HU192501B - Process for producing /2-methyl-propoxy/-methyl-n-phenyl-n-/phenyl-methyl/-1-pyrrolidin-ethanamine - Google Patents
Process for producing /2-methyl-propoxy/-methyl-n-phenyl-n-/phenyl-methyl/-1-pyrrolidin-ethanamine Download PDFInfo
- Publication number
- HU192501B HU192501B HU844185A HU418584A HU192501B HU 192501 B HU192501 B HU 192501B HU 844185 A HU844185 A HU 844185A HU 418584 A HU418584 A HU 418584A HU 192501 B HU192501 B HU 192501B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- isomer
- methyl
- acid addition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új N-propil-amin-éter-származékok, savaddíciós sóik, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Az RE 30,577 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (I) képletű N-propanolamin-éter-származékokat ismertet. Az (I) képletű vegyületet bepridilként ismerjük és kardiovaszkuláris működési zavarok gyógyítására használják. Klinikai gyakorlatokban azonban ritkán alkalmazzák, mivel úgynevezett ventricularis tachycardia típusú ritmuszavarokat okoz.
Megfigyelték, hogy ez a zavar elsődlegesen idősebb egyéneknél és gyakran a vízelethajtók okozta kálium hiánnyal együtt lép fel. A vegyületnek ez a viszonylag ritkán előforduló ritmuszavaró hatása néha igen komoly ellenkező irányú hatást okoz bizonyos betegeknél, és behatárolja ennek a vegyületnek az általános alkalmazhatóságát. A vegyület alkalmazhatóságánál azt is figyelembe kell ugyanis venni, hogy az angina pectoris kezelése során általában vízelethajtókat is alkalmaznak, mint mellékes gyógyszereket.
A találmány kidolgozása során célunk az volt, hogy olyan gyógyszert találjunk, amely ugyanolyan vagy még jobb kalcium-antagonista aktivitással és anti-anginális aktivitással rendelkezik, mint az (I) képletű vegyület, de ugyanakkor nem okoz ritmuszavart. Az ilyen vegyület alkalmazása különösen nagy lépést jelentene bizonyos betegcsoportoknál, amelyek kezelése viszonylag nagy kockázattal jár, mint például az idősebb betegek (60 év felett), kálium-hiányban szenvedő betegek és olyan betegek esetén, amelyek vizelethajtót kapnak a fő gyógyszer mellett.
Meglepő módon azt találtuk, és megfelelő állatkísérlettel bizonyítottuk, hogy az (I) általános képletű vegyületnél két optikai izomerje külön-külön és különösen az R-(jobbra-forgató) izomerje nem rendelkezik arrhytmiát okozó hatással bizonyos kálium-hiányos körülmények között patkány esetén, míg a racemát ritmuszavarokat eredményez.
Ez a felfedezés annál inkább is meglepő, mivel ez azt sugallja, hogy a racemátnak az ellenkező irányú, arrhytmiára hajlamosító hatása pusztán a jobbra és balra forgató izomer egyidejű jelenlétének a következménye.
Azt is felfedeztük, hogy a két optikai izomer többi farmakológiai tulajdonsága lényegében nem különbözik a racemát tulajdonságától. Azonban az R-(jobbra-forgató) izomer jelentős kalcium-antagonista aktivitással (mérése szmpontjából meghatározó), míg az anti-arrhytmiás potenciálja nem lényegesen különbözik a racemát és a balra forgató izomerétől.
Ezen felül az R-izomer nem okoz QT„ meghosszabbodást. A QTr meghosszabbodás egy olyan hatás, amely az elektrokardiogrammon látható, és a klinikai gyakorlatban nem kívánatos hatásnak tekintik.
Ezen felül az R-izomer sokkal jobban oldható vízben, mint a racemát, és így ez az izomer sokkal alkalmasabb különösen parenterális kezelés céljára alkalmas gyógyszerkészít5 mények előállítására.
Mindezek a megfigyelések együttesen különösen alkalmassá teszik az R-(jobbraforgató) izomert angina pectoris kezelésére különösen a fentiekben leírt körülmények (idősebb betelő gek, kálium hiányos körülmények, vizelethajtó mellékgyógyszer) között, míg a racemát arrhytmiát okozó potenciálja miatt a fenti szempontokból kedvezőtlenebb.
