HU192803B - Process for producing antracycline glycosides - Google Patents
Process for producing antracycline glycosides Download PDFInfo
- Publication number
- HU192803B HU192803B HU831774A HU177483A HU192803B HU 192803 B HU192803 B HU 192803B HU 831774 A HU831774 A HU 831774A HU 177483 A HU177483 A HU 177483A HU 192803 B HU192803 B HU 192803B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alpha
- hydrogen
- formula
- adriamycinone
- methoxy
- Prior art date
Links
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 title claims abstract description 15
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 title claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 69
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims abstract description 13
- IBZGBXXTIGCACK-CWKPULSASA-N Adriamycinone Chemical class C1[C@@](O)(C(=O)CO)C[C@H](O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O IBZGBXXTIGCACK-CWKPULSASA-N 0.000 claims abstract description 10
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N (7s,9s)-9-acetyl-6,7,9,11-tetrahydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound C1[C@@](O)(C(C)=O)C[C@H](O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N 0.000 claims abstract description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 6
- NGYIMTKLQULBOO-UHFFFAOYSA-L mercury dibromide Chemical compound Br[Hg]Br NGYIMTKLQULBOO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 5
- MWROBUNHUAIFQH-YBTHPKLGSA-N (7s,9s)-6,7,9,11-tetrahydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1[C@@H](O)C[C@@](C(=O)CO)(O)CC1=C2O MWROBUNHUAIFQH-YBTHPKLGSA-N 0.000 claims abstract description 4
- YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N Daunomycin-Aglycone Natural products C1C(O)(C(C)=O)CC(O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229940101209 mercuric oxide Drugs 0.000 claims abstract description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 58
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 29
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- -1 tert-butyldiphenylsilyloxy Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)germane Chemical compound CC[Ge](Cl)(CC)CC CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 4
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 3
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 claims 1
- 125000001736 nosyl group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C([N+](=O)[O-])C=C1)* 0.000 claims 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 abstract description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract description 3
- ZUFQFGSMHXKORU-UHFFFAOYSA-N 9-acetyl-6,7,9,11-tetrahydroxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1C(O)CC(C(=O)C)(O)CC1=C2O ZUFQFGSMHXKORU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M silver trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Ag+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 28
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 19
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 19
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000000434 field desorption mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 6
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 5
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 5
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 5
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001435619 Lile Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 229910000474 mercury oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- 101100005766 Caenorhabditis elegans cdf-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 238000004987 plasma desorption mass spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 5-(5-carboxythiophen-2-yl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)S1 DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006945 Knorr synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- GTXRYQGMNAPQDP-UHFFFAOYSA-N butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(CCCC)C1=CC=CC=C1 GTXRYQGMNAPQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- UVECLJDRPFNRRQ-UHFFFAOYSA-N ethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound CCOS(=O)(=O)C(F)(F)F UVECLJDRPFNRRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya: eljárás antraciklin-glükozidok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállítható antraciklon-glükozidok az (A) általános képletnek felelnek meg - ebben a képletben
Rí jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,
R2 hidrogénatom vagy metoxiceoport,
X hidroxilcsoport éa
Y hidrogénatom vagy
X és Y együttesen egy második C-C kötést képvisel;
azzal a megkötéssel, hogy ha X jelentése hidroxilcsoport és Y hidrogénatom, Rj csak hidrogénatomot jelenthet.
Az (A) általános képlet az (I) és (II) általános képletű antraciklon-glükozidokat foglalja magában; e képletekben Rí jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport és Rj jelentése hidrogénatom vagy metoxiceoport.
A találmány szerinti, új (A) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás egyik változata abból áll, hogy egy (III) általános képletű antraciklinont - e képletben Rí jelentése hidroxilcsoport és R2 hidrogénatomot vagy metoxicsoportot jelent vízmentes dimetil-formamidban oldunk, és előezör szobahőmérsékleten terc-butil-klór-difenil-szilánnal reagáltatunk imidazol jelenlétében, majd a kapott megfelelő 14-terc-butil-difeníl-szilil-étert vízmentes metilén-kloridban a (IV) képletű 3,4-di-O-acetil-2,6-didezoxi-alfa-L-arabino-hexopiranozil-kloriddal kondenzáljuk, higany-bromid, higany-oxid és molekulaszita jelenlétében, a kapott (V) éa (VI) általános képletű védett antraciklín-glűkozidok elegyét - e képletben Rí jelentése terc-butil-difenil-szililoxi-ceoport és Rí hidrogénatomot vagy metoxicsoportot képvisel - elkülönítjük és kromatográfiai úton, szilikagél oszlopon, eluálószerként toluol/aceton (1:1 térfogat/térfoga) oldószerelegyet használva tisztítjuk, az O-acetil vádőcsoportot (csoportokat) mindegyik cukor-egységről katalitikus mennyiségű nátrium-metoxiddal, metanolban végzett kezeléssel eltávolítjuk és ezt követően a 14-terc-butil-difenil-szilil védőcsoportokat tetra-n-butil-ammónium-fluoriddal tetrahídrofuránban végzett kezeléssel tévolitjuk el, igy a tiszta (1) és (II) általános képletű vegyületeket kapjuk, amelyekben Rí jelentése hidroxilcsoport és Rj hidrogénatomot vagy metoxicsoportot képvisel.
A másik lehetséges eljárásváltozat szerint egy (III) általános képletű antraciklinont - ahol Rí jelentése hidrogénatom és Rj hidrogénatomot vagy metoxicsoportot képvisel metilén-kloridban oldunk és ezüst-trifluormetón-szulfonát és molekulaszita jelenlétében a (IV) képletű 3,4-di-0-acetil-2,6-didezoxi-alfa-L-arabino-hexopiranozil-kloriddal reagáltatunk, a kapott (V) és (VI) általános képletű védett glükozidok elegyét - a képletekben
Rí hidrogénatomot és Ra hidrogénatomot vagy metoxicsoportot jelent - elkülönítjük és kromatográfiai úton, szilikagél oszlopon, eluálószerként etil-acetát/ciklohexán (1:1 térfogat/térfogat) oldószerelegyet használva tisztítjuk, az O-acetil védőcsoportot (csoportokat) mindegyik cukor-egységről eltávolítjuk 0,2 n vizes nátrium-hidroxid-oldat alkalmazásával, szobahőmérsékleten. így olyan (I) és (II) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben Rí hidrogénatomot és Rj hidrogénatomot vagy metoxicsoportot jelent.
