[go: up one dir, main page]

HU192416B - Process for preparing indole derivatives and pharmaceutical compositions containing sucg compounds - Google Patents

Process for preparing indole derivatives and pharmaceutical compositions containing sucg compounds Download PDF

Info

Publication number
HU192416B
HU192416B HU843066A HU306684A HU192416B HU 192416 B HU192416 B HU 192416B HU 843066 A HU843066 A HU 843066A HU 306684 A HU306684 A HU 306684A HU 192416 B HU192416 B HU 192416B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
pharmaceutically acceptable
group
priority
Prior art date
Application number
HU843066A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT35670A (en
Inventor
Dennis Bigg
Jacques Menin
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8313198A external-priority patent/FR2550532B1/fr
Priority claimed from FR8316473A external-priority patent/FR2553415B2/fr
Priority claimed from FR8318121A external-priority patent/FR2554815A2/fr
Priority claimed from FR8401998A external-priority patent/FR2559482A2/fr
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of HUT35670A publication Critical patent/HUT35670A/hu
Publication of HU192416B publication Critical patent/HU192416B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
  • Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új indolszármazékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képletnek felelnek meg, ahol
R, hidrogénatomot, 1-6szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot, 3-6 szénatomos cikloalkil -(1-4 szénatomos)-alkil-csoportot, 2-6 szénatomos alkenilcsoportot, naftil-metil-csoportot, fenetilcsoportot, vagy olyan benzilcsoportot jelent, amely egy vagy két helyettesítővel, mint halogénatommal, nietilcsoporttal, metoxicsoporttal vagy metilén-dioxi-csoporttal lehet helyettesítve és
Rí jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy allilcsoport.
Az (1) általános képletű vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóinak előállítása is a találmány tárgyát képezi.
Azokat a találmány szerinti vegyületeket, melyekben az Rj helyettesítő jelentése hidrogénatomtól eltérő, a csatolt rajzon lévő A reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő, ahol a (Π), (III) és (IV) általános képletben
R’ 1—4 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen etilcsoportot jelent, mig
X és Y jelentése valamilyen könnyen lehasítható csoport, előnyösen jódatom vagy brómatom.
Azokat a találmány szerinti vegyületeket, melyekben Rj h’drogénatomot jelent, a csatolt rajzon lévő
1. reakciővázlat, illetve a 2. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő.
A kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületek közül az etilésztert az E.J. Corey és társai által, a J.Am. Chem. Soc., 92. 2476 (1970) irodalmi helyen leírt módszer szerint állítjuk elő.
A (11) általános képletű kiindulási észter, így például az etil-2,3-díhidro-lH-indol-2-karboxilát és az RjX általános képletű vegyület közötti reakciót valamilyen oldószerben, mint pl. acetonban, metil-etil-ketonban vagy dímetil-formamidban, szobahőmérsékleten vagy ennél magasabb hőmérsékleten, egy bázis, mint pl. kálium-karbonát jelenlétében valósítjuk meg. A reakciót pl. nátrium-jodid hozzáadásával katalizálhatjuk.
Az előző reakciói ereményeképpen kapott (111) általános képletű észter esetleges alkilezését vagy alkenilezését úgy végezzük, hogy valamilyen R2Y általános képletű halogenldet az említett észter lítiumszármazékával reagáltatjuk. A lítiumszármazékot in situ állítjuk elő lítium-diizopropil-amíd segítségével, melyet butil-lítium és \ diizopropil-amin reakciójával kapunk. ,
A (III) vagy (IV) általános képletű észtervegyületekből az imidazolínszármazékot etilén-diaminnal végzett reakcióval állítjuk elő, amit trimetil-alumínium jelenlétében végzünk.
Az olyan (IV) általános képletű, illetve (I) általános képletű vegyületekét, melyekben Rj benzilcsoport, hidrogéngáz segítségével, nyomás alatt, szénre vitt palládiumkatalizátor jelenlétében debenzilezzük abból a célból, hogy olyan (I) általános képletű vegyületeket kapjunk, amelyekben Rj hidrogénatom.
A következő példák és a mellékelt táblázatok a találmányt magyarázzák. Az analízisek, az IR- és NMR-spektrumok,bizonyítják a találmány szerinti eljárással kapott vegyületek szerkezetét.