A találmány tárgya ezért eljárás az (I) kép15 letű vegyület R-izomerje és savaddíciós sói előállítására, valamint ezt a vegyületet és savaddíciós sóit hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az eljárás során lényegében a megfelelő S-izomer20 tői mentes R-izomert állítjuk elő.
A találmány szerinti R-izomert racemát rezolválásával állíthatjuk elő jól ismert eljárásokkal. Azonban úgy találtuk, hogy a szokványos módszereket alkalmazva a kitermelés meglehetősen alacsony volt, így ezek az eljárások nem alkalmasak nagyüzemi gyártásra.
A találmány szerint az R-izomert úgy állítjuk elő, hogy egy (II) képletű racém vegyületet rezolválunk (a képletben a csillag a kirá30 lis szénatomot jelenti). A rezoválást szokványos módon végezhetjük jól ismert optikailag aktív karbonsavakat alkalmazva.
A (II) képletű vegyület bármelyik, akár R, akár S optikailag aktív izomerje az (I) képle35 tű vegyület R izomerjévé alakítható át az 1. reakcióvázlat szerint. Az 1. reakcióvázlaton LG egy lehasítható csoportot, például halogénatomot vagy szulfoniloxi-csoportot (például metánszulfoniloxi- vagy p-tolu40 olszulfoniloxi-csoportot), jelent
R jelentése izobutilcsoport és & fenilcsoportot jelent.
A reakció első lépésében a hidroxil-csoportnak lehasítható csoporttá való átalakítása úgy is végrehajtható, hogy a vegyület konfigurációja megmaradjon, de úgy is (egy SN2 típusú reakció mechanizmussal), hogy a vegyület invertálódjon. Például, amennyiben halogénezőszerként tionil-kloridot alkalmazunk toluolban, akkor a (II) képletű vegyület R-izomerje S-halogén származékká alakul át; ha metánszulfonil-kloridot alkalmazunk, a (II) képletű vegyület S-izomerje a megfelelő S-metánszulfoniloxi-származékká alakul át. Ez az utóbbi eljárás a kedvezőbb.
A 2. lépésben végrehajtott kondenzációs reakció N-benzil-anilin segítségével, előnyösen egy alkálikus ágens, például nátrium-hidroxid vagy egy kvaterner ammónium-vegyület θθ jelenlétében hajtható végre. A kondenzációnak ilyen megvalósítási módja szerint először az N-benzil-anilint alakíthatjuk át alkálifém-származékává a szakirodalomból jól ismert ágensek, például nátrium-hidrid vagy fém55 nátrium, fémkálium vagy lítium-amid segítségével.
192 501 • A találmány szerinti R-izomer gyógyászatilag alkalmas sói közül például a sósavval, hid; rogén-bromiddal, kénsavval, metánszulfonsavval, ecetsavval, maleinsavval, fumársavval, borkősavval, aszkorbinsavval és citromsavval alkotott sókat említhetjük. A végtermékként kapott reakcióelegy víztartalmától függően az R-izomer vagy ennek savaddíciós sója hidratált formában választható el.
Mint azt már korábban is említettük, a találmány szerinti R-izomer és ennek savaddiciós sója különösen előnyös angina pectoris kezelésére, de különösen azokban az esetekben előnyös, amikor az angina pectorist abnormálisán alacsony vér kálium-szint kíséri. Az abnormálisán alacsony kálium-szint például bizonyos vizelethajtó szerek következtében j léphet fel, amelyeket mellékgyógyszerként alkalmaznak.
A találmány szerinti (I) képletű R-izomert és ennek savaddíciós sóit enterálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk, előnyösen orálisan vagy folyamatos vénába adagolt infúzióként adhatjuk a betegnek.
A találmány szerinti vegyületet és savaddiciós sóit megfelelő hordozóanyaggal összekeverve megfelelő enterális kezelés céljára alkalmas formákat, például tablettákat, kapszulákat és kúpokat alakíthatunk ki. Injekció vagy infúzió előállítása céljából a találmány szerinti vegyületeket egy megfelelő folyadékban oldjuk, emulgeáljuk vagy szuszpendáljuk.
A találmány szerinti R-izomert előnyösen naponta 0,5—20 mg/testsúly kg dózisban adagoljuk. Orális kezelés céljára embereknek naponta előnyösen 50—500 mg, parenterális kezelés céljára 25—1000 mg dózisban adagolhatjuk.
1. példa
R—u-[(2-Metil-propoxi)-metil]-l-pirrolidin-etanol előállítása
250,0 g racém «-[(2-metil-propoxi)-metil]-lpirrolidin-etanolt oldottunk 1 1 vízmentes etanolban, majd ezután 467 g D-(-)-)-dibenzoil-borkősav-monohidrátot adtunk az oldathoz.
A szűrés után kapott sókristályokat megszárítottuk és négyszer vízmentes etanolból kristályosítottuk át. Op.: (R-izomer) 143,4— —146.8 °C [«]p = + 92,3° (c = 0,5, metanol). Ehhez az R-izomer sóhoz 758 ml 1 n nátriumhidroxid oldatot adtunk, majd a kapott szuszpenziót háromszor éterrel extraháltuk, és az egyesített éteres frakciókat 5X 120 ml vízzel mostuk. Az éteres extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, majd az étert lehajtottuk. A kapott maradékot vákuumban desztilláltuk.
A kapott szabad bázis kitermelése: 64,3 g forráspont (0,3 mm): 84—89 °C [«]»: 4-11,08 (c = 0.5 metanol).
2. példa
S-l-[2-Klór-3-(2-metil-propoxi)-propil]-pirrolidin előállítása
Az 1. példa szerint előállított R-izomér
64.3 g-ját 190 ml vízmentes toluolban oldottuk, majd az oldatot 40—45 °C hőmérsékletre melegítettük.
Ezután 65 ml toluolban oldott 35 ml tionilkloridot adtunk lassan az előbbi oldathoz kb.
óra alatt erős kevertetés közben. A reakcióelegyet 70—75 °C hőmérsékletre melegítettük fel, és 2 órán keresztül kevertettük. Ezután az elegyet lehűtöttük 0 CC hőmérsékletre, majd vizet (kb. 60 ml) adtunk nagyon lassan hozzá (nem engedtük, hogy a hőmérséklet 20 °C fölé emelkedjen).
Ezután az elegyet jeges vízre öntöttük, a toluolos fázist elválasztottuk és ismételten vízzel extraháltuk. Az egyesített vizes fázisokhoz 190 ml toluolt adtunk, majd a kétfázisú rendszer ρΗ-ját 9-re állítottuk be koncentrált ammónium-hidroxid hozzáadásával.
A két fázist elválasztottuk, a toluolos fázist vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és bepároltuk.
Kitermelés: 53,3 g olajos anyag (75%)
Mi” — —24,35° (c — 2 metanol)
R f= 0,43 (metilén-klorid 'metanol 5 : 1 térfogatarányú elegyében szilicium-dioxidon).
3. példa
R-P-[(2-Metil-propoxi)-metil]-N-fenil-N- : -(fenil-metil)-l-pirrolidin-etánamin. HCl H2O előállítása
49,0 g N-benzil-anilin toluolos oldatát kb. 80 C-ra melegítettük, majd ezután lassan (kb. 30 perc alatt) 115 ml vízmentes toluolban oldott 12,7 g nátrium-amidot adtunk hozzá állandó kevertetés és nitrogénatmoszféra alatt. Az elegyet két órán keresztül reflux-feltét alatt forraltuk, majd kb. 70 CC hőmérsékletre hűtöttük le. Ezután 53,3 g a 2. példa szerint előállított S-izomert (55 ml toluolos oldat) adtunk lassan a reakcióelegyhez kb. fél óra alatt.
Az elegyet két órán keresztül reflux feltét alatt forraltuk, majd kb. 10 'C hőmérsékletre hűtöttük le és 55 ml vizet adtunk lassan hozzá.
Az így kapott elegyet 220 ml jeges vízbe öntöttük, majd 15 percen keresztül kevertettük.
A toluolos fázist elválasztottuk a vizes fázistól, majd a toluolos fázist mostuk, szárítottuk és bepároltuk, így kb. 98 g olajos anyagot kaptunk.
Az olajat szilicium-dioxid oszlopon kromatografálva tisztítottuk, majd alumínium-oxid oszlopon is kromatografáltuk.
Kitermelés: kb. 60 g olajos anyag
Ezután a tisztított olajat kb. 2000 ml éterben oldottuk. Ehhez az oldathoz 80 ml 3.7 n etanolos sósavat adtunk lassan, majd az oldószereket lehajtottuk. Ezután az olajos maradékot etil-acetátban oldottuk fel. Az oldat kb. —15 C hőmérsékletre való lehűtése után sósavas só kristályokat kaptunk.
