[go: up one dir, main page]

HU192780B - Process for preparing-2-azetidinone derivatives - Google Patents

Process for preparing-2-azetidinone derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU192780B
HU192780B HU824159A HU415982A HU192780B HU 192780 B HU192780 B HU 192780B HU 824159 A HU824159 A HU 824159A HU 415982 A HU415982 A HU 415982A HU 192780 B HU192780 B HU 192780B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
compound
azetidinone
cyano
Prior art date
Application number
HU824159A
Other languages
English (en)
Inventor
Michihiko Ochiai
Taisuke Matsuo
Shoji Kishimoto
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP56212718A external-priority patent/JPS58110563A/ja
Priority claimed from PCT/JP1982/000141 external-priority patent/WO1983003827A1/ja
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of HU192780B publication Critical patent/HU192780B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új 2-azetidinon-származékok előállítására. Ezek a vegyületek a 4-szubsztituált-2-azetidinon-özármazékok optikailag aktív alakjainak a szintézisben alkalmazhatók, mely vegyületek antimikróbás és β-laktamáz gátló hatásúak.
Az 1-es helyzetben Bzulfocsoportot tartalmazó, új 0-laktám antibiotikumokat már izoláltak természetes forrásokból TNature 289, 590 (1981), 291, 489 (1981)1. Ezeknek a vegyieteknek már a szintézisét is leírták (0 021 678 és 0 048 953 számú európai közrebocsátási iratokat). A másodikként megnevezett irodalmi hely a 4-helyzetben szubsztituenst tartalmazó 2-azetidinon-l-szulfonsav-származékok szintézisét ismerteti. Ez az eljárás sok reakciólépésből áll.
A találmányunk tárgya eljárás a (XIV) általános képletü 2-azetidinon-származékok a képletben
R1 jelentése adott esetben fenil-(l-4 8zénatomos)alkil-karbonil-, tritil- vagy tri(l-4 szénatomos alkil), szilil-(l-4 szénatomos) alkoxi-kar bonil-csoporttal védett vagy D-2-(4-etil-2, 3-dÍoxi-l-piperazino-karboxamido)-2- (tiofén-2-il)-acetil-csoporttal, (K) általános képletü csoporttal - a képletben
R11 jelentése hidrogénatom . vágy halogén-(2-5 szénatomos)alkanoil csoport,
R12 jelentése 1-6-szénatomos alkil- vagy adott esetben karboxilcsoporlon észteresített karboxi-alkil-cBoport - vagy fenil-acetil-csoporttal acilezett aminocsoport,
W jelentése hidrogénatom vagy szulfocsoport,
Z jelentése cianö- vagy karbamoilcaoport-, valamint sóik előállítására.
A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (XIV) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (I) általános képletü 4-ciano-2-azetidinon-származékok - a képletben R* jelentése a már megadott -, W jelentése hidrogénatom - valamint a 3-aminocsoporttal képzett savaddiciós sóik előállítására, valamilyen (IX) általános képletü vegyület - a képletben
R2 jelentése
Y jelentése sóját vagy (J) az R1 jelentésénél megadott acilezett vagy védett aminocsoport, és
1-6 szénatomos alkil-karbonil- vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport általános képletü csoporttal képzett szilil-származékát - a képletben
Y1 és Y8 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenil vagy benzilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicso5 port,
Y3 jelentése terc-butil- vagy izopropil-csöpört valamilyen ciartovegyülettel reagáltatjuk, és kívánt esetben valamilyen (I’) általános képletü vegyületet - a képletben W jelentése a már megadott -, sóját vagy (J) általános képletü csoporttal képzett szililszármazékát - a képletben
Yl és Y8 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenil- vagy benzilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
Y3 jelentése terc-butil- vagy izopropil-csoport valamilyen (IV) általános képletü karbonsavval - a képletben R°CO jelentése az R1 jelentésénél megadott acilcsoport, Vagy funk25 ciós származékával reagáltatjuk, vagy valamilyen (I) általános képletü vegyületet - a képletben R1 jelentése a már megadott - sóját vagy (J) általános képletü csoporttal képzett szililszármazékát - a képlet30 ben
Y1 és Y8 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenil- vagy benzilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicso35 port,
Ya jelentése terc-butil- vagy izöpropil-csoport szulfonáljuk és a védőcsoportot eltávolítjuk, vagy a (XIV) általán képletü vegyületek szükebb körét képviselő (111) általános képletü 4-karbamoil-2-azetidinon-sazármazékok - a képletben
R1 jelentése a már megadott és W hidrogén45 atom -, előállítására valamilyen (I) általános képletü vegyületet - a képletben R1 jelentése a már megadott - sóját vagy (J) általános képletü csoporttal képzett szilil-származékát - a képletben
Υ» és Y8 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenil- vagy benzilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, γ3 jelentése terc-butil- vagy izopropil-csoport hidratáljuk és a védőcsoportot eltávolítjuk.
Az (I) általános képletü vegyületek - a képletben R1 és W jelentése a már megadott
- értékes intermedierek a 4-szubsztituólt-2-azetidinon-származékok, különösen azok optikailag aktív alakjainak a szintézisében. Azt tapasztaltuk, hogy ha az (I) általános képletü vegyületet - a képletben R1 és W jelenté65 se a már megadott - hidratáljuk és kívánt esetben lehasítjuk az amino-védőcsoportot, akkor 4-karbarapil-2-azetidinon-szárniazékokat kapunk, melyeket a (III) általános képlettel jellemezünk. A (III) általános képletben Rl és W jelentése a már megadott.
Az R1 és R2 szubsztituens jelenlétében az aminocsoportok védőcsopörtjai például a fenti - acetil-, 2-(trimetil-szíIil)-etoxi-karbonil-, valamint az ácilcsoporttól eltérő védőcsoport - igy a tritilcsoport.
A találmányunk szerint (IX) általános képletű vegyületet ciano-vegyülettel reagáltatunk és kívánt esetben a védöcsoportot eltávolítjuk és így állítjuk elő az (I) általános képletű vegyületeket.
A (IX) általános képletű vegyületeket a képletben R2 és Y jelentése a már megadott - alkalmazhatjuk a szabad vegyület, különböző savakkal vagy bázisokkal képzett sók vagy (J) általános képletű csoporttal képzett szilil-szármaZékok - ahol
Y1 és Y* jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenil- vagy benzilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport,
Y3 jelentése terc-butil- vagy izopropil-csoport formájában. Az olyan (IX) általánoe képletű vegyületek - a képletben R2 és Y jelentése a már megadott -, amelyek a 3- és 4-helyzetben tartalmazzák a szubsztituenseket, ciszés transz izomerek formájában fordulhatnak elő. A 3- és 4-helyzetben lévő szénatomok aszimmetrikus szénatomok. Ennek megfelelően elméletileg legalább négy sztereoizotner lehetséges. Ugyanez áll fenn, ha az R2 szubsztituens aszimmetrikus szénatomot tartalmaz. A kapott sztereoizomereket alkalmazhatjuk önmagukban vagy keverékeik formájában.
A (IX) általános képletű vegyületek - a képletben Y jelentése a már megadott és R2 jelentése karboxilcsoporiot tartalamzó csoport - sóiként nem-toxikUB kationokkal - így nátrium- vagy kálium-kationokkal -, bázisos andnosavakkal - így arginínnet, ornitinnel, lizinnel vagy hisztidinnel -, továbbá N-metil-glutaminnal, dietanöl-airunnal, trietanol-afflinnal, poli(hidroxi-alkil)-aminokkal (például trisz{hidroxi-metil)-amino-metánnal) képzett sókat alkalmazhatunk. A bázisos csoportot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületek - a képletben Y jelentése a már megadott és R2 jelentése bázisos csoport sóit szerves savakkal - így eceteavval, borkősavval vagy metánszulfonsavval -, szervetlen savakkal - így hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval vagy foszforsavval -, savas aminosavakkal - így argininnel, aszparaginsawal vagy glutaminsavval képezzük.
A (IX) általános képletű vegyületeket szililezőszerrel képzett szililezett alakban is alkalmazhatjuk kiindulási anyagként. A szililezőszer például a (XI) általános képletű vegyület - a képletben
Ρ1, P2 és P3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport (például metil-, etil-, n-propil-, izopropil- vagy n-butil-csoport) és
Hal jelentése halogénatom, előnyösen klórvagy brómatom.
Használhatunk ezen kívül szililezőezei— ként hexa-(Ci-t)aIkÍl-ciklotrÍ8ZÍlazánt, okta(Ci-<)alkil-ciklótetraszilízánt, tri(Ci-«)aÍkil-szilil-acetamidot és bisz-(tri-(Ci-«)alkil-szilil)-acetamidot is. Előnyős szililezőszerek a (XII) általános képletű vegyületek - a képletben
Y1 és Y2 jelentése 1-4 szénatomos alkil(1-4 szénatomos csoport,
Y3 jelentése terc-butil- vagy izopropilcsoport, és
Y4 jelentése a szililezőszerről lehasadó reaketóképes csoport vagy atom.
A megadott képletben Yl és/vagy Y2 jelentésében az 1-4 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil-, η-propil-, ízopropil-, n-butil- vagy terc-butil-csoport.
A fentieknek megfelelően a szilil-vegyületek például a kővetkezők: N, O-bisz(terc-butil-dnnetil-8zilil)-trifluor-acetaTttid, N, 0-bisz)izopropil-dimetil-szilil)-acetamid, bisz (diinetil-izöpropil-szilil)-acetamid, izopropil-dimelil-sZilil-acetamid, bisz(diinetil-terc-butil-szilil)-ace tamid, N-metil-N-terc-butil-dÍJnetil -szilil-acetamid, N-roetil-N-izopropil-dimetil-ezilil-trifluor-aeetamid, N-terc-butil-dimetil-szilil-díetÍl-amin, 1, 3-bÍsz{klór-metil)-l, 1, 3, 3-tetra-terc-butil-dimetil-diszilazán, N-izopropil-dimetil-szilil-imidazol, terc-butil-difenil-klór-szílán, izopropíl-dietil-klór-szilán, izopropil-metil-diklór-szilan, terc-butil-dimetil-klór-szilán, izopropil-dimetil-klór-szilán és terc-butil-dietil-klór-Bzilán. Ha például terc-butil-dimetil-klór-Bzilánt vagy izopropil-dimetil-klór-szílónt alkalmazunk, akkor a szilil-száririazékot szilárd alakban kapjuk még. A szililezési reakciót 0-50 “C, előnyösen legfeljebb 38 °C hőmérsékleten, általában szobahőmérsékleten (mintegy 20 eC) folytatjuk le néhány perctől (mintegy 10 perc) 24 óráig terjedő idő alatt. A reakciót célszerűen valamilyen inért oldószerben, például etil-acetétban, dioxánban, tetrahidrofuránban, Ν, N-dimetil-acelamidban, N, N-dimetil-formamidban, diklór-metánban, kloroformban, benzolban, toluolban, acetonban, metil-etil-ketönban vagy acetonitrilben vagy ezek elegyében folytatjuk le. A reakciót lefolytathatjuk valamilyen szervetlen bázis, például nátriutn-hidroxid vagy kálium-hidroxid, vagy valamilyen szerves bázis, például trialkil-aminok így trietil-amin vagy tributil-amin -, triaralkil-aminok - igy tribenzil-amin továbbá
-aminok - így tribenzil-amin -, továbbá szerves tercier aminok -igy N-metil-morfolin, N-metil-piperidin, N, N-dialkil-anilin, N, N-dialkil-benzil-amin, piridin, pikolin vagy lutidin - vagy l,5-diazabicikloí4, 3, 01-non-5-én, l,4-diazabicikloí2, 2, 21oktán vagy 1,8— -diazabicikloíö, 4, 4]undecén-7 jelenlétében. Ha a bázis folyékony halmazállapotú, akkor oldószerként is szolgálhat. Az így előállított (IX) általános képletű vegyületeket - a képletben R2 és Y jelentése a már megadott - a cianovegyületekkel végbemenő reakcióban kiindulási anyagként alkalmazhatjuk az előállítás során kapott reakcióelegyben vagy az alábbiakban leírt ismert izolálási/tisztitási lépések után.