A kiindulási anyagként alkalmazott antraciklinonok részben ismert vegyületek: a daunomicinon [(III), Rí = H, Rj =OCHj, a következőkben (Illa)] és a 4-demetoxi-daunomicinon [(III), Rí = Rj = H, a kővetkezőkben (Illb)], részben új vegyületek: 14-0-(terc-butil-difenil-szilil)-adriamicinon [(III),
Rí = terc-butil-difenil-szililoxi, Rj = OCHj, a kővetkezőkben (lile)] és a 14-O-(terc-butil-difenil-8zilil)-4-demetoxi-adriamicinon [(III), Rí = terc-butil-difenil-szililoxi, Rj = H, a kővetkezőkben (Ilid)], A (lile) és (Ilid) vegyületeket ügy állítjuk elő, hogy az ismert adriamicinont ill. 4-demetoxi-adriamicinont terc-butil-difenil-klórszilánnal kondenzáljuk vízmentes dimetil-formamidban, szerves bázisként imidazol jelenlétében. A terc-butil-difenil-szilil védőcsoport azért alkalmazható előnyösen, mivel a kondenzáció és az acetil védőcsoport (védőcsoportok) eltávolítása nem befolyásolja és tetra-n-butil-ammónium-fluoriddal végzett kezeléssel könnyen lehasitható. A mÓBik kiindulási anyag, a (IV) képletű védett klórozott cukor ugyancsak ismert vegyület (H.S. El Khadem et al., Carbohydr. Rés. 58, 1977, 230).
A kondenzáció módosított Kőnígs-Knorr reakciókörülmények között hajtható végre, mégpedig oly módon, hogy a (III) általános képletű antraciklinont oldószerben oldjuk és heterogén fázisban - higany-bromid és higany-oxid katalizátor alkalmazása mellett vagy homogén fázisban - ezüst-trifluor-metánszulfonát-katalizátor alkalmazása mellett reagáltatjuk a (IV) képletű klórozott cukorral. Az (V) és (VI) általános képletű antraciklin-glükozidok keverékét kapjuk. Közelebbről: ha a (Illa) antraciklinont alkalmazzuk, az (Va) (Rí = H, Rj = -OCH3) és (Via) (Rí = H, Rj = -OCHj) antraciklin-glükozidok keverékét kapjuk; ha a (Illb) antraciklinont alkalmazzuk, az (Vb) (Rí = Rj = H) és (VIb) (Rí = Rj = H) antraciklin-glükozidok keverékét kapjuk; ha a (lile, antraciklinont alkalmazzuk, az (Ve) (Rí : terc-butil-difenil-szililoxi, Rj = -OCH3) és (Vlc) (Rí = terc-butil-difenil-szililoxi, Rj = -OCHa) antraciklinon-glükozidok keverékét kapjuk, és ha a (Ilid) antraciklinont alkalmazzunk, az (Vd) (Rí = terc-butil-difenil-szililoxi, Rí = H, és (VId) (Rí = terc-butil-difenil-szilioxi, R2 = H) antraciklinon-glükozidok keverékét kapjuk.
Az (Va) és (Via), (Vb), és (VIb), (Ve) és (VIc), valamint az (Vd) és (VId) antraciklin-glükozid keverékek frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiás módszerekkel választhatók szét komponenseikre. Ha az (Va), (Vb), (Via) vagy (VIb) képletű termákból eltávolítjuk az acetil vádőcsoportot (védőcsőportokat) - metanolban katalitikus mennyiségű nátrium-metiláttal vagy vizes nátrium-hidroxid oldattal végzett kezeléssel -, a kővetkező antraciklin-glükozidokat kapjuk:
7-0-(2,6-didezoxi-alfa-L-arabino-hexopiranozil)-daunomicinon [(I), Ri = H, Ra = -OCH3, a kővetkezőkben: (la)], 4-demetoxi-7-0-(2,6-didezoxi-alfa-L-arabino-hexopiranozil)-daunomicinon, ((I), Ri = Ra = H, a következőkben: (I b) ], 7 - O— (2,3,6-tridezoxi-alf a-L-eritro-hex-2-én-piranozil)-daunomicinon, [(II), Ri = H, Ra - -OCHa, a kővetkezőkben (Ila)] és 4-demetoxi-7-0-(2,3,6-tridezoxi-alfa-L-eritro-hex-2-én-piranozil)-daunomicinon [ (II),
Ri = Ra = H, a kővetkezőkben (Ilb)].
Ha az (Ve), (Vd), (VIc) ill. (VId) képletű vegyületekből a fent leirt módon eltávolítjuk az acetil vádőcsoportot (védőcsoportokat), majd a tetra-n-butil-ammónium-fluoriddal tetrahidrofuránban végzett kezeléssel a terc-butil-difenil-szilil védőcsoportot, a kővetkező antraciklin-glükozidokat kapjuk: 7-0-(2,6- didezoxi-alf a-L-arabino-hexopiranozil)-adriamicinon [(I), Ri = -OH, Ra = -0CH3, a következőkben (Ic)l, 4-demetoxi-7-0-(2,6-didezoxi-alfa-L-arabino-hexopiranozil)adriamicinon, [(I), Ri - -OH, Ra - H, a következőkben (ld)], 7-0-(2,3,6-tridezoxialfa-L-eritro-hex—2-én-piranozil)adriamicinon, [(II), Ri = -OH, Ra = -OCH3, a következőkben (IIc)) és 4-demetoxi-7-0(2,3,6-tridezoxi-alfa-L-erítro-hex—2-énpiranozil)-adriamicinon, [(II), , Ri - -OH,
Ra = H, a kővetkezőkben (Ild)].
Az (la) és (Ic) képletű vegyületek ismertek, ezeket 8 128 252 sz. nagy-britanniai szabadalmi bejelentésünkben, amely Magyarországon ia be lett jelentve és T/30 721 számon közzé lett téve, Irtuk le. A többi (I) és (II) általános képletű antraciklin-glükozid azaz az (lb), (ld), (Ha), (Ilb), (IIc) és (Ild) képletű vegyületek - újak és ezek előállítása a találmány oltalmi körébe tartozik. Ezek az (la) és (Ic) képletű vegyületekhez hasonlóan - olyan tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek alapján hasznosan alkalmazhatók bizonyos tumorok kezelésére állatokban, ennélfogva a találmány tárgyát képezi olyan gyógyszerkészítmények előállítása is, amelyek egy (lb), (ld), (Ila), (Ilb), (IIc) vagy (Ild) képletű vegyületet tartalmaznak, gyógyászati szempontból elfogadható hígítóval vagy vivőanyaggal együtt.
A következő példák közül a 3-6. számú a találmány szerinti eljárást mutatja be, az
1. és 2. ezámú pedig egyes kiindulási anyagok előállítását szemlélteti.
1. példa
A 14-O-(terc-butil-difenil-szilil)-adrianiicinon (lile) előállítása
0,414 g adriamicinont 20 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk és az oldatot 0,28 ml terc-butil-difenil-klórszilánnal és 0,15 g imidazollal kezeljük. A reakcióelegyet egy éjjelen ót szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd hozzáadunk 200 ml vizet és az oldatot metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves réteget elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél kromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát:toluol (1:2 térf.) oldószerelegyet alkalmazva. A tiszta (lile) vegyület (0,46 g) o.p.-ja 208-209 ’C FD-MS: m/z 652 (M*).
PMR (CDCb): pl. 1,14 delta (s.) C&b-C-), 3,98 delta (s, CH3O-) és 4,98 delta (e, CHa—Si—).
2. példa
A 4-deraetoxi-14-0-(terc-butil-difenilszilil)-adriamicinon (Ilid) elóáUitása
0,385 g 4-demetoxi-adriamicinont 15 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk és az oldatot 0,3 ml terc-butil-difenil-klórszilánnal és 0,15 g imidazollal kezeljük. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 200 ml vizet adunk hozzá és az oldatot metilén-dikloriddal extrahóljuk. A szerves réteget elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél kromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként toluohaceton (95 : 5 térf.) oldószerelegy alkalmazásával. A tiszta (Ilid) vegyület (0,6 g) o.p.-ja 101-102 ’C. FD-MS: Mm/z 622 (M*).
PMR (CDCb): pl. 1,13 delta (s) (CHsb-C-),
3,41 delta (d, OH-C-7), 4,87 delta (s, CHa-SÍ-), 5,24 delta (ra, C-H-7).
3. példa
A 7-0-(2,6-didezoxi-alfa-L-arabino-hexopíranozil)-daunomicinon (la) éa a 7-0-(2,3,6-tridezoxi-alfa-L-eritro-hex-2-eno-piranozil-daunomicinon (Ila) előállítása g daunoinicinont (Illa) 200 ml vízmentes metilén-kloridban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 30 ml metilén-dikloridban oldva 1,25 g 3,4-di-0-acetjl-2,6-didezoxi-alfa-L-arabino-hexopiranozil-kloridot (IV), 12 g molekulaszitát (4A, Merck). Az elegyet 1,28 g ezüat-trifluormetán-szulfonát 30 ml vízmentes dietiléterrel elkészített oldatával kezeljük. 5 perc után a reakcióelegyet 0,65 ml vízmentes kollidinnel semlegesítjük. 30 perces, szobahőmérsékleten való állás után a szerves oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd vízzel, vizes 0,1 n sósav-oldattal és végül ismét vízzel végzett moeáet alkalmazunk. A szerves fázist elkülönítjük és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékot kovasav oszlopkromatográfiával tisztítjuk eluálószerként etil-acetát:ciklohexán (1:1 térf.) oldószerelegy alkalmazásával, 0,9 g (Via) terméket - o.p. 83-84 eC - és 0,9 g (Va) terméket kapunk, amelynek jellemzői a következők: o.p. 117-118 ’C, PMR (CDCb): pl. 1,23 delta (d, Cft>-C-5’), 1,95 delta (s, CHjCOOC-), 2,07 delta (a, CHjCOOC-), 2,43 delta (s, CHjCO-), 5,20 delta (CH-7) és 5,53 delta
0,7 g (Va) képletű terméket 45 ml acetonban oldunk éa az oldatot szobahőmérsékleten 50 ml 0,2 n vizes nátrium-hidroxid oldattal kezeljük. 1 órai állás után az oldat pH-ját 7-re állítjuk be és kloroformmal extraháljuk. A szerves oldószer vákuumban való eltoválitásával kvantitatív kitermeléssel kapjuk a tiszta (la) képletű vegyűletet: o.p. 161-162 »C, PD-MS: m/z 528 (M*). Hasonló módon a (Via) képletű veyúletből a fent említett körülmények között végzett lúgos kezeléssel a tiszta (Ha) vegyűletet kapjuk: o.p. 181-182 °C, PD-MS: m/z <Ml). PMR (CDCls): pl. 1,40 delta (d, CHj-C-5’), 2,42 delta (s,
CHjCO), 5,33 delta (CH-7), 5,58 delta (CH-1’) és 5,5-6,0 delta (m, CH-2’, CH-3’).
4. példa
A 4-demetoxi-7-0-(2,6-didezoxi-alfa-Larabino-hexopiranozilj-daunomicinon (Ib) ós a 4-demetoxi-7-0-(2,3,6-tridezoxi-alfa-L-eritro-hex-2-eno-piranozil)-daunomicinon előállítása
0,74 g 4-deroetoxi-daunomicinont (Illb) 70 ml vízmentes metilén-kloridban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 0,65 g (IV) képletű halogénezett cukrot, 10 ml metilén-kloridban oldva, 5 g molekulaazita (4A, Merck) jelenlétében. A keveréket 0,64 g ezüst-triflormetán-szulfonát 15 ml dietil-éterrel elkészített oldatával kezeljük. 5 perc elteltével a reakcióelegyet 0,4 ml vízmentes kollidinnel semlegesítjük. 1 órai, szobahőmérsékleten való állás után a szerves oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, 0,1 n vizes sósav-oldattal éa végül vízzel mossuk. A szerves fázist elkülönítjük és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékot kovasav oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként kloroform:aceton (96 : 4 térf.) oldószerelegyet használva. 0,48 g (Vb) képletű terméket - o.p. 65-66 eC, FD-MS: m/z 582 (M’) - és 0,45 g (VIb) képletű terméket kapunk. Az (Vb) képletű terméket 20 m acetonban oldjuk és szobahőmérsékleten 20 ml 0,2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük. 1 órai állás után az oldat pH-ját 7-re állítjuk be és kloroformmal exlraháljuk. A szerves oldószer vákuumban való ledesztillálásával kvantitatív kitermeléssel kapjuk a tiszta (Ib) képletű vegyűletet: o.p. 165-166 *>C, FD-MS: m/z 498 (M«). Hasonlóképpen a (VIb) képletű vegyületből a fent említett körülmények között végzett bázisos kezeléssel a tiszta (Ilb) képletű vegyűletet kapjuk. PMR (CDCb): pl. 1,39 delta (CHj-C-5’), 2,42 delta (s, CHo-Cc), 3,50-4,00 delta (m, C-H-4’ és C-H-5’), 4,08 delta (a, CHsO-), 5,33 delta (bs, C-H-7), 5,58 delta (bs, C-H-l’), 5,65 delta (d, C-H-3’), 5,93 delta (d, C-H-2’).