Kitermelés: 36,8 g HCl só (1 mól vizet tartalmaz).
Op.: 73—74 CC.
%° = 4:15.6° (c = 1. diklór-metán).
R,= 0,66 (eluens: n-butanol'ecetsavMz : 1 :1 szilicium-dioxidon).
192 501
2, példa
1. ---------S- g -[(2-Metil-propoxi)-metil]-l-pirrolidin-etanol előállítása
250,0 g racém «-[(2-metil-propoxi)-metil]-1-pirrolidin-etanolt 1 liter vízmentes etanolban oldottunk, majd 467 g L-(-)-dibenzoil-borkősav-monohidrátot adtunk az oldathoz.
A szűrés után kapott kicsapódott sókristályokat megszárítottuk és vízmentes etanolból kristályosítottuk át.
Az S-só olvadáspontja 136—137,5 °C [«]„ : —93,4 (c = 0,54, metanol).
Ezt az S-izomert 758 ml 1 n nátrium-hidroxid oldathoz adtuk, majd a szuszpenziót háromszor éterrel extraháltuk és az egyesített éteres extraktumokat 120 ml vízzel extraháltuk ötször. Az éteres extraktumokat ezután vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, majd az étert lehajtottuk. A maradékot vákuumban desztilláltuk.
A szabad bázis kitermelése: 45,6 g forráspont: (0,3 mm) : 83—90 °C Hd=—14,0 = metanol).
2.
S-l-[2-Metánszulfoniloxi-3-(2-metil-propoxi)-propil]-pirrolidin előállítása
Az 1. lépésben kapott S-(-) alkohol 40,2 gját 80 ml vízmentes metilén-kloridban oldottuk. A kapott oldatot 0 C hőmérsékletre hűtöttük, majd 38,1 ml trietil-amint adtunk hozzá kevertetés közben. Ezután 80 ml metilénkloridban oldott 18 ml metán-szulfonil-kloridot adtunk lassan a reakcióelegyhez úgy, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjen 5 C fölé.
Miután a reakcióelegyet további 1 órán keresztül 5 C hőmérsékleten és 20 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, 2 X 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldat és 100 ml 5%-os ammónium-hidroxid oldat elegyével extraháltuk. A kapott maradékot vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és 47,0 g olajos terméket kaptunk.
Rf(diklór-metán,'metanol 95 : 5) = 0,47 (szilicium-dioxidon).
3.
R-fi-[(2-Me til-propoxi)-metil ]-N -fenil-N -(fenil-metil)-l-pirrolidin-etán-amin előállítása
A 2. lépésben kapott mezilát 52,6 g-ját 5 ml vízmentes toluolban oldottuk fel, majd ezután 6,45 g N-benzil-anilint adtunk hozzá. Az elegyet nitrogénatmoszférában 70 CC hőmérsékleten 24 órán keresztül kevertettük, majd bepároltuk. A maradékot szilicium-dioxidon kromatográfiásan tisztítottuk, eluensként me5 tilén-klorid/metanol 97 : 3 térfogatarányú elegyét alkalmazva így 4,4 g cím szerinti terméket kaptunk (szabad bázis) olajos termék formájában.
Az olajat sósavas sóvá alakítottuk (monohidrát) az 1-es példa 3. lépésében leírt módon.
Hd = + 15,6 (c = 1, diklór-metán).
Claims (4)
1. Eljárás az (I) képletű vegyület R-izomerjének és savaddiciós sói előállítására azzal jellemezve, hogy
1. egy racém (II) képletű vegyületet rezolválással optikai izomerjeire választunk szét,
II. ezután a kapott egyik enantiomert a (III) általános képletű S-származékká alakítjuk át, mely képletben LG jelentése lehasítható cso25 port előnyösen szulfonil-oxi-csoport, majd
III. a (III) általános képletű vegyületet N-benzil-anilinnel vagy egy alkálifém-származékával reagáltatjuk, majd
IV. kívánt esetben a kapott R-izomert gyó30 gyászátilag alkalmas savaddiciós sójává alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy
I. rezolváljuk a racém alkoholt,
35 II. az így kapott S-alkoholt a megfelelő Sszulfonáttá alakítjuk át, és
III. az így kapott S-szulfonátot N-benzil-anilinnel vagy ennek alkálifém-származékával reagáltatjuk,
40 IV. az így kapott (I) képletű vegyület R-izomerjét adott esetben gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóvá alakítjuk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az alkohol rezolválá45 sára L-dibenzoil-borkősavat alkalmazunk.
4. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az
1—3. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) képletű vegyületet vagy gyógyászati50 lag alkalmas savaddiciós sóját a gyógyászatban szokásosan alkalmazott hordozó anyaggal és/vagy segédanyaggal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
2 db rajz
Kiadja az Országos Találmányi Hivatal A kiadásért felel: Himer Zoltán osztályvezető Megjelent: a Műszaki Könyvkiadó gondozásában
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB838330197A GB8330197D0 (en) | 1983-11-11 | 1983-11-11 | Ether of n-propanolamine derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT36468A HUT36468A (en) | 1985-09-30 |
| HU192501B true HU192501B (en) | 1987-06-29 |
Family
ID=10551651
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU844185A HU192501B (en) | 1983-11-11 | 1984-11-09 | Process for producing /2-methyl-propoxy/-methyl-n-phenyl-n-/phenyl-methyl/-1-pyrrolidin-ethanamine |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0146155B1 (hu) |
| JP (2) | JPS60116678A (hu) |
| KR (1) | KR850003710A (hu) |
| AT (1) | ATE33389T1 (hu) |
| AU (1) | AU568694B2 (hu) |
| CA (1) | CA1233829A (hu) |
| DE (1) | DE3470312D1 (hu) |
| DK (1) | DK535684A (hu) |
| ES (1) | ES8607925A1 (hu) |
| FI (1) | FI844423L (hu) |
| GB (1) | GB8330197D0 (hu) |
| HU (1) | HU192501B (hu) |
| ZA (1) | ZA848634B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK156396C (da) * | 1983-09-27 | 1990-01-08 | Cerm Cent Europ Rech Mauvernay | 2-(n-pyrrolidino)-3-isobutoxy-n-substituerede phenyl-n-benzyl-propylamin-forbindelser og farmaceutiske midler indeholdende disse |
| GB8330197D0 (en) * | 1983-11-11 | 1983-12-21 | Akzo Nv | Ether of n-propanolamine derivative |
| DE3468684D1 (de) * | 1983-11-11 | 1988-02-18 | Akzo Nv | Ether of n-propanolamine derivative |
| US4727072A (en) * | 1986-02-12 | 1988-02-23 | Mcneilab, Inc. | 3-alkoxy-2-aminopropylamines compositions and use as cardiovascular agents |
| US4888335A (en) * | 1988-07-25 | 1989-12-19 | Mcneilab, Inc. | 3-alkoxy-2-aminopropyl heterocyclic amines and their use as cardiovascular agents |
| US5185362A (en) * | 1988-09-14 | 1993-02-09 | Mcneilab, Inc. | Diphenylamine cardiovascular agents, compositions and use |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE795735A (fr) * | 1972-03-06 | 1973-06-18 | Cerm Cent Europ Rech Mauvernay | Nouvelles ethylenediamines substituees a activite cardiovasculaire |
| FR2378024A1 (fr) * | 1977-01-25 | 1978-08-18 | Cerm Cent Europ Rech Mauvernay | Nouvelle propylamine substituee, obtention et application |
| AU559555B2 (en) * | 1981-12-28 | 1987-03-12 | Carter-Wallace, Inc. | Chemical process |
| GB8330197D0 (en) * | 1983-11-11 | 1983-12-21 | Akzo Nv | Ether of n-propanolamine derivative |
-
1983
- 1983-11-11 GB GB838330197A patent/GB8330197D0/en active Pending
-
1984
- 1984-11-01 AT AT84201573T patent/ATE33389T1/de active
- 1984-11-01 EP EP84201573A patent/EP0146155B1/en not_active Expired
- 1984-11-01 DE DE8484201573T patent/DE3470312D1/de not_active Expired
- 1984-11-05 ZA ZA848634A patent/ZA848634B/xx unknown
- 1984-11-08 ES ES537558A patent/ES8607925A1/es not_active Expired
- 1984-11-09 AU AU35274/84A patent/AU568694B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-11-09 FI FI844423A patent/FI844423L/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-11-09 DK DK535684A patent/DK535684A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-11-09 HU HU844185A patent/HU192501B/hu unknown
- 1984-11-09 JP JP59236528A patent/JPS60116678A/ja active Pending
- 1984-11-09 CA CA000467455A patent/CA1233829A/en not_active Expired
- 1984-11-10 JP JP59504381A patent/JPS61500437A/ja active Pending
- 1984-11-10 KR KR1019840007061A patent/KR850003710A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0146155B1 (en) | 1988-04-06 |
| ES8607925A1 (es) | 1986-06-01 |
| JPS60116678A (ja) | 1985-06-24 |
| FI844423L (fi) | 1985-05-12 |
| DE3470312D1 (de) | 1988-05-11 |
| FI844423A0 (fi) | 1984-11-09 |
| EP0146155A1 (en) | 1985-06-26 |
| KR850003710A (ko) | 1985-06-26 |
| AU568694B2 (en) | 1988-01-07 |
| ZA848634B (en) | 1985-06-26 |
| GB8330197D0 (en) | 1983-12-21 |
| DK535684D0 (da) | 1984-11-09 |
| JPS61500437A (ja) | 1986-03-13 |
| HUT36468A (en) | 1985-09-30 |
| AU3527484A (en) | 1985-05-16 |
| CA1233829A (en) | 1988-03-08 |
| ATE33389T1 (de) | 1988-04-15 |
| ES537558A0 (es) | 1986-06-01 |
| DK535684A (da) | 1985-05-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IE52118B1 (en) | Imidazole derivatives,preparation thereof and pharmaceutical preparations containing them | |
| EP0579681B1 (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use | |
| JP2005511742A (ja) | 重水素化された、置換されたジヒドロフラノン並びに前記化合物を含有する医薬品 | |
| NO155490B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 4-)1"-hydroksy-2"-(n-imidazolyl)etyl)bibenzyl. | |
| JPS63290868A (ja) | ジケトピペラジン誘導体およびその塩類 | |
| HU192501B (en) | Process for producing /2-methyl-propoxy/-methyl-n-phenyl-n-/phenyl-methyl/-1-pyrrolidin-ethanamine | |
| JP3853389B2 (ja) | 新規の３−フェニルスルホニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−化合物、その製法及び抗不整脈剤 | |
| KR20040089106A (ko) | 벤즈아제핀 화합물의 고체 염 및 약제학적 화합물의제조에서 이의 용도 | |
| AU568704B2 (en) | Ether of n-propanolamine derivative | |
| JPH07503462A (ja) | カルシウムチャンネル拮抗薬としてのアザビシクロ化合物 | |
| US20030204093A1 (en) | Amide derivative of amlodipine | |
| FR2753970A1 (fr) | Derives de n-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| GB2171997A (en) | 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives | |
| JPS5849369A (ja) | 新規のイミダゾール化合物 | |
| SU895291A3 (ru) | Способ получени производных 4-амино-2-пиперидинохиназолина или их солей с фармацевтически приемлимыми кислотами | |
| EP4461727A1 (en) | Crystal form of 7-azaspiro[4,5]decane-6,10-dione compound and preparation method therefor | |
| SU895283A3 (ru) | Способ получени производных @ -алкил-о-оксибензиламина или их солей | |
| HU194213B (en) | Process for production of 3-alkoxi-2-n-pirrolidin-n-piridil-n-furil /or n-tienil/-methil-prophil amins | |
| JPS5857380A (ja) | ９，１０−置換２−メシチルイミノ−３−アルキル−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリミド（６．１−ａ）イソキノリン−４−オン | |
| JPH05506654A (ja) | １，５―ベンゾチアゼピノン誘導体、その製法および医薬品用途 | |
| FI63399B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 2'-hydroxi-2-(5-isoxazolylmetyl)-6,7-bensomorfaner och derassyraadditionssalter | |
| JP2002511451A (ja) | アザシクロアルカン誘導体、その製造及び治療上の使用 | |
| JP2825643B2 (ja) | 新規アリールオキシーアルキルアミン、その製法及びこれを含有する心臓循環系疾患治療用の医薬品 | |
| JP2741441B2 (ja) | Ｎ−アルキル−チアゾリジン誘導体 | |
| KR790001257B1 (ko) | 5, 9-β-2치환된 2-테트라하이드로풀푸릴-6, 7-벤조몰판류의 제조방법 |