A találmány szerinti eljárásokkal a kitermelés 3050%-os.
1. példa
2-(4,5-Dihidro-lH-imidazol-2-il)-2,3-dihldro-l-meetil-1 H-indol
A reakciót argon- vagy nitrogénatmoszféra alatt végezzük. 6 ml toluolban oldott 2,28 ml (0,034 mól) etilén-diamint hozzáadunk 22 ml toluolban lévő 14,2 ml hideg trimetil-alumínium-oldathoz (25%-os, hexános :0,034 mól).
A reakcióelegyet ezután 50-60 °C-ra melegítjük és hozzáadunk 6,3 ml toluolban lévő 4,4 g (0,021 mól) 2,3-dihidro-2-etoxi-karbonil-l-metil-lH-indoít.
Ezután a reakcióelegyet a visszafolyatás hőmérsékletére melegítjük és egy Dean-Stark feltét segítségével kb. 30 ml oldószert kidesztillálunk, az elegyet 12 órán keresztül a visszafolyatás hőmérsékletén tartjuk, majd lehűtjük és 14 ml vizet adunk hozzá. Ezt követően a csapadékot szűrjük és etil-acetáttal mossuk.
A kapott szerves fázisokat egyesítjük, majd telítek vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer átmossuk. A szerves fázist ezután magnézium-szulfát felett szárítj ik, szűrjük és bepároljuk.
A kapott bázist 50 ml etanolban oldjuk és teanolban oldott fuinársavval reagáltatjuk.
Az így kapott sót etanolból átkristályositjuk. Olvadáspont: 178-180 °C.
2. példa
2-(4,5-Dihidro-lH-imidazol-2-il)-2,3-dihidro-l-benzil-l H-indol
A reakciót nitrogén- vagy argonatmoszfára alatt végezzük. 5 ml toluolban oldott 1,8 ml (0,027 mól) etilén-diatmint hozzáadunk 18 ml toluolban levő 11,4 ml hideg trimetil-alumínium-oldathoz (25%-os hexános: 0,027 mól).
A reakcióelegyet 50-60 °C-ra melegítjük és hozzáadunk toluolban oldott 4,8 g (0,017 mól) 2,3-dihidro-2-etoxi-karbonil-l -benzil-1 H-indolt.
Λ reakcióelegyet a visszafolyatás hőmérsékletére melegítjük és egy Dean-Stark feltét segítségével kb. 15 ml oldószert kidesztillálunk, az elegyet ezután 2 óra 30 percig a visszafolyatás hőmérsékletén tartjuk, majd lehűtjük és 11 ml vizet adunk hozzá. A csapadékot Szűrjük és etil-acetáttal mossuk.
A kapott szerves fázisokat egyesítjük, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist ezután magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk.
A kapott bázist 50 ml etanolban oldjuk és etanolban oldott fumársawal reagáltatjuk.
Az így kapott sót etanolból átkristályositjuk.
Olvadáspont: 172—173,5 öc.
3. példa
2-(4,5-Dihidro-ÍH-imidazol-2-il)-l-(4-metoxi-benzil)-2,3-dihídro-lH-indol
1. Argonatmoszféra alatt egy lombikba beadagolunk 5,16 g (0,027 mól) etil-2,3-dihidro-l H-indol-2-karboxilátot és 50 ml dímetil-formamidban levő 6 g (0,043 mól) kálium-karbonátot.
Ezután hozzáadunk 4,65 g (0,0297 mól) 4-metoxi-benzil-kloridot és 4 g (0,027 mól) nátrium-jodidot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keveijük, ezt követően jeges vízre öntjük és étérrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel majd .híg nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal (NaHSÓ3), majd ismét vízzel mossuk. Az így kapott oldatot szárítjuk, szűr-21
Jük és bepároljuk. így nyers etil-l-(4-metoxi-benzil)-2,3-dihidro-lH-indol-2-karboxilátot kapunk, amit ebben az állapotban a 2. lépésnél felhasználunk.
2: A reakciót argonatmoszféra alatt végezzük. 10 ml toluolban oldott 2,55 ml (0,038 mól) etilén-diamint hozzáadunk 28 ml toluolban levő 16,15 ml hideg trimetil-alumínium-oldathoz (25%-os, hexános, 0,038 mól).
A reakcióelegyet 59—60 °C-ra melegítjük és hozzáadunk 7,5 g (0,024 mól) előzőleg kapott észtert, 27 ml toluolban oldva.
A reakcióelegyet ezután a visszafolyatás hőmérsékletére melegítjük és kb. 20 ml oldószert kidesztillálunk egy Dean-Stark feltét segítségével. Ezt követően az elegyet 12 órán keresztül a visszafolyatás hőmérsékletén tartjuk, majd lehűtjük és 16 ml vizet adunk hozzá, ezután a csapadékot szűrjük és diklór-metánnal mossuk.
A szerves fázisokat egyesítjük és vízzel egyszer mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és bepároljuk. Így olaj formájában levő terméket kapunk, ezt 150 ml etanolban oldjuk és 100 ml etanolban oldott 2,1 g fumársavval reagáltatjuk.
A termék lassan kristályosodik. A kristályokat kiszűrjük és etanolból átkristályosítjuk,
Olvadáspont: 154—156 °C.
4, példa
2-(4,5-Dihidro-lH-imidazol-2-il)-n-butil-2,3-dihidro-lH-indoJ
1. Egy lombikba argonatmoszféra alatt beadagolunk 5,16 g (0,027 mól) etil-2,3-dihidro-lH-indol-2-karboxilátot és 50 dimetil-formamidban levő 6,0 g (0,043 mól) kálium-karbonátot.
A keverékhez 22,0' g (0,012 mól) jód-butánt adunk, majd az így kapott reakcióelegyet keverés közben 9 órán át 60 dC-on tartjuk. Ezután víz és jég keverékére öntjük, éterrel extaháljuk, majd a szerves fázist mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így sárga színű olajos anyagot kapunk, amely kromatográfiás eljárással, majd desztiliálással történő tisztítás után 120 °C-on forr, 0,7 Pa (0,005 Hgmm) nyomás alatt.
2. 15 ml toluolban levő 1,55 g (0,0214 mól) trimetil-alumíniumhoz 0—5 °C-on 5 ml toluolban oldott 1,33 g (0,0221 mól) etilén-diamint adunk. Az elegyet 50 °C-ra melegítjük és hozzáadunk 20 ml toluolban oldott 3,4 g (0,014 mól)etil-l-n-butil-2,3-dihidro-lH-indol-2-karboxilátot, és az így kapott reakcióelegyet 24 órán át a visszafolyatás hőmérsékletén tartjuk.
Ezután 20 ml vízzel hidrolizáljuk a reakcióelegyet, majd a csapadékot szűréssel elkülönítjük és azt etilacetáttal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük. így olajos anyagot kapunk, ezt petroléterből kristályosítjuk és (gy fehér szilárd anyagot kapunk.
A fehér szilárd anyagot etanollal felvesszük és ekvivalens mennyiségű fumársavval reagáltatjuk, A kapott elegyet betöméhyítjük, acetonnal trituráljuk és a kapott szilárd anyagot aceto - izopropil-alkohol elegyéből átkristályosítjuk.
Olvadáspont :111,5-113 °C.
5. példa ’
1,2-Dimetil-2-(4,5-dihidro-l H-imidazol-2-il)-2,3-dihidro-lH-indol ,
I. Argonatmészfára alatt -78 °C-on beadagolunk egy lombikba 30 ml tetrahídrofuránban levő 5 ml (0,036 mól) diizorpropil-amint és 22,5 ml (0,036 mól) 1,6 mólos hexános butil-lítiumot.
A reakcióelegyet -78 °C-on egy órán keresztül keverjük, majd hozzáadunk 20 ml tetrahídrofuránban levő 6,2 g (0,030 mól) 1-metil-2,3-dihidro-lH-indol-2-karbonsav-etilésztert és a kapott elegyet további 1 órán át -78 °C-on keverjük. Végül hozzáadunk 21 ? g azaz 9,3 ml (0,150 mól) jód-metánt, a reakcióelegyet további 1 órán át -78 C-on keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre felemelgedni.
Ezután az elegyet víz és jég keverékére öntjük, éterrel extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük. Narancssárga színű olajos anyagot kapunk, amit szilikagélen végzett kromatografálással tisztítunk. Az eluálást ciklohexán — etilacetát (98:2) eleggyel végezzük.
A kapott olajos anyag forráspontja desztillálás után: 110-115 °C,O67 Pa (0,005 Hgmm) nyomáson. . 2. Argonatmoszféra alatt, 0—5 °C közötti hőmérsékleten 15 ml toluolban levő 1,34 g (0,0185 mól) trimetil-alumíniumhoz (7,75 ml 25%-os hexános oldat) 30 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadagolu ik 0-5 °C között tartott 1,14 g, azaz 1,3 ml (0,019 mól) etilén-diamint, 5 ml toluolban oldva. Ezután a kapott reakcióelegyet 50 °C-ra melegítjük és cseppenként hozzáadagolunk 20 ml toluolban oldott 2,6 g (0,012 mól), előzőleg kapott olajos anyagot. A hozzáadás befejezése után a kapott elegyet 80—90 °C-ra melegítjük, a hexánt kidesztilláljuk és vékonyrétegkromatográfiát végzünk a reakcióelegy 18 órán keresztül visszafolyatás közben végzett forralását követően.
Eredményül egy átlátszó sárga oldatot kapunk, amelyet 20 ml vízzel hidrolizálunk, miközben azt jégfürdővel visszahűtjük. A kapott fehéres oldatot megszűrjük, metilén-dikloriddal extraháljuk és a kivonatot mossuk, szárítjuk, majd betöményítjük. így narancssárga színű olajos anyagot kapunk, amelyet éterre! felveszünk és a kapott oldatot benzoesav éteres oldatába öntjük. Fehér, szilárd csapadék keletkezik, ezt elkülönítjük és etil-acetátból átkristályosítjuk. A benzoát 118,5-120 °C-on olvad.
6. példa
2-(4,5-Dihidro-lH-imidazol-2-il)-2-n-propil-2,3-dihidro-lH-indol
A fenti vegyületet az 1. és a 2. reakcióvázlat szerint az alábbiakban következő módon állítjuk elő.
1. Az 1. reakcióvázlat szerint:
1.1 Egy 500 ml-es Parr-készülékbe beadagolunk 100 ml ecetsavban lévő 9,75 g (0,03 mól) 2,3-dihidro-2-etoxi-karbonil-2-n-propil-l-benzil-lH-indolt és 0,5 g 10%-os aktív szén hordozón lévő palládiumkatalízátort. A készülékbe 0,4 MPa nyomáson hidrogént vezetünk be és a reakcióelegyet 8 órán keresztül szobahőmérsékleten rázzuk. A reakciókeveréket ezután szűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot éterrel felvesszük, nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával, majd vízzel mossuk, pH = 6-7 érték eléréséig. A reakcióelegyet ezt követően magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük és golyós csőben desztilláljuk. Ilyen módon 2,3-dihidro-2-etoxi-karbonil-2-n-propil-lH-indolt kapunk, sárga olajos anyag formájában.
1.2 Mágneses keverővei hűtővel, argonbevezetővel és adagolótölcsérrel felszerelt: 250 ml-es Keller-lombikba egymás után beadagolunk 70 ml toluoft és 34,4 ml (0,082 mól) 25%-os hexános trlmetil-alumínlum-31
192.416
-oldatot.
A reakcióelegyet jégfürdővel lehűtjük és hozzáadunk 25 ml toluolban oldott 5,5 ml (0,082 mól) 5 etilén-diamint.
Az elegyet ezután kb. 50-60 °C-ra melegítjük és hozzáadunk 6 g (0,0257 mól) 1.1 pont szerint kapott vegyületet, 30 ml toluolban oldva.
Az így kapott reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás hőmérsékletén tartjuk. Ezután kb. -10 °C-ra lehűt- 10 jük és 35 ml vízzel hidrolizáljuk. Ezt követően az elegyet szűrjük és etil-acetáttal, makj diklór-metánnal átmossuk a szüredéket. A szerves fázisokat egyesítjük és vízzel kétszer mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és bepároljuk. . F
A kapott olajos anyagot 100 ml o-diklór-benzollal 5 felvesszük. Egy spatulyahegynyi p-toluolszulfonsavat adunk hozzá és a lombikra egy Dean-Stark-feltéttel felhelyezve az elegyet 18 órán át, argonatmoszféra alatt a visszafolyatás hőmérsékletén tartjuk.
A kapott elegyet metilén-dikloriddal felvesszük, 20 kétszer vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. Állati szénnel való kezelés utál a kapott bázist fumaráttá alakítjuk át olymódon, hogy 135 ml etanolban oldott 2,7 g (0,0231 mól) fumársavat 50 ml etanolban lévő 5,8 g (0,0257 mól) bázissal reagáltatunk. A kapott reak- 25 cióelegyet bepároljuk és a kapott maradékot acetonnal felvesszük. A termék kikristályosodik. Ezután a kristályokat kiszűrjük és előbb ízoproanolból, majd etanolból átkristályositjuk. Az így kapott termék Olvadáspontja: 167—169 eC.
2. A 2. reakcióvázlat szerint:
Egy 500 ml-es Parr-készülékbe beadagolunk 100 ml ecetsavban oldott 4,4 g (0,0137 mól) 2-(4,541hidro-lH-imidazol-2-il)-2-n-propil-l-benzil-2,3-dihidro-JH-indolt. Hozzáadunk 0,44 g 10%-os paliádium/szén katalizátort, majd 0,4 MPa nyomású hidrogént vezetünk be és a keveréket 8 órán át 80-90 °C hőmérsékleten tartjuk.
A reakcióelegyet ezután szűrjük, betöményítjük és a maradékot vízzel felvesszük. Az anyagot nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd metilén4ikloriddal sxtraháljuk. A szerves fázist vízzel háromszor mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk.
, A bázist fumaráttá alakítjuk át olymódon, hogy 5Ó ml etanolban lévő 3,2 g (0,0137 mól) bázist 75 trtl etanolban lévő 1,54 g (0,0132 mól) fumársawal reagáltatunk. A reakcióelegyet betöményítjük, majd Izopropanollal felvesszük, szűrjük és a vegyületet etanolból átkristályositjuk.
Olvadáspont: 167—169 °C.
A következő táblázatban az eddig példák szerint előállított eddig és további találmány szerint vegyületeket mutatunk be:
Táblázat (I) általános képletű vegyületek
Vegyü- Rj let R, Só Olvadáspont (°c)
1. ch3- H fumarát 178-180
2. C6HsCHj- Η fumarát metánszulfonát 172-173.5 188-189
3. 4-CH3-C6H4CHj- Η fumarát 139-140
4. 3-CH3-CeH4CHa- H fumarát 160—161
5. 4-Cl-CeH4CHa- H fumarát 178-180
6. α-naftil-CHj - H fumarát 230-232
7. 3,4-Cla-CeH3CHa- H fumarát 127-129
8. 4-CH30-C6H4CHa- H fumarát 154-156
9. 2,6-Cl2C6H3CH2- 3,4-(OCH2O)-C6H3CH2 H fumarát 154-156
10. H hidroklorid 226-230 .
11. 2-F-C6H4CHj- H fumarát 178-180
12. 4-Br-CeH4CH2- H fumarát 171-175
13. n-C3H7- H fumarát 130,5-132,5
14. Í1“C4 Hp - H fumarát 111,5-113
15. ciklohexil-metil- H fumarát 172,5-175
16. Í-C4H9- H fumarát 163,5-164,5
17. -CHjCHCHj H fumarát 128-130
18. ciklopropil-metil- H fumarát 176-178
19. n-C6Hj3- H fumarát 115-117
20. ch3- ch3 benzoát 118,5-120
21. ch3- -CHjCHj fumarát 129-130
22. CHs-CHjCHj- -ch3 fumarát 157-159
23. ch3- -CHjCH= fumarát 177-179
24. CHaCH=CHa ch3- fumarát 164-166
25. C6HjCHj- -CH„CHj fumarát 164-166
26. -CHjCH=CHj -CHjCHj- -ch3- fumarát 160,5-162
27. CjHjCHa- ch3- fumarát 183—186
28. CeH5CH3- nC3H7- bázis 93-95
29. CjHjCHjCHi- H fumarát 158-160
30. H Cil3- fumarát 139-140
31. H CaH,- fumarát 148,5-150
32. H nC3H7- fumarát 167-169
A találmány szerinti vegyületeket farmakológiai vizsgálatoknak vetettük alá, amelyekkel kimutattuk e2 ^antagonista Itatásukat.
A vegyületeket olyan teszttel vizsgáltuk meg* amellyel in vitro ki lehet mutatni az antagonisták hatásosságát és szelektivitását a α-receptorokkal szemben. A pA3 értékét-egy jól ismert a2-antagonista:a klonidin gátló hatásával szemben — GA1. Drew által leírt módszerrel (European Journal of Pharmacology, 42, (1977) 123-130), 1 juM kokain és 30 nM prazozin jelenlétében 0,1 Hz frekvenciával stimulált patkányok ondóvezetékén határoztuk meg.
A találmány szerinti vegyületek pA2 értéke 6 és 10 között van.
A találmány szerinti vegyületek hatásos a2-antaSnisták, amelyeket használhatunk depresszió ellen cár önmagában, akár a captatio neuronale mechanizmusát gátló készítménnyel együtt), továbbá alacsony vérnyomás, poszt-operatív bélelzáródás, asztma, valamint kóros elhízás (obesítas) kezelésére.
A gyógyszerkészítmények bármilyen orális, rektális vagy parenterális beadásra alkalmas formában, így például kapszulák, tabletták, granulátumok, zselatinokba zárt hatóanyagok, folyékony oldatok, szirupok vagy iható szuszpenziók fomájában lehetnek és megfelelő excipienseket is tartalmazhatnak. Orális beadás esetén a napi adagolás 0,1—10 mg/kg között lehet.

Claims (14)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (I) általános képletű indolszármazékok és ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói előállítására — ebben a képletben
    Rt jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport, 2—6 szénatomos alkenilcsoport, naftil-metil-csoport, fenetilcsoport vagy adott esetben egy vagy két helyettesítőve], mint halogénatommal, metilcsoporttal, metoxicsoporttal vagy metilén-dioxi-csoporttal helyettesített benzilcsoport és
    R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy aílílcsoport — azzal jellemezve, hogy
    a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben R, hidrogénatomtól eltérő helyettesítőt képvisel, valamely (II) általános képletű észtert egy Rí X általános képletű vegyülettel történő reagáltatással egy (III) általános képletű vegyületté alakítunk át és ezt kívánt esetben — R2 jelentésében hidrogénatomtól eltérő (I) általános képletű vegyületek előállítására — egy R2Y általános képletű vegyülettel butil-lítium és diizopropil-amin jelenlétében végzett reakcióval egy (IV) általános képletű vegyületté alkilezzük, majd a fentiek szerint kapott (III) általános képletű vagy (IV) általános képletű vegyületet etilén-diaminnal reagáltatjuk tirmetil-alurnínium jelenlétében, emellett az említett általános képletekben X és Y valamilyen könnyen lehasadó csoport, előnyösen jódatom vagy brómatom. R1 1-4 szénatomos alkilcsoport, míg Rj és R2 jelentése hidrogénatom kivételével a fentiekben megadott, vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben R, hidrogénatomot képvisel br) egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol R2 jelentése benzilcsoport, debenzilezünk és az így kapott, Rj helyettesítőként hidrogénatomot hordozó (IV) általános képletű vegyületet etilén-dia minnal reagáltatiuk trimetil-alumínium jelenlétében, vagy pedig b2) olyan az a) eljárás szerint kapott (I) általános képletű vegyületet, melyben Rt benzilcsoportot képvisel, debenzilezünk, majd a fenti eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben valamilyen gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójává alakítjuk át. (Elsőbbsége: 1984. VIII. 10.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rr benzilesport, amely adott esetben egy vagy két halogénafommal, metilcsoporttal vagy metilén-dioxi-csoporttal helyettesítve lehet, továbbá aílílcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R2 hidrogénatomot képvisel, azzal jellemezve, hogy Rr X általános képletű reagensként a jelen igénypont meghatározásainak megfelelő Rj csoportot tartalmazó vegyületet' használunk. (Elsőbbsége: 1984. VIII. 10.)
  3. 3. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szeint előállított valamilyen (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját - a képletben R, es R2 jelentése az 1. igénypontban, előnyösen a 2. igénypontban megadott - a gyógyszertechnológiában szokásosan alkalmazott segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1984. VIII. 10.)
  4. 4. Eljárás (I) általános képletű indolszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására - a képletben Rj jelentése metilcsoport vagy benzilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom — azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletű észtert, ahol R'jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport és Rí jelentése a tárgyi kör szerinti, trimetil-alumínium jelenlétében etilén-diaminnal reagáltatunk, majd a kapott vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1983. VIII. 11.)
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás 2-(4,5-dihidro-lh-imidazol-2-il)-2,3-dihidro-lmetil-lH-indols és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy R, helyén metilcsoportot hordozó (III) általános képletű észterből indulunk ki. (Elsőbbsége: 1983. VIII. 11.)
  6. 6. A 4. igénypont szerinti eljárás 2-(4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)-2,3-dihidro-l-benzil-lH-indol és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve , hogy Rí helyén benzilcsoportot hordozó (III) általános kép'etű észterből indulunk ki. (Elsőbbsége: 1983. VIII, 11.)
  7. 7. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen, a 4. igénypont szerint előállítottt (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját a képletben Rt és R2 jelentése a 4. igénypontban megadott - a gyógyszertechnológiában szokásosan alkalmazott segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1983. VHI. II.)
  8. 8. Eljárás (I) általános képletű indolszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására — a képletben
    R, jelentése egy vagy két helyettesítővel, mint halogénatommal, metilcsoporttal , metoxicsoporttal
    192.416 vagy metilén-dioxi-csoporttal helyettesített benzilcsoport vagy helyettesítetlen naftul-metil-csoporí és
    Rj jelentése hidrogénatom - 5 azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű észtert, ahol R’ 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel, R,X általános képletű vegyűlettel reagáltatunk, ez utóbbiban Rj jelentése a tárgyi kör szerinti és X brómatom, klóratom vagy valamilyen könnyen lehasadó csoport, maid az így kapott (III) 10 általános képletű vegyületet, ahol Rj es R'jelentése a fentiekben megadott, trimetil-alumínium jelenlétében etilén-diaminnal reagáltatjuk, majd a kapott vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1983,X. 17.) jc
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan R1X általános képletű reagenst használunk, melyben Rj jelentése a 8. igénypontban megadott helyettesítőkkel mono- vagy diszubsztituált benzilcsoport. (Elsőbbsége: 1983. X.17.)
  10. 10. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, 20 azzal jellemezve, hogy valamilyen, a 8. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját - a képletben Rj es Rj jelentése a 8. igénypontban megadott - a gyógyszertechnológiában szokásosan használt segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészít- 25 ménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1983. X. 17.)
  11. 11. Eljárás (I) általános képletű indolszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására — a képletben Rj 2—6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot, 3-6 szénatomos cikloalkil41-4 szénatomos)-alkit-csoportot vagy 3-6 szénato- “θ mos alkenilcsoportot jelent és R2 jelentése hidrogénatom -azzal jelíefnezve, hogy egy (II) általános képletű észért, ahol R’ 1—4 szénatomos alkilcsoportot képvisel, valamilyen RjX általános képletű vegyűlettel reagáltatunk, ez utóbbiban Rj jelenté- «e se a tárgyi kör szerinti és X jelentése brómaton, klóratom vagy valamilyen könnyen lehasadó csoport, majd az Így kapott (III) általános képletű vegyületet, ahol Rj es R' jelentése a fentiekben megadott, trimetil-alumínium jelenlétében etilén-diaminnal reagáltatjuk, majd a kapott vegyületet kívánt esetben gyógyá- 40 szatilag elfogadható sójává alakítjuk. (Elsőbbsége; 1983. XI. 15.)
  12. 12. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezv e, hogy valamilyen, a 11. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját - a képletben Rj és Rs jelentése a 11. igénypontban megadott - a gyógyszertechnológiában szokásosan használt segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1983. XI. 15.)
  13. 13. Eljárás (I) általános képletű indolszármazékok ás gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására — a képletben
    Rj jelentése metilcsoport, benzilcsoport vagy allilcsoport és
    R2 jelentése valamilyen 1 -4 szénatomos alkilcsoport vagy allilcsoport,— azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű észtert, ahol R' 1—4 szénatomos alkilcsoportot képvisel, egy RjX általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ez utóbbiban Rj jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott, míg X valamilyen könnyen lehