HU193067B - Process for the production of new pyridazinon-derivatives and of their salts - Google Patents
Process for the production of new pyridazinon-derivatives and of their salts Download PDFInfo
- Publication number
- HU193067B HU193067B HU844597A HU459784A HU193067B HU 193067 B HU193067 B HU 193067B HU 844597 A HU844597 A HU 844597A HU 459784 A HU459784 A HU 459784A HU 193067 B HU193067 B HU 193067B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- preparation
- priority
- pyridazinone
- pyridyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/14—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új piridazinon-származékok és sóik előállítására, amely új vegyületek a szív munkavégző hatékonyságát javító gyógyszerekben alkalmazhatók
A stimuláló hatású, a továbbiakban 5 „szívre ható jelzővel is említett gyógyszerekben, amelyek közvetlenül fokozzák a szív összehúzódó képességét /kontraktibi 1 itását/, különböző hatóanyagokat alkalmaztak már szívelégtelenségek kezelése során. A 10 szívre ható ismert vegyületek alkalmazását azonban különböző hiányosságok nehezítik:
/1/ rendkívül keskeny a biztonságos alkalmazás adagolási tűrésmezeje; /2/ aritmiát okozhatnak; /3/ a szívre gyakorolt stimu- 15 láló hatásuk átmeneti; /4/ orális beadásra ritkán alkalmasak.
A találmány kidolgozásánál elsőrendű célkitűzésünk volt olyan — szívre ható — új vegyületek előállítása, amelyek hatékonysága 20 nagy és tartós.
Ennek kutatása során sikerült előállítanunk új piridazinon származékokat és azok sóit, amelyek /1/ általános képletében A jelentése piridil- vagy pirimidinil- 25 csoport, amelyek valamely szénatomjukon keresztül kapcsolódnak az aminocsoporthoz;
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—5 szénatomos 30 alkilcsoport vagy R1 és R2 együtt 1—5 szénatomos alkiléncsoportot képez és a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kettős kötést jelent. 35
Az /3/ általános képletű piridazinon-származékokra példákat mutat az 1. táblázat.
A találmány szerint előállítható új vegyületek körébe tartoznak az /1/ általános képletű piridazinon-származékok gyógyászatílag 40 elfogadható sói is. Ilyen sókként említhetők szervetlen savakkal, pl. sósavval vagy foszforsavval képzett sók, továbbá szerves savakkal, pl. tejsavval vagy ecetsavval képzett sók. E vegyületek mind alkalmazhatók szív- 45 re ható /stimuláló/ hatóanyagként.
Az /1/ általános képletű új vegyületek a találmány szerint úgy állíthatók elő, hogy egy /Π/ általános képletö vegyületet — e képletben R1, R2 és a szaggatott vonal je- 50 lentése a már megadott — egy A—X /111/ általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amely képletben A jelentése a már megadott és X jelentése halogénatom /lásd a folyamatábrát/. 55
A mindenkori kívánt /1/ általános képletű piridazinon-származékot tehát úgy szintetizálhatjuk, hogy a megfelelő /11/ általános képletei vegyület és a megfelelő /111/ általános képletű vegyület elegyét — poláros oldó- 60 szerben, pl. dimetil-formamidban /DMF/, dimetil-acetamidban vagy fenolban — forraljuk 50 és 200°C közötti hőmérsékleten mintegy 0,5 és 10 óra közötti időtartamon át; katalizátorként rézvegyületet alkalmaz- 65 hatunk.
Már ismertettek /11/ általános képletű vegyületet, azt a Journal of Medicinái Chemistry, 17, /1974/ évfolyamában, a 273—280. oldalakon írták le.
A találmány szerint előállítható új piridazinon-származékok szívre ható gyógyszer hatóanyagaként alkalmazva, jól adhatók be szájon át és parenterálisan egyaránt. A forgalmazható adagegységek kikészíthetők pl. poralakban, granulátumként, tablettaként, cukorral bevont tablettaként, pirulaként, kapszulában, oldatként, stb. orális beadáshoz, míg parenterális beadáshoz kikészíthetők mint végbélkúp, labdacs, szuszpenzió, oldat, emui- L zió, ampullázva, kész injekciós oldatként, * stb Természetesen e kikészítési formák kombinációja is alkalmazható. A találmány szerint J előállított új hatóanyagok adagolt kikészítése a farmakológiában szokásos módon végezhető. Az orvos az adagolás megválasztásánál figyelembe veheti a beteg korát, nemét, testsúlyát, gyógyszerérzékenységét, a parasz előrehaladottsági fokát és a beteg kordícióját, a beadás módját, gyakoriságát és tervezett időtartamát, a farmakológiai kikészítés típusát és módját, a hatóanyag konkrét anyagi minőségét, stb. Szájön át vál j beadás esetén az adagolási tartomány általában testsúlykilogrammonkénti napi 0,01—30 mg, előnyösen 0,05—10 mg, de az adrgolás nincs erre a tartományra korlátozva.
A tavábbiakban a találmányt részletesebben példákkal ismertetjük, amelyekre a találmány nem korlátozódik. A céltermék vegyületek szerkezetét az 1. táblázat megfelelő sorszámú képlete is mutatja, amelyet a példáknál megadunk.
1. példa
6-[4-/4’-piridil/-amino-fenil]-4,5-dihidro-3/2H/-piridazinon előállítása / 1. sz. vegyület/
3,89 g 4-bróm-piridin-hidrogén-kloridot és N.
3,78 g 6-/4-amino-fenil/-4,5-dihidro-3/2H/- <
-piridazinont feloldunk 5θ ml N,N-dimetil-formamidban és 2 órán át reagáltatjuk, nitrogéngázt átáramoltatva, 105°C hőmérsékleten.
A reakcióelegyet — 2,12 g nátrium-karboná’ot tartalmazó — 800 ml vízbe öntjük, majd a kiváló kristályokat kiszűrjük, vízzel mcssuk és csökkentett nyomáson szárítjuk; így kapunk 4,28 g /kitermelés: 70,7%/
6- [4-/4’-piridi 1 /-amino-feni 1 ] -4,5 - dihidro -3/2H/-piridazinont.
A vegyületet hidrogén-klorid sójává úgy ko ivertáljuk, hogy a fent leírt módon kapott kristályokat metil-alkoholban feloldjuk forralás közben, s elegyítjük sósavval és etil-alkoiollal, majd éterrel.
ÍR /KBr/: 1642 cm 1 MS: M® 266
2. példa
6- [4-/2’-pirimidinil/-amino-fenil] -4,5-dihic’ro-3/2H/-piridazinon előállítása /10. sz. vegyület/ g 6-/4-amino-fenil/-4,5-dihidro-3/2H/-piridazinont és 1,22 g 2-klór-pirimidint tar-2193067 talmazó elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk 10 ml DMF-ben 4 órán át, majd lehűtjük, amire kristályok válnak ki. A kristályokat kiszűrjük, DMF-el és tetrahidrofuránnal /THF/ mossuk, majd szárítjuk, így kapunk 1,20 g /kitermelés: 42,5 %
6- [4-/2’-pirimidinil/-amino - fenil] - 4,5-dihidro-3/2H/-piridazinont.
IR /KBr/: 1670 cm'1
3. példa
6-[4-/4’-piridil/-amino-fenil]-4-metil-4,5-dihidro-3/2H/-piridazinon előállítása /57. sz. vegyület/
1,02 g 6-/4-amino-fenil/-4-metil-4,5-dihidro-3/2H/-piridazinont feloldunk 5 ml N-metil-pirrolidonban, hozzáadunk 0,35 ml trietil-amint, majd az elegyet 90°C-ra hevítjük. 0,75 g 4-klór-piridin-hidrogén-kloridot adunk hozzá és 90°C hőmérsékleten két órán át reagáltatjuk. Ezután a reakcióelegyet jéggel hűtjük, majd hozzáadunk 50 ml acetont. A kiváló kristályokat kiszűrjük és 50 ml vízben feloldjuk. A vizes oldat pH-ját ln nátrium-hidroxiddal 9 körüli értékre állítjuk. A kivált kristályokat dekantálással elkülönítjük, majd acetonnal és n-hexánnal mossuk. Az így kapott kristályokat feloldjuk 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban és kloroform és metanol alkalmazásával szilikagéles kromatográfiának vetjük alá. A termék frakciót bepároljuk és szárítjuk, a maradékot feloldjuk etanolban és elegyítjük ln sósavval és etanollal, így konvertáljuk a terméket hidrogén-klorid sójává. Benzolt, hexánt és etil-acetátot adunk az oldathoz, így kicsapatva a hidrogén-klorid sót, amelyet kiszűrünk és szárítunk; így kapunk 0,98 g /kitermelés: 61,6%/ 6- [4-/4’-piridil/-amino-fenil] -4-metil-4,5-dihidro-3/2H/-piridazinont, amelynek olvadáspontja 241 244°C.
4. példa
6-[4-/4’-piridil/-amino-fenil]-5-metil-4,5-dihidro-3/2H/-piridazinon előállítása /53. sz. vegyület/
0,81 g 6-/4-amino-fenil/-5-metil-4,5-dihidro-3/2H/-piridazinont feloldunk 4 ml N-metil-pirrolidonban, hozzákeverünk 0,28 ml trietil-amint, majd az elegyet 90°C hőmérsékletre hevítjük. 0,60 g 4-klór-piridin-hidrogén-kloridot adunk hozzá és 90°C hőmérsékleten 2 órán át reagáltatjuk. A reakcióelegyet jeges fürdőn hűtjük és hozzákeverünk 50 ml acetont, így kristályok válnak ki. A kristályokat feloldjuk vízben és ln nátrium-hidroxiddal lúgositjuk; a kiváló kristályokat szilikagéllel kromatografáljuk, kloroformot és metanolt alkalmazva. A frakciót szárazra párolásával kapott maradékot feloldjuk etil-alkoholban és hozzákeverünk In sósavat és etanolt, hogy hidrogén-klorid sóvá konvertáljuk. Az etanolos oldatot éterrel keverjük, a kiváló kristályokat kiszűrjük és szárítjuk, így kapunk 0,863 g /kitermelés: 68,3%/
6- [4-/4’-piridil/-amino-fenil] -5-metil-4,5-dihidro-3/2H/-piridazinont, amelynek olvadáspontja 249—252°C.
5. példa
6- [4,/-4’-piridil/-amino-fenil] -3/2H/-piridazinon előállítása /27. sz. vegyület/
2,33 g 4-bróm-piridin-hidrögén-klorid és 1,87 g 6 /4-amino-fenil/-3/2H/-piridazinon elegyét 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban 110°C hőmérsékleten négy órán át reagáltatunk, nitrogéngázt átáramoltatva.
A reakcióelegyet lehűtjük, majd hozzáadunk 75 ml vizet.
A reakcióelegyet 2n nátrium-hidroxiddal semlegesítjük, majd a kiváló kristályokat kiszűrjük.
Az így kapott nyers kristályokat átkristályosítjuk etanol és víz elegyéből, majd gondosan tisztítjuk szilikagéles kromatográfiával a kristályokban lévő szennyezésnyomok eltávolítása céljából.
A kívánt anyagot tartalmazó frakciót elkülönítjük és az oldószert ledesztilláljuk. A kondenzátumot kismennyiségű metanolban feloldjuk, hozzáadjuk sósav és etanol elegyét és étert, így kapunk 0,23 g 6- [4-/4’-piridi 1/-amino-fenil] - 3/2H/-pirid azi no n-hidrogén-kloridot.
IR /KBr/: 1650 cm'1
6. példa
2- [4-/4’-Piridi 1 - amino-fen i 1 ] -3,4-diaza-biciklo[4.1.0.]hept-2-én-5-on előállítása. /89. sz. vegyület/
0,6 g 2-/4-amino-fenil/-3,4-diaza-biciklo{4.1.0.] hept-2-én-5-on és 3 ml N-metil-2-pirrolidon elegyéhez adunk előbb 0,2 ml trietil-amint, majd 0,45 g 4-klór-piridin-hidrokloridot 90°C hőmérsékleten rázás közben. Ezen a hőmérsékleten további két órán át reagáltatjuk az elegyet, majd jeges fürdőn hűtjük, hozzáadunk 25 ml acetont és a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, majd acetonnal kétszer mossuk, 50 ml vízben feloldjuk és ln nátrium-hidroxidos vizes oldattal semlegesítjük. A kivált viszkózus szilárd anyagot kiszűrjük és szilikagéllel kromatografáljuk, az anyagot kloroformban feloldva és kloroform és metanol 10:1 arányú elegyével eluálva. A célterméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 10 ml metanolban feloldjuk és jeges fürdőn lehűtjük, hozzáadunk előbb 0,6 ml 4n hidrogén-klorid/dioxán elegyet, majd 50 ml acetont és 100 ml étert, szilárd termék válik ki, amelyet kiszűrünk, éterrel mosunk és szárítunk; így 0,70 g fehér szilárd anyagot kapunk, amely a céltermék mono-hidrokloridja. Olvadáspontja 300°C feletti, IR-spektruma 1670 cm-1.
7. példa
6- [4-/4’-Pirimidinil/-ami no-fenil] - 4,5 -dihidro-3/2H/-piridazinon előállítása. / 4. sz. vegyület/ /A/ 4-Klór-pirimidin előállítása.
g 4/3H/-pirimidon, 3 ml foszfo r ί I - klór i d és egy cseppnyi DMF elegyét olajíürdőn, 120°C hőmérsékleten ötven percig reagáltatjuk, majd úgy távolítjuk el a foszforil3
-3193067
-klorid felesleget, hogy az elegyet előbb bepárlóban desztilláljuk, majd 20—20 ml benzollal háromszor alkalmazott azeotrop desztillációval a felesleget nyomnyi mennyiségre csökkentjük. A maradék a kívánt
4-klór-pirimidin nyersterméke, amelyet tisztítás nélkül alkalmazhatunk a /B/ lépésben. /B/ A céltermék előállítása.
Az /A/ lépésben kapott nyers 4-klór-pirimidin teljes mennyiségéhez 10 ml N-metil-2-pirrolidont adunk és úgy oldjuk fel, hogy 90°C hőmérsékletre hevítjük. A forró oldathoz adunk előbb 0,7 ml trietil-amint, majd 1,89 g
6-/4-amino-fenil / -4,5-dihidro- 3 /2H/ -pír idazinont, s az elegyet további másfél órán át reagáltatjuk 90°C hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet jeges fürdőn hűtjük, hozzáadunk 100 ml acetont, a kivált szilárd anyagot kiszűrjük és a szilárd szűrletet kétszer mossuk acetonnal; ezután a szilárd anyagot feloldjuk DMF és víz 2:1 arányú elegyében, az oldatot ln nátrium-hidroxidos vizes oldattal semlegesítjük, majd eltávolítjuk az oldószert és a maradékot szilikagéllel kromatografáljuk, az anyagot kloroformban feloldva és kloroform és metanol 10:1 arányú elegyével eluálva. A célterméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot feloldjuk 20 ml DMF és 100 rnl aceton elegyében és jeges fürdőn hütjük. Ezután hozzáadunk előbb 1,2 ml 4n hidrogén-kloridos dioxános oldatot, majd 100 ml étert, végül kiszűrjük a kivált szilárd anyagot. A kiszúrt maradékot éterrel mossuk cs szárítjuk; így 1,12 g fehér szilárd anyagot kapunk, amely a céltermék mono-hidrokloridja. Olvadáspontja 300°C feletti, IR-spektruma 1650 cm-1.
8. példa
Farmakológiai és toxikológiai teszt
A találmány szerint előállított új piridazinon származékok farmakológiai hatékonyságát és mérgező hatását az alábbiak szerint vizsgáljuk, szívre ható gyógyszerekben való alkalmazhatóságuk kimutatására.
1. Kutyaszív izoláltan átáramoltatott szemölcsizmának kontrakciójára gyakorolt hatás
Endo és Hashimoto módszerével [ismerteti az American Journal of Physiology, 218, 1459—1463/1970/] preparáljuk kutyaszív szemölcsizmát, hogy izoláltan legyen véráramban. A találmány szerint előállított vegyület hatékonyságát úgy határozzuk meg, hogy a szemölcsizom közelében az artériába befecskendezzük az oldószerben oldott hatóanyagot és rögzítjük a szemölcsizom kontrakciójára gyakorolt hatást. A szemölcsizom kontrakciójának növekedését a 2. táblázat mutatja.
2. Tengerimalac-sztv izolált bal pitvarának kontrakciójára gyakorolt hatás
200—300 g testsúlyú hím tengerimalac koponyájára ütést mérünk és gyorsan kivesszük a bal pitvart. A mitrális billentyűt szervfürdő íenékfalához erősítjük, amely szervfürdőt 30 ml Krebs-Henseleit oldattal töltődünk fel és 35°C hőmérsékleten tartunk. A szervfürdőben lévő Krebs-Henseleit oldaton átbuborékoltatunk egy gázelegyet, amely 95% O2 és 5% CO2 gázt tartalmaz. Az izom?trikus feszültséget úgy mérjük, hogy a bal pi'var fülcséjéhez /auricula cordis/ cérnával mórőátalakítót kötünk. A szívpitvart 0,5 g nyugalmi terhelésen tartjuk és olyan villamos négyszögimpulzusokkal gerjesztjük, amelyek szélessége 1 ms, feszültségszintje a küszöbszint másfélszerese, ismétlési frekvenciája 2 Hz, dipoláris platina-elektródákon át.
A pitvar állapotát a preparálás után 30 percen át stabilizáljuk, majd az oldatban feloldott hatóanyagot a szervíürdőhöz öntjük és mérjük a hatást. A bal pitvar kontrakciójában mutatkozó növekedést a 2. táblázat mutatja.
3. Általános kutyánál a miokardiális kontrakcióra gyakorolt hatás
Kevertfajú, 8—15 kg testsúlyú hím és nőstény kutyákat alkalmazunk. Intravénás injekcióként beadott, testsúlykilogrammonként 30 mg nátrium-pentobarbitállal altatjuk a kutyát és mesterséges lélegeztetést alkalmazunk. A negyedik és ötödik borda között megnyitjuk a mellkast és átmetsszük a szívburkot, szabaddá téve a szívet. Az aorta félsz illó ágához elektromágneses véráramlásmerő szondáját erősítjük és az aortán átfolyó véráramot tekintjük a szívből kilépő véráram /CO/ közelítő-mutatójának. A bal kamrai nyomást ,/LVP/ Miller-katéter típusú nyomásadóval mérjük és differenciáló áramkörrel meghatározzuk a kapott LVP érték elfő differenciál-hányadosát [dP/dt]. A jobb kamrai izom kontrakcióját /CO.NT/ a szívfa:hoz illesztett, mechanikus feszültségre érzékeny mérőátalakítóval határozzuk meg. A szsztémás vérnyomást a bal comb artériájánál mérjük. A szívciklust EKG-ból /II. élvezetéi/ és kardiotachiméterrei határozzuk meg. Az oldószerben feloldott hatóanyagot intravénásán adjuk be a bal comb vénáján át.
A dP/dt derivált csúcsértékeit [dP/dtm], valamint a CONT és a CO növekedésének mértékét a 2. táblázat mutatja.
4. Akut toxieitás meghatározása
Az akut toxicitást /LD50/ hím egereken határozzuk meg intravénás és orális beadás esetére a Richfield és Wilcoxon által ajánlott módszerrel [ismerteti a Journal oí Pharmacology and Experimental Therapeutics, 96, 99 -113/1949/1.
Az eredményeket a 2. táblázat mutatja.
-4193067
-5193067
-6193067 táblázat.
| 00 ε | 0 cu | 341 | |||||||||
| 8 α -j | > | Γ-- cn | |||||||||
| 1 | nO | Γ'' | <1 | ||||||||
| > Cr-1 | cn | CO | CO | NO | <r | ||||||
| ü c έ , | |||||||||||
| co M -1 | CONT növek- mény [%1 | 6j | Γ-- un | nD CN | o <r \O | cn cn | |||||
| -X AJ 4-1 O AJ c0 | 1 JX - Φ >» i r > c r—» Cl, AJ :o ‘Q | un <r | cn θ' | Cn CN | r-'. Ό- ΝΟ | <r <T | |||||
| 4-1 < | TJ|tC5 C Sl-j | ||||||||||
| C? txOJ &0 > CO » , ·H | o | o cn | O cn | o o | cn | ||||||
| Ü CO | 1 JX <u >> > c.—. :o '0) | un | 00 cn | CN <0 | \O NO | Cn un X | cn cn o | Cn CN | |||
| C£ CJ ε > | ’ l—1 o | ||||||||||
| •H AJ 5u Φ Cu | CO Ul | Va | VI | in | ΙΛ | w | A | 10 | |||
| OG C | AJ | öű E cű \ | O | O | O | o | o | o | ’o | ||
| U co H -Q | 0 | Ό tkC> CO u-» | X cn | X cn | X cn | ||||||
| ε 0 N > Ή Μ-» Üi N U | Ό • H CJ Ad | növek- mény [%] | CN m | <T un | n·- ir, | cn un | NO CN CN | o o un | NO 00 CN | ||
| ü) —i co :o >> e | c0 S-i AJ | ||||||||||
| j_i qj □ N Sd ω | C o AC | CO _ c0 CO ·Η | o | o cn | Ci cn | O O | O | o cn | cn | ||
| 1 | |||||||||||
| 4-1 o :d _X | Λ- | ín ÖŰ <11 > | Ó | Ö0 QJ > | κη o W II V | X ω o; r- | O <^&5 W κ\ 1 sj 1 Λ | ||||
| ül > | O | 0 | rj | ||||||||
| V | Ό | ||||||||||
| ó | Ό 1 CU | bT^ss | 73 i—l CU | cc z ő | Ο- ση | B, Z. ő | |||||
| CN |
-7193067
| - | |||||||||
| co | |||||||||
| ο | o | ||||||||
| τ— | |||||||||
| p>* | σ, | CM | <r | 00 | |||||
| kO | co | F- | r>. | 00 | ro | CO | |||
| σ\ -ί | CM | ||||||||
| σχ | oo | <r | Γ | <r | |||||
| UO | *- | σ> | 00 | o | <r | Ρ-» | |||
| 00 -1 | r-- | co | co | co | uo | ιΖΊ | σ> | ||
| co | <T | 00 | O | o | |||||
| CO | <r | 00 | UO | CM | o | o | |||
| Γ'·» | r«. | o | co | UO | <r | 00 | |||
| o | o | o | o | O | o | o | |||
| sD | — | co | o | CO | ro | ||||
| σ' | co | OO | 00 | —-1 uO | |||||
| F | |||||||||
| Γ. | co | — | CO | Γ'·' | 00 | ||||
| uO | sD | v£5 | r-> | t-O | |||||
| Ά | ’í' | V) | IA | Ό | Ift | ||||
| <r | Ο | o | o | 'o | O | o | |||
| χ | κ | ||||||||
| CO | CO | ro | |||||||
| Γ-' | <r | ||||||||
| rO | 00 | CM | |||||||
| CO | |||||||||
| CM | ο | o | |||||||
| co | |||||||||
| O | o | o | 1 | ||||||
| <05 tt | <ώΙ | ||||||||
| . | . | L-Z | |||||||
| >> | Τ' | >> | |||||||
| 00 | Γ | GO | 1 | GO | | | >, | |||
| 0) | Q? | γ^Ί | Φ | oc | |||||
| > | )) | > | > | Φ | |||||
| ι | SS z | UJJ | > | ||||||
| co | p*** | y | Ob | ||||||
| υθ | MS | CM | xz | CO | <r | ||||
| . pld. | ó | . pld. | δ | T3 ex | 6 | -rt Cu | |||
| uO | £j |
-8193067
Claims (12)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás /1/ általános képletű új piridazinon-származékok és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására, amely képletbenA jelentése piridil- vagy pirimidinilcsoport, amelyek valamely szénatomjukon keresztül kapcsolódnak az aminocsoporthoz;R'és R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy R' és R2 együtt 1—5 szénatomos alkiléncsoportot képez;és a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kettős kötést jelent, azzal jellemezve, hogy egy /11/ általános képletű heterociklusos vegyületet — R‘, R2 és a szaggatott vonal jelentése a tárgyi körben megadott — egy A—X /111/ általános képletű vegyülettel reagáltatunk — A jelentése a tárgyi körben megadott és X jelentése halogénatom — és kívánt esetben a reakcióterméket annak — gyógyászatilag elfogadható szerves vagy szervetlen savval alkotott — sójává konvertáljuk. / Elsőbbség: 1984.12.11./,
- 2. Eljárás /1/ általános képletű új piridazinon-származékok és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására, amely képletben A jelentése piridil- vagy pirimidinilcsoport, amelyek valamely szénatomjukon keresztül kapcsolódnak az aminocsoporthoz;R1 és R2 jelentése hidrogénatom; és a szaggatott vonal kettős kötést jelent, azzal jellemezve, hogy egy /11/ általános képletű heterociklusos vegyületet — R1, R2 és a szaggatott vonal jelentése a tárgyi körben megadott — egy A-X /111/ általános képletű vegyülettel reagáltatunk — A jelentése a tárgyi körben megadott és X jelentése halogénatom—,és kívánt esetben a reakcióterméket annak — gyógyászatilag elfogadható szerves vagy szervetlen savval alkotottsójává konvertáljuk./Elsőbbség: 1984.03.16./
- 3. Eljárás /1/ általános képletű új piridazinon-származékok és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására, amely képletbenA jelentése piridil- vagy pirimidinilcsoport, amelyek valamely szénatomjukon keresztül kapcsolódnak az aminocsoporthoz;R1 és R2 jelentése hidrogénatom; és a szaggatott vonal egyszeres kötést jelent, azzál jellemezve, hogy egy /11/ általános képletű heterociklusos vegyületet — R1, R2 és a szaggatott vonal jelentése a tárgyi körben megadott — egy A—X /111/ általános képletű vegyülettel reagáltatunk — A jelentése a tárgyi körben megadott és X jelentése halogénatom —, és kívánt esetben a reakcióterméket annak — gyógyászatilag elfogadható szerves vagy szervetlen savval alkotottsójává konvertáljuk. /Elsőbbség: 1983.12.14./
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás 6- [4-/4’-piridil/-amino-fenil]-4,5-dihidro-3/2H/-piridazinon előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő /11/ és /111/ általános képletű kiindulási anyagokat reagáltatjuk. /Elsőbbség: 1983.12.14./
- 5. A 3. igénypont szerinti eljárás 6- [4-/2’-pirimidinil/-a minő-fenil] -4,5-d ihi d ro-3/2H/-pir idazinon előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő /11/ és /111/ általános képletű kiindulási anyagokat reagáltatjuk. /Elsőbbség: 1983.12.14./
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási anyagot alkalmazunk, amelynek /11/ általános képletében R1 vagy R2 jelentése metilcsoport. /Elsőbbség: 1984.12.11./
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás 6- [4-/4’-piridi 1/-amino-fenil] -4-metil-4,5-dihidro-3/2H/-piridazinon előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő /11/ és /111/ általános képletű kiindulási anyagokat reagáltatjuk. /Elsőbbség: 1984.12.11./
- 8. A 6. igénypont szerinti eljárás 6- [4-/4’-piridil /-ami no -fenil ] -5-meti 1-4,5-dihidro-3/2H/-piridazinon előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő /11/ és /111/ általános képletű kiindulási anyagokat reagáltatjuk. /Elsőbbség: 1984.12.11./
- 9. A 2. igénypont szerinti eljárás 6-[4-/4’-piridil/-amino-fenil]-3/2H/-piridazinon előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő /11/ és /111/ általános képletű kiindulási anyagokat reagáltatjuk. /Elsőbbség: 1984.03.16./
- 10. Eljárás szívre ható gyógyszer-készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1., 6., 7. vagy 8.igénypont szerint előállított egy vagy több /1/ általános képletű vegyületet — R1, R2, A és a szaggatott vonal jelentése az 1., 6., 7. illetve 8. igénypontban megadott — a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, illetve egyéb segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé kikészítjük. /Elsőbbség: 1984.12.11./
- 11. Eljárás szívre ható gyógyszer-készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2. vagy 9. igénypont szerint előállított egy vagy több /1/ általános képletű vegyületet — R1, R2, A és a szaggatott vonal jelentése a2. illetve a 9. igénypontban megadott — a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, illetve egyéb segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé kikészítjük./Elsőbbség: 1984.03.16/
- 12. Eljárás szívre ható gyógyszer-készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a3—5, igénypontok bármelyike szerint előállított egy vagy több /1/ általános képletű vegyületet — R1, R2, A és a szaggatott vonal jelentése a 3., 4. illetve 5. igénypontban megadott — a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, illetve egyéb segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé kikészítjük. /Elsőbbség: 1983.12.11./
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58235480A JPS60126282A (ja) | 1983-12-14 | 1983-12-14 | ピリダジノン誘導体又はその塩類 |
| JP59050693A JPS60197672A (ja) | 1984-03-16 | 1984-03-16 | ビリダジノン誘導体またはその塩類 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT36114A HUT36114A (en) | 1985-08-28 |
| HU193067B true HU193067B (en) | 1987-08-28 |
Family
ID=26391147
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU844597A HU193067B (en) | 1983-12-14 | 1984-12-11 | Process for the production of new pyridazinon-derivatives and of their salts |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0145019B1 (hu) |
| DE (1) | DE3483563D1 (hu) |
| HU (1) | HU193067B (hu) |
| SU (1) | SU1342416A3 (hu) |
| UA (1) | UA6841A1 (hu) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU578805B2 (en) * | 1985-03-12 | 1988-11-03 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Chemical compounds |
| CA1251448A (en) * | 1985-03-27 | 1989-03-21 | William J. Coates | Pyridazinone derivatives |
| US4806535A (en) * | 1987-07-22 | 1989-02-21 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Imidazolylphenyl and 1,2,4-triazolylphenyl benzopyridazinone and pyridopyridazinone compounds and their use for increasing cardiatonic contractility |
| DE3826855A1 (de) * | 1988-08-06 | 1990-02-15 | Cassella Ag | 4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3902316A1 (de) * | 1989-01-26 | 1990-08-02 | Lentia Gmbh | Neue piperazinylalkyl-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als blutdrucksenkende mittel |
| JPWO2002041917A1 (ja) * | 2000-11-22 | 2004-03-25 | 三菱ウェルファーマ株式会社 | 眼科用剤 |
| WO2002072099A1 (fr) * | 2001-03-14 | 2002-09-19 | Mitsubishi Pharma Corporation | Agent therapeutique et / ou prophylactique pour la cardiopathie ischemique diabetique |
| JPWO2002088109A1 (ja) * | 2001-04-27 | 2004-08-19 | 三菱ウェルファーマ株式会社 | ６−［４−（４−ピリジルアミノ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３（２ｈ）ピリダジノン塩酸塩三水和物の結晶 |
| WO2006095844A1 (ja) * | 2005-03-10 | 2006-09-14 | Mitsubishi Pharma Corporation | 医薬製剤 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58113180A (ja) * | 1981-12-28 | 1983-07-05 | Mitsui Toatsu Chem Inc | ピリダジノン誘導体 |
-
1984
- 1984-12-11 HU HU844597A patent/HU193067B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-12-12 EP EP84115292A patent/EP0145019B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-12-12 DE DE8484115292T patent/DE3483563D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-12-13 SU SU843826169A patent/SU1342416A3/ru active
- 1984-12-13 UA UA3826169A patent/UA6841A1/uk unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0145019B1 (en) | 1990-11-07 |
| HUT36114A (en) | 1985-08-28 |
| UA6841A1 (uk) | 1995-03-31 |
| DE3483563D1 (de) | 1990-12-13 |
| EP0145019A2 (en) | 1985-06-19 |
| SU1342416A3 (ru) | 1987-09-30 |
| EP0145019A3 (en) | 1986-03-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR920006781B1 (ko) | 디하이드로 피리다진온 유도체를 제조하는 방법 | |
| DE69413019T2 (de) | Stickstoff enthaltende kondensierte heterocylen | |
| GB1588166A (en) | Nitrogen-containing heterocyclic compounds | |
| HU195195B (en) | Process for producing pyrimidine derivatives | |
| EP0327800B1 (de) | 6-Phenyldihydro-3(2H)-pyridazinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| HU193275B (en) | Process for production of derivatives of dihydripirizin and medical preparatives containing thereof | |
| HU193581B (en) | Process for producing amino-pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU193067B (en) | Process for the production of new pyridazinon-derivatives and of their salts | |
| CS262690B2 (en) | Process for preparing 1-/hydroxystyryl/-5h-2,3-benzodiazepines | |
| BRPI1007902B1 (pt) | Compostos de fenilmidazol | |
| CA1228069A (en) | 6-(4-aminophenyl)3-(2h) pyridazinone compounds | |
| US4957920A (en) | Benzimidazoles, and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| AU612236B2 (en) | 6-oxo-4,5-dihydro-pyridazine derivatives, a process for their preparation and medicaments containing these compounds | |
| HU195786B (en) | Process for producing 5-substituted-6-aminopyrimidine-derivatives and pharmaceutical preparations containing same | |
| CA1189862A (en) | Heterocyclic compounds | |
| US4609659A (en) | 2,6-disubstituted derivatives of 3-nitropyrazines useful as adjuncts to radiation therapy | |
| Watanabe et al. | Syntheses of Monocyclic and Bicyclic 2, 4-(1H, 3H)-Pyrimidinediones and Their Serotonin 2 Antagonist Activities | |
| US4971968A (en) | Pyridazinone derivatives and salts thereof | |
| US5108998A (en) | Cardiotonic thiadiazine derivatives | |
| EP0240026A1 (de) | Heterocyclisch substituierte Benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten | |
| US4772598A (en) | 2-aryl-3,4-diazabicyclo(4.n.O)alk-2-en-5-ones for the preparation of an agent for treating cardiac insufficiency | |
| CN113692306A (zh) | 基于胸腺嘧啶核酸碱基的三唑并嘧啶类及其制造方法 | |
| JPS5976083A (ja) | ジヒドロピリジン類 | |
| US4416882A (en) | Di(alkylamino) derivatives of chloronitropyrazines useful as adjuncts to radiation therapy | |
| DE2546667C3 (de) | 2,4-DiamüH»-5-(3-methoxy-4-hydroxy-5-halogenbenzyl)-pyrimidine, und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |