinti más hatóanyagokkal kombinálva, adott esetben további győgyszerésze’tileg hatásos hatóanyagokkal, például cerebroaktivátorokkal is kombinálva, kerülnek al25 kalmazásra. Megfelelő alkalmazási formák, például a tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, levek, emulziók vagy diszpergálható porok. Megfelelő tabletták például a hatóanyag vagy hatóanyagok ismert segédanya30 gokkal, például inért hígítószerekkel, így kalcium-karbonáttal, kalcium-foszfáttal vagy tejcukorral, mállasztószerekkel, így kukoricakeményítővel vagy alginsavval, kötőanyagokkal, így keményítővel vagy zselatinnal, síkosí35 tószerekkel, így magnézium-sztearáttal vagy talkummal és/vagy a depóhatás elérését szolgáló szerekkel, így karboxi-polimetilénnel, karboximetil-cellulózzal, cellulóz-acetát-ftaláttal vagy polivinilacetáttal való keverésé40 vei kaphatók. A tabletták több rétegből is állhatnak.
Megfelelő módon drazsék a tablettákhoz hasonlóan készített magok drazsébevonatokban szokásosan használt szerekkel, például
45 kollidonnal vagy sellakkal, gumiarábikummal, talkummal, titán-dioxiddal vagy cukorral való bevonásával készíthetők. Depóhatás elérése vagy inkompatibilitások elkerülése céljából a mag több rétegből is állhat. Hason50 lóképpen depóhatás elérése céljából a drazséburkolat is több rétegből állhat, amelynél az előbb a tablettáknál említett segédanyagok alkalmazhatók.
A találmány szerinti hatóanyagok? illet55 ve hatóanyagkombinációk levei adalékként még valamilyen édesítőszert, például szacharint, ciklamátot, glicerint vagy cukrot valamint valamilyen ízjavító szert, például aromaanyagokat, így vanillint vagy narancski60 vonatot is tartalmazhatnak. Tartalmazhat nak ezek ezenkívül szuszpendáló segédanyagokat vagy sűrítőszereket, például nátrium-(karboxi-metil)-cellulózt, nedvesítőszereket, például zsíralkoholok etilén-oxiddal készített 6g kondenzációs termékeit, vagy védőanyagokat, például p-hidroxi-benzoátokat.
-3193351
Injekciós oldatok szokásos módon, például konzerválószerek, így p-hidroxi-benzoátok vagy stabilizátorok, így az etilén-diamin•tetraecetsav alkálifémsóinak hozzáadásával készülnek, és injekciós fiolákba, illetve ampullákba lesznek letöltve.
Az egy vagy több hatóanyagot, illetve hatóanyagkombinációt tartalmazó kapszulák például úgy készülhetnek, hogy a hatóanyagokat inért hordozókkal, például tejcukorral vagy szorbittal keverjük, és zselátinkapszulákba kapszulázzuk. *·
Alkalmas kúpok például az erre szánt hordozóanyagokkal, például semleges zsírokkal vagy polietilénglikollal, illetve ennek származékaival való keveréssel készíthetők.
A következő példák a jelen találmányt szemléltetik anélkül, hogy annak oltalmi körét bármiképpen korlátoznák.
1. példa
4-(5-Klór-2-piridil)-3-metil-5-[(4-metil-l-piperazinil) -karboniloxi] -1,2,4-triazol.
g (0,24 mól) 5-hidroxi-4-(5-klór-piridil) -3-metil-1,2,4-triazolt 1 liter vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, illetve szuszpendálunk. Hozzáadunk 10,8 g 55%-os nátrium-hidrid-diszperzióból toluolos mosással zsírtalanított nátrium-hidridet, és 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Utána hozzácsepegtetünk keverés közben 39 g (0,24 mól) frissen desztillált l-(klór-formil)-4-metÍl-piperazint (forráspont: 120—424°C 2,26 KPa= = 17 mmHg nyomáson), és nedvesség kizárása közben további 5 óra hosszat keverjük. A keletkező szuszpenziót vákuumban bepároljuk, és a maradékot óvatosan elegyítjük vízzel, és semlegesítjük. A karbamátot tartalmazó oldatot többször extraháljuk diklór-metánnal, és a vízzel mosott szerves fázist szárítás után szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, így 55 g (az elméleti 68%-a) cím szerinti vegyületet kapunk 121 —122°C olvadáspontú kristályos anyagként.
12,5 g ilyen bázist 100 ml metanolban oldunk, és forrón 4,3 g fumársavat adunk hozzá. Lehűtéskor 17 g 173—175°C olvadáspontú szemifumarát kristályosodik ki. A vegyület vízben jól oldódik, az oldat pH-ja 3,5.
A kiindulási vegyületet, az 5-hidroxi-4- (5-klór-2-piridil)-3-metil-1,2,4-triazolt a következőképpen állítjuk elő:
a) 81,6 g (0,64 mól) finoman elporított 2-amino-5-klór-piridint és 0,6 g hidrokloridját 224 g (1,5 mól) ortohangyasav-trietil-észterrel olajfürdőben 130—140°C-ra melegítjük, és a keletkező etanolt ledesztilláljuk. Ez 5-6 órát vesz igénybe. A kapott szilárd maradékhoz 96 g (1,3 mól) ecetsav-hidrazidot és 1,8 etanolt adunk, és visszafolyató hűtő alatt további 6 óra hosszat forraljuk. Lehűtés után 82 g kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 213—215°C.
b) 81,2 g (0,38 mól) a) pontban kapott vegyületet 1,5 liter bisz(2-metoxi-etil) -éterben (diglim) szuszpendálunk, és 120°C-ra melegítjük. Utána hozzáadunk 96 ml piridint. és 20—25 óra hosszat 140—145°C-on melegítjük az elegyet. Végül 1,4 liter bisz-(2-metoxi -etil) -étert vákuumban ledesztillálunk, és a lehűtött maradékot 1,7 liter petroléterrel elegyítjük, mire a triazol -származék kikristályosodik. Kiszűrés után 62 g kívánt triazolt kapunk 128—130°C olvadáspontú kristályos anyagként.
c) 61,7 g (0,32 mól) b) pontban kapott anyagot feloldunk 720 ml diklór-metánban, és 26 ml (0,32 mól) piridínnel elegyítjük. Keverés közben szobahőmérsékleten hozzáadunk 16,3 ml (0,32 mól) brómot, és 5-7 óra hoszszat keverjük. Utána a reakcióelegyet vízzel mossuk, majd a diklór-metános fázist megszárítjuk, és bepároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk, így 41 g brómvegyületet kapunk 150—153°C olvadáspontú kristályos anyagként.
d) 21,6 g (0,08 mól) brómvegyületet 200 ml ecetsavban 33,2 g kálium-acetáttal 1-2 óra hosszat forralunk visszafolyó hűtő alatt. Lehűtés után 200 ml vizet adunk hozzá, a kivált kristályokat kiszűrjük, és vízzel mossuk.
Kitermelés 14 g; olvadáspont: 214-216°C.
2. példa
4-(5-Klór-2-piridil)-3-metil-5- [N- (terc-butil )-karbamoil-oxi] -1,2,4-triazol.
19,6 g (0,09 mól) 5-hidroxi-4-(5-klór-2-piridil)-3-metil-l,2,4-triazolt 600 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk. A szuszpenziót forrásig melegítjük, és hozzáadunk 20 g (0,2 mól) terc-butil-izocianátot, majd 10 perc melegítés után 4 ml 5%-os metanolos nátrium-metanolát-oldatot adunk a reakcióelegyhez. Az elegyet keverés közben 24 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd a szuszpenziót bepároljuk, a maradékot diklór-metánban oldjuk, és az oldhatatlan részeket kiszűrjük. A szerves fázist egymás után 2 n sósavoldattal, nátrium-hidrogen-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Dietil-éter hozzáadása után 25 g ( az elméleti 87%-a) cím szerinti vegyületet különíthetünk el 132—134°C olvadáspontú kristályos anyagként.
Ilyen vagy hasonló módon állítjuk elő a következő VIII általános képletű karbamátokat is, amelynek képletében R1, R2 és Y az alábbi táblázatban megadott jelentésűek:
-4193351
Példa R1 R2 Y Olvadáspont °C
3 hidrogén 5-klór-2-pi- ridil 4-metil-pi- perazinil 167-168
4 ciklohexil- 5-klór-2-pi- ridil 4-metil-pi- perazinil- 177-178
5 metil- 5-klór-2-pi- ridil metil-amino- 155-156
6 metil- 5-klór-2-pi- ridil- dimetil-ami- no- 151-152
7 metil- 4-klór-fenil- 4-metil-pi- perazinil- 154-156
8 metil 4-metoxi-fe- nil- 4-metil-pi- perazinil- 128-129
9 ciklohexil- 4-klór-fenil- 4-metil-pi- perazinil- 158-160 (furamát)
10 ciklohexil- 4-klór-fenil- terc-butil- -amino 159-170
11 izopropil- 4-klór-fenil- 4-metil-pi- perazinil- 204-205 (furamát)
12 ciklohexil- 4-klór-fenil- metil-amino- 186-187
13 izopropil- 4-klór-fenil- terc-butil- -amino- 184-185
14 izopropil- 3-(trifluor-metil)-fenil- 4-metil-pi- perazinil- 161-162 (furamát)
15 izopropil- 4-metoxi-fe- nil- 4-metil-pipe- razinil- 174-175 (furamát)
16 metil- 4-klór-fenil- terc-butil- -amino- 160-161
17 met.il- 4-piridil- 4-metil-pipe- razinil- 124-125 (furamát)
18 metil- 5-klór-2-pi- ridil- dietil-ami- no- 135-136
19 metil- 5-klór-2-pi- ridil- (4-klór-fenil)-amino- 176-177
20 metil- 5-klór-2-pi- ridil- 2,6-dimetil- -piperidino- 101-103
21 metil- 3-(trifluor-metil)-fenil- 4-metil-pipe- razinil- 123-124
22 etil- 4-klór-fenil- 4-metil-pipe- razinil- 192-193
Gyógyszerészeti formázási példák.
23. példa
Tabletták.
tablettánként
Hatóanyag 100 mg
Tejcukor (porított) 140 mg
Kukoricakeményítő 240 mg
Polivinilpirrolidon 15 mg 60
Magnézium-sztearát 5 mg keverjük egymással. A keveréket megszitáljuk, majd polivinilpirrolidon vizes oldatával megnedvesítjük, összegyúrjuk, nedvesen granuláljuk, és megszárítjuk. A granulátumot7 a kukorica-keményítő maradékát és a magnézium-sztearátot megszitáljuk, és öszszekeverjük egymással. A keveréket megfelelő alakú és nagyságú tablettákká préseljük.
500 mg.
A finomra megőrölt hatóanyagot, tejcuk- 65 rőt és a kukoricakeményítő egy részét össze24. példa
Tabletták.
tablettánként
Hatóanyag 80 mg,
Kukoricakeményítő 190 mg.
-5193351
Tejcukor 55 mg,
Mikrokristályos cellulóz 35 mg,
Polivinilpirrolidon 15 mg,
Nátrium-(karboxi-metil)-
-keményítő 23 mg,
Magnézium-sztearát 2 mg,
400 mg.
A finomra őrölt hatóanyagot, a kukori-
cakeményítő egy részét, a tejcukrot, a mikrokristályos cellulózt és a polivinilpirrolidont összekeverjük egymással, a keveréket megszitáljuk, és a kukoricakeményítő maradékával és vízzel granulátummá dolgozzuk fel, amelyet megszárítunk és megszitálunk. Hozzáadjuk a nátrium-(karboxi-metil)-keményítőt és a magnézium-sztearátot, összekeverjük, és a keveréket megfelelő nagyságú tablettákká préseljük.
25. példa
Ampullák.
4-(5-Klór-2-piridil)-3-metil-5- [(4-metil-piperazinil) -karboniloxi] -1,2,4-triazol-fumarát 50,0 mg,
Nátrium-klorid 10,0 mg,
Kétszer desztillált víz kiegészítve 1,0 ml-re
Elkészítés:
A hatóanyagot és a nátrium-kloridot kétszer desztillált vízben oldjuk, és az oldatot ampullákba töltjük steril körülmények között.
26. példa
Cseppek.
4-(5-KIór-2-piridil)-3-metil-5- [ (4-metil-piperazinil) -karboniloxi] -1,2,4-triazol-fumarát 5,0 g, p-Hidroxi-benzoesav-metil-észter 0,1 g, p-Hidroxi-benzoesav-propil-észter 0,1 g,
Ionmentesített víz kiegészitvel00,0 ml-re.
Elkészítés:
A hatóanyagot és a konzerválószereket ionmentes vízben feloldjuk, az oldatot megszűrjük, és 100—100 ml-es üvegekbe letöltjük.
Farmakológiai vizsgálatok
Az szkopolaminnal kiváltott elbutulást gátló hatás vizsgálatát a Pschychopharmacology 78. 104-111 (1982) közleményben ismertetett módon végeztük. A vizsgálatokhoz patkányokat alkalmaztunk, amelyeket megtanítottunk arra, hogy egy ketrecben, amelynek fenékrácsozatába áramlökéseket vezettünk, egy emelvényre meneküljenek, ahol áramütés nem éri őket.
Ha az állatokat intravénásán 0,6 mg/kg szkopolaminnal kezeltük, az állatok 80%-ánál a rövid idejű emlékezésre retrográd hatás tapasztalható, azaz az állatok elfelejtették, hogy az emelvényen biztonságban vannak.
Egy olyan anyag, amely képes az agyi elégtelenség kiküszöbölésére, alkalmas a blokkolás gátlására. A szkopolamin adagolása után a vizsgálandó vegyületet adtuk az állatoknak, és mértük, hogy a szkopolamin-adagolás ellenére az állatok hány százaléka képes az emlékezésre. A következő táblázatban a vizsgálandó, illetve összehasonlító vegyületeknek azt az adagját adtuk meg, amely az állatoknak körülbelül 50%-ánál gátolta a szkopolamin által kiváltott feledékenységet.
összehasonlító anyagként az ismert piracetam (2-oxo-l-pirrolidin-acetamid) szolgál. Példa száma mg/kg
p.o.
1 50
2 30
3 30
4 30
5 5
6 5
7 30
8 30
14 50
15 50
16 30
17 30
18 5
19 50
21 30
22 50
Piracetam 100
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az 1 általános képletű új 1,2,4-triazolo-karbamátok — amely képletben R1 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, vagy 4-6 szénatomos cikloalkilcsoport;
    R2 jelentése adott esetben halogénatommai monoszubsztituált piridil-csoport, vagy egy halogénatommal, metoxivagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    R4 jelentése 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, vagy halogén-fenil-csoport; vagy
    R3 és R4 a nitrogénatommal együtt 4-(1-4 szénatomos alkil)-piperazinil- vagy di (1-4 szénatomos alkil)-piperidinocsoportot alkotnak — és fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű vegyületet — a képletben R1 és R2 jelentése az előbb megadottakkal azonos — adott esetben bázis hozzáadása mellett a) egy III általános képletű halogén-karbonii-amiddal — a képletben R3 és R4 jelenté-6193351 se az előbb megadottakkal azonos; és X jelentése halogénatom, előnyösen klóratom — reagáltatunk; vagy
    b) olyan 1 általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 hidrogénatomot jelent, egy VII általános képletű — a képletben R4 jelentése az előbb megadottakkal azonos — izocianáttal reagáltatunk;
    és kívánt esetben egy a) vagy b) eljárással kapott I általános képletű vegyület fiziológiásán elviselhető savaddíciós sójává alakítunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás olyan I általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében
    R* jelentése metil- vagy etilcsoport;
    R2 jelentése klórszubsztituált fenil- vagy piridil-csoport;
    R3 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport;
    R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    vagy R3 és R4 a nitrogénatommal együtt N-metil-szubsztituált piperazinilcsoportot jelentenek, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás 4-(5-klór-2-piridil)-3-metil-5- ((4-metil- pipera zinil) -karbonil-oxi] -1,2,4-triazol előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk,
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás 4- (5-klór-2-piridil) -3-metil-5- [N- (terc-butil-oxi] -1,2,4-triazol előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás 3-etil-4- (4-klór-feni 1) -5- [ (4-metil-piperazinil)-karbonil-oxij -1,2,4-triazol előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően he5 lyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás 4-(5-klór-2-piridil)-3-metil-5-(N,N-dietil-karbamoil-oxi)-1,2,4-triazol előállítására,
    10 azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás 4-(5-klór-2-piridil)-3-metil-5-(N-metil-karbamoil-oxi)-1,2,4-triazol előállítására,
    15 azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-(5-klór-2-piridil)-3-metil-5-(N,N-dimetil-karbamoil-oxi)-l,2,4-triazol előállítására, azzal jellemezik ve, hogy megfelelően helyettesített kiirídulási vegyületeket reagáltatunk.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-(4-klór-fenil)-3-metil-5- [(4-metil-piperazinil)-karbonil-oxi]-1,2,4-triazol előállítására, az25 zal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  10. 10. Eljárás hatóanyagként I általános képletű veeyületet —
    30 a képletben
    R1, R2, R3 és R4 az 1. igénypontban megadott jelentésűek — vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények elő35 állítására, azzal jellemezve, hogy az 1 -9. igénypontok bármelyike szerint előállított hatóanyagot a gyógyszerek készítésénél szokásos galenusi segédanyagokkal és/vagy hordozókkal kombinálva gyógyszerré elkészítjük.
HU854123A 1984-10-27 1985-10-25 Process for production of 1,2,4-triasole carbamates and their acid additioned salts HU193351B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843439450 DE3439450A1 (de) 1984-10-27 1984-10-27 1,2,4-triazolo-carbamate und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT40091A HUT40091A (en) 1986-11-28
HU193351B true HU193351B (en) 1987-09-28

Family

ID=6248953

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU854123A HU193351B (en) 1984-10-27 1985-10-25 Process for production of 1,2,4-triasole carbamates and their acid additioned salts

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4732900A (hu)
EP (1) EP0180115A3 (hu)
JP (1) JPS61103876A (hu)
KR (1) KR860003240A (hu)
AU (1) AU576393B2 (hu)
CA (1) CA1244030A (hu)
CS (2) CS255897B2 (hu)
DD (1) DD236928A5 (hu)
DE (1) DE3439450A1 (hu)
DK (1) DK491385A (hu)
ES (2) ES8701738A1 (hu)
FI (1) FI854178L (hu)
GR (1) GR852581B (hu)
HU (1) HU193351B (hu)
IL (1) IL76823A0 (hu)
NO (1) NO854276L (hu)
NZ (1) NZ213969A (hu)
PH (1) PH22446A (hu)
PL (2) PL255940A1 (hu)
PT (1) PT81370B (hu)
SU (2) SU1436873A3 (hu)
ZA (1) ZA858195B (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2784921B2 (ja) * 1988-03-23 1998-08-13 武田薬品工業株式会社 カルバメート化合物
US5331002A (en) * 1990-04-19 1994-07-19 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 5-aryl-4-alkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones useful as memory enhancers
US5100906A (en) * 1990-04-19 1992-03-31 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 5-aryl-4-alkyl-3h-1,2,4-triazole-3-thiones useful as memory enhancers
US5728834A (en) * 1996-11-14 1998-03-17 Wyckoff Chemical Company, Inc. Process for preparation of 4-aryl-1,2,4-triazol-3-ones
CA2560954A1 (en) * 2004-03-26 2005-10-20 Amphora Discovery Corporation Certain triazole-based compounds, compositions, and uses thereof
US8853205B2 (en) 2005-01-10 2014-10-07 University Of Connecticut Heteropyrrole analogs acting on cannabinoid receptors
EP1845972A4 (en) 2005-01-10 2010-12-22 Univ Connecticut CANNAPINOID RECEPTORS APPLYING NOVEL HETEROPYRROL ANALOGS
US10053444B2 (en) 2009-02-19 2018-08-21 University Of Connecticut Cannabinergic nitrate esters and related analogs
CA3125847A1 (en) 2020-07-27 2022-01-27 Makscientific, Llc Process for making biologically active compounds and intermediates thereof
US12054480B2 (en) 2020-07-31 2024-08-06 Makscientific, Llc Compounds for treating cannabinoid toxicity and acute cannabinoid overdose
CN115991698B (zh) * 2022-11-03 2024-03-29 广东中科药物研究有限公司 一种杂环化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB681376A (en) * 1949-11-23 1952-10-22 Geigy Ag J R Manufacture of heterocyclic carbamic acid derivatives and their use as agents for combating pests
NL7112373A (hu) * 1970-09-25 1972-03-28
US4209515A (en) * 1974-06-14 1980-06-24 Ciba-Geigy Corporation Triazole derivatives
US4160839A (en) * 1976-03-01 1979-07-10 Gulf Oil Corporation Carbamyltriazole insecticides
JPS59199681A (ja) * 1983-04-26 1984-11-12 Ube Ind Ltd １，２，４−トリアゾ−ル−３−カルボン酸アミド類の製造法
FI850994L (fi) * 1984-03-16 1985-09-17 Ciba Geigy Ag Foerfarande foer framstaellning av nya 1,2,4-triazacykloalkadienderivat.
US4610717A (en) * 1985-11-26 1986-09-09 Shell Oil Company Certain 5-(R-oxy)-1-phenyl or (3-(trifluoromethyl)phenyl)triazoles, useful for controlling undesired plant growth

Also Published As

Publication number Publication date
DK491385A (da) 1986-04-28
GR852581B (hu) 1986-02-26
SU1436873A3 (ru) 1988-11-07
NO854276L (no) 1986-04-28
HUT40091A (en) 1986-11-28
KR860003240A (ko) 1986-05-21
DK491385D0 (da) 1985-10-25
CA1244030A (en) 1988-11-01
JPS61103876A (ja) 1986-05-22
US4732900A (en) 1988-03-22
EP0180115A2 (de) 1986-05-07
PH22446A (en) 1988-09-12
CS255877B2 (en) 1988-03-15
SU1429934A3 (ru) 1988-10-07
AU576393B2 (en) 1988-08-25
FI854178L (fi) 1986-04-28
FI854178A0 (fi) 1985-10-25
PT81370A (de) 1985-11-01
PL264492A1 (en) 1987-11-30
NZ213969A (en) 1987-11-27
ES548206A0 (es) 1986-12-01
DD236928A5 (de) 1986-06-25
ES8701738A1 (es) 1986-12-01
PL255940A1 (en) 1987-07-13
IL76823A0 (en) 1986-02-28
ZA858195B (en) 1987-06-24
CS255897B2 (en) 1988-03-15
AU4909485A (en) 1986-05-01
PT81370B (de) 1987-08-20
DE3439450A1 (de) 1986-05-07
ES554373A0 (es) 1987-04-01
ES8704468A1 (es) 1987-04-01
EP0180115A3 (de) 1987-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5252584A (en) Hydroxyquinolone derivatives
CA2476757A1 (en) Nitrogen-containing heterocyclic compound
ZA200402999B (en) Polymorphous form of rimonabant, preparation method and pharmaceutical compositions containing same.
EP0258755A1 (en) Alpha-alkyl-4-amino-3-quinoline-methanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl) alkanones, a process for their preparation and their use as medicaments
US6534505B2 (en) Therapeutic polymorphs of a GABA-A alpha-5 inverse agonist and pamoate formulations of the same
SK142495A3 (en) Carbazole derivatives, process for preparing the same, pharmaceutical compositions containing the same and their use
EP0546181B1 (en) Indole derivatives and their use as serotonin antagonists
EP0612731B1 (de) Neue Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäurederivate
HU193351B (en) Process for production of 1,2,4-triasole carbamates and their acid additioned salts
WO1999065880A1 (de) Arylalkanoylpyridazine
US4575508A (en) 2-Substituted 1-(3'-aminoalkyl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolines, and their use as antiarrhythmic agents
NZ303886A (en) 1-cyclopentyl (or tert butyl)-6-aryl (or heteroaryl)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one derivatives and medicaments
WO1985004172A1 (en) Polyazaheterocyclic derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical composition
KR870001681B1 (ko) 히단토인 유도체의 제조방법
US5635521A (en) Imidazolylmethyl-pyridines
SK279224B6 (sk) Imidazolylmetylpyridín, spôsob jeho prípravy, tent
HU179391B (en) Process for producing thiasolo-square bracket-2,3-b-square bracket closed-quinasoline derivatives
HU186028B (en) Process for preparing pyrrolo-benzoidiazepines
DE3432985C2 (hu)
IL32604A (en) 5-Aryl Compounds-H1-1,5-Benzodiazepine-2,4-Discussion and Preparation
JPS61227584A (ja) ポリアザ複素環誘導体
HU197882B (en) Process for producing new 2,6-diamino-3-/halogeno-benzyl/-pyridines and pharmaceutical compositions containing them as active components
US4187311A (en) 3-Aryloxy-1-carboalkoxyethylpyridinium compounds and compositions
EP0329691B1 (en) Cardiotonic imidazolylphenylpyrrol-2-ones
JPS5810387B2 (ja) ４，５，６，７テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン誘導体及びその製法