Az így előállított olyan (IX) általános képletű vegyületekből - amelyeknek képletében R2 jelentése védett aminocsoport, Y jelentése a már megadott - lehasíthatjuk az amino-védőcsoportot, majd acilezéssel állítjuk elő a kívánt (IX) általános képletű vegyületet. A 3-helyzetben végbemenő acilezési reakció egyszerűen, jó kitermeléssel végrehajtható, igy jól alkalmazható a megfelelő acilcsoportot tartalmazó 2-oxo-azetidinon-származékok szintézisében. Az acilezést követően a reakciót folyamatosan folytathatjuk tovább a cianovegyülettel.
Cianovegyületkónt például valamilyen (XIII) általános képletű vegyületet - a képletben
Z jelentése alkálifém- vagy alkáliföldfématom - alkalmazhatunk. Ez a vegyület például kálium-cianid, nátrium-cianid vagy kalcium-cianid lehet.
A reakcióban mintegy 1-3 mól, előnyösen 1-1,1 mól cianovegyületet 1 mól (IX) általános képletű vegyülettel - a képletben R2 és Y jelentése a már megadott - reagáltatunk. A reakciót általában oldószerben folytatjuk le. Megfelelő oldószerek a víz és a szokásos szerves oldószerek, például az éterek - így a dioxán, a tetrahidrofurán, a dietil-éter és az észterek - így az etil-acetát, az etil-formát -, a halogénezett szénhidrogének - így a szén-tetraklorid, a kloroform, a diklór-metán -, a szénhidrogének - így a benzol, a toluol, a n-hexán az aminok így a dimetil-formamid, a dimetil-acetamid -, az alkoholok - így a metanol, az etanol, az izopropanol, a terc-butanol a dimetil-szulfoxid, a szulfolán és a hexametil-amid önmagában vagy egymással alkotott elegyeik formájában. Előnyős például a víz, a dioxán, a tetrahidrofurán, a szén-tetraklorid, a diklór-metán, a kloroform, a benzol, a dimetil-formamid, a dimetil-acetamid, a metanol, az 120propanol és a dimetil-szulfoxid. Ha a reakciót fázis transzfer katalizátor jelenlétében folytatjuk le, főként olyan (IX) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben a bevitt cianocsoport az R1 szubsztituenshez viszonyítva cisz-helyzetű. Az így kapott eredmények rendkívül kedvezőek. A „fázistranszfer katalizátor” kifejezés alatt olyan anyagot értünk, amely azáltal segíti elő a reakciót, hogy a másik folyadékfázisban oldódó két (folyadék-folyadék) fázisban külön jelenlévő két reagens egyikét ionpárrá alakítja. A reakcióban alkalmazható fázis transzfer katalizátor lehet például olyan vegyület, amely nitrogén- vagy foszforatomot tartalmazó kationból (ammónium- vagy foszfónium-ion) és ehhez kapcsolódó négy csoportból áll, ezek a csoportok lehetnek például alkil-, aril- vagy aralkíl-csoportok, valamint savmaradékot (aniont, így Cl, Br, J, E, CIO*, BPi,
HSÖ«, ÖH vagy JhPOt aniont) tartalmaz.
Közelebbről meghatározva ezek a vegyűletek állhatnak halogenid-ionból és négy azonos vagy különböző szubsztituens - így alkil-, aril- vagy aralkil-csoportot - tartalmazó ammónium-ionból. Ilyen vegyűletek a tetraalkil(ö8szesen 4-50 szénatomos)-ammónium-halogenidek, így a tetranietil-ammóniuTn-klorid, a tetraetil-ammónium-klorid, a tetra-(η-butil i-ammónium-klorid, a tri-(n-oktil)-metil-ammónium-klorid, a treimetil-sztearil-ammónium-klorid, a tetra-(n-amil)-ammóníum-bromid és az n-hexil-trimetil-ammónium-bromid, az aril-trialkiHösszesen 9-50 szénatomos)-emmónium-halogenidek, így a fenil-trimetil-ammónium-bromid, az aralkil-trialkil(ósszesen 13-50 szénatomos)-ammónium-halogenidek, így a benzil-dirnetil-decil-ammónium-klorid, a berizil-trietil-ammónium-klorid és a cetil-benzil-dimetil-ammónium-klorid. Alkalmazhatók fázistranszfer katalizátorként HSOc (hidrogén-szulfát-iont) iont és négy azonos vagy különböző szubsztituenst - így alkil-, aril- vagy aralkil-csoportot - tartalmazó ammónium-iónt tartalarnzó vegyűletek. Ilyenek a tetraalkil(összesen 4-5Ö szénatoinos)-amirónium-hidrogén-szulfátok - így a tetra{n-butil)-ammónium-szulfál és a tetrametil-ammón ium- hidrogén-szulfát. Ugyancsak megfelelő vegyűletek, amelyek ÖH-ionból (hidroxid ionból) és négy azonos vagy különböző szubsztituenst - így alkil-, aril- vagy aralkil-csoportot-tartalmazó ammónium-ionból álló vegyűletek. Ilyenek például a tetraalkil-(összesen 16-50 szénatomos)-ammónium-hidroxidok - így a letra(n-butil)-ammónium-hidroxid. Megfelelő vegyűletek továbbá a halogenid-ionból és négy azonos vagy különböző szubsztituenst - így alkil-, aril- vagy aralkil-csoportot - tartalmazó foezfónium-ionból álló vegyűletek. Ilyenek például a tetraalkil(összesen 4-50 szénatomos)-foszfónium-halogenidek - így a tetra(n-butil)-foszfónium-bromid az aralkil-triaril (összesen 19-50 szénatomosj-foszfónium-halogenidek - így az n-butil-trifenil-foszfónium-bromid. Előnyösen a tri(n-oktil)-metil-ammónium-kloridot, a tetra(n-butil)-ammóníuw~hidrogén-szülfétöt, a tetra(n-bütil)-ammónium-bromidot, a benzil-trietil-ainmónium-kloridot és a tetra(n-butil)-foszfónium-bromidot alkalmazzuk, Á fázis transzfer katalizátorokat 1 mói (IX) általános képletű vegyületre - a képletben R2 és Y jelentése a már megadott - számítva mintegy 0,01-1 mól, előnyösen 0,05-0,2 mól mennyiségben alkalmazzuk. Fázistranszfer katalizátor alkalmazása esetén víznek és a már megadott oldószerek egyikének az elegyét alkalmazzuk oldószerként. 1 réBZ vízre számítva, 0,5-5 rész, előnyösen 0,5-1 rész szerves oldószert alkalmazunk. A reakcióhőmérséklet általában 0-20 °C, de nem korlátozzuk erre az intervallumra. A hűtést és melegítést szükség szerint alkalmazzuk. Annak ellenére, hogy a i’eakcióidő függ az oldószertől és a hőmérséklettől, a reakció általában rövid idő alatt befejeződik.
A reakció befejeződése után az <I) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és W jelentése a már megadott - ismert izolálási/tisztítási módszerekkel a kívánt tisztaságban kapjuk meg. Ilyen módzaerek az oldószeres extrakció, az átkristályosítás és a kromatográfia. A kapott reakcióelegyet is felhasználhatjuk kiindulási anyagként a következő lépésben.
Ha a kapott (I) általános képletű vegyület - a képletben R1 és W jelentése a már megadott - védőcsoportot tartalmaz, a védőcsoportot szükséges esetben eltávolítjuk. A védőcsoportot jellegétől függően ismeri módon, például savval, bázissal, redukcióval, tiokarbamidos reakcióval vagy N-metil-ditio-karbamát segítségével távolíthatjuk el. Ha a védőcsoport eltávolítására savat alkalmazunk, a sav például szervetlen sav - így sósav, kénsav, foszforsav -, szerves sav - így hangyasav, ecetsav, trifluor-ecetsav, propionsav, benzolszulfonsav vagy p-toluolszulfonsav vagy savas ioncserélő gyanta lehet. Ha a védöcsoportot bázissal távolítjuk el, a bázis szervetlen bázÍB - így alkáifém- vagy alkáliföldfém- hidroxid vagy -karbonát (például nátrium- vagy kálium-hidroxid vagy -karbonát, kalcium- vagy magnézium-hidroxid vagy -karbonát) vagy fém-alkoxid -, szerves bázis - így szerves amin vagy kvaterner ammóniutfiaó -vagy bázisos ioncserélő gyanta lehet. Ha a fenti, savat vagy bázist alkalmazó eljárásban oldószert alkalmazunk, általában hidrofil szerves oldószert, vizet vagy ezek elegyét alkalmazzuk. A redukciós eljárásban fémet (például ónt vagy cinket) vagy fémvegyületet (például króm-diklorídot, króm-acetátot) alkalmazunk szerves vagy szervetlen savakkal való kombinációban (például propionsavval vagy sósavval való kombinációban) vagy a redukciót a katalitikus redukciónál alkalmazott fémkatalizátor jelenlétében hajtjuk végre. A katalitikus redukcióban alkalmazott katalizátor lehet például platinakatalizátor - így platinaszál, platinaszivacs, platinakorom, platiná-oxid vagy kolloid platina -, palládiumkatalizátor - így palládiumszivac.s, palládiumkorom, palládium-oxid, bárium-oxidra, bárium-karbonátra, szénre vagy szilikagélre felvitt palládium vagy kollid palládilim redukált nikkel, nikkel-oxid, Raney-nikkel vagy Urushibara-nikkel. A fémet és savat alkalmazó redukciós eljárásban fémvegyületként. vas vagy króm, szervetlen savként sósav vagy szerves savként hangyasav, ecetsav vagy propionsav alkalmazható. A redukciós eljárást általában oldószerben folytatjuk le. így például a katalitikus redukcióban alkoholok - így metanol, etanol propilalkohol és izopropilalkohol továbbá etil-acetát alkalmazható előnyösen. A fémet és savat alkalmazó redukciónál előnyösen vizet és acetont használunk. Ha; a sav folyékony halmazállapotú, maga is alkalmazható oldószerként. A reakciót általában hűtéssel vagy anélkül, vagy melegítéssel vagy anélkül folytatjuk le. A kapott (IX) általános képletű vegyületet - a képletben Rs és Y jelentése a már megadott - ismert módon izolálhatjuk vagy tisztíthatjuk, de magét a reakcióelegyet is felhasználhatjuk kiindulási anyagként a következő lépésben.
Ha az így kapott (I) általános képletű vegyületben R2 jelentése aminocsoport, a vegyületet a (IV) általános képletű karbonsavval - a képletben
R’CO jelentése az Rl szubsztituensnél megadott acilcsoport vagy reakcióképes származékával acilezhetjük adott esetben.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében R2 jelentése aminocsoport, a szabad vegyület, só vagy a (IX) általános képletű vegyületeknél - a képletben R2 és Y jelentése a már megadott - említett szililszármazékok alakjában használhatjuk fel. A (IV) általános képletű karbonsav - a képletben R°C0 jelentése a már megadott - funkciós származéka például savhalogenid, savanhidrid, aktív amid vagy aktív észter. A szerves savak ilyen funkciós származékai például a kővetkezők:
1. Savanhidridek
A savanhidridek magukban foglalják többek között a hidrogén-halogenidekkel (például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal), az alifás karbonsavakkal (például ecetsavval, pivalinsavval, váleriánsavval, izopentánsayvnl, tríklór-ecetsavval), monoalkil-karbönátokkal, aromás karbonsavakkal (például benzoesawal! képzett vegyes anhidrideket, valamint a szimmetrikus anhidrideket.
2. Aktív amidok
Az aktív amidok magukban foglalják többek közölt az imidazollal, 4-helyettesített imidazol-ezármazékokkal, dimetil-pirazollal és benzotriazollal képzett amidokat.
-51 I
192780.
3. Aktív észterek
Az aktív észterek magukban foglalják például a metil-, az etil-, a metoxi-metil-, a propalgil-, a 4-nitro-fenil-, a 2,4-dinitro-fenil-, a triklór-fenil-, a penta-klór-fenil és a mózilészterket, továbbá az előzőekben említett karbonsavaknak l-hidroxi-lH-2-piridonnal, N-hidroxi-szukcinimiddel, N-hidroxi-5-norbornen-2,3-dikarboximiddel vagy N-hidroxi-ftalimiddel képzett észtereit.
A megfelelő funkciós származékot a sav jellegétől függően választjuk meg. Ha a savat szabad alakban használjuk, a reakciót előnyösen kondenzálószer jelenlétében folytatjuk le. A kondenzálószer például N,N-diciklohexil-karbodiimid, N-cikloheXÍl-N’-(morfolino-etiD-karbodiimid, N-ciklohexil-N’-(4-dietil-amino-ciklohexil)-karbodiimid vagy N-etil-N’-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid.
Az említett acilezési reakciót általában oldószerben folytatjuk le. Megfelelő oldószerek a víz, az aceton, a dioxán, az acetonitril, a metiién-klorid, a kloroform, a diklór-etán, a tetrahidrofurán, az etil-acetát, a dimetil-formamid, a piridin és egyéb, a reakcióban inért szerves oldószerek. Alkalmazhatók továbbá hidrofil oldószerek vizes elegyben.
Az acilezés reakcót lefolytathatjuk szervetlen bázis - így nátrium-hidroxid, nátrium-karbonát, kálium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát - vagy szerves bázis
- így trietil-amin, trimetil-amin, tributil-amin, N-metil-morfolin, N-metil-pireridin, trialkil-aminok, például Ν,Ν-dialkil-anilin, N,N-dialkil-benzilamin, piridin, pikolin, lutidin, szerves tercier aminok, például 1,5-diazabiciklo- (4, 3, OJnon-5-én, l,4-diazabiciklo(2, 2,
2joktán vagy 1,8-diazabiciklofS, 4, 4Jupdec.én-7 jelenlétében is. Ha az említett bázis vagy kondenzáloszer folyékony halmazállapotú, akkor oldószerként íb szerepelhet. A reakcióhőmérséklet nem kritikus, a reakciót azonban általában hűtés közben vagy szobahőmérsékleten folytatjuk le.
Ha az (Ij általános képletű vegyület a képletben Rl és W jelentése a már megadott - és/vagy a (IX) általános képletű acilezőszer - a képletben R2 és Y jelentése a már megadott - aszimmetrikus szénatomot vagy szénatomokat tartalmaz, az acilezésnél a reagenst sztereoizomer alakban vagy sztereoizomer-keverékek alakjában alkalmazhatjuk. Ha a reakcióban sztereöizomerek keveréke keletkezik, az izomereket ismert módszerekkel, például kromatográfiásan vagy átkristályositással izolálhatjuk. Ha a kapott (I) általános képletű vegyületek - a képletben R2 jelentése aminocsoportól eltérő - védőcsoportot tartalmaznak, a védőcsoportot kívánt esetben a már leírt módon távolíthatjuk el. A fentiek szerint kapott (I) általános képletű vegyületet - a képletben W jelentése hidrogénatom - szulfonálhatjuk is.
A szulfonálás alatt olyan reakciót értünk, amelyben az (I) általános képletű vegyületbe - a képletben W jelentése hidrogénatom, R1 jelentése a már megadott - ]
-helyzetbe ezulfocsöportot viszünk be. A reakciót például ügy hajijuk végre, hogy a W helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet - a képletben R1 jelentése a már megadott - kén-trioxiddal vagy ennek reakcióképes származékával reagáltatjuk. A W helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet szabad alakban, sója, észtere vagy a (IX) általános képletű vegyületeknél - a képletben R2 és Y jelentése a már megadott - megadott szililszármazéka például valamilyen adduktum, így a kén-trioxid - bázis - komplexek (például kén-trioxid - piridin, kén-trioxid - trimetíl-amin, kén-trioxid - pikolin, kén-trioxid lutidin, kén-troxid - Ν,Ν-dimetil-formamid, a kén-trioxid - dioxán és a kén-trioxid - klórkén-trioxid - piridin, kén -trioxid - trimetil-amin, kén-trioxid - pikolin, kén-trioxid lutidin, kén-troxid - Ν,Ν-dimetil-formamid, a kén-trioxid - dioxán és a kén-trioxix - klór-szulfor sav.
A szulfonálási reakcióban 1 mól (I) általános képletű vegyületre - a képletben R1 jelentése a már megadott és W jelentése hidrogénatom - számítva mintegy 1-10 mól, előnyösen 1-5 mól kén-trioxidot vagy ennek reakcióképes származékát alkalmazzuk. A reakcióhőmérséklet mintegy -78 °C és 80 °C közötti, előnyösen -20 °C és 60 °C közötti. A reakciót lefolytathatjuk valamilyen oldószerben, például éterekben - így dioxánban, tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben -, észterekben - így etil-acetátban vagy elil-formiátban -, halogénezett szénhidrogénekben - 'gy kloroformban vagy diklór-metánban szénhidrogénekben - igy benzolban, toluolban n-hexénban -, amidokban - így Ν,Ν-dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban. Az oldószereket alkalmazhatjuk önmagukban vagy elegyeik formájában.
A reakció az (1) általános képletű vegyületek - a képletben R1 és W jelentése a már megadott - minőségétől, a szulfonálószertől, a reakcióhőmérséklettől és az oldószer minőségétől függően néhányszor 10 perctől több óráig terjedhet, bizonyos esetekben több nap is lehet. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet önmagában ismert módon tisztitjuk/izoláljuk, például oldószeres extrakcióval, átkristályosítással vagy oszlopkromatográfiásan és igy a W helyén -SOsH-csoportot tartalmazó (í) általános képletű vegyületeket - a képletben R* jelentése a már megadott - kívánt tisztaságban kapjuk. Ha a molekulában védőcsoport is van, a védőcsoportot a már említett ismert eljárások szerint tóvolítjuk el.
A kapott, szabad alakban lévő (I) általános képletű vegyületet - a képletben Rl és W jelentése a már megadott - a (IX) álta7
-613 lános képletű vegyületeknél már leírt módon sóvá alakíthatjuk. Ha a reakcióban az (I) általános képletű vegyület - a képletben R‘ és W jelentése a már megadott - sóját kapjuk, ezt a szabad vegyületté alakíthatjuk.
A fentiek szerint előállított (I) általános képletű 4-ciano-2-azetidinon-származékok - a képletben R* és W jelentése a már megadott - új vegyületek és jól alkalmazhatók intermedierként különböző 4-helyettesített-2-azetidinon-származókok előállításánál. A W helyén -SOaH-csoportot tartalmazó vegyületek ezen felül antiinikróbás és 0-laktamáz gátló hatásúak.
A (III) általános képletű vegyületeket
- a képletben R4 jelentése a már megadott úgy állíthatjuk elő, hogy a W helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet - a képletben R1 jelentése a már megadott - hidratáljuk, majd kívánt esetben a védőcsoportot eltávolítjuk. A hidratációs reakcióban a W helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület - a képletben Rl jelentése a már megadott - cianocsoportját karbamoil-csoporttá alakítjuk. A kiindulási (I) általános képletű vegyület - a képletben R1 jelentése a mér megadott és W jelentése hidrogénatom - szabad alakban, sója vagy a (IX) általános képletű vegyületnél
- a képletben R2 és Y jelentése a már megadott - említett szililszármazéka formájában alkalmazható. A 3- és 4-helyzetben szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyületeknél - a képletben R1 jelentése a már megadott és W jelentése hidrogénatom - cisz-transz izoméria lép fel, ezen túlmenően a 3és 4-helyzetben lévő szénatomok aszimmetriásak. Ennek megfelelően elméletileg legalább négy sztereoizomer lehetséges. A sztereoizomereket alkalmazhatjuk külön-külön vagy keverékeik formájában. Ugyanez érvényes arra az esetre, ha az R1 szubsztituens aszimmetriás szénatomot vagy szénatomokat tartalmaz. A sztereoizomereket ebben az esetben is alkalmazhatjuk külön-külön vagy keveróik formájában.
A hidratációs reakciót bármely olyan módszerrel lefolytathatjuk, amellyel a W helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület - a képletben R1 jelentése a már megadott - 4-helyzetében lévő cianocsoportot karbamoil-csoporttá alakíthatjuk, így például a W helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet - a képletben R* jelentése a már megadott savval vagy bázissal vagy a W helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet - a képletben R1 jelentése a már megadott - bázis jelenlétében hidrogén-peroxiddal reagéltatjuk. A bázis például alkálifém-(például lítium-, kálium- vagy nátrium)-hidroxid, alkóliföldfóm-(például kalciumvagy magnézium)-hidroxid, alkálifém-(például lítium-, nátrium- vagy kalium)-karbonát vagy alkáliföldfém-(péládul kalcium- vagy magnózium)-karbonát, fém-alkoxid - igy nátrium-metilét vagy nátrium-etilét -, szerves amin
- igy trietil-emin, Ν,Ν-dimetil-anilin vagy diizopropil-amin -, kvaterner ammóniumsó így tetra(n-butil)-ammónium-hidroxid -, valamint bázisos ioncserélő gyanta lehet. Előnyösek az alkólifém-hidroxidok (például a nátrium-hidroxid). A sav lehet szervetlen sav vagy só - így sósav, kénsav, foszforsav, polifoszforsav, vas(UI)-klorid, cink-klorid, mangán-dioxid, bórtrifluorid, palládium-klórid vagy titán-tetraklorid -, szerves sav - igy hangyasav, ecetsav, p-toluolszulfonsav, trifluor-ecetsav -, szilikagél vagy savas ioncserélő gyanta. Előnyösen sósavat, kénsavat, mangán-dioxidot, palládium-kloridot vagy titán-tetrakloridot alkalmazunk. A savat illetve a bázist 1 mól (I) általános képletű vegyületre - a képletben W jelentése hidrogénatom, R1 jelentése a már megadott - számítva általában 0,1-4,0 mól, előnyösen 0,1-1,0 mól mennyiségben alkalmazzuk. Ha hidrogén-peroxidot alkalmazunk, a bázist az (I) általános képletű vegyületre - a képletben W jelentése hidrogénatom, R1 jelentése a már megadott számítva 0,05-4,0 mól, előnyösen 0,05—1,0 mól mennyiségben használjuk. A hidrogén-peroxidot az (I) általános képletű vegyületre - a képletben W jelentése hidrogénatom, Rl jelentése a már megadott - számítva 1,0-10 mól, előnyösen 1,0-4 mól mennyiségben visszük bei A reakciót általában oldószerben folytatjuk le. Megfelelő oldószer például a víz, az éterek - így a tetrahidrofurán, a dioxán -, a savamidok így az N,N-dimetil-formamid, az Ν,Ν-drmetil-acetamid - a szénhidrogének - így a benzol a ketonok - így az aceton -, az alkoholok - igy a metanol, az etanol, a propanol, a butanol -, a halogénezett szénhidrogének - így a kloroform, a diklór-metán, a zsírsavak - igy a hangyasav, az ecetsav -, az észterek - igy az etil-acetát -, a dimetil-szulfoxid, a szulfolán, a hexametil-foszfor-amid vagy ezek elegye. Előnyösen vizet, izopropanolt, tetrahidrofuránt, diklór-metánt, diinelil-szulfoxidot alkalmazunk oldószerként. Ha oldószerként víznek és szerves oldószernek az elegyét alkalmazzuk, a rekciót fézistranszfer katalizátor jelenlétében hajthatjuk végre. A fózislranszfer katalizátor ugyanaz lehet, mint amelyeket a (IX) általános képletű vegyületeknek - a képletben R2 és Y jelentése a már megadott
- a cianovegyülettel végbemenő reakciójánál már megadtunk. A fázistranszfer katalizátor az (I) általános képletű vegyületre - a képletben R2 jelentése a már megadott és W jelentése hidrogénatom - számítva mintegy 0,1-2 mól, előnyösen 0,5-1 mól mennyiségben alkalmazzuk. A reakcióhőmérséklet 0-80 ’C, de nem korlátozzuk erre az intervallumra. A reakció rövid idő alatt megy végbe.,
A reakció befejeződése utón a reakcióelegyet ismert módon, igy például oldószeres extrakcióval, átkrístályosítással vagy osz-715 lopkromatográfiásan tisztítjuk/izoláljuk. A (III) általános képletű vegyületet - a képletben R1 jelentése a már megadott a kívánt tisztaságban kapjuk meg. A kapott reakcióelegyet is felhasználhatjuk a következő lépésben kiindulási nnyngként. Ha a reakcióban izomerek keletkeznek, az izomereket kívánt esetben ismert módon izolálhatjuk. Ha a (III) általános képletű vegyületben - a képletben R* jelentése a már megadott - a szubsztituehs védőcsoporttal rendelkezik, kívánt esetben a már leírt módon eltávolíthutjuk.
A kapott (ΠΙ) általános képletű vegyülotet - a képletben R* jelentése a már megadott - az (I) általános képletű vegyületeknél - a képletben R2 jelentése a már megadott és W jelentése hidrogénatom - megadott módon szulfonálhatjuk. így olyan (Ili) általános képletű vegyületet - a képletben R1 jelentése a már megadott - kapunk, amely az 1-helyzetben szulfocsoportot tartalmaz.
Ha a kapott (III) általános képletű vegyület - a képletben R1 jelentése a már megadott - szabad alakja formájában van jelen, a vegyületet a már ismertetett módon sójává vagy észterré alakíthatjuk. Ha a (III) általános képletű vegyületet - a képletben R1 jelentése a már megadott - sója vagy észtere alakjában kapjuk meg, ezeket a szabad vegyületté alakíthatjuk.
Az olyan (ΙΓΙ) általános képletű vegyületek - a képletben R1 jelentése a már megadott -, amelyek az 1-helyzetben -SOaH-csoportot tartalmaznak, új vegyületek. Ezek a vegyületek kiváló antibakteriális ós ű-laktamáz gátló hatással rendelkeznek (P 3 148 021.7 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejeletés).
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott (IX) általános képletű vegyületeket - a képletben R1 ós Y jelentése a már megadott - például a következőkben leírt eljárás szerint állíthatjuk elő. Ilyen eljárást ismertei például a Tetrahedron Letters, 4059 (1978) vagy 2 839 646 számú német szövetségi kőztársaságbeli közrebocsátási irat iletve ennek módosítása, továbbá az Annáién dér Chemie, 1974, 539 irodalmi hely. A szintézist az 1. és 2. reakcióvázlat szemlélteti. A reakcióvázlatban szereplő képletekben R2 és Y jelentése a már megadott,
R20 jelentése védett aminocsoport,
R21 jelentése acilezett aminocsoport.
A következő példák találmányunkat mutatják be. Az NMR-spektrum adatait Varian model HA 100 (100 MHz) készüléken határoztuk meg, standardként tetrametil-szilánt alkalmaztunk. A á-értékek ppm-t jelentenek. Az s rövidítés szingulettet, a br. s rövidítés széles szingulettet, a d rövidítés dublettet, a dd rövidítés kettős dublettet, a t rövidítés triplettet, a q rövidítés kvartettet, az m rövidítés multiplettet, az ABq rövidítés AB kvartettet, a .7 rövidítés a kapcsolási állandót, a THP tetrahidrofuránt, a DMP dimetil-formamidot, a DMSO dimetil-szulfoxidol, a br, rövidítés széleset és az arora rövidítés aromást jelent..
A következő példákban n szilikagélen végzett osz.lopkromatogréfiás vizsgálatot amennyiben másként nem adjuk meg - Art. 9385, 230-240 mesh finomságú, Kiesel Gél 60 (Merck) szilikagélen végeztük. Azokat a frakciókat gyűjtöttük össze, amelyek a vékonyrétegkromatográfiás analízis alapján ugyanolyan Rf-órtéket mutattak, mint a kromatográfiás tisztítás előtti nyerstermék főfoltja. A vékonyrétegkrortiatográfíás vizsgálatot - amennyiben másként nem adjuk meg Art. 5642 HPTLC berendezésben, Kiesel Gél 60 P254 (Merck) lemezen végeztük és a kromatogrannn kifejlesztéséhez ugyanazt az oldószert használtuk, mint amit a kromatográfiás oszlopon használtunk. A vizsgálatban UV-detektort használtunk. A XAD-II (100-200 mech) oszlopkromatogréfiás vizsgálatban a kromatogramm kifejlesztéséhez víz 20%-os etanol rendszert alkalmaztunk, a 254 nm-nél (a svéd LKB OVI GÓRD 2 berendezéssel meghatározva) abszorpciót mutató frakciókat összegyűjtöttük és liofilizáltuk, így kaptuk a tisztított terméket.
1. példa ml dimetil-formamidban feküdtünk 0,488 g (3S, 4S)-4-ciano-3-[D-2-(4-metil-2,3-dioxo-l-piperazin-karboxainido)-2-(tiofen-2-il)l-acetamido-2-azetidinont. Á kapott oldathoz -70 °C hőmérsékleten hozzáadunk 3,5 ml dimetil-formamidot, amely kénsav anhidridnek és dinietil-formamidnak 0,536 g-nyi komplexét tartalmazza. A reakciót két napon ót folytatjuk 0 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez hozzáadunk 0,5 ml piridint, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz vizet adunk és az oldhatatlan részeket szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet Amberlite XAD-lI (gyártó Rohm and Haas Co.) oszlopon való tisztítás, után Na-tipusú Dowex 50 oszlopon (gyártó Dow-Cemical, Co.) vezetjük át. így 0,350 g nátrium-(3S, 4S)-4-ciario-3-[í)-2-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazin-karboxamido)-2-(tiofen-2-il)]-ficetamido-2-azetidinon-l-szulfonátot kapunk.
IR 'Jmax* CttC1: 1780, 1710, 1675, 1510, 1260, 1050 1280,
NMR (DMSO-de, ppm): 1,10 (t, J = 5 Hz
CBí). - 3-41 (q,
J = 5 Hz, -CH2-),
4,90 (d, J - 4 Hz,
C«-H), 5,30 (dd,
J = 4 Hz, 8 Hz,
Ca-H), 5,83 (d,
J = 4 Hz, -CH-),
6,90-7,60 (m, aromH),
9,76 (d, J = 4 Hz,
-817
NH), 9,83 (d,
J = 8 Hz, NH)
2. példa
1) 2 ml dimetil-formamidban feloldtunk 0,220 g (3S, 4S)-3-f2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-Íl)-2-metoXi-imÍnol-acetamÍdo-4-ciano-2-azetidinont. A kapott oldathoz -70 °C hőmérsékleten hozzáadunk 1,8 ml dimetil-fórmamidot, amelyben kénsavanhidridnek és dimetil-formamidnak 0,275 g-nyi komplexét oldottunk fel. A reakciót három napon át folytatjuk 0 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez hozzáadunk 0,5 ml piridint és a továbbiakban az 1. példában leírtak szerint kezeljük, fgy 0,170 g nátrium-(3S, 4S)-3-f2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-metoxi-iminol-ac.etamido-4-ciano-2-azetidinon-l-szulfonátot kapunk.
IR 1780, 1670, 1540, 1260, 1055
NMR (DaO, külső standard, ppm):
4,04 (s, OCH3), 4,44 (s,
-CHi-), 5,26 (d, J = 5 Hz, C«-H), 5,46 (d, J = 5 Hz,
Cj-H), 7,50 (s, S H) li
2) 6 ml vízben feloldunk 0,150 g klór-acetamido-vegyületet. A kapott oldathoz jéghűtés közben hozzáadunk 0,050 g nátrium-monometil-ditiokarbamátot és a reakcióelegyet három órán át keverjük szobahőmérsékleten (mintegy 25 °C). Az így kapott oldatot XAD-II oszlopon tisztítjuk, így 0,067 g nátrium-(3Sj 4S)-3-f 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-iminol-acetamidp—4-ciano-2-azetídinon-l-szulfonátot kapunk.
IR íw cm-1: 1780, 1665, 1610, 1520, 1260,
1050
NMR (DjO külső standard, ppm):
4,00 (b, OCHa), 5,24 (d,
J = 5 Hz, C«-H), 5,45 (d,
J = 5 Hz, Ca-H), 7,06 (b,
S H)
3. példa
1) 2 ml dimetil-formamidban feloldunk 0,482 g (3S, 4R)-3-f2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-metoxi-iminol-acetamido-4-ciano-2-azetidinont. A kapott oldathoz -70 °C hőmérsékleten hozzáadunk 3,9 ml ditnetil-formamidban készített oldatot, amely 0,59?g, kénsavanhidridből és dimetil-formamid ból álló komplexet tartalmazott. A reakciót két napon át folytatjuk 0 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez hozzáadunk 0,5 ml piridint, majd az 1. példában leírtakkal azonos módon kezeljük. így 0,390 g nátrium-(3S, 4R)-3-f2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-metoxi-ímino]-acetamido-4-ciano-2-azetidinont-l-szulfonátot kapunk.
IR cm-1: 1785, 1670, 1550, 1260, 1055
NMR (IbO, külső standard, ppm):
4, 06 (s, OCHa), 4,44 (s, -CHi-), 5,14 (d, J = 2 Hz,
Cí-H), 5,40 (d, J - 2 Hz,
Ca-H), 7,43 (s, S Ή) \Z í
2) 6 ml vízben feloldunk 0,190 g klór-acetamido-vegyületet. A kapott oldatot az összehasonlító példa (2) 2) pontja szerint kezeljük, azzal az eltéréssel, hogy 0,052 g nátrium-monoinetil-ditiokarbaroátot alkalmazunk. így 0,074 g nátrium-(3S, 4R)-3-[2-(2-iimino-tiazol-4-il)-2-metoxi-immol-acetamido15 -2-azetidinon-l-szuIfonátol kapunk.
IR cm-1: 1780, 1660, 1615, 1520, 1280,
1250, 1050
MNR (DjO, külső standard, ppm):
II
4. példa
4,02 (s, OCHa), 5,12 (d.
J = 3 Hz, Ci-H), 5,37 (d
J = 3 Hz, Ca-H), 6,96 (s
S H)
V
1,196 g D-2-(4-etií-2,3-dioxo-l-piperazino-karböxamido)-2-(tiofen-2-il)-ecetsav 20 ml nietilén-klörid és 0,530 g trietil-amin elegyéhez hozzáadunk keverés és jéghűtés közben 0,775 g poralakú foszfor-pentakíoridot. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük jéghütés közben, majd csökkentett nyomóson bepároljuk. A kapott anyagot többször mossuk dekantálássai, n-hexánnal. A visszamaradó anyaghoz száraz tetrahidrofuránt adunk, így eltávolítjuk az oldhatatlan anyagot.
0,992 g (3S, 4S)-3-atnino-4-ciano-2-aze40 ’,idinon-p-toluolszu]fonátot feloldunk 15 ml száraz tetrahidrofuránban. Az oldathoz jéghűtés közben 1,060 g trietil-amint adunk, majd ezt követően beadagoljuk a fentiek szerint előállított savklorid tetrahidrofurán45 bán készített oldatát. A kapott reakcióelegyet 40 percig keverjük szobahőmérsékleten (mintegy 25 °C), majd csökkenteti nyomáson bepároljuk. A kapott anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk (a kifejlesztéshez al50 kalmazott oldószerelegy etil-acetát/kloroform/metanol 3:3:1 arányú elegye). Így 0,560 g (3S, 4S)-4-ciano-3-[D-2-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazin-karboxamido)-2-(tiofen-2-il)]-acetamido-2-azetidinont kaptunk.
55 IR úBSfcm-1: 1785, 1710, 1670, 1500
NMR (DMSÓ-de, ppm): 1,09 (t, J = 5 Hz,
CHs), 3,40 (q,
J - 5 Hz, -CHi-), 3,56 (m, -CHi-), 3,90 60 (m, -CHi-), 4,76 (d,
J = 4 Hz, C«-H), 5,30 (dd, J = 8 Hz, 4 Hz, Ca-H), 5,83 (d,
J = 4 Hz, -CH-),
6,90-7,60 (m, aromll),
-920
19 .
9,03 (br. s, NH), , 9,70
(d, J = 4 Hz, NH),
9,80 - (d, J - 8 Hz,
NH)
5. példa ml tetrahidrofuránban 0,960 g (3S, 4S)-3-amino-4-ciano-2-azetidinon-p-toluolszulfonótot szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz jéghűtés közben 1,400 g trietil-amint adtunk, majd a kapott reakcióelegyhez 10 ml száraz tetrahidrofuránban oldott 2-{2-klór-acetamido-tiazol-4-Íl)-2-metoxi-imino-acetil-klorid-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten (mintegy 25 °C) keverjük. Az így kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk (az alkalmazott oldószerelegy etil-acetát/kloroform/metanol 3:3:1 arányú elegye). így 0,910 g (3S, 4S)-3-[2-(2-k lór-acetamido-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino ]-acetamido-4-ciano-2-azetidinont kaptunk.
IR •jförcm-1: 1790, 1675, 1540, 1050 NMR (DMSO + DjO, pmm):
3,93 (s, OCHj), 4,33 (a,
-CHí-), 4,83 (d, J = 4 Hz,
C«-H), 5,40 (d, J = 4 Hz,
C3-H), 7,46 (i s, S H)
V i!
6. példa ml száraz tetrahidrofuránban 0,540 g(3S, 4R)-3-amino-4~ciano-2~azetidinon-p-toluolszulfonátot szuszpendálunk. A kapott szuszpenzióhoz jéghűtés közben hozzáadunk 0,787 g trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyhez 5 ml szárat tetrahidrofuránt adagolunk, amelyben 0,600 g 2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-metoxi-irnino-acetil-klorid-hidrokloridot oldottunk fel. Az így kapott reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten (mintegy 25 °C). A reakcióelegyet ezután szilikagél oszlopon kromatografáljuk (a kromatogramm kifejlesztéséhez alkalmazott oldószerelegy etil-acetát/kloroform/metanol 3:3:1 arányú elegye). így 0,525 g (3S, 4R)-3-[2-(2-klór-ac.etamido-tiazol-4-il)-2-metoxi-iminol-aeetamido-2-azetidinont kapunk.
ÍR úíaí cm-1: 1780, 1670, 1540, 1040
NMR (DMSO-do, pmm): 3,92 (s, OCffc), 4,36 (s,
-CHz-), 4,53 (d, J = 2 Hz, C«-H), 5,23 (dd, J = 2 Hz, 5 Hz, Ca-H), 7,50 (s, S H),
Y
9,10 (s, NH), 9,56 (d,
J = 5 Hz, NH)
7. példa ml metilén-kloridban jéghűtés közben feloldunk 5 g (3S, 4RS)-3-amino— 4-ciano2-azetidinont-p-toluolszufonátot és 4,2 g piridint. A kapott oldathoz hozzáadunk 3 g fenil-acetil-kloridot. A reakcióelegyet 10 percig keverjük szobahőmérsékleten (mintegy 25 °C). A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomóson bepóroljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (etil-acetát/n-hexán 2:1 elegye). Így 1,16 g (3S, 4S)-4-ciano-3-fenil-acetamido-2-azetidinont /(A) vegyület/, majd 0,84 g megfelelő (3S, 4R)-származékot /(B) vegyület/ kapunk.
Az (A) vegyület jellemzői:
IR cm-1: 2250, 1770, 1665, 1530, 1350
NMR (DMSO-do, pmm): 3,60 (s, -CH2-), 4,20 (d, J = 4 Hz, C«-H), 4,86 (dd, J = 4 Hz, 8 Hz, C3-H), 6,56 (d, J = 8 Hz, NH), 7,26 (s, arömH)
A (B) vegyület jellemzői:
IR cm'1: 2250, 1660, 1520, 1350
NMR (DMSO-do, pmm): 3,60 (s, -CH»-), 4,10 (d, J = 2 Hz, C<-H), 4,80 (dd, J = 2 Hz, 8 Hz, C3-H), 6,60 (d, J = 8 Hz, NH), 7,20 (s, aromH)
8. példa
1,66 g (3S, 4R)-3-amino-4-ciano-2-azetidinon-p-tolüolszulfonát, 0,5 g piridin és 5 ml metilén-klorid elegyét 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez keverés és jéghűtés közben hozzáadunk 10 ml propilén-oxidot, majd 1,1 g 2-trimetil-szilil-etoxi-karbonil-kloridot és a reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyet csökkenteti nyomáson bepároljuk és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk (etil-acetát/n-hexán 1:1 arányú elegye).Így 1,0 g (3S, 4R)-4-ciano-3-(2-trimetil~szilil)-etoxi-karboxamido-2-azetidinOnt kapunk.
ÍR ^íactn'1; : Z950, 1885, 1710, 860, 840 1510, 1250,
NMR (CDCh, ppm): 0,03 (b, CH3), 1,00
(t, J = 8 Hz, -CHí-),
4,20 (t, J = 8 Hz,
-CHj-), 4,60 (d,
J = 2 Hz, C«-H), 5,33 (dd, J x 2 Hz, 8 Hz, C3-H), 5,70 (ó,
J = 8 Hz, NH), 6,80 (br. s, NH)
-1021
9. példa ml tetrahidrofuránban 11,2 g (3S, 4RS)~3-amino-4-ciano-2-azetidinon-p-toluolszulfonótot szuszpendálunk. Á kapott szuszpenzióhoz jéghűtés közben hozzáadunk 5 g trietil-amint, majd a kapott reakcióelegyet 30 percig keverjük, ezután csökkentett nyomáson bepároljuk. Á visszamaradó anyaghoz 20 ml metilén-kloridot és 80 ml propilén-oxidot adunk, így oldatot készítünk. A kapott oldathoz jéghütés közben 6,8 g benztloxi-karbonil-kloridot adunk, a reakcióelegyet 30 percig keverjük 25 aC hőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz etil-acetátot és vizet adunk és a reakcióelegyet összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes .magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A viszszamaradó anyagot 150 g-os szilikagél oszlopon tisztítjuk (etil-acetát/n-hexán 1:1 arányú elegye). Így 2,1 g (3S, 4R)-3-benziloxi-karboxamido-4-ciano-2-azetidinont kapunk olajos anyag alakjában, valamint 3,21 g (3S, 4S)-4~ -Ciano-3-benzíloxi-karboxamido-2-azetidinont kristályos anyag Alakjában.
A (3S, 4S)-alak jellemzői:
op. 167-170 °C (bomlás)
IR óta cm·1: 3380, 3260, 2245, 1675, 1525 1805, 1765,
NMR (DMSO-de, pitim): 4,50 (d, J = 5 Hz,
C.-íí), 5,10 (s,
-CHi-), 5,16 (dd,
J = 5 Hz, 8 Hz,
C.y-H), 7,26 (s,
aromH), 8,16 (d,
J = 8 Hz, NH), 8,56
(br. s, Nllj
10. példa
l) 15 ml tetrahidrofuránban feloldunk 0,298 g (3R, 4R)-3-benzíloxi-karboxamÍdo-4-metiIszulfonÍl-2-azetidinont, A kapott oldathoz hozzáadunk 0,25 g pallódiumkorinot, majd a reakcióelegyet két órán át keverjük hidrogénáramban. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson mintegy 3 ml térfogatra pároljuk be.
ml metilén-klorid hoz hozzáadunk 0,555 g 2-(2-klór-acetainido-tinzoÍ-4-il)-2-metoxi-imino-acetsavat (szin-izomer). A kapott reakcióelegyhez jéghűtés közben 0,25 g trietil-amint, majd 0,42 g foszfor-pentakloridot adunk és a reakcióelegyet 5 percig, majd 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, ezután csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot 5 ml tetrahidrofuránt tartalmazó n-hexánnal mossuk és az oldhatatlan részeket szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet jéghütés közben az előzőekben leírtak szerint előállított oldat és 1 ml propilén-oxid elegyéhez adjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot feloldjuk etil-acetátban. Az etil-ace12 tátos oldatot vízzel mossuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon tisztítottuk (n-hexán/etil-acelát 1:1). Így 0,13 g (3R, 4R)-3-[2-(2-klór-aeetamido-tiazol-4-il )-2-metoxi-imino-acetamidol-4-metil-8zulfonil-2-azetidinont kapunk.
IR o2a cm-’: 3370, 3270, 1790, 1680, 1540
NMR (DMSO-dg, ppm): 3,00 (s, db), 3,93 (s, CHa), 4,33 (s,
-CHa-), 4,93 (d,
J = 5 Hz, C«-H), 5,57 (dd, J = 5 Hz, 9 Hz, Cj-H), 7,53 <s2- H), 8,30 (d, 1 - 9 Hz,
NH), 9,40 (s, NH),
12,73 (a, NH)
2) 3 ml dinietil-formamidban feloldunk
0,46 g (3R, 4R)-3-[2-{2-klói—acetamido-tiazol- Í-il)-2-nietoxí-imino-acetamidol-4-metil-szulfoniI-2-azetidinonl. A kapott oldathoz hozzáadunk 0,36 g kénsávanhidridből és piridinböl álló komplexet. A reakciót 12 napon ót folytatjuk. A kapott reukcióelegyhez étert adunk, az olajos anyagot elválasztjuk és éterrel mossuk. Az olajos anyagot feloldjuk vízben, melyhez 10 ml nátrium-típusú Dowcx 50 Vf gyantát (gyártó Dow Chemical Co.) adunk. A kapott reakcióelegyet 30 percig keverjük. A gyantát szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet XAD-II gyantával (gyártó Rohm and Haas Co.) töltött oszlopon tisztítjuk. így 0,023 g nátrium-(3R, 4R)-2-[2-(2-klór-acetsinido-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamidol- 4-metilszulfoniI-2-azetidinon-l-szulfonótot kaptunk.
ÍR cm->: 3450-3400, 1785, 1685, 1672,
1280, 1260, 1052
NMR (DMSO-dg, ppm): 3,84 (s, CHa), 4,33 (s, -Clb-), 5,15 (d,
J = 5 Hz, Ci-H), 5,71 (dd, J = 5 Hz, 9 Hz, Ca-H), 7,53 (s,>—H), 9,45 (d, J - 9 Hz,
NH), 12,88 (s, NH)
11. példa ml tetrahidrofuránban feloldunk
0,30 g (3R,, 4R)-3-amino-4-eiano-2-azetidinpn-p-toluolszulfönátot. Az oldathoz jéghűtés közben 0,12 g trietil-amint, majd 0,60 g 2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(l-p-nitro-benziloxi-karbonil-l-metil-etoxi-inrino)-acet.il-klorid-hidröklöridot adunk. A reakcióelegyet 40 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd csők ke ne tett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon tisztítjuk (etil-acetót/kloroform/nietaHol 3:3:1 arányú elegye). így 0,27 g (3S, 4S)-3-f2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-iI )-2-( 1-p-nítro-benzíloxi-karbonil-l-metÍl-etoxi-imino)-acetamÍdol-4-ciano-2-azetidinont kapunk.
IR 0Í&' cm-1: 1785, 1740, 1675, 1530
-1123
12. példa
850 ml vizes tetrahidrofurán-oldatban (1:1) feloldunk 100 g (3S, 4S)-3-amino-4-ci-r uno-2-azelidinon-p-toluolszulfonátol. Az oldathoz keverés közben fokozatosan hozzáadunk 74,1 g nátrium-hidrogén-karbonátot, ennek során a hőmérséklet a 10 °C-ot nem haladja meg. A kapott reakcióelegyhez 3-5 °C hőmérsékleten 40 perc alatt benziloxi-karbonil-kloridot adunk, majd a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 30 percig. Az így kapott reakcióelegyhez 300 ml etil-acetátot adunk és a reakcióelegyet ószszerázzuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat összegyűjtjük, a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kiváló kristályokat szűréssel összegyűjtjük. így 34 g (3S, 4S)-4-c.iano-3-benziloxi-karboxainido-2-azetidinont kapunk. A kapott vegyület IR és NMR adatai megegyeznek a 9. példa szerinti vegyület adataival.
13. példa
1) 12,3 g (3R, 4R)-4-metilszulfonil-3-tritil-amino-2-azetidinon 150 ml dimetíl-formamidban készített oldatához hozzáadunk 1,6 g kálium-cianid 24 ml vízben készített oldatát jéghűtés közben és a reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten (mintegy 25 °C) keverjük. A kapott reakcióelegyhez hozzáadunk jeges vizet és etil-acetátot, az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon (eluálószer etil-acetát/n-hexán 1:1) kromatografáljuk. (gy 6,7 g (3S, 4RS)-4-ciano-3-tritil-amino-2-azetidinont kapunk (4R: 4S = 1:1).
IR -Jaki cm1: 2230, 1770
2) 10,6 g 1) szerint kapott (3S, 4RS)-4-ciano-3-tritil-amino-2-azetidinon 20 ml acetonban készített oldatához hozzáadunk 6,3 g p-toluolszulfonsav-monohidrótot, így egységes oldatot kapunk. A kiváló kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük, kis mennyiségű acetonnal és éterrel mossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a visszamaradó anyaghoz acetont adunk, a kiváló kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük. A szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk és az előzőek szerint kezeljük. Összesen 3,4 g (3S, 4R)-3-amino-4-ciano-2-azetidinon-p-toluolszulfonátot. /(A) vegyület./ kapunk. A Rzűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a visszamaradó anyaghoz étert adunk és az oldhatatlan anyagot szűréssel összegyűjtjük, éterrel mossuk. így 4,1 g (3S, 4S)-3-amino-4-ciano-2-azetidinon-p-toluolszulfonát.ot kapunk, amely mintegy 10% (3S, 4R)-izoinert tartalmaz.
(A) vegyület jellemzői:
IR 9ÍSÖ cm-1: 1770, 1200
NMR (DMSO-ds, ppm): 2,30 (s, CHj), 4,55 (d, J = 2 Hz, C*-H),
4,95 (d, .1 = 2 Hz,
C3-H), 7,03 (d,
j - 8 Hz, aromH),
7,46 (d, J = 8 Hz,
aromH), 8,30-9,00
(br. s, NH)
(B) vegyület jellemzői:
ÍR cm->: 1800, 1180
14. példa
í) 1,10 g (3S, 4RS)-4-ciano-3-tritil-amino-2-azetidinon, 0,50 g trietil-amin és 20 inl metilén-klorid elegyéhez jéghűtés és keverés közben hozzáadunk 0,56 g terc-butil-dimetil-szilil-kloridot. A kapott reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten (mintegy 25 °C), majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk (eluálószer etil-acetát/n-hexán 1:3 arányú elegye), így 0,64 g (3S, 4RS)-l~terc-butil-dinietil-szi-
lil-4-ciano-3-trítil-aii)ino-2-azetidinont púnk. ka-
IR cm-1: 2950, 2240, 1760, 1260
NMR (CDCb, ppm): 0,13 (s, CHa), 0,80
(s, terc-butil), , 3,03
(d, J = 2 Hz, C,-H),
3,10 (d, J = 8 Hz,
NH), 3,43 (d,
J = 5 Hz, Cv-H) , 4,46
(dd, J = 2 Hz, 8 Hz,
Ca-H), 4,50 (dd,
J = 5 Hz, 8 Hz,
Ca-H), 7,00-7,50 (m aromH)
2) 0,469 g 1) szerint kapott 4-ciano-vegyület, 5 ml metanol, 0,33 ml 30%-os vizes hidrogén-peroxid-oldat és 1 ml ί N nátrium-hidroxid-oldat, elegyét 4 órán át szobahő mérsékleten (mintegy 25 °G) keverjük. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepárojuk, a Visszamaradó anyaghoz etil-acetátot és telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk (eluálószer etil-acetát). így 0,557 g (3S, 4RS)-4-karbamoil-3-tritil-amino-2-azctidinont kapunk (4R:4S 1:1).
ÍR c/n-1: 1750, 1670
-1225
NMR (DMSO-de +
DaO, ppm): -CHa-), 7,18 7,60
3,46 (d, J = 4 Hz, C,-H), (mindkettő br. s,
3,56 (d, J = 2 Hz, C.-H), CONHa), 7,36 (s,
4,03 (rf, J = 2 Hz, C3-II), aromH), 8,04 (d,
4,26 (d, J = 4 Hz, Cj-H), 5 J = 8 Hz, NH), 8,30
7,2-7,7 (m, aromH) (br. s, NH)
15. példa
1) 6 g (3S, 4S )-4-acetoXi-3-benziloxi-karboxamido-azetidinon 30 ml dimetil-formamidban készített oldatához jéghűtés közben hozzáadunk 1,5 g kálium-cianid 5 ml vízben készített oldatát. A reakcióelegyet 30 percig 15 szobahőmérsékleten keverjük (mintegy 25 «Ο), jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepárol- 20 juk, A visszamaradó anyagot feloldjuk 30 ml metilén-kloridban, majd a kapott, oldathoz jéghűtés közben hozzáadunk 2,2 g trietil-amint és 3,2 g térc-butil-szilil-kloridot. A kapott reakcióelegyet 30 percig szobahőmér- 25 sékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot eziLikagél oszlopon kromatografáljuk (eluálószer etil-acetát/n-hexán 1:1). így 0,300 g (3S, 4R)-3-benziloxi-karboxamido-l-terc-butil-di- 30 metil-szilil-4-ciano-2-azetidinont kapunk.
IR ^ cm-*: 2950, 2920, 2140, 1745, 1720,
1250
NMR (CDCb, ppm): 0,06 (s, CIb), 0,90 (s, terc-butil), 4,36 35 (d, J = 2 Hz, C«-H),
4,70 (dd, J = 2 Hz,
Hz, Ca-H), 5,02 (s, -CHa-), 5,46 (d,
J = 8 Hz, NH), 7,23 40 (s, aromH)
2) 5 ml etanolban feloldunk 0,300 g 1) szerint kapott 4-cianovogy ületet, majd a kapott oldathoz jéghütés közben hozzáadunk 45 0,3 ml 30%-os vizes hidrogán-péroxíd-oldatol és 0,15 ml 1 N nátrium-hidroxid-oldatot. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük (mintegy 25 °C), majd csökkentett nyomásért bepároljuk. A visszamaradó, anya- 50 got kirózzuk etil-acetáttal és vízzel, az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk 55 (eluálószer etil-acetát). így 0,04 g (3S, 4R)-3-benziloXi-karboxamido-4-karbamoil-2-azeti-
dinont kapunk.
Op. 153-155 °C (bomlás )
IR cm*1: 1770, 1705, 1690, 1665, 1520, 60
1250
NMR (DMSO-de, ppm): 3,91 (d, J = 2 Hz,
C.-H), 4,42 (dd,
J = 2 Hz, 8 Hz,
Ca-H), 5,06 (s, 65
16, példa ml dimetil-szulfoxidban feloldunk 122 mg (3S, 4S)-3-benzíloxi-karboxainido-4-ciano-2-azetidinont, majd a kapott oldathoz 20 ÖC hőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 0,1 ml 30%-os vizes hidrogén-peroxid-oldatot és 0,1 ml 1 N nátríum-hidroxid-oldutot. A kiváló kristályos csapadékot 10 perc elteltével összegyűjtöttük szűréssel, kis mennyiségű 99%-os etanollal mossuk és szárítottuk. így 42 mg (3S, 4S)-3-benziloxi-karboxaínido-4-karbainoil-2-azetidinont kapunk. A szűrletet XAD-lI oszlopon (eluálószer 30%os vizes etanol) kromatografáljuk, igy 37 mg (3S, 4S)-3-benziloxi-harboxamido-4-karbamoil-2-azetidinont kapunk.
Op. 236-240 °C (bomlás)
1740, 1675,
J = 5 Hz, 5,06 (s,
5,08 (dd, 8 Hz,
Ca-H), 7,30 (br. s, Nlb), 7,35 (s, aromH), 7,52 (d,
J = 8 Hz, NH), 8,33 (br. s, NH)
ΜιΓ= + 10,43 (DMSO, 0=1)
IR cm: 3400, 3310, 1775, 1545
NMR (DMSO, ppm): 4,14 (d,
C«-H), -CHa-),
J = 5 Hz
17. példa ml diklór-metánban feloldunk 1,06 g (3S, 4R, S)-4~ciano-3-trifenil-metil-amino-2-azetidirtont, majd a kapott oldathoz keverés és jéghűtés közben hozzáadunk 1,02 g tetra(n-butil)~alrtmónium-hidrogén-szuífálol,
0,68 ml 30%-os vizes hidrogén-peroxid-oldutot és 4,5 ml 1. N nátrium-hidroxid—oldatot. A reakcióelegyet erélyesen keverjük 50 percig, majd 1,3 ml· 1 N sóeavoldatol tartalmazó jeges vízbe öntjük. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist kétszer kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesitettük, vizes nátriuffi-tioszulfát- és nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A viszszamaradó anyagot szilikagél oszlopón kromatografáljuk (eluálószer kloroform/etil-acetát/metanol 50:50:5 arányú elegye). így 0,223 g (3S, 4S)-4-karbamoil-3-trifeniI-metil-aniino-azetidinont kapunk.
ÍR óÍm cm-': 3370, 1750, 1675, 705
NMR (DMSO-de, ppm): 3,44 (d, J = 5 Hz,
Ci-H), 3,55 (d,
-1327
J = 10 Hz, NH), 4,10 (dd, J = 5 Hz, 10 Hz, C3-H), 6,90 (br. s,
NHí), 7,0-7,6 (ni, aromH), 7,89 (s, NH)
18. példa ml dimetil-szulfoxidban feloldunk 0,38 g (3S, 4S)-3-f2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(l-p-nitro-benziloxi-karboml-l-metiI-etoxi-imino)-acetamidol-4-ciano-2-azetidinont, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 0,1 ml 30%-os vizes hidrogén-peroxid-oldatot és 0,1 ml 1 N nátrium-hidroxid-oldatot. Az így kapott reakcióelegyet 30 percig mintegy 25 ÖC hőmérsékleten keverjük, majd XAD-ÍI oszlopon kromatografáljuk (eluálószer 30%-os etanol). fgy 0,12 g (3S, 4S)-4-karbarrtoil-3-í2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-( 1-nitro-benziloxi-karbonil-l-metil-etoxi-imino)-acetamido-2-azetidinont kapunk.
IR cm-»: 1760, 1750, 1680, 1520, 1350
NMR (DMSO-de, ppm): 1,52 (s, CHs), 4,27 (d, J - 6 Hz, C»-H), 4,34 (s, ClCHs-), 5,32 (s, -CHj-), 5,46 (dd, J = 6 Hz, 9 Hz,
Cs-H), 7,41 (s<— H), 7,60, 8,08 (mindkettő d, J - 9 Hz, aromH), 8,47 (s, NH), 8,86 (d, J z 9 Hz, NH)
19. példa ml diklór-metánban feloldunk 160 mg (3S, 4S)-4-ciano-3-trifenil-metil-amino-2-azetidinont, majd a kapott oldathoz keverés és jóghűtés közben hozzáadunk 154 mg létrái n-butil)-ammónium-hidrogén-szulfátot,
0,103 ml 30%-os vizes hidrogén-peroxid-oldatot és 0,68 ml 1 N nátrium-hidroxid-oldatot. A reakcióelegyet 30 percig erélyesen keverjük, majd 0,22 ml 1 N sósav-oldatot tartalmazó jeges vízbe öntjük. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist kétszer kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk (eluálószer kloroform/etil-acetát/metanol
50:50:5 arányú elegye). így 75 mg (3S, 4S)-4-karbamoil-3-trifeniI-metil-amino-2-azetidinont kapunk. A vegyület IR és NMR adatai azonosak a 17. példa szerinti vegyület megfelelő adataival.
20. példa
120 ml szén-tetrakloridban feloldunk
12,2 g (3R, 4R)-4-metilszulfonil-3-tritil-amino-2-azetidinont és 2,44 g tri-(n-oktil)-metilammónium-kloridot, majd a kapott oldathoz keverés közben hozzáadunk 2,15 g káliumcianid 30 ml vízben készített oldatát. A kapott reakcióelegyet 15 percig erélyesen keverjük ugyanezen a hőmérsékleten, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk és a 13. példa 1) pontjában leírtak szerint kezeljük. így
7,66 g (3S, 4RS)-4-ciano-3-tritil-amino-2~ azetidinont kapunk. A vegyület a (3S, 4R) és a (3S, 4S) vegyületek 1:1 arányú keveréke.
A (3S, 48)- vegyület jellemzői:
NMR (CDCb, ppm): 2,94 (d, J = 11 Hz,
Tri(tritil)NH-), 3,00 (d, J = 2 Hz, C»-H), 4,64 (dd, ,1 = 2 Hz, 11 Hz, Cb-H), 6,40 (s, NH), 7,1-7,7 (m, aromH)
A (3S, 4S)-vegyület jellemzői:
NMR (CDCb, ppm): 3,17 (d, J = 11 Hz,
TrNff-), 3,56 (d,
J = 5 Hz, C«-H), 4,64 (dd, J - 5 Hz, 11 Hz, Cs-H), 6,30 (s, NH), 7,1-7,7 (s, aromH)
21. példa ml kloroformban feloldunk 3,54 g (3R, 4RS)-4-ciano-3-tritil-amino-2-azetidinont (a 20. példa szerint állítunk elő), majd a kapott oldathoz hozzáadunk keverés és hűtős közben 3,4 g telra-(n-butil)-ammónium-hídrogén-szulfonátot, 2,3 g 30%-os hidrogén-peroxid-oldatot ée 15 ml IN nátrium-hidroxid-oldalot. A reakcióelegyet erélyesen keverjük 30 percig, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist pedig kétszer extraháljuk kloroformmal. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk ée a 1,9. példában leírtakkal azonos módon kezeljük. így 0,76 g (3S, 4S)-4-karbamoil-3-tritil-amino-2-azetidinont kapunk. A kapott anyag IR és NMR adatai azonosak a 17. példa szerinti vegyület elemzési, adataival.
22. példa ml benzolban feloldottunk 0,5 mmól (3R, 4R)-4-metilszulfonil-3-tritil-amino-2-azetidinont és 0,1 mmól tetra-n-amil-ammó15
-1429.. 192780 nium-bromídot és kapott oldathoz 15 °C hőmérsékleten hozzáadtunk 0,55 mmól kaliumcianid 0,55 ml vízben készített oldatát. A reakcióelegyet erélyesen kevertük 15 percen át, majd a 20. példában leírtak szerint 5 kezeltük. igy (3S, 4RS)~4-ciano-3-tritilamino-2-azetÍdinont kaptunk, a (3R, 4R) éa a (3S, 4S)-vegyületek aranya 1:4.
23. példa
A 22. példában leírtakkal azonos módon dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy tetra-n-amil-aitimónium-bromid helyett bértzil-trietil- 15 -ammónium-kloridot alkalmazunk. így (3S, 4RS)-4-cÍano-3-tritil-amino-2-azetidinont kaptunk (4R-.4S = 1:3,5).
24. példa
A 22. példában leírtakkal azonos módon dolgoztunk, azzal az eltéréssel, hogy tetra-n-amil-ammóniuro-bromid helyett tetra-ri-bu- 25 til-foszfóniumol használtunk. Igy (3S, 4RS)-4-ciano-3-tritil-amino-2-azetidinont kaptunk (4R:3S = 1:3,5).
A vegyület továbbalakítása
1) 2 ml száraz Ν,Ν-dÍmetil-formamidban feloldunk 630 mg 18. példa szerinti (3S, 4S)4-karbamoil-3-f 2-(2-klór-aoetamidó-tiazol- 35
-4-il)-2-(l-p-nÍtro-henziloxi-karhonil-l-metil-etoxi-imino)-acetamído]-2-azetidinont (szin-izomer). A kapott oldathoz -78 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 1,69 ml kénsavanhidridből és Ν,Ν-dimetil-formamidból álló komplex-olda- 40 tót (1,56 M). A reakcióelegyet egy éjszakán át 4 ’C hőmérsékleten hagyjuk állni hűtőszekrényben. A kapott reakcióelegyhez jéghűtés közben hozzáadunk 208 írig piridint, majd 30 ml étert. A kapott szirupszerű cea- 45 padókot éterrel mossuk, dekantáljuk (20 ml x 3). A csapadékot feloldjuk 15 ml vízben, az oldathoz hozzáadunk 15 ml DoweX 50 W (Na-alak) gyantát és a reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, A gyantát leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot Amberlite XAD-II oszlopon kromatografáljuk, az eluálást sorozatban végezzük vízzel és 10-20%-ob etanollal. Így kapjuk az 1,4-diszulfo-vegyületet. Ezt követően az eluálást 40%-os etanollal végezzük. A 40%-os etanolos frakció tartalmazta a kívánt vegyületet, ezt liofilizáljuk, így 480 mg nátrium-(3S, 4S)-4-karbamoil-3-[2-(2-któr-aeetamido-tiazül-4-il)-2-(l-p-nitro-benziloxi-karbonil-l-metil-etoxi-imino)-acetamidol-2-azelidinon-l-ezulfonátot (szín-izomer) kapunk.
2) 20 ml vízben feloldunk 480 mg nátrium-(3S, 4S)-4-karbamoil-3-f2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(l-p-nitro-benziloxi-karbonil-l-metil-etoxi-imino)-acetamidol-azetidinon-l-szulfonátot (szin-izomer), amelyet az 1) pont szerint állítunk elő. A kapott oldathoz jéghutés és keverés közben hozzáadunk 104 mg nátrium-monometil-ditiokarbamátot. A kapott reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyet kétszer mossuk éterrel, majd Amberlite XAD-II oszlopon (40 g) kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként vizet, majd 20%-os etanolt alkalmazunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk, Így kapunk 300 mg riátrium-(3S, 4S)-4-karbamoil- 3-[ 2- (2-amino- tiazpl-4-il) - 2- (1 -nitro-benziloxi-karbonil-l-metil-etoxi-imino)-acetamidol-2-azetidinon-l-szufonátot (szin-izomer).
3) 10 ml vízben feloldunk 300 mg nátrium-(3S, 4S)-4-karbamoil-3-[2-(2-amino-tiazol-4-iI)-2- (1-p-nitro- benziloxi-karborii!-1-metil-etoxi-imino)-acetamido]-2-azelidinoo-l-szufonátot (szin-izomer), amelyet a 2) pont szerint állítunk elő. A kapott oldathoz 300 mg 10%-os Pd/aktív szenet adunk. Az elegyet hidrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. A katalizátort kiszűrjük, és jeges hűtés közben 27 mg nátrium-hidrógén-karbonátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 5 percig keverjük és etil-acetáttal mossuk. A vizes fázishoz 30 ml Dowex 50 W (H-alak) gyantát adunk és a reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük. A gyantát kiszűrjük és a szűrletét csökkentett nyomáson térfogaténak felére pároljuk he. A visszamaradó anyagot Amberlite XAD-Π oszlopon (40 gj kromatografáljuk, eluálószerként vizet, majd 15%-os etanolt alkalmazunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk, így 150 mg (3Ő, 4S)-4~knrbamoil-3-Í2-(2-amiho-tiazoI-4-il)~2-(l-metil~l-karboxi-etoxi-imínö)-ácetamidol-2-azetidínon-l-szplfonsavat (szin-izomer) kapunk.
[χΐΓ - -37,8 ’ (c = 0,01, HjO)
Elemanalizis a CnHaeNeözSi. 2 1/2 HiO összegképlet alapján: számított: 30,65% C 4,15% H 16,50% N kapott: 30,74% C 4,27% H 16,55% N
IR 0»»^ cm-1: 3340, 1770, 1720, 1680, 1635,
1275, 1050
NMR (ds-DMSO, ppm): 1,52 (6H, S, 2xCHD>
4,78 (IH, d, 3 = 6 Hz, (\-H), 5,33 (IH, d, d, J - 6 Hz, 9 Hz, Ci Hl, 7,20 (IH, S, >χΙ ), 7,29-7,59 (2H, CONHj),
9,19 (1Ή, d,
J - 9 Hz, Ca-NH)
A vegyületek hasznossága
A találmány szerinti 4-ciano-2-azetidinon-szárinazékok hasznoR intermedierek az
-1531
192780' optikailag aktív 4-helyettesített-2-azetidinon-származékok előállításában, mely vegyületek kiváló antimikróbás és jj-laktamáz gátló hatásúak. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, melyeknek képletében W jelentése szülfőcsoport, magok is antiinikróbés és /)-laktamáz gátló hatásúak. így alkalmazhatók az ember- és állatgyógyászatban a Gram-pozitív vagy Gram-negatív baktériumok áltol kiváltott fertőző betegségek ellen. Jól alkal- 1 mázhatok például kutyáknál, macskáknál, szarvasmarháknál, lovaknál, egereknél és tengeri malacoknál, állati tarkarményokban tartósítószerként, ipari vízben, egészségügyi eszközök és berendezések fertőtlenítésére, 1 valamint β-laktám antibiotikumok lebomlásának gátlására.
A cisz- és transz-3-f2-(2-amino-4-tiazolil)-2-( 1-metil-l-kar boxi-etiloxi-imino)-acetomido]-4-karbamoil-2-oxo-azetidin-l- 2 -szulfonsav (szin-izomer) minimális gátló koncentrációja (MIC).
A minimális gátló koncentrációt agar higításos módszerrel határozzuk meg. A vizsgált vegyületek sorozatban hígított, 1 ml-nyi vizes oldatát Petri-csészébe öntjük, ezt követően 9,0 ml Tryptic.ase Soy agart öntünk a Petri-csészébe, majd az anyagot összekeverjük. Az összekevert agar-lemezre a vizsgált mikroorganizmus egy kacsnyi baktérium-szuszpenzióját (mintegy 10s CFU/ml) kenjük fel. Egy éjszakán át 37 °C hőmérsékleten történő inkubálás után meghatározzuk a vizsgált vegyületnek azt a legalacsonyabb koncentrációját, amely a vizsgált mikroorganizmus növekedését láthatóan teljesen gátolja. Ez a koncentráció a minimális gátló koncentráció.
A vizsgált mikroorganizmusok a következők:
(1) Enterobacter cloacae IFO 12937 (2) Klebsiella pneumoniae TN 1711
Az eredményeket a következő táblázat tartalmazza. A minimális gátló koncentráció értékét jt g/ml-ben adjuk meg.
Táblázat
A vegyület A mikroorganizmus
(1) (2)
cisz 1,56 0,39
transz 6,25 3.13
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (7)

1. Eljárás a (XIV) általános képletű 2-azetidinon-származékok - a képletben R1 jelentése adott esetben fenil-(l-4 széna tomos) alkil-oxi-karbonil-, tritil- vagy tri(l-4 szénatomos alkil)-szilil-(l-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoporttal védett vagy DW jelentése
Z jelentése
-2-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazino-karboxamido)-2-'(tiofén-2-iI)-acetil-csoporttol, (K) általános képletű csoporttal - a képletben R11’ jelentése hidrogénatom vagy amino-vódőhalogén-(2-5 szénatomos)alkanoil-csoport,
R12 jelentése I -6 szénatomos alkil- vagy adott esetben nitro-fenil-(l-4 szénatomoslalkanollal észteresílett karboxi-(l-5 szónatomos)alkil-csoport - vagy fenil-acetil-csoporttol aeilezetl aminocsoport, hidrogénatom vagy szulfocsoport, ciano- vagy karbamoilcsoport,
35 valamint sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a (XIV) általános képletű vegyületek szűkebb körét képviselő (I) általános képletű 4-ciano-2-azetidinon-szárfflazókok - a képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott -,
40 W jelentése hidrogénatom - valamint a 3-aminocsoporttal képzett savaddíciós sóik előállítására valamilyen (IX) általános képletű vegyületet - a képletben R2 jelentése az R1 jelentésénél megadott acilezett vagy védett
45 aminocsoport, és
Y jelentése 1-6 szénatomos alkil-karbonilvagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport sóját vagy (J) általános képletű csoporttal képzett szililszármazékát - a képletben
50 Y1 és Y2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenil- vagy benzilcsoport vagy 1-4 szénatomoe alkoxícsoport,
55 Y3 jelentése terc-butil- vagy izopropil-csoport valamilyíín cianovegyülettel reagáltatjuk, és kívánt esetben valamilyen (I*) általános képletű vegyületet - a képletben W jelentése a
60 már megadott -, sóját vagy (J) általános képletű csoporttal képzett szililszármazékát a képletben
Yl és Y2 jelentése 1-4 ezénatomos alkilcsoport, fenil- vagy
65 benzilcsoport vagy 1-4
-1633 szénatomos alkoxicsoport,
Y3 jelentése terc-butil- vagy izopropil-c.soport valamilyen (IV) általános képletü karbonsavval - a képletben R°CÓ jelentése az R1 jelentésénél megadott acilcsoport vagy funkciós származékával reagáltatjuk, vagy valamilyen (I”) általános képletü vegyületet a képletben R1 jelentése a már megadott sóját vagy (J) általános képletü csoporttal képzett szililszármazékát - a képletben Y1 és Y2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenil- vagy benzilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
Y3 jelentése terc-butil- vagy izopropil-csoport szulfonáljuk és a védőcsoportot eltávolítjuk, vagy a (XIV) általános képletü vegyületek szűkebb körét képviselő (III) általános képleté 4-kurbamoil-2-azetidinon-származékok a képletben Rl jelentése a tárgyi körben megadott és W hidrogénatom előállítására va- 25 laniilyen (I) általános képletü vegyületet - a képletben Rl jelentése a tárgyi körben megadott - sóját vagy (J) általános képletü csoporttal képzett szililszármazékát - a képletben .......
Y* és Y2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenil- vagy benzilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
Y3 jelentése terc-butil- vagy izopropil-csoport hidratáljuk és a védőcsoportot eltávolítjuk. Elsőbbsége: 1981.12.25.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, högy a reakciót fázis tranez192780. 34 fér katalizátor jelenlétében folytatjuk le. Elsőbbséged 982.04.27.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletü vegyületek elő5 állítására, amelyeknek képletében W jelentése hidrogénatom és R' jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelő (IX), (Cj, (IV) vagy (1) általános képletü kiindulási vegyületeket alkalmazunk. 10 Elsőbbsége: 1981.12.25.
4. Az 1. vagy a 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R2 helyén aromás ac.ilcsoportot vagy alifás acilcsoportot vagy acilcsoporttól eltérő amino-yédőcsopor15 tol tartalmazó (IX) általános képletü vagy (I) általános képletü kiindulási vegyületeket alkalmazunk. Elsőbbsége: 1981.12.25.
5. Az 1. igénypnt szerinti eljárás vagy 2-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás
20 olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyeknek képletében a cianocsoport az azetidin-gyűrűhöz képest ű-konfigurációjü R1 csoporthoz viszonyítva cisz-helyzetű, azzal jellemezve, hogy megfelelő (IX), (I’l, (IV) vagy (Il általános képletü vegyületeket alkalmazunk, Elsőbbsége: 1981.12.25.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-cÍano-3-tritil-amirío-2-azetidinon előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4- metil szulfonil 30 -3-tritÍl-ainino-2-azetidinont kálium-cianid dal reagáltatjuk. Elsőbbsége.' 1981.12.25.
7. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy fázistranszfer kaiul izátorként tetraalkil-ammónium-halogenidet,
35 aralkil-trialkil-ammónium-halogenidet, tutraalkil-ammönium-hidrogén-szulfátot vagy tetraBlkil-foszfónium-halogenidet alkalmazunk.
HU824159A 1981-12-25 1982-12-23 Process for preparing-2-azetidinone derivatives HU192780B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP56212718A JPS58110563A (ja) 1981-12-25 1981-12-25 ４−シアノ−２−アゼチジノン誘導体およびその製造法
PCT/JP1982/000141 WO1983003827A1 (en) 1982-04-27 1982-04-27 4-cyano-2-azetidinone derivatives and process for their preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU192780B true HU192780B (en) 1987-07-28

Family

ID=26422990

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU824159A HU192780B (en) 1981-12-25 1982-12-23 Process for preparing-2-azetidinone derivatives

Country Status (11)

Country Link
US (2) US4560508A (hu)
EP (1) EP0083039B1 (hu)
KR (1) KR890003423B1 (hu)
AU (1) AU557575B2 (hu)
CA (1) CA1212112A (hu)
DK (1) DK570082A (hu)
ES (1) ES518562A0 (hu)
GB (1) GB2114977B (hu)
HU (1) HU192780B (hu)
IL (1) IL67451A (hu)
NO (1) NO160996C (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0117053A1 (en) * 1983-02-10 1984-08-29 Ajinomoto Co., Inc. Azetidinone derivatives
DE3686632T2 (de) * 1985-04-30 1993-01-21 Takeda Chemical Industries Ltd Antibiotische derivate, ihre herstellung und verwendung.
DE102006055430A1 (de) * 2006-11-22 2008-05-29 Evonik Röhm Gmbh Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureamiden durch Hydrolyse von Carbonsäurenitrilen in Gegenwart eines Mangandioxid umfassenden Katalysators
PL3122745T3 (pl) 2014-03-24 2019-08-30 Novartis Ag Monobaktamowe związki organiczne do leczenia zakażeń bakteryjnych
JP6837480B2 (ja) 2015-09-23 2021-03-03 ノバルティス アーゲー モノバクタム抗生物質の塩および固体形態
EP3661933B1 (en) 2017-08-02 2022-03-23 Novartis AG Process for preparing 1-(((z)-(1-(2-aminothiazol-4-yl)-2-oxo-2-(((3s,4r)-2-oxo-4-((2-oxooxazolidin-3-yl)methyl)-1-sulfoazetidin-3- yl)amino)ethylidene)amino)oxy)cyclopropane carboxylic acid

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4166816A (en) * 1975-05-05 1979-09-04 Smithkline Corporation Methods and intermediates for preparing cis-4-oxoazetidine intermediates
US4200572A (en) * 1975-09-03 1980-04-29 Smithkline Corporation Substituted azetidinones
CA1242188A (en) * 1979-06-08 1988-09-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited 3-methoxy-2-oxoazetidine derivatives and their production
NZ196202A (en) * 1980-02-07 1984-07-31 Squibb & Sons Inc Beta-lactam antibiotics (of azetidine-sulphonic acid type)
WO1982001705A1 (en) * 1980-11-13 1982-05-27 Takeda Chemical Industries Ltd 4-substituted-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation
WO1982001873A1 (en) * 1980-12-05 1982-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
IL67451A0 (en) 1983-05-15
KR840002807A (ko) 1984-07-21
KR890003423B1 (ko) 1989-09-20
DK570082A (da) 1983-06-26
IL67451A (en) 1987-10-20
GB2114977A (en) 1983-09-01
US4560508A (en) 1985-12-24
NO160996B (no) 1989-03-13
NO824312L (no) 1983-06-27
ES8403866A1 (es) 1984-02-01
NO160996C (no) 1989-06-21
GB2114977B (en) 1985-08-29
EP0083039B1 (en) 1986-03-19
ES518562A0 (es) 1984-02-01
AU9164282A (en) 1983-06-30
EP0083039A1 (en) 1983-07-06
AU557575B2 (en) 1986-12-24
CA1212112A (en) 1986-09-30
US4684724A (en) 1987-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0395219B1 (en) Cephalosporins and their homologues, process for their preparation and pharmaceutical compositions
FR2523973A1 (fr) Nouveaux derives de cephalosporine, leur procede de production et composition pharmaceutique les contenant
HU189545B (en) Process for producing 2-oxo-azetidine derivatives
FR2522659A1 (fr) Nouveaux derives de cephalosporine, leur procede de preparation et composition anti-bacterienne les contenant
HU192780B (en) Process for preparing-2-azetidinone derivatives
FR2579597A1 (fr) Esters d&#39;alceneamidocephalosporines
US4647558A (en) Antibacterial agents, their preparation and use
KR890002107B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조방법
US4665166A (en) Process for preparing cephalosporin compounds
JPH09100283A (ja) セフェム化合物、その製造法および抗菌組成物
US4801720A (en) Azetidinone disulfides and a ring opening process for preparing the same
EP0481441B1 (en) Novel cephem compounds, their preparation processes and antibacterial agents
JPS6067483A (ja) チアゾリオメチル置換基を有するセフアロスポリン誘導体
JP3061911B2 (ja) 新規なセフェム化合物、その製造法及び抗菌剤
JP2993576B2 (ja) アレニルβ−ラクタム化合物及びその製造法
JPS6064988A (ja) セフアロスポリン誘導体
JPH0354110B2 (hu)
JPS63284183A (ja) 化合物
JPS6054359A (ja) （２−オキソ−１−アゼチジニルオキシ）−２−プロペン酸
JPS60123465A (ja) ４‐（３‐アシルアミノ‐２‐オキソ‐１‐アゼチジニル）‐４‐オキソ‐２‐ブテン酸
NO874044L (no) Kjemiske forbindelser.
JPH0324087A (ja) ７―チアゾリルアセトアミド―３―プロペニルセフェム誘導体
JPH08245635A (ja) ２−イソセフェム誘導体の製造法
HU202539B (en) Process for producing cef-3-em-4-carboxylic acid derivatives
JP2000007676A (ja) カルバペネム化合物の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628