5. példa
A 7-0-(2,6-didezoxi-alfa-L-arabino-hixopiranozil)-adriamicinon (Ic) ée a 7-0-(2,3,6-tridezoxi-alfa-L-eritro-hex-2-eno-piranozil)-adriamicinon (IIc) előállítása
1,25 g (lile) képletű vegyűletet - amelyet az 1. példában leirt módon állítottunk elő - 100 ml -vízmentes metilén-dikloridban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 2,4 g higany-oxidot, 0,75 g higany-bromidol, 8 g molekulaszitát (4A, Merck) és 0,85 g (IV) képletű klórozott cukrot. Az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd szűrjük. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk; az Így kapott maradékot kovasav oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként toluolíaceton (9 : 1 térf.) oldószerelegy alkalmazásával. 1,2 g (Ve) képletű terméket kapunk, o.p. 55-56 °C, FD-MS: m/z 866 (M’), és 0,15 g (VIc) képletű terméket, o.p. 88-89 °C. Az (Ve) képletű vegyületből 0,87 g-ot 10 ml vízmentes metilén-kloridban oldunk és az oldatot 200 ml 0,01 n nátrium-metilát-oldattal kezeljük, amelyet vízmentes metanollal készítettünk el. 3 órai állás után, szobahőmérsékleten az acetil védőcsoportok leválnak. A reakcióelegyet ecetsavval megsavanyítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat 200 ml tetrahidrofuránban oldjuk és 0,7 g tetra-n-butil-ammónium-fluoriddal kezeljük.
1,5 óra alatt befejeződik a terc-butil-difenil-szilil-csoport hidrolízise. Az oldószer vákuumban való ledesztillálásával kapott maradékot szilikagél oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluáló rendszerként toluolíaceton (1:1 térf.) oldószerelegy alkalmazásával igy 0,35 g tiszta (Ic) képletű terméket kapunk, o.p. 189-190 eC, PMR (CDCb): pl. 1,34 delta (d, CHj-C-5'), 4,08 delta (s, CHj-O-), 4,77 delta (a, -ClbOH), 5,30 delta (d, CH-7), 5,50 delta (d, CH-1’).
Haeonló módon a (VIc) képletű vegyületból a védőcsoportok hidrolízisével (Ilc) kép-49 letű vegyületet kapunk; o.p. 205-207 °C, PMR (CDCb): pl. 1,38 delta (d, Clb-C-5’), 3,25-4,00 delta (m, C-H-4' és C-H-5’), 4,08 delta (s, CHjO-), 4,76 delta (d, -CHiOH), 5,36 delta (széles s, C-H-7), 5,57 delta (széles a, C-H-1’), 5,63 delta <d, C-H-3’), 5,93 delta (d, C-H-2’).
6. példa
A 4-demetoxi-7-0-(2,6-didezoxi-alfa-L-arabino-hexopiranozil-adriamicinon (ld) és a
4-demetoxi-7-0-(2,3,6-tridezoxi-alfa-L-eritro-hex-2-eno-piranozil)-adriamicinon (Ild) előállítása
0,63 g (Ilid) képletü vegyületet, amelyet a 2. példában leírt módon állítottunk elő, 50 ml vízmentes metilén-diklorid bán oldunk és az oldathoz hozzáadunk 1,2 g higany-oxidot, 0,4 g higany-bromidot, 8 g molekulaszitát (4A, Merck) és 0,75 g (IV) képletü klórozott cukrot. Az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük és szűrjük. A szürletet vákuumban bepároljuk; igy egy maradékot kapunk, amelyet kovasav oszlopk roma tográfiával tisztítunk, eluáló rendszerként toluol:aceton (96 : 4 térf.) elegyet alkalmazva. 0,585 g (Vd) képletü terméket o.p. 212-213 ®C, FD-MS: m/z 236 (M*) - és 0,2000 g (VId) képletü terméket kapunk. 0,5 g (Vd) képletü termékei 10 ml vízmentes melilén-dikloridban oldunk és az oldatot 150 ml 0,01 n nátrium-metilát-oldattal kezeljük, amelyet vízmentes metanollal készítettünk el. 3 órai állás után, szobahőmérsékleten, az acetil védőcsoportok eltávolítása teljessé válik. A reakcióelegyet ecetsavval megeavanyítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml tetrahidrofuránban oldjuk és 0,5 g tetra-n-butil-ammónium-fluoriddal kezeljük. 2 óra alatt a terc-butil-difenil-szilil csoport hidrolízise befejeződik. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a kapott maradékot szilikagél oszlopkromatográfiéval tisztítjuk, eluáló rendszerként toluobaceton (1:1 térf.) elegyet alkalmazva. 0,2 g tiszta (ld) képletü terméket kapunk, o.p. 204-206 ’C, FD-MS m/z 514 MJ (M1). PMR (CDCb): pl. 1,3 delta (d, CIb-C-5’), 4,78 delta (s, -CHiOH), 5,34 delta (széles s, CH-7),
5,54 delta (széles s, C-H-l’). Hasonló módon a (VId) képletü vegyületből a védőcsoportok hidrolízisével (Ild) képletü vegyületet kapunk, o.p. 166-167 «V. PMR (CDCb): pl. 1,39 delta (d, CHi-C-5’), 3,96 delta (d, C-H-4’),
4,77 delta (s, -CHiOH), 5,35 delta (széles s, C-H-7), 5,55 delta (széles s, C-H-l*), 5,71 delta (m, CH-3’), 5,95 delta (d, C-H-2’).
A (Ila), (Ib), (IIc) és az (ld) képletü vegyület biológiai aktivitása
A (Ila) és a (IIc) képletü vegyületet daunorubicinnal (DNR) ée doxorubicinnal (DX) összehasonlítva vizsgáltuk meg in vitro és in vivő rendszerben, citotoxikus és tumorgátló aktivitásuk meghatározására.
Az 1. táblázat összegezi a Hela sejtek klónozási hatásfokára in vitro kifejtett hatást.
A (Ila) vegyület kb. 25-ször kevésbé citotoxikus, mint a DNR és a (IIc) kb. 5-ször kevésbé citotoxikus, mint a DX.
Az elsődleges in vitro szűrést CDF-1 egerekkel végezzük, amelyek P388 asciteaes leukémiát hordoznak (10® sejt/egér). Az eredményeket a 2. táblázatban mutatjuk be. A (Ila) és a (IIc) vegyületet 10%-os Tween 80-ban szuszpendáljuk és intraperitoneélis injekcióval visszük be. A két vegyület kevésbé toxikusnak és hatékonyabbnak bizonyul, mint a kiindulási gyógyszerek, a DNR és a DX. A (Ila) vegyület inaktívnak bizonyul a P388 ascitesee leukémiával szemben a két vizsgált dózisban, ideértve a 100 mg/kg-08 maximális elviselhető dózist (Mx TD), míg a (IIc) vegyületről az állapítható meg, hogy rendelkezik bizonyos tumorgétló aktivitással, amely alacsonyabb, mint a DX-é.
Az (Ib) és az (ld) vegyületet in vitro vizsgáljuk Hela és DX-re érzékeny (P388) és rezisztens (P388/DX) P388 leukémia sejteken és in vivő P388 és Gross leukémiával szemben. A 3. táblázatban feltüntetett adatok arra mutatnak, hogy b Hela sejtek klónozási hatékonysága alapján in vitro vizsgált (Ib) képletü vegyület a kiindulási vegyületekhez - DNR és 4-demeloxi-DNR (4-dm DNR) - képest 3-szor ill. 6-szor kevésbé citotoxikus, mint a DNR ill. a 4-dm DNR, míg ugyanebben a kísérletben az (ld) képletü vegyület ugyanannyira citotoxikus, mint a DX.
Az (Ib) vegyületet in vitro P388/DX-szel szemben vizegáljuk.
A P388 és P388/DX leukémia sejteket egér ascitesee folyadékából izoláljuk és in vitro szuszpenzióban való növekedéshez adaptáljuk, A citotoxicitási vizsgálatokat úgy végezzük, hogy a eejteket 48 órán át különböző gyógyszer-koncentrázióknak tesszük ki. A kitételi periódus végén a sejteket sejtszámláló készülékkel megszámoljuk és kiszámítjuk az IDso értéket (ez az a dózis, amely a sejtszám 50%-os csökkenését eredményezi a kezeletlen kontrolihoz képest).
A 4. táblázat arra mutat, hogy az (Ib) képletü vegyület a P388 leukémia sejtekkel szemben kb. annyira citotoxikus, mint a DNR és nagyon aktív P388/DX leukémia sejtekkel szemben. A DNR kb. 500-szor kevésbé aktív a rezisztens sejtekkel szemben, mint az érzékenyek esetében.
Az 5. táblázatban mutatjuk be az elsődleges szűrés eredményeit, amelyeket P388 asciteses leukémiát hordozó CDF-1 egerekkel in vivő végzett kísérletekben kaptunk, a tumor átültetése utáni napon i.p. végezve a kezelést.
-511
Az (lb) vegyület kétszer annyira hatékonynak bizonyul, mint a DNR és kb. másfélszer kevésbé hatékonynak, mint a 4-dm DNR; a Mx TD koncentrációban végzett összehasonlítás arra mutat, hogy a vegyület kevésbé aktív, mint a DNR éa a 4-dm DNR. Az (ld) vegyület kb. 5-ször annyira hatékony, mint a DX. A P388 leukémiával szembeni aktivitás jó, de a DX-énél alacsonyabb.
A 6. táblázatban mutatjuk be azoknak a kísérleteknek az eredményeit, amelyeket i.v. transzplantált Gross leukémiát hordozó és a daganat átültetését követő napon i.v. kezelt C3H/Me egerekkel végeztünk. Mind az (lb), mint az (ld) vegyület toxikusabbnak és hatékonyabbnak mutatkozik, mint a kiindulási vegyületek. Az MxTD értékek összehasonlítása arra mutat, hogy aktívabb, mint a DNR és a (ld) jó tumorgátló hatással rendelkezik, amely ugyanolyan nagyságrendű, mint a DX-é. Az (lb) és (ld) vegyületet tovább vizsgáltuk az orális aktivitás meghatározására, i.v. transzplantált Gross leukémiával szemben, i.v. adagolt DNR-rel és DX-szel és orálisan bevitt 4-dm-DNR-rel összehasonlítva.
A 7. táblázatban bemutatott adatok arról tanúskodnak, hogy az (lb) vegyület jó tumorgáltó hatással rendelkezik, orálisan az 1. napon adagolva és ez az aktivitás i.v. injektált 4-dm-DNR-ével (amelyről már kimutattuk, hogy orálisan beadagolva aktiv) és DNR-ével hasonlítható össze.
A 7. táblázatban adatokat közlünk az (ld) vegyület tumorellenes aktivitására vonatkozóan arra az esetre vonatkozóan is, ha azt orálisan adagoljuk az 1. napon vagy 1, 2, 3 nappal a daganat átültetése után. Az 1.
napon adagolva az (ld) vegyület MxTD értéknél kevésbé aktiv, mint a DX, i.v. bevitel esetén. Más kezelési séma (1, 2, 3) alkalmazása esetén azonbun a vegyület tumorellenes aktivitása magasabb, mint az i.v. adagolt DX-é.
1. táblázat
Telep-növekedést gátló hatás Hela sejtekkel szemben, in vitro (a kezelés időtartama: 24 óra)
| 15 | Vegyület | Dózis (mg/ml) | %’ | IDso (mg/ml) |
| DNR | 2.5 | 12 | ||
| 12.5 | 74 | kb. 16 | ||
| 20 | 6.2 | 106 | ||
| (Ha) | 400 | 146 | ||
| vegyület | 100 | 136 | 400 | |
| 25 | 143 | |||
| 6.2 | 127 | |||
| 25 | 1.5 | 120 | ||
| DX | 25 | 24 | kb. 10 | |
| 12.5 | 40 | |||
| 6.2 | 69 | |||
| (He) | 400 | 4 | ||
| 30 | vegyület | 100 | 33 | kb. 50 |
| 25 | 65 | |||
| 6.2 | 68 | |||
| 1.5 | 86 | |||
| 35 | ’ A telepek száma a | kezel | etlen kontroll %- | |
| -ábun. |
2. táblázat
Tumorellenes aktivitás asciteses P388 leukémiával szemben. Kezelés i.p. az 1. napon
| Vegyület | Dózis (mg/kg) | T/C’ % | LTS“ | Toxikus elhullás0 |
| DNR | 2.9 | 160 | 0/10 | 0/10 |
| 4.4d | 165-170 | 0/10 | 0/20 | |
| 6.6d | 150-160 | 0/10 | 7/20 | |
| (Ila) vegyület | 75 | 120 | 0/5 | 0/5 |
| 100 | 90 | 0/10 | 1/10 | |
| DX | 4.4d | 220-227 | 2/18 | 0/18 |
| 6.6· | 227-305 | 2/26 | 0/26 | |
| 10« | 268-610Í. | 7/26 | 3/26 | |
| (llc) vegyület | 17.6 | 118 | 0/8 | 0/8 |
| 23 | 127 | 0/7 | 0/7 | |
| 30d | 125-136 | 0/17 | 0/17 | |
| 45 | 130 | 0/10 | 0/10 | |
| 67.5 | 140 | 0/10 | 0/10 | |
| 100 | 150 | 0/7 | 0/7 |
átlagos túlélési idő a kezeletlen kontroll c %-ában hosszú időn (60 napig vagy ennél hoez- d ezabb ideig) át túlélők 65 *
f.:
elhullott egereken autopsziás leletek alapján értékelve két kísérlet adatai (tartomány) három kísérlet adatai (tartomány) felett
-613
3. táblázat
Telep-képződést gátló hatás vizsgálata Hűha
| sejtekkel szemben, in vitro (kezelés 24 órán át) | 5 | |||
| Vegyület | Dózis | %a | IDso (mg/ml) | |
| DNR | 25 | 9 | 10 | |
| 12.5 | 51 | kb. 12 | ||
| 6.2 | 83 | |||
| 4-dm-DNR | 25 | 0 | ||
| 12.5 | 18 | kb. 0.3 | ||
| 6.2 | 53 | 15 | ||
| 3.1 | 84 | |||
| (lb) | 100 | 0 | ||
| vegyület | 25 | 67 | kb. 35 | |
| 6.2 | 87 | |||
| 1.5 | 107 | 20 | ||
| DX | 25 | 0 | ||
| 12.5 | 28 | kb. 7.5 | ||
| 6.2 | 59 | |||
| (ld) | 100 | 0 | ||
| vegyület | 25 | 0 | kb. 7 | 25 |
| 6.2 | 59 | |||
| 1.5 | 106 |
’ A telepek száma a kezeletlen kontroll %-ában.
4. táblázat
Doxorubicin-érzékeny és doxomicinre rezisztens P388 leukémiára in vitro kifejtett hatás
Vegyület ID»o (mg/ml)a Rd
P388 P388/DX®
DNR 1.7 800 470 (lb) vegyület 1.2 30 25 a A kezeletlen kontrolihoz képest a sejtszám 50%-os csökkenését eredményező dózis b DX-re érzékeny P388 leukémia aejtek c P388 leukémia sejtek, amelyek DX-re rezisztensek d A P388/DX-re és a P388-ra meghatározott ID50 értékek aránya
5. táblázat
Az (lb) ée az (ld) vegyület tumorellenes hatása aseiteses P388 leukémiával szemben. Kezelés: i.p. az 1. napon
| Vegyület | Dózis (mg/kg) | T/C» % | LTSb | Toxikus elhullás® |
| DNR | 2.9d | 159-194 | 0/18 | 0/8 |
| 4.4d | 140-184 | 0/18 | 7/18 | |
| 4-dm-DNR | 0.75 | 163 | 0/8 | 0/8 |
| (lb) vegyület | 1.25 | 140 | 0/8 | 0/8 |
| 2.5 | 163 | 0/9 | 3/9 | |
| 5 | 63 | 0/10 | 10/10 | |
| DX | 4.4 | 220 | 1/10 | 0/10 |
| 6.6 | 305 | 0/10 | 0/10 | |
| 10 | 610f. | 5/10 | 0/10 | |
| (ld) vegyület | 1.12 | 170 | 0/10 | 0/10 |
| 1.68 | 185 | 0/10 | 0/10 | |
| 2.53 | 230 | 1/10 | 2/10 | |
| a, b, c és a jelentését | illetően 1. a 2. táblázatot. | |||
| f.: felett | 6. táblázat | |||
| Tumorellenee hatás i.v. Gross leukémiával | szemben | |||
| Kezelés: i.v., az 1. | napon | |||
| Vegyület | Dózis (mg/kg) | T/Ca | % | Toxikus elhullás*· |
| DNR | 15 22.5 | 171 171 | 0/8 0/8 |
| (lb) vegyület | 2.9 | 214 | 0/7 |
| 4.4 | 100 | 7/8 | |
| DX | 10 | 171 | 0/10 |
-715
| Vegyület | Dózis (mg/kg) | T/C’ % | Toxikus elhullás1· |
| 13 | 200 | 0/10 | |
| 16.9 | 207 | 3/10 | |
| (Id) vegyület | 1.2 | 171 | 1/10 |
| 2.16 | 200 | 1/10 | |
| 3.8 | 114 | 5/9 | |
| L. a 2. táblázatot. | |||
| 7. táblázat |
Az (Ib) ée az (Id) vegyület orális aktivitása fiross leukémiával szemben
Kezelés T/Cb % Toxikus elhullás0
| mód | idő* | vegyület | dózis mg/kg | ||
| Í.V. | + 1 | DNR | 15 | 200 | 0/10 |
| 22.5 | 125 | 6/10 | |||
| orális | +1 | 4-dm-DNR | 3 | 150 | 0/6 |
| 3.6 | 150 | 0/6 | |||
| 4.3 | 216 | 0/3 | |||
| orális | +1 | 1b vegy. | 2.9 | 167 | 0/10 |
| 4.4 | 208 | 0/10 | |||
| 6.6 | 116 | 4/9 | |||
| i.v. | + 1 | DX | 10d | 171-171 | 1/20 |
| 13d | 200-200 | 1/20 | |||
| 16.9d | 200-207 | 3/13 | |||
| orális | + 1 | Id vegy. | 1.2 | 171 | 0/9 |
| 2.1 | 185 | 0/8 | |||
| 3.8 | 214 | 3/8 | |||
| orális | 1,2,3 | Id vegy. | 0.48 | 183 | 0/10 |
| 0.62 | 208 | 0/10 | |||
| 0.8d | 233-238 | 2/20 |
’ Napok ezáma a daganat átültetése után. b'c L. a 2. táblázatot.
4 2 kísérlet adatai (tartomány).
Claims (5)
1. Eljáráe (A) általános képletű antraciklin-glükozidok - a képletben Ri jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,
Rí hidrogénatom vagy metoxicsoport,
X hidroxilcsoport és
Y hidrogénatom vagy
X ée Y együttesen egy második C-C kötést képvisel) azzal a megkötéssel, hogy ha X jelentése hidroxilcsoport és Y hidrogénatom, Rí csak hidrogénatomot jelenthet -, azzal jellemezve, hogy
a) olyan, az (A) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (I) és (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Ri hidroxilcsoportot és Rí hidrogénatomot vagy metoxiceoportot jelent, egy (III) általános képletű antraciklinont - e képletben Ri hidroxilcsoportot és Ri hidrogénatomot vagy metoxicsoportot jelent - víz40 mentes dimetil-formamidban oldunk, és először szobahőmérsékleten terc-butil-klór-difenil-szilánnal imidazol jelenlétében reagáltatunk, majd a kapott megfelelő 14-terc-butil-difenil-szilil-étert vízmentes raetilén45 -kloridban a (IV) képletű 3,4-di-O-acetil-2,6-didezoxi-alfa-L-arabino-hexopiranozil-kloriddal kondenzáljuk higany-bromid, higany-oxíd és molekulaazila jelenlétében, a kapott (V) illetve (VI) általános képletű védett antracik50 lin-glükozidok elegyét - a képletekben Rj jelentése terc-butil-dífenil-szililoxi-csoport és Ra hidrogénatomot vagy metoxicsoportot képvisel - elkülönítjük és kromatográfiai úton, szilikagél oszlopon, eluálószerként
55 toluol/aceton (1:1 térfogat/térfogat) oldószerelegyet használva tisztítjuk, az O-acetil védőcsoporto(ka)t mindegyik cukor-egységről katalitikus mennyiségű nólrium-metoxiddal, metanolban végzett kezeléssel eltávolítjuk és
60 ezt követően a 14-terc-butil-difenil-szilil védőcsoportokat tetra-n-butil-ammónium-fluoriddal telrahídrofuránbun végzett kezeléssel eltávolítjuk; vagy
b) olyan, az (A) általános képletű ve65 gyülelek szűkebb körét képező (I) és (II)
-817 általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Ri hidrogénatomot és Rí hidrogénatomot vagy metoxicsoportot jelent, egy (III) általános képletű antraciklinont - ahol Rj jelentése hidrogénatom és Ra hidrogénatomot vagy metoxicsopoi-tot képvisel - metílén-kloridban oldunk és ezűst-trífluormetán-szulfonát és molekulaszita jelenlétében a (IV) képletű 3,4-di-0-acelil-2,6-didezoxí~alfa-L-arabino-hexapiranozil-kloriddal reagáltatunk, a kapott (V) éa (VI) általános képletű védett glükozidok elegyét - e képletekben Ri hidrogénatomot és Ra hirogénatomot vagy metoxicsoportot jelent - elkülönítjük ée kromatográfiai úton, szilikagél oszlopon, eluálöezerként etil-acetát/ciklohexán (1:1 térfogat/térfogat) oldószerelegyet használva tisztítjuk, az O-acetil vódőcsoporto(ka)t mindegyik cukor-egységről eltávolítjuk 0,2 n vizee-nétrium-hidroxid-oldat alkalmazásával, Bzobahőméraéklelen végzett kezeléssel.
2. Az 1. igénypont b) eljárása, 7-0-(2,3,6-tridezoxi-alfa-L-eritro-hex-2-enopiranozil)-daurioinicinon előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulóanyagként daunomicinont használunk.
3. Az 1. igénypont b) eljárása 4-demet5 oxi-7-Ο-(2,6-d ide zoxi-alfa-1,-arabino-hexopiranozil)-duunomicjnon és 4-dernetoxi-7-O- (2,3,6- tr idezoxi-alfa-L-e ri tro-hex-2-enopiranozil)-daunoinicinon előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 4-demet1θ oxi-daunomícinont alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont a) eljárása 7-0-(2,3,6-tridezoxi-alfa-L-eritro-hex~2-enopiranozil)-adriamicinon előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként adriamici15 nont használunk.
5. Az 1 igénypont a) eljárása 4-demetoxi-7-0-(2,6-did«zoxi-alfa-L- arabino-hexopiranozil)-adriamicinon és 4-demetoxi-7-0-(2,3,6~tridezoxi-alfu-L-eritro-hex-2~enopira20 nozil)-adriamicinon előállítására, azzal jellemezve, hogy kiinduloanyagként 4-demetoxi-adriamicinont használunk.
4 db rajz
A kiadásért felel a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója
88.310.66-4 Alföldi Nyomda Debrecen - Felelős vezető: Benkő István vezérigazgató
-9192803
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8215083 | 1982-05-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU192803B true HU192803B (en) | 1987-07-28 |
Family
ID=10530577
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU831774A HU192803B (en) | 1982-05-24 | 1983-05-19 | Process for producing antracycline glycosides |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4522815A (hu) |
| AT (1) | AT380480B (hu) |
| AU (1) | AU554416B2 (hu) |
| BE (1) | BE896775A (hu) |
| CA (1) | CA1237714A (hu) |
| CH (1) | CH655119A5 (hu) |
| DE (1) | DE3317702A1 (hu) |
| DK (1) | DK219483A (hu) |
| FI (1) | FI75834C (hu) |
| FR (1) | FR2527212B1 (hu) |
| GR (1) | GR79271B (hu) |
| HU (1) | HU192803B (hu) |
| IE (1) | IE55231B1 (hu) |
| IL (1) | IL68720A (hu) |
| IT (1) | IT1206116B (hu) |
| NL (1) | NL8301792A (hu) |
| SE (1) | SE8302831L (hu) |
| SU (1) | SU1378784A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA833525B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8426672D0 (en) * | 1984-10-22 | 1984-11-28 | Erba Farmitalia | Pharmaceutical compositions |
| FR2584406B1 (fr) * | 1985-07-02 | 1988-09-09 | Hoechst Lab | Nouvelles tetralines, leurs procedes de preparation, leur utilisation pour la preparation des anthracyclinones et nouveaux glycosides (anthracyclines) obtenus a partir de ces anthracyclinones |
| GB2212154B (en) * | 1987-11-10 | 1991-03-27 | Erba Carlo Spa | New 4-demethoxy anthracycline derivatives |
| GB9216962D0 (en) * | 1992-08-11 | 1992-09-23 | Erba Carlo Spa | Therapeutically active naphthalenesulfonic-pyrrolecarboxamido derivatives |
| IT1262565B (it) * | 1993-09-30 | 1996-07-04 | Menarini Farma Ind | Disaccaridi di antracicline, loro processi di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1511559A (en) * | 1975-09-26 | 1978-05-24 | Farmaceutici Italia | Anthracycline glycosides |
| GB1509875A (en) * | 1976-06-14 | 1978-05-04 | Farmaceutici Italia | Optically active anthracyclinones and anthracycline glycosides |
| US4201773A (en) * | 1978-07-26 | 1980-05-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare | 7-O-(2,6-Dideoxy-α-L-lyxo-hexopyranosyl)-daunomycinone, desmethoxy daunomycinone, adriamycinone, and carminomycinone |
| US4348388A (en) * | 1980-04-02 | 1982-09-07 | G.D. Searle & Co. | 11-Amino-11-deoxydaunorubicin and analogs |
| US4302449A (en) * | 1980-09-02 | 1981-11-24 | Board Of Control Of Michigan Technological University | Carminomycin analogue |
| GB2106900B (en) * | 1981-09-18 | 1985-06-12 | Erba Farmitalia | Anthracycline glycosides |
-
1983
- 1983-05-16 DE DE19833317702 patent/DE3317702A1/de active Granted
- 1983-05-16 AT AT0178083A patent/AT380480B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-05-16 FI FI831709A patent/FI75834C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-05-16 AU AU14554/83A patent/AU554416B2/en not_active Ceased
- 1983-05-17 FR FR8308126A patent/FR2527212B1/fr not_active Expired
- 1983-05-17 IE IE1141/83A patent/IE55231B1/en unknown
- 1983-05-17 SU SU833590801A patent/SU1378784A3/ru active
- 1983-05-17 CA CA000428356A patent/CA1237714A/en not_active Expired
- 1983-05-17 IL IL68720A patent/IL68720A/xx unknown
- 1983-05-17 ZA ZA833525A patent/ZA833525B/xx unknown
- 1983-05-17 DK DK219483A patent/DK219483A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-05-18 CH CH2708/83A patent/CH655119A5/it not_active IP Right Cessation
- 1983-05-18 BE BE0/210794A patent/BE896775A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-05-19 NL NL8301792A patent/NL8301792A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-05-19 SE SE8302831A patent/SE8302831L/xx not_active Application Discontinuation
- 1983-05-19 HU HU831774A patent/HU192803B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-05-20 IT IT8321198A patent/IT1206116B/it active
- 1983-05-20 GR GR71412A patent/GR79271B/el unknown
- 1983-05-31 US US06/499,308 patent/US4522815A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE896775A (fr) | 1983-09-16 |
| DK219483A (da) | 1983-11-25 |
| FR2527212A1 (fr) | 1983-11-25 |
| FI75834B (fi) | 1988-04-29 |
| IE55231B1 (en) | 1990-07-04 |
| FI75834C (fi) | 1988-08-08 |
| IT8321198A0 (it) | 1983-05-20 |
| SU1378784A3 (ru) | 1988-02-28 |
| SE8302831L (sv) | 1983-11-25 |
| ZA833525B (en) | 1984-06-27 |
| DK219483D0 (da) | 1983-05-17 |
| CH655119A5 (it) | 1986-03-27 |
| DE3317702C2 (hu) | 1988-02-25 |
| IL68720A0 (en) | 1983-09-30 |
| FR2527212B1 (fr) | 1985-10-18 |
| SE8302831D0 (sv) | 1983-05-19 |
| AU1455483A (en) | 1983-12-01 |
| AU554416B2 (en) | 1986-08-21 |
| ATA178083A (de) | 1985-10-15 |
| US4522815A (en) | 1985-06-11 |
| DE3317702A1 (de) | 1983-11-24 |
| IT1206116B (it) | 1989-04-14 |
| FI831709L (fi) | 1983-11-25 |
| CA1237714A (en) | 1988-06-07 |
| GR79271B (hu) | 1984-10-22 |
| AT380480B (de) | 1986-05-26 |
| FI831709A0 (fi) | 1983-05-16 |
| IL68720A (en) | 1986-08-31 |
| NL8301792A (nl) | 1983-12-16 |
| IE831141L (en) | 1983-11-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK172636B1 (en) | 6-o-methylerythromycin a derivative | |
| US4107423A (en) | Process for preparing daunomycin and analogues thereof | |
| DK146626B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4'-deoxydaunomycin | |
| SE458685B (sv) | 4-demetoxi-antracyklinglykosider och foerfarande foer deras framstaellning | |
| US4697005A (en) | 1-fluoro, 4-fluoro, and 1,4-difluoro anthracycline anticancer antibiotics | |
| HU192803B (en) | Process for producing antracycline glycosides | |
| DK169076B1 (da) | Anthracyclinglycosider, fremgangsmåder til deres fremstilling samt farmaceutiske præparater indeholdende glycosiderne | |
| EP0199920B1 (en) | New antitumor anthracyclines | |
| Saito et al. | Studies on Lignan Lactone Antitumor Agents. I.: Synthesis of Aminoglycosidic Lignan Variants Related to Podophyllotoxin | |
| CA1175420A (en) | Process for the preparation of antitumor anthracycline glycosides, their intermediates and compositions and use thereof | |
| SE443565B (sv) | Tetrahydropyranylderivat av antracyklinglykosider | |
| US4303785A (en) | Antitumor anthracycline antibiotics | |
| FI78109C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antracyklinglykosider. | |
| FR2473524A1 (fr) | Derives n-glycosyliques des antibiotiques du groupe des anthracyclines et procede pour leur obtention | |
| NL8702436A (nl) | Anthracycline glycosiden met antitumorwerking, bereiding daarvan, tussenprodukten daarvoor, en preparaten alsmede gebruik daarvan. | |
| Matsuzawa et al. | Baumycin analogs isolated from Actinomadura sp. | |
| DK152053B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af anthracyclinglycosider eller deres farmaceutiske acceptable syreadditionssalte | |
| Lerner | 5, 6-Unsaturated hexofuranosyl glycosides and 5′, 6′-unsaturated hexofuranosyl nucleosides | |
| US4496485A (en) | Asymmetric 7-O-(substituted acetyl)-4-demethoxydaunomycinones | |
| IE921764A1 (en) | Preparation of 6-0-alkylelsamicin a derivatives | |
| FR2630914A1 (fr) | Nouveaux analogues du l-fucose, leur procede de preparation, application de ces analogues a la preparation de nouveaux glycals, anthracyclines obtenues a l'aide de ces glycals et utilisation desdites anthracyclines en tant que medicaments | |
| GB2048243A (en) | Spectinomycin analogues | |
| BG100466A (bg) | Антрациклинови дизахариди,метод за тяхното получаване и фармацевтични състави на тяхна основа | |
| JPS6328437B2 (hu) | ||
| IE921765A1 (en) | Chemical modification of elsamicin a at the 3' and/or 4'oh¹groups |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |