HU193339B

HU193339B - Process for producing amino-anthracene-dion-platinum-complexes

Info

Publication number: HU193339B
Application number: HU852973A
Authority: HU
Inventors: Alessandro Pasini; Odoardo Tofanetti; Sergio Tognella; Franco Zunino; Gandolfi Carmelo A
Original assignee: Boehringer Biochemia Srl
Priority date: 1984-08-03
Filing date: 1985-08-02
Publication date: 1987-09-28
Also published as: EP0170290B1; CA1251203A; AU571988B2; NZ212976A; GR851903B; HUT38366A; ES8604248A1; US4732893A; ES545861A0; IL76002A0; EP0170290A2; DK352285D0; AU4573385A; DE3578180D1; EP0170290A3; DK352285A

Description

A találmány új platina-komplexekkel, ezek előállításával és ezeket tartalmazó gyógyászati és állatgyógyászati kompozíciókkal foglalkozik.

A találmány szerinti vegyületek cisz-platina (II)-komplexek, amelyek az (1) általános képlettel jellemezhetők:

cisz- [L-(TPt/II/XX')_m] .(Solv)„ (I) ahol X és X' lehet azonos és különböző és egy ligandumot jelent, amely Cl, OH, CH₃SOCH₃.C1 vagy CH₃SOCH₃.OH lehet; , m jelentése egész szám, amely 1 vagy 2; n jelentése 0, 1 /2, vagy egy egész szám

1-től 6-ig, beleértve az 1-et és 6-ot is;

Solv jelentése kristályképző oldószer, amely víz és/vagy 1-4 szénatomszá,mú alkanol lehet, és

L jelentése, kétfogú ligandum, amely a (II) általános képlettel jellemezhető, amelyen belül

Ra és Rz, jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,

R, és R₂ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-, vagy (CH₂)_Pi -OH csoport, p és p_t egymástól függetlenül egész szám, amely 2 vagy 3 lehet, vagy R, és R₂ a közbezárt nitrogénatommal együtt (IV) általános képletű heterociklusos csoportot képezhetnek, és az említett L tigandumhoz kapcsolódó, gyógyászati szempontból elfogadható, nem toxikus savakkal képzett sói.

Az L ligandumhoz kapcsolódó gyógyászatilag alkalmazható sók egyértékű szervetlen savakkal, pl. hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddai és hidrogén-jodiddal, és szervetlen savakkal, mint pl. ecetsavval, borostyánkősavval, borkősavval és fumársavval képzett sók lehetnek.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű, szabad formában vagy só formájában levő L ligandum megfelelő oldószerrel képzett oldatának kálium-[tetrakloro - platinát (II) ] (K₂PtCl₄) vagy diklór -platina - acetonitril [PtCl₂(CH₃CN)₂] megfelelő oldószerrel képzett oldatával való összekeverésével állítjuk elő, ahol is a találmány szerinti (la) általános képletű vegyületek kristályosodnak ki, cisz- [L- (Pt/II/Xg)m]. (Solv)_n (la) ahol L, m, Solv és n jelentése az (I) általános képletnél meghatározott, és X' jelentése klóratom. Az (la) általános képletű vegyületeket azután kívánt esetben vízzel reagáltatjuk megfelelő közegben, így az (Ib) általános képletű vegyületet nyerjük cisz- [L-(Pt/II/X'X)mj · (Solv)„ (Ib) ahol X', L, tn, Solv és n jelentése az (la) általános képletnél megadott, és X jelentése -OH csoport, és végül kívánt esetben az (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületeket dimetil-szulfoxiddal reagáltatjuk, így nyerve további találmány szerinti vegyületeket.

Amikor a ligandum só formában van, a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek szintén sók, és így m jelentése 1; ezeket a sókat kívánt esetben át lehet alakítani semleges komplexekké ekvimoláris menynyiségű bázissal végzett kezeléssel.

Kívánt esetben az (I) általános képletű semleges komplexeket, ahol m jelentése 1, mint egész szám, át lehet alakítani só formájában sztóchiometrikus mennyiségű, gyógyászatilag elfogadható, nem toxikus savakkal történő kezeléssel.

Amikor az L ligandum szabad bázis formájában van, a taiálmány szerinti (I) általános képletű komplexek töltéssel nem rendelkező, vagyis semleges komplexek, és m jelentése 1 vagy 2.

Azokat a komplexeket, amelyekben egy vagy két platinaatom koordinálódik az L ligandum, mint szabad bázis egyetlen móljához, úgy nyerjük, hogy különböző mólarányokat alkalmazunk a ligandum és a reagensek között, azaz egy vagy több mól reagenst, pl. kálium-[tetrakioro-platinát/II/j-t vagy [PtCl₂.(CH₃CN)₂j-t.

Az előnyös oldószerek a víz, etanol, 1-3 szénatomos alkoholok, acetonitril, dimetil -formamid, formamid, dimetil-acetamid és ezek keverékei. A ligandumok és’ reagensek oldatait előnyösen a —10°C és az oldószer viszszafolyaíva forralási hőmérséklete közti hőmérséklettartományban keverjük össze. Az előnyös hőmérséklet a szobahőmérséklet.

A reakcióidő néhány perc és több nap között lehet, de általában nem haladja meg a néhány órát, és gyakran néhány perc is elegendő, hogy a reakció teljessé váljék.

Az (Ib) általános képletű aqua komplexeket egy (la) általános képletű vegyület vagy ennek vizes oldata vízzel történő ismételt kezelése után nyerjük, amikor is a Cl ligandum lassú kicserélődése megy végbe OH ligandumra. Az (Ib) általános képletű vegyületeket úgy is nyerhetjük, hogy az említett vegyületek vizes oldatából 1-4 szénatomos alkoholokkal kicsapást végzünk.

Az (la) és (Ib) általános képletű, találmány szerinti komplexeket a dimetil-szulfoxidban (DMSO) való nagy oldhatóság jellemzi. Közvetlen az említett koncentrált DMSO-s oldat vízzel történő hígítása után a találmány szerinti (I) és (Ib) általános képletű komplexek stabil vizes oldatait nyerjük.

Amikor a találmány szerinti (la) és (Ib) általános képletű komplexek DMSO-s oldatait hosszabb ideig, néhány tízperctől néhány napig, de előnyösen néhány óráig szobahőmérsékleten tartjuk, 1 vagy 2 mól DMSO, amely a platina atomhoz koordinálódik, beépül a komplexbe.

Az (I) általános képletű komplexeket, ahol az X-ek közül legalább egy CH₃SOCH₃.C1 vagy CH₃SOCH₃.OH, ez után izoláljuk, pl. a DMSO lepárlásával vagy megfelelő oldó-2193339 szerrel való kicsapással és ezt követő kristályosítással.

A DMSO felesleget általában vákuumbepárlással távolítjuk el. Az említett reakciókat és műveleteket általában inért gázatmoszférában hajtjuk végre.

A találmány szerinti vegyületek, ahol a labilis ligandum platina-atomonként egy vagy két DMSO molekulát tartalmaz, oldhatók vízben és nem igényelnék kiegészítő oldószert vízben való oldáshoz.

A találmány szerinti előnyös komplexek azok, amelyekben m jelentése 1. A legelőnyösebb találmány szerinti vegyületek azok, amelyekben m jelentése 1 és a (II) általános képletű ligandum sóvá van alakítva valamely egyértékű sav közel egy ekvivalensével, előnyösen az említett sav két ekvivalensével. Ezeket a komplexeket nagyon gyakran úgy jellemezzük, hogy igen jól oldódnak vízben.

A találmány szerinti különösen előnyös vegyületek a cisz- [L-/PtCl₂/] ,2HCl.(Solv)„ és cisz- [L-Pt/DMSO/₂C1₂] .2HC1. (Solv)„ általános képletekkel rendelkező vegyületek, ahol L ligandumok, Solv oldószerek és az n a következők lehetnek:

— 1,4-bisz- [2-(2-hidroxi-etil-amino)-etil-amino] -5,8-dihidroxi-9,10 -antracén dión; (H₂Ó),;

— 1,4-bisz- [2-(2-hidroxi-etil-amino)-etil-amino] -9,10-antracéndion; (H₂O),;

— 1,4-bisz- (2-amino-etil-amino) -9,10-antracéndion; (etanol)₀₅;

— 1,4-bisz- (2-amino-etií-amino) -5,8-dihid roxi-9,10-antracéndion; (H₂O),;

— 1,4-bisz- (morfolino-etil-amino) -5,8-dihidroxi-9,10-antracéndion; (Solv) ₀;

— 1,4-bisz- [2- (2-hidroxi-propil-amino) -etil-amino] -5,8-dihidroxi-9,10-antracén dión; (H₂O),;

— 1,4-bisz-[(2-hidroxi-etil-amino) -propil] -5,8-dihidroxi-9,10-antracéndion;

— 1,4-bisz- [2- (N-piperidil)-etil-amino] -9,10-antracéndion; (H₂O),;

— 1,4-bisz- [2- (N-pirrolidil) -etil-amino] -5,8-dihidroxi-9,l O-antracéndion;

— 1,4-bisz- [2- (N-propil-amino) -etil-amino] -5,8-dihidroxi-9,1O-antracéndion; (H₂O),;

valamint a cisz- [L-Pt-CIOH] ,2HC1.H₂O vagy cisz- [L-Pt(DMSO)₂ClOH] ,2HC1.H₂O általános képlettel rendelkező vegyületek, ahol az L ligandumok a következők lehetnek:

— 1,4-bisz- [ [2-(2-hidroxi-etil)-amino] -etil-amino] -9,10-antracéndion;

— 1,4-bisz- [ [2-(2-hidroxi-etil)-amino] -etil-amino] -5,8-dihidroxi-9,10-antracéndion;

valamint a cisz- [L-PtCl₂] .H₂O általános képlettel rendelkező vegyületek, ahol az L ligandum pl. a következő lehet:

— 1,4-bisz-[ [2-(2-hidroxi-etil)-amino] -etil-amino] -9,10-antracéndion.

A (II) általános képletű ligandumok ismert vegyületek, és ezeket jól ismert módszerek szerint lehet előállítani, lásd pl.; R.K.Y.Zee-Cheng és munkatársai:. J. Med. Chem. 21, 291 (1978); K.C.Murdock és munkatársai: J. Med. Chem. 22, 1024 (1979); R.K.Y.Zee-Cheng és munkatársai: J. Med. Chem. 22, 501 (1979); R.K.Y.Zee-Cheng és munkatársai: Drugs of the future, 8, 229 (1983), valamint az ezekben az irodalmi helyekben található idézeteket.

A Pt(II) és Pt(IV) komplexek figyelemreméltó biológiai aktivitása tumorellenes szerként jól ismert azóta, amióta Rosemberg felfedezte, hogy az amino-Pt(II) komplexek erőteljes rákellenes gyógyszerek (B. Rosemberg és munkatársai: Natúré, 205, 695 (1965)). Az említett komplexek neoplazma-ellenes aktivitását számos állaton, amelyeken kísérleti tumort hoztak létre, igazolták. Ezek a komplexek gátolják az olyan tumorokat, mint az aszcitesz leukémia, a Walker-256 karcino-szarkóma, a dimetil-benzantracénnel indukált emlő-tumorok, és a B-16 aszcitesz melanóma. Ezek közül a vegyületek közül a cisz-diamino-diklórplatina (II) (cisz-DPP) egyike a legjobban vizsgált szereknek, és ezt használják a klinikai gyakorlatban is.

Más platina(II) komplexeket is vizsgáltak sikeresen állatkísérletekben: a jelenlegi helyzetről a „Platinum, Gold and other metál chemotherapeutic agents — Chemistry and Biochemistry (Platina, arany és más fém kemoterápiás szerek) című kiadvány számol be (szerkesztő: S.J. Lippard; Am. Chem. Soc., Washington D.C., 1983).

A jelenleg vizsgált cisz-platina (II) vegyületek az (V) általános képlettel rendelkeznek, ahol A jelentése hordozó ligandum, általában amin-formájú nitrogéntartalmú gyök. Az említett ligandum lehet egyfogú vagy kétfogú (NH₃, R-NH₂, R-NH-R), vagy kétfogú, mint az 1,2-diamino-etán, míg az X jelentése egyfogú vagy kétfogú lehasítható csoport, mint pl. a klóratom, illetve a malonát-csoport.

A hordozó ligandum funkciójáról úgy vélik, hogy befolyásolja az egész komplex aktivitását a hordozó térbeli és elektronszerkezeti hatásainál fogva, amelyektől a komplex teljes alaptermészete függ. Másrészt a lehasítható csoport a komplex hidrolízisét, továbbá a komplex fennmaradását befolyásolja biológiai folyadékokban (lásd pl.: „Platinum complexes, a new eláss of antineoplastic agents (Platina-komplexek, a neoplazma-ellenes szerek új osztálya), F.C.M.Leh és W. Wolf: J. Pharmac. Sci. 65, 315 (1976)).

A lehasadó csoport valószínűleg befolyásolja az egész komplexnek azt a képességét, hogy változatlan formában érje el az

-3193339 akció helyét. Ügy látszik, határozottan meg lehet állapítani, hogy a hordozó ligandum addig kötődik szorosan a platinaatomhoz, amíg az akció helyét a komplex el nem éri (lásd pl.: Carradona és munkatársai: „Platinum coordinate complexes (Platina koordinációs komplexek), 14. oldal, publikálták: M.P. Hacker és munkatársai, valamint N. Nihoff, Boston, 1984).

A cisz-platina vegyületek esetében ezek aktivitása jól demonstrált a húgy- és ivarszervi tumorok, fej- és nyakrákok és csont-szarkóma kezelésében. A klinikai megfigyelések folytatódnak, hogy igazolják az említett vegyületek hatásosságát egy sor emberi tumor ellen, gyakran olyan formában, hogy más kemoterápiás szerekkel kombinálják ezeket. Számításba véve olyan súlyos mellékhatásokat, mint a gyomor- és bélkomplikációk (gyakran súlyos és hosszadalmas hányinger és hányás), vesekomplikációk (dózis-függő veseelégtelenség), hematológiai komplikációk, neurológiai komplikációk (halláskárosodás), szükség van arra, hogy rendelkezésre álljanak új platina-származékok jobb terápiás indexszel és/vagy szélesebb hatásspektrummal az eredeti vegyületekkel összehasonlítva.

Másrészt a klinikai tapasztalatok a platina (II) komplexekkel azt mutatják, hogy a neoplazma-ellenes terápiában már alkalmazott más kemoterápiás szerekhez hasonlóan a platina(II) komplexek gyakran nélkülözik a fajlagosságot, és az említett csökkentett fajlagosság következményeként, amely még a gyógyszer biológiai folyadékokban való gyenge oldhatóságával és diffundálóképességével is társul, a mellékhatások nagy gyakorisága és gyakran csak szerény eredmények figyelhetők meg.

A mellékhatások összessége határolja be a maximális dózist, amelyet az egyes kezelésekhez be lehet adni, és ezért nem lehet a tumor-tömeget és az áttételeket teljesen lebontani.

Mi nemrégiben arra jöttünk rá, hogy a platina(II) komplexek (I) általános képletü vegyületei váratlanul nagyobb citotoxikus hatással bírnak az addig ismert cisz-platina(II) komplexekkel összehasonlítva. A találmány szerinti vegyületek, viszonylag nagyobb dózisszintnél vizsgálva, a kezelt tumorban szenvedő állatok hosszú ideig tartó túlélését idézik elő.

A találmány szerint egy amin-alkil-amin-antracéndion gyök a komplex elektron-eloszlási és térbeli igényeit és a molekula általános bázisosságát befolyásoló hordozó ligandum kémiai szerkezete.

Jól ismert az a hipotézis is (lásd pl. R.J. Adamson: „Recent development in cancer chemotherapy (A jelenlegi fejlődés a rák kemoterápiájában), Rargev kiadó, Bázel, 1973, 402—410. oldal), hogy több rákellenes antibiotikum-molekulában egy „farmakofór egység van jelen, amely felelős a neo4 plazmás sejtekbe történő általános szállítási rendszerért, ahol a vegyületek azután kifejthetik biológiai hatásukat a célsejtek ellen. Ezt a farmakofór egységet egy sajátos atom elrendeződés alkotja, amely három elektron-negatív atomból (mindegyik tartalmaz legalább egy magányos elektronpárt), egy nitrogén- és két oxigénatomból áll, amelyek egy háromszögletű rácsot képeznek, és egymástól megfelelő atomközi távolságra vannak elválasztva, nevezetesen: 0—0: 3 X; O.—N:

Á; Ο—N: 8 Á távolságra.

A találmány szerinti vegyületek nagy aktivitása a kezelt állatok váratlanul hosszú túlélésével együtt valószínűleg a találmány szerinti vegyületek L ligandumai sajátos hordozó jellemzőinek tulajdoníthatók.

Az aktivitás, úgy tűnik, a nitrogén-tartalmú hordozó tulajdonságainak és természetének tulajdonítható, függetlenül attól, hogy az L ligandum maga rendelkezik-e vagy sem lényeges neoplazma-ellenes aktivitással.

A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületekben, ahol az L ligandum akár szabad bázis, akár só formájában van jelem és m jelentése 1, mint egész szám, a platina (II) atom valószínűleg koordinálva van az amino-alkil-amin oldalláncok nitrogén -atomjaival. A találmány szerinti összes vegyületeket elemanalízissel határozzuk meg, amely jó egyezésben van a javasolt képletekkel; a ligandum-molekulában jelen levő funkcionális csoportokat, valamint az N-Pt kölcsönhatásokat egyértelműen meg lehet határozni ¹³C—NMR, H—NMR, Pt—NMR és IR spektroszkópiával.

A leírt szerkezet egyértelmű bizonyítását (amelyet most még csak feltételezett szerkezetként adunk meg), csak röntgenkrisztallográfiás vizsgálattal lehetne megadni. Ez az elemzési lehetőség azonban még nem áll rendelkezésre, mivel eddig nem volt lehetséges megfelelő kristályokat nyerni az (I) általános képletü vegyületekből.

A szerkezeti hipotézisnek azonban közvetett bizonyítékát találjuk meg, amikor olyan lehetséges ligandumokból, mint a (III) általános képletü vegyületekből indulunk ki, ahol a képleten belül R_a, Rt. és p jelentése a korábban megadott és Q jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy -OH csoport, és az amino-alkil-amin lánc központi atomja nitrogénatom helyett oxigénatom. Ezekből lehetetlen Pt(II) komplexeket képezni, az ismert kísérleti körülményeket alkalmazva, sem cisz, sem transz formában.

Ez a kísérleti balsiker tovább bizonyítja, hogy a (III) általános képletü vegyületek esetében, ahol R_a és R* egyaránt lehet hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, a komplex képződése a platinaatom és az említett (III) általános képletü ligandum aromás amin-funkciója között nem lehetséges. Szintén lehetetlen komplex-képződést nyerni a platinaatom

-4193339 koordinálásával kinon-funkcióhoz és szomszédos amin- vagy hidroxil-funkciókhoz.

Ebből nyilvánvalóan az .következik, hogy az amino-alkil-amin oldalláncok két központi nitrogénatomja szükséges a platinaatommal való koordináláshoz azokban az (I) általános képletű vegyületekben, amelyekben m jelentése 1, mint egész szám. A spektrumokból nyert adatok a komplex cisz jellegét jelzik.

Az 1. Táblázat mutatja be az első kísérlet eredményeit, ahol a vízoldható cisz-[1,4-bisz- [2- (2-hidroxi-etil-amino) -etil-amino] -5,8-dihidroxi-9,10-antracéndion. Pt/DMSO/Cl₂]x x2HC1.H₂O (BBR 1651 számjelzéssel ellátva) vegyületet és a cisz [1,4-bisz- [2-(2-hidroxi -etil-amino)-etil-amino] -5,8-dihidfoxi-9,10 -antracéndion.PtCl₂] .2HCI.H₂O (BBR 1734 számjelzéssel ellátva) vegyületet vizsgáljuk L-1210 leukémia ellen egerekben, összehasonlítva azonos mólarányú 1,4-bisz- [2- (2-hidroxi-etil-amino) -etil-amino] -5,8-dihidroxi-9,10 -antracéndion (DHAQ.2HC1) adagjaival és 7 mg/kg mennyiségben adagolt c-DDP-vel.

Állatok tizes csoportjait, amelyeket intraperitoneális injekciókkal 3.10 ® L-1210 sejttel kezeltünk, alkalmazzuk mindegyik adagolási szintnél, értékelve a T/C százalékot és a hosszúidejű túlélést, amely több, mint 60 napot jelent.

A T/C százalék a kezelt állatok átlagos túlélési idejének százalékban számított arányát jelenti a kontroll állatok átlagos túl10 élési idejéhez viszonyítva az „Anthracycline antibiotics című kiadványban leírt módszer szerint (H.S.E.R.Rhadem szerkesztésében, Academic Press, 1982).

Az LTS jelenti a hosszúidejű (60 napon túli) túlélő állatok számát, amelyeknek nem voltak kóros eseményei.

A 120 fölötti T/C százalék jelzi a tumorellenes aktivitást; a 85 alatti T/C százalék toxicitást jelez. Bizonyos esetekben a 7/10 LTS érték nem teszi lehetővé a T/C százalék kiértékelését; valójában bármilyen kalkulált érték az átlagidőre nem lehet kifejező.

1. TÁBLÁZAT

Vegyület	mg/kg	mól GO⁶ kg	7 T/C	Túlélés 60 után /LTS/
BBR 1734	1,55	1,93	200	0/10
	3,10	3,86	224	1/10
	6,20	7,73	n.é	7/10
BBR 1651	1,85	1,93	195	0/10
	3,70	3,86	220	1/10
	7,40	7,73	n.é	7/10
DHÁQ.2HC1	1,00	1,93	185	0/10
	2,00	3,86	214	0/10
	4,00	7,73	235	2/10
c-DDP	7,00	2-1	200	0/10

n.é = nem értékelhető

A találmány szerinti BBR 1651 és BBR 1734 vegyületek mindketten jó aktivitást mutatnak, jobb eredményekkel, mint amelyeket az ismert c-DDP-vel és egyedül az amino-antracéndion ligandummal nyerünk.

A 2. Táblázatban egy második kísérletről számolunk be, ahol a BBR 1651 vegyü2. TÁBLÁZAT letet hasonlítjuk össze a c-DDP-vel és a DHAQ.2HC1 ligandummal a cisz-platinára (c-DDP) érzékeny L-1210 leukémiában. A 3. Táblázatban mutatjuk be ugyanezen a vegyü50 letek hatásainak eredményeit L-1210 cisz-platinára rezisztens leukémia állatmodelljében.

c-DDP-re érzékeny L-1210 leukémia

Gyógyszer Dózisok		T/C	/1/	LTS /2/	Toxicitás
10'⁶ mól/kg	mg/kg	7		/> 60 nap/	/3/
c-DDP 21	7,1	193	/187-200/	0/20	0/20
29,2	10,0	93	/87-100/	1/20	14/20
42	14,0	92		0/10	9/10

-5193339

2. TÁBLÁZAT (folytatás)

Gyógyszer	Dózisok	T/C /1/ 7	LTS /2/ / >60 nap/	Toxicitás /3/
10 mól/kg	mg/kg
DHAQ-2HC1	1,93	1,0	185	0/10	0/10
	3,86	2,0	214	0/10	0/10
	7,73-8,68	4,0-4,5	302 /235-369/	8/20	2/20
	12,93	6,7	262	4/10	5/10
	19,3	10,0	231	1/10	9/10
BBR 1651	1,93	1,85	200	0/10	0/10
	3,86	3,7	221	1/10	0/10
	7,73-8,68	7,4-8,32	n.é	15/20	0/20
	12,93	12,40	n.é	9/10	0/20
	19,3	18,5	n.é	9/10	0/10

/1/ T/C: A kezelt egerek átlagos túlélési ideje/a kezeletlen /kontroll/ egerek átlagos túlélési ideje x 100.

A kezelt egerek átlagos túlélési ideje csak az elpusztult egerekre vonatkozik.

n.é = nem értékelhető a túlélő állatok megnövekedett száma következtében.

A zárójelben az értéktartomány található.

/2/ LTS: Hosszúidejű túlélők />60 rap/, azaz kigyógyított állatok.

A kontroll állatok átlagos túlélési ideje 8-10 nap.

/3/ Toxicitás: A toxicitási halálozás olyan állatokra vonatkozik, amelyek a kontroll állatok pusztulása előtt pusztultak el, vagy olyan állatokra, amelyek makroszkopikus toxikus szimptómákat mutattak tumor nélkül.

3. TÁBLÁZAT c-DDP-re reziszters L—1210 leukémia

Gyógyszer	Dózisok	T/C /1/ OJ So	LTS /2/ />30 nap/	Toxicitás /3/
10'⁶ mól/kg	mg/kg
DHAQ-2HC1	5,79	3,0	145	1/10	0/10
	8,68	4,5	168	2/10	0/10
BBR 1651	19,3	18,5	186	3/10	0/10
	28,95	27,75	n.é	4/10	1/10
c-DDP	21	7,1	100	0/10	0/10
	29,6	10,0	100	0/10	1/10

n.é = nem értékelhető a túlélő állatok megnövekedett száma köve tkeztében.

/2/ LTS: hosszúidejű túlélők />30 nap/, azaz kigyógyított állatok.

A kontroll állatok átlagos tú télési ' idej e 8-10 nap.

/3/ Toxicitás:A toxicitási halálozás olyan állatokra vonatkozik, amelyek a kontroll állatok pusztulása előtt pusztultak el, vagy olyan állatokra, amelyek makroszkopikus toxikus szimptómákat mutattak tumor nélkül.

-6193339

Az eredmények bizonyítják a találmány szerinti vegyületek nagy aktivitását.

Különösen a BBR 1651 vegyület aktívabb, mint az ismert c-DDP és még meglepőbb módon gyógyító képessége függetlennek tűnik a belső toxicitástól. Ez még nyilvánvalóbb, amikor a kísérleti adatokat a platina-tartalom alapján értékeljük (bevezetett g atom Pt a testsúly kg-okra számítva).

A c-DDP és a BBR 1651 molekulasúlya 300,2, illetve 957,8; a két vegyület azonos súlyú dózisának bevitele után a DNS-el kölcsönhatáshoz rendelkezésre álló platina-fém teljes mennyisége az akcióhelyeken 3:1 arányban van a cisz-platina javára.

Az első típusú kísérletben (2. Táblázat) a cisz-platina 193 T/C százalékos hányadost ad 21.10 ’⁶ g atom Pt/testsúly kg-al ekvivalens dózissal történő kezelés után. 200 T/C értéket mérünk viszont BBR 1651-el, 1,39.10® g atomot beadva, vagyis platina-tartalomra nézve tizednyi mennyiség beadása után. Egyenlő platina-tartalomnál a BBR 1651 vegyület 9 hosszúidejű túlélést (> 60 nap, azaz kigyógyított állatokról van szó) tesz lehetővé; így a T/C százalék értékét itt nem is lehet kiértékelni a 60 napot túlélő állatok ilyen meglepően nagy száma miatt. Következésképpen a közepes túlélési idő megfelelő értékét is lehetetlen kiszámítani.

A 29,6.10'® g atom Pt/testsúly kg c-DDP adaggal kezelt állatoknál (2. Táblázat), 14 állat pusztult el a kontroll állatok pusztulása előtt a gyógyszer belső toxicitása következtében. A BBR 1651-nél ilyen összehasonlító adatok (0/10 19,3.10® g atomnál) nem állnak rendelkezésre.

A 3. Táblázatban levő kísérletekben, ahol az állatokat cisz-platina vegyületekre rezisztens leukémia-sejtekkel injekcióztuk, a két vegyület hasonló toxicitással bír, de ismételten hangsúlyozzuk, hogy a BBR 1651 aktív gyógyszernek bizonyul, míg a cisz-platina vegyületek hatástalanok.

4. TÁBLÁZAT

Másrészt az új cisz-platina komplex, a BBR 1651 aktivitását nem lehet a DHAQ-tartalommal összefüggésbe hozni. Ténylegesen, ha a két vegyület (BBR 1651, illetve DHAQ) c ekvimoláris dózisait összehasonlítjuk (8,7.10® mól/kg), a BBR 1651 90%-os túlélést ad 60 nap után, míg a DHAQ egyedül csupán 10%-os túlélési arányt bjztosít. A DHAQ nagyobb dózisai toxikusnak bizonyul1C nak, megnövekedett halálozási arányt (egészen 90%-ig) mutatva a kontroll állatokhoz viszonyítva.

Ezzel ellentétben viszont a BBR 1651 kezelés nem okoz semmiféle növekedést a kont15 roll állatok pusztulása előtti pusztulást illetően.

Az akut toxicitást (LD₅₀) egerekben intraperitoneális úton értékeljük a találmány szerinti két reprezentatív vegyületnél, azaz a

BBR 1734-nél és a cisz- [1,4-bisz- [2-(2-hidroxi-etil-amino-etil)-amino] -9,10-antracén dion.PtCIJ ,2HCl.H₂O-nál (amelyet BBR 1735 jelzéssel látunk el), a c-DDP-vel összehasonlítva.

Akut toxicitás egerekben mg/kg

BBR 1734 22,9

BBR 1735 30,0 c-DDP 17,0 állatot kezelünk intravénás úton BBR 1734el, BBR 1735-el és c-DDP-vel az oda illő LD₅₀ értékeknek megfelelő adagokban; egy 20 főből álló kontroll csoport csak oldószert kap.

A testsúly százalékos csökkenését, a vese súlyát és a karbamid nitrogén-kiválasztást minden egyes kezelt csoportnál meghatározzuk. A vese súlyának növekedését és a plazma karbamid-tartalom növekedését a vegyületek vesére toxikus (nefrotoxikus) indexeként értékeljük (lásd pl. O. Tofanetti és munkatársai: „Tumori 69, 105 (1983)).

Az eredményeket a 4. Táblázatban közöljük.

Vegyület	Kezdeti test-	Végső 1	test-	A testsúly	Vesesúly	Vesesúly	Karbamid*
	súly	súly		csökkenése		g/100 g vég-	nitrogén
				g/100 g végső testsúly		ső testsúly
BBR 1734	34,2 + 0,731	28,4 +	0,775	-20,4	0,362 + 0,012	-1,282 + 0,036	14,85 + 0,866
BBR 1735	34,9 + 0,857	33,1 ±	1,103	- 5,4	0,428 + 0,02	1,293 + 0,042	14,88 + 0,565
c-DDP	36,6 + 1,397	27,3 +	1,108	-34,4	0,373 + 0,009	1,407 + 0,056	158,93 + 38,72
Kontroll	28 + 1,567	28,9 +	1,784	+ 3,1	0,373 + 0,034	1,217 + 0,08	23,45 + 0,602

*Karbamid-tartalom 100 mg/ml plazma

Az összes vegyület negatív hatással van a testsúly növekedésére, de a c-DDP szignifikánsan toxikus.

A c-DDP toxikus hatása világos és nyilvánvaló vese-szinten is, amint ezt a vese-súly viszonylagos növekedése és a vese kiválasztási funkciójának károsodása mutatja, θθ a plazma karbamid nitrogénje pl. csaknem logaritmikus nagyságrendben növekszik.

Másrészt a BBR 1734 és BBR 1735 vegyületek, még ha mutatnak is általános toxicitást, amint ezt a testsúly csökkenése jelzi, nem károsítják a vese kiválasztási funkcióját és/vagy nem változtatják meg a vese

-7193339 relatív súlyát, amikor olyan dózisszinten vizsgálunk, amely a kezelt állatok felére halálos.

Ezek az adatok különösen lényegesek, ha figyelembe vesszük, hogy hasonló 200 körüli T/C százalékos értéket nyerünk 7 mg/kg c-DDP-vel, illetve 1,55 mg/kg BBR 1734-el, illetve 8 mg/kg BBR 1735-el, a (Pt-re érzékeny) L-1210 leukémia-vizsgálatnál egerekben, vagyis a találmány szerinti vegyületeknél (BBR 1734 és BBR 1735) jelentősen kisebb g atom platina-tartalommal a c-DDPhez viszonyítva.

A fentebb leírt kísérleti adatok azt mutatják, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek a vegyületek új osztályának reprezentatív képviselői, amelyek nem állnak szoros rokonságban sem a c-DDP-vel, sem a citotoxikus alkil-amino-antracéndionokkal.

Megjegyzésre méltó, hogy a találmány szerinti legaktívabb vegyületek váratlan módon a töltéssel rendelkező komplexek.

A fentiek következtében a találmány szerinti vegyületeket be lehet adni embereknek a 0,05 mg — 200 mg/testfelület m²/nap tartománynak megfelelő mennyiségben.

Az előnyös adagolási rend az optimális eredményekhez a 20 mg/m²/nap és 125 mg/ /m²/nap között van.

Egy mintegy 70 kg súlyú betegnek az adagolás 0,4 mg és 420 mg közti tartományban lehet egy 24 órás periódusban beadva.

Ezt az adagolási rendet úgy lehet beállítani, hogy az optimális terápiás választ váltsa ki. így pl. a teljes dózist naponta kisebb dózisokra elosztva lehet beadni.

A dózisokat arányosan lehet csökkenteni a szóban forgó terápiás helyzetnek megfelelően. Az aktív vegyületet be lehet vezetni intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután úton; a beadás további útjai lehetnek az intraperitoneális és végbélen át végzett beadások.

A terápiás dózist be lehet vezetni váltakozó napokon is és pl. két egymást követő adagolási napot követhet három vagy több nap gyógyászati kezelés nélkül.

Az új vegyületek terápiás alkalmazása szájon át is lehetséges, 3-10-szeresen nagyobb dózis-szintet alkalmazva, mint a parenterális adagolás optimális dózisa.

A találmány szerinti vegyületeket lehet használni a többirányú kemoterápia megfelelő kísérleti összeállításaiban is más neoplazma-ellenes gyógyszerekkel kombinálva, mint pl. antraciklinekkel, ciklofoszfamiddal, bleomicinnel és vinblasztinnal.

A találmány szerinti gyógyászati és állatgyógyászati kompozíciókat hagyományos módszerek szerint és hagyományos hígítókkal és hordozókkal lehet előállítani.

így pl. az intravénás injekciókhoz vagy infúzióhoz steril vizes, izotóniás oldatok az előnyösek; szubkután vagy intramuszkuláris injekciókhoz steril oldatokat, vagy szuszpen8 ziókat lehet alkalmazni vizes vagy nem vizes közegben.

Ezekre a célokra előnyösen alkalmazhatók az instant készítmények, amelyeket közvetlenül a felhasználás előtt lehet előállítani, a hagyományos módon készített lioíilezett anyagot tartalmazó ampullákból.

Az ez után következő példák tovább ismertetik, de nem korlátozzák a jelen találmányt.

1. példa

0,83 g kálium- [tetrakloro-platinát (II) ] 50 ml vízzel képzett oldatát inért gázatmoszférában hozzáadjuk 0,5 g í,4-bisz- [2-(2-hidroxi-etil-amino) -etil-amino] -5,8-dihidroxi-9,10-antracéndion.2HCl 300 ml vízzel készített kevertetett oldatához. A keveréket 30 percen át szobahőmérsékleten tartjuk, majd a kristályos csapadékot szűrjük, ionmentesített vízzel mossuk és vákuum alatt szárítjuk, így 0,72 g cisz-j 1,4-bisz- ]2-(2-hidroxi-etil-amino)-etil-amino]-5,8-dihidroxi-9,10 -antracéndi on.PtCl₂!.H₂0.2HCl-t nyerünk, o.p. 220°C.

Elem π θ 11 y is

C₂₂H₃₂Cl₄N₄O₇Pt-re (molekulasúly: 801,0^ számított %: C 32,97; H 4,02; Cl 17,69; N 6,99;

O 13,97; Pt 24,34 talált %: C 32,66; H 4,04; Cl '17,44; N 6,88; O 14,55; Pt 24,18

IR: 321 cm'¹ (váll 325-342 cm-'-nél·. Pt-Cl). NMR: (DMSO-d⁶, TMS): 3-4 (m, 16H); 7,63 (s, 2H); 7,8 (s, 2H); 9,06 (széles s, 4H); 10,37 (t, 2H); 13,40 (s, 2H).

2. példa

Az 1. példa szerinti eljárást alkalmazva nyert vegyületből 0,1 g-nak 2,1 ml DMSO-val képzett oldatát 3 órán át szobahőmérsékleten tartjuk inért gázatmoszférában.

A DMSO fölöslegét nagy vákuumban lepároljuk, és a maradékot, miután 0,1 Hgmmnél (~ 13 Pa) szárítottuk 12 órán át, etil-éter/pentánból kikristályosítjuk, 250°C hőmérsékleten olvadó kristályos port nyerve, amely cisz-{l,4-bisz- [2-(2-hidroxi-etil-amino)-etil-amino] -5,8-dihidroxi-9,10-antracéndi 0n.Pt(DMSO)₂Cl₂).2HCl.H₂O.

p löfTi 9 rí 9 I í 7fC

C₂₆H₄₄Cl₄N₄O₉PtS₂-re (molekulasúly: 957,83) számított %: C 32,60; H 4,63; N 5,84 talált %: C 31,61; H 4,06; N 5,91

3. példa

0,456 g kálium-[tetrakloro-platinát(II) ] 20 ml vízzel képzett oldatát argonatmoszférában, sötétben cseppenként hozzáadjuk 0,407 g 1,4- (bisz- [2- (2-hidroxi-etil-amino) -etil-amino] -9,10 -antracén dión ] .2HCI 20 ml vízzel képzett kevertetett oldatához. A keverést 3 órán át folytatjuk szobahőmérsékleten, majd a kristályos csapadékot centrifugálással eltávolítjuk, 2x10 ml vízzel, maid

-8193339

2x10 ml etanollal mossuk és nagy vákuum alatt szárítjuk egy éjszakán át, így nyerve 0,7 g 1,4-[bisz-[2-(2-hidroxi-etil-amino) -etil-amino] -9,10-antracéndion.PtCl₂] ,2HClx xH₂O-t 91 %-os kitermeléssel.

Elem Hnflltz is

C₂₂H₃₂N₄O₅Cl₄Pt-re (molekulasúly: 769,41) számított %: C 34,34; H 4,19; N 7,28;

Cl 18,45; Pt 25,35 talált %: C 34,42; H 4,16; N 7,19;

Cl 18,20; Pt 25,06

IR: 325 cm (váll 315 cm '-nél: Pt-Cl).

A további frekvenciák azonosak a szabad ligandum megfelelő frekvenciáival.

NMR (DMSO-d⁶, TMS): 3-4 (m, 16H); 7,64 (s, 2H); 7,8-8,3 (m, 4H); 10,6 (s, 2H).

A kálium-klór-platinát fölöslegét alkalmazva az 1:1 arány a ligandum és a platina atom között nem változik.

4. példa

0,024 g NaHCO₃ 5 ml vízzel képzett oldatát inért gázatmoszférában hozzáadjuk 0,1 g, 3. példa szerinti eljárással készített vegyület 5 ml vízzel képzett oldatához.

Egy éjszakán át történő kevertetés után egy második adag NaHCO₃-t (0,014 g) adunk hozzá, és a kevertetést további 6 órán át folytatjuk.

A szilárd anyagot szűrjük, 2x5 ml vízzel, majd 3 ml etanollal mossuk és nagy vákuumban szárítjuk, így 0,079 g cisz [1,4-bisz- [2- (2-hidroxi-etil-amino) -etil-amino] -9,10-antracéndion.PtCl₂] ,H₂O-t nyerünk.

Elemanalízis

C₂₂H₃₂N₄O₅Cl₂Pt-re (molekulasúly 696,1) számított %: C 37,92; H 4,31; N 8,04 talált %: C 38,07; H 4,21; N 7,98

IR: 326 cm'¹ (Pt-Cl)

NMR (DMSO-d⁶, TMS): 2,8-4 (m, 18H);

5,05 (m, 2H); 7,62 (s, 2H); 7,78,4 (m, 4H); 10,7 (m, 2H).

5. példa

0,25 g kálium-[tetrakloro-platinát(II) ] 10 ml vízzel képzett oldatát inért gázatmoszférában és napfénytől védve 0,2 g 1,4-bisz- [2-(2-hidroxi-etil-amino)-etil-amino] -9,10 -antracéndion 40 ml dimetil-formamiddal képzett oldatához adjuk. A keveréket 8 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, és a kék csapadékot szűréssel összegyűjtjük, majd 50 ml ionmentesített vízben kevertetjük, szűrjük, etanollal mossuk és vákuumban szárítjuk, így 0,31 g, a 4. példában nyert komplexnek megfelelő anyagot nyerünk.

6. példa

0,43 g kálium- [tetrakloro-platinát (II) ] 10 ml vízzel képzett oldatát hozzáadjuk

0,351 g 1,4-bisz- [(2-N-morfolino-etil) -amino] -5,8-dihidroxi-9,10-antracéndion.2HCl 80 ml vízzel képzett oldatához.

A keveréket 21 órán át kevertetjük inért gázatmoszférában napfénytől védve. A szilárd csapadékot centrifugálással kinyerjük, háromszor kevertetjük 40-40 ml vízzel, majd 30 ml etanollal, így vákuumban történt szárítás után 0,418 g cisz- [1,4-bisz- [ (2-N-morfoíino-etil) -amino] -5,8 -dihidroxi -9,10 -antracéndionx xPtCl₂] .2HCl-t nyerünk (81% kitermelés).

F.lftiTi nfl | í y 1¾

C₂₆H₃₄O₆N₄Cl₄Pt-re(molekulasúly: 835,1) számított %: C 37,36; H 4,07; N 6,70;

Cl 17,00; Pt 23,36 talált %·. C 37,20; H 3,99; N 6,65;

Cl 17,10; Pt 23,48

IR: 325 cm'¹ (váll, Pt-Cl).

7. példa

0,41 g kálium- [tetrakloro-platinát (II) ] 10 ml vízzel képzett oldatát adjuk 1,4-bisz-(2-amino-etil-amino)-9,10-antracéndion oldatához inért gázatmoszférában és a napfénytől védve, majd 21 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten, és a keveréket a szokásos módon feldolgozzuk, majd 25 ml etanol-víz (1:1) keverékben diszpergáljuk, végül etanolból kikristályosítjuk. 0,41 g tiszta cisz-[1,4-bisz- (2-amino-etil-amino) -9,10-antracéndionx *PtCl₂] -1/2 etanol-t nyerünk.

Elemanalízis

C,₉H₂₃O_{2 5}N₄Cl₂Pt-re(molekulasúly:613,l) számított C 37,18; H 3,75; N 9,13;

Cl 11,58; Pt 31,83 talált %: C 36,97; H 3,84; N 9,23;

Cl 11,34; Pt 31,36

IR: 326 és 320 cm'¹ (Pt-Cl)

8. példa

1,9 g kálium-[tetrakloro-platinát(II) ] 100 ml vízzel képzett oldatát hozzáadjuk 1,05 g 1,4-bisz- [2-(2-hidroxi-etil-amino)-etil-amino] -5,8-dihidroxi-9,10-antracéndion.2HCl 680 ml vízzel képzett oldatához, élénk keverés közben, 1 óra alatt, argonatmoszfé rában és sötétben. A keveréket további két órán át kevertetjük, majd állni hagyjuk 30 percen át. A kristályos csapadékot szűrjük, ionmentesített vízzel mossuk, amíg a Cl ionok eltűnnek a mosóvízből, majd nagyvákuum alatt szárítjuk a napfénytől óvva, így 1,32 g cisz-Jl ,4-bisz- [2- (2-hidroxi-etil-amino) -eti 1 -amino] -5,8-dihidroxi-9,10 -antracéndionx xPtCl₂[.2HCI.H₂O-t nyerünk, o.p. 221-222°C.

Elemanalízis

C₂₂H₃₂Cl₂N₄O₇Pt-re (molekulasúly:801,05) számított %: C 32,97; H 4,02; Cl 17,69;

N 6,99; O 13,97; Pt 24,24 talált %: C 32,72; H 4,03; Cl 17,54;

N 6,87; O 14,15; Pt 24,28

-9193339

ÍR: 321 cm'¹ (váll 325-342 cm Pt-Cl).

Az 1700-600 cm'¹ területen az IR-spektrum lényegében változatlan a ligandum IR-spektrumával összehasonlítva, azt mutatva, hogy a hidrokinon-szerkezetrész azonos mindkét vegyületben.

H-NMR (DMSO-d⁶, TMS): 3-4 (m, 16H);

7,63 (s, 2H); 7,8 (s, 2H); 9,06 (széles s, 4H); 10,37 (t, 2H); 13,40 (s, 2H).

A vegyület DMSO-d^e-ban képzett oldata

195 Pt-NMR-ben —2962-né! mutat egy jelet a PtCl₆ ²-ra vonatkozóan.

nap múlva a 195 Pt-NMR nem mutat további módosulásokat.

^l3C-NMR(DMSO-d⁶, TMS): 84; 154; 145; 125; 124; 114; 108; 56; 49; 46; 38. (21 ppm).

Ezek a jelek nem mutatnak jelentős változást a szabad ligandummal összehasonlítva.

Inért gázatmoszférában és sötétben 0,58 g említett mikronizált komplexet tartunk 36 órán át kevertetve és ultrahanggal kezelve ionmentesített és levegőmentesített vízben.

A szuszpenzióban levő szilárd anyagot kiszűrjük, és olyan anyagot nyerünk, amelynek elemanalízise a cisz-{l ,4-bisz- [2- (2-hidroxi-etil-amino) -etil-amino] -5,8-dihidroxi-9,10-antracéndion.PtCl^₅OH₀^₅].2HCl.H₂O képletnek felel meg.

Elemanalízis

C₂₂H_{32 s}N₄O₇₍₅C1_{3 5}Pt-re (molekulasúly:

791,85) számított %. C 33,33; H 4,10; N 7,07;

O 15,15; Cl 15,69; Pt 24,64 talált %: C 33,43; H 4,05; N 7,05;

O 15,28; Cl 15,40; Pt 24,69

ÍR: 232 cm és váll 315 cm ’-nél (Pt-Cl)

A leszűrt oldatot 20 ml-re koncentráljuk liofilezéssel, majd ezt etanollal hígítjuk, így 0,17 g kristályos szilárd anyagot nyerünk, amely cisz-]l ,4-bisz- [2- (2-hidroxi-etil-amino) -etil-amino] -5,8-dihidroxi-9,10-antracéndi on.PtC10H].2HC1.0,5H₂0.0,5 etanol.

Elemanalízis

C₂₃H₃₅N₄O₈Cl₃Pt-re (molekulasúly:

791,147) számított %: C 34,65; H 4,39; N 7,02;

O 16,05; Cl 13,34; Pt 24,48 talált %: C 34,58; H 4,41; N 7,04;

O 16,01; Cl 13,27; Pt 24,52

ÍR: 315 cm'¹, és váll 325 cm ‘-nél (Pt-Cl)

Az IR-spektrum az 1800-450 cm '* közti területen változatlan a ligandummal öszszehasonlítvá, és így a hidroxi-kinolin szerkezetrész azonos mindkét vegyületben.

A 3. példa szerinti platina-komplex előállítási eljárást alkalmazva a következő aqua komplexet készítjük el: cisz-{l,4-bisz-[2-(2-hidroxi-etil-amino) -etil-amino] -9,10-antracén* dion.PtClOH].2HCl.H₂O

9. példa

0,46 g kálium- [tetraklo'ro-platinát(II) ] 18 ml vízzel képzett oldatát keverés közben hozzáadjuk 0,5 g 1,4-bisz- [2- (2,2-dimetil-oxazolidinil)-etil-amino] -9,10-antracéndion (o.p. 159—160°C) dimetil-formamidban készült oldatához. 24 órás keverés és a szokásos feldolgozás után 0,53 g cisz-]l,4-bisz-[2-(2-hidroxi-etil-amino) -etil-amino] -9,10-antracéndionx xPtCl₂].H₂O-t nyerünk. Az oxazolidin-gyűrű a komplex képződése közben elhasad. A vegyület megfelel a 3. és 4. példákban nyert vegyületriek.

10. példa

0,92 g cisz- [1,4-bisz- [2-(2-hidroxi-etil-amino) -etil-amino] -9,10-antracéndion.PtCl₂l* *2HCl-H₂O-t (amelyet a 3. példa szerinti eljárással készítünk el) feloldunk 25 ml vízmentes DMSO-ban. Az oldatot napfénytől és nedvességtől védve öt napon át argonatmoszférában tartjuk 18—20°C hőmérsékleten, majd hígítjuk tisztított etil-acetáttal.

Kristályos csapadékot különítünk el, amelyet szűrünk, és etil-acetáttal megtisztítjuk a CH₂CI₂-HCOH-től, így 0,42 g cisz-[l,4-bisz- [2-(2-hidroxi-etil-amino)-etil-amino)-9,10 -antracéndion.Pt (DMSO)₂C1₂].2HC1-H₂O -t nyerünk.

P Ipmíinti lí 7ic

C₂₆H₄₄N₄O₇S₂Cl₄Pt - re (molekulasúly:

925,826) számított %: C 33,72; H 4,79; O 12,09;

S 6,92; Cl 15,31; Pt 21,08 talált %: C 33,81; H 4,72; O n.h.;

S 6,98; Cl 15,11; Pt 21,17

n.h. = nem határoztuk meg.

11. példa g 1,4-bisz-[2-(2-hidroxi-etil-amino)-etil-amino] -5,8-dihidroxi-9,10-antracéndiont feloldunk 60 ml forró 2-metoxi-etanolban (60 ml). Az oldatot 15—18°C hőmérsékletre hűtjük, és szűrjük. Inért gázatmoszférában 0,80 g [PtCl₂(CH₃CN)₂] 15 ml acetonitrillel képzett oldatát adjuk a szűrlethez, és a keveréket a napfénytől óvva 24 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten.

A kristályos csapadékot szűrjük, mikronizáljuk és 25 ml vízzel kezeljük. A keveréket 2 órán át kevertetjük, és leszűrjük, jgy cisz-] 1,4-bisz- [2- (2-hidroxi-etil-amino) -etil-amino]-5,8-dihidröxi-9,10-antracéndionx *PtCl₂].l/2H₂O-t nyerünk.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletü cisz-[L-(Pt(II)XX’)_m] ,(Solv)_n (I) cisz-platina komplexek, ahol

X és X', amelyek azonosak vagy különbözők, jelentése Cl, OH, CH₃SOCH₃.C1 vagy CH₃SOCH₃.OH ligandum;

-1019 m jelentése 1 vagy 2, mint egész szám; n jelentése 0 vagy 1/2, vagy 1 és 6 közti egész szám, beleértve az 1-et és

6-ot is;

Solv jelentése víz, 1-4 szénatomos alkanol, mint kristályosító oldószer, és

L jelentése (II) általános képletü, kéttagú l,4-diamino-9,10-antracéndion-származék ligandum, ahol

Ro és Rt, jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport;

R, és R₂ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy -(CH₂)_P1-OH csoport;

p és Pi jelentése egymástól függetlenül 2 vagy 3, mint egész szám;

vagy R, és R₂ a közbezárt nitrogénatommal együtt (IV) képiétű heterociklust alkotnak, valamint az L ligandumon képzett gyógyászatilag és állatgyógyászatilag elfogadható sóik előállítására,azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletü kéttagú ligandumot vagy sóit, amelyen belül R_a, R&, R_t, R₂, p és P! jelentése a tárgyi körben megadott, K₂PtCl;-dal vagy PtCI₂(CH₃CN)₂-nel reagáltatunk oldószerben, előnyösen vízben, 1-4 szénatomos alkanolban, dimetil-formamidban, acetonitrilben vagy etil-acetátban vagy ezek elegyében, és a képzett kristályos csapadékot kívánt esetben vízzel vagy dimetil-szulfoxiddal vagy ezek elegyével reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1985.06.27.)
2. Eljárás (I) általános képletü cisz- [L-(Pt (II)XX')_m]. (Solv)„ (I) cisz-platina (II)-komplexek, ahol

X és X' jelentése megegyezik, és Cl vagy CH₃SOCH₃.CI lehet, m értéke 1 vagy 2, n értéke 0, 1/2 vagy 1—6,

Solv jelentése víz,

L jelentése (11) általános képletü, kéttagú l,4-diamino-9,10-antracéndion-szár-. mazék ligandum, ahol

Ro és Rí, jelentése hidroxilcsoport,

R, és R₂ jelentése -CH₂CH₂OH, p értéke 2, valamint az L ligandumon képzett sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy K₂PtCl₄ vizes oldatát (II) általános képletü vegyület vizes oldatával reagáltatjuk, ahol R_a, Rí,, R,, R_a és p jelentése a tárgyi kör szerinti, és a kapott kristályos csapadékot kívánt esetben dimetil-szulfoxiddal kezeljük. (Elsőbbsége: 1984.08.03.)
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy X és X' helyén klóratomot tartalmazó (II) általános képletü kiindulási anyagot használunk. (Elsőbbsége : 1984.08.03.)
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy X helyén klóratomot és X' helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletü kiindulási· anyagot használunk. (Elsőbbsége: 1985.06.27.)
5. A 2. igénypont szerinti eljárás cisz-{1,4-bisz- [2-(2-hidroxi-etil-amino) -etil-aminoj -5,8-dihidroxi-9,10-antracéndion.PtCl₂}j< k2HC1 előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 1,4-bisz-[2-(2-hidroxi -etil-amino)-etil-amino] -5,8-dihidroxi-9,10 -antracéndion.2HCl-t használunk. (Elsőbbsége: 1984.08.03.)
6. A 2. igénypont szerinti eljárás cisz- {1,4-bisz -(2-(2 -hidroxi -etil -amino) -etil -amino] - 5,8 - dihidroxi-9,10 - antracéndionx iPt(DMSO) ₂C1₂}.2HC1.H₂O előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 1,4-bisz- [2- (2-hidroxi-etil-amino) -etil-amino] -5,8-dihidroxi-9,10-antracéndion’’2HCl-t használunk, és a kapott kristályos csapadékot dimetil-szulfoxidda! kezeljük. (Elsőbbsége: 1984.08.03.)
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás cisz-{1,4-bisz- [2-(2-hidroxi-etil-amino)-etil-ami no] -9,10-antracéndion.PtCl₂}.2HCl.H₂O előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 1,4-bisz-[2-(2-hidroxi-etil-ami no) -etil-amino] -9,I0-antracéndion.2HCl -t használunk. (Elsőbbsége: 1985.06.27.)
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás cisz-jl,4-bisz- [2- (2-hidroxi-etil-amino) -etil-ami no] -9,10-antraeéndion.PtCI₂).H₂O előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 1,4-bisz-[2-(2-hidroxi-etil-amino)-etil -amíno]-9,10-antracéndiont használunk. (Elsőbbsége: 1985.06.27.)
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás cisz(1,4-bisz- (2-(N-morfolino-etil)-amino] -5,8-dihidroxi-9,10 - antracéndion.P'tCl₂).2HCl elő állítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 1,4-bisz- [2-(N-morfolino -etil)-amino] -5,8-dihidroxi-9,10-antracéndion.2HCl-t használunk. (Elsőbbsége: 1985.06.27.)
10. A 2. igénypont szerinti eljárás cisz(1,4-bisz- [2- (2-hidroxi-etil-amino)-etil-ami no] -5,8-dihid roxi-9,10-antracéndion.PtCl₂)A *2HC1.H₂O előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 1,4-bisz- [2-(2-hidroxi-etil-amino)-etil-amino] -5,8-dihidroxi-9,10antracéndion.2HCl-t használunk. (Elsőbbsége: 1984.08.03.)
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás cisz{1,4-bisz- [2- (2-hidroxi-etil-amirio) -etil-ami no] -5,8-díhidroxi-9,I0-antracéndion.PtClOH)]x *2HC1.0,5H₂0,0,5 etanol előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 1,4-bisz- [2- (2-hidroxi-etil-amino)-etil-amino] -5,8-dihidroxi-9,10-antracéndion.2HCl-t használunk, a kapott csapadékot vízzel kezeljük, és etanolból kristályosítjuk. (Elsőbbsége: 1985.06.27.)
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás cisz-'1,4-bisz- [2- (2-hidroxi-etil-amino) -etil-ami rój -9,10-antracéndion.PtC10H).2HCl.H₂0 előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 1,4-bisz-[2-(2-hidroxi-etil-ami no) -etil-amino] -9,10-antracéndion.2HCl -t használunk, a kapott csapadékot vízzel kezeljük. (Elsőbbsége: 1985.06.27.)

-11193339
13. Az 1. igénypont szerinti eljárás cisz-{1,4-bisz- [2-(2-hidroxi-etil-amino)-etil-ami no] -9,10-antracéndion.Pt (DMSO)₂Cl₂].2HCIx xH₂O előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 1,4-bisz-[2-(2-hidroxi-etil-amino) -etil-amino] -9,10-antracéndion.2HCl-t használunk, és a kapott kristályos csapadékot dimetil-szulfoxiddal kezeljük. (Elsőbbsége: 1985.06.27.)
14. Az 1. igénypont szerinti eljárás cisz-{1,4-bisz - [2- (N-morfolino-etil) -amino] -5,8-dihidroxi-9,10-antracéndion.Pt (DMSO)₂C1₂|x >2HC1 előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 1,4-bisz- [2- (N-morfolino-etil) -amino] -5,8-dihidroxi-9,10-antracéndion.2HCl-t használunk, és a kapott kristályos csapadékot dimetil-szulfoxiddal kezeljük. (Elsőbbsége: 1985.06.27.)
15. Eljárás tumorellenes aktivitású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1., 4., 7., 8., 9., 11., 12.,

13. vagy 14. igénypont bármelyike szerint előállított (I) általános képletü vegyületekből, ahol X, X', Solv, L, m és n jelentése az 1· igénypont szerinti, legalább egyet a gyógyszerészeti gyakorlatban szokásos vivőanyagokkal és más segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé dolgozunk fel. (Elsőbbsége: 1985.06.27.)
16. A 15. igénypont szerinti eljárás parenterális beadásra alkalmas tumorellenes aktivitású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1., 4., 7., 8., 9., 11., 12., 13. vagy 14. igénypont bármelyike szerint előállított (I) általános képletü vegyületekből, ahol X, X', Solv, L, m és n jelentése az 1. igénypont szerinti, legalább egyet a parenterális beadásra alkalmas gyógyszerek előállításához szokásos vivőanyagokkal és más segédanyagokkal összekeverve parenterális beadásra alkalmas gyógyászati készítménnyé dolgozunk fel. (Elsőbbsége: 1985.06.27.)
17. A 15. igénypont szerinti eljárás orális beadásra alkalmas tumorellenes gyógyászati készítmények előállítására, azzal jelle22 mezve, hogy az 1., 4., 7., 8., 9., 11., 12., 13. vagy 14. igénypont bármelyike szerint előállított (I) általános képletü vegyületekből, ahol X, X', Solv, L, m és n jelentése az 1. igénypont szerinti, legalább egyet az orális beadásra alkalmas gyógyszerek előállításához szokásos vivőanyagokkal és más segédanyagokkal összekeverve orális beadásra alkalmas gyógyászati készítménnyé dolgozunk fel. (Elsőbbsége: 1985.06.27.)
18. Eljárás tumorellenes aktivitású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2., 3., 5., 6. vagy 10. igénypont bármelyike szerint előállított (I) általános képletü vegyületekből — ahol X, X', Solv, n és m jelentése a 2. igénypont szerinti — legalább egyet a gyógyszerészeti gyakorlatban szokásos vivőanyagokkal és más segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé dolgozunk fel. (Elsőbbsége: 1984.08.03)
19. A 18. igénypont szerinti eljárás parenterális beadásra alkalmas tumorellenes aktivitású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2., 3., 5., 6. vagy 10. igénypont bármelyike szerint előállított (I) általános képletü vegyületekből — ahol X, X', Solv, n és m jelentése a 2. igénypont szerinti — legalább egyet a parenterális beadásra alkalmas gyógyszerek előállításához szokásos vivőanyagokkal és más segédanyagokkal összekeverve parenterális beadásra alkalmas gyógyászati készítménnyé dolgozunk fel. (Elsőbbsége: 1984.08.03.)
20. A 18. igénypont szerinti eljárás orális adagolásra alkalmas tumorellenes gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2., 3., 5., 6. vagy 10. igénypont bármelyike szerint előállított (I) általános képletü vegyületekből — ahol X, X', Solv, n és m jelentése a 2. igénypont szerinti — legalább egyet az orális beadásra alkalmas gyógyszerek előállításához szokásos vivőanyagokkal és más segédanyagokkal összekeverve orális beadásra alkalmas gyógyászati készítménnyé dolgozunk fel. (Elsőbbsége: 1984.08.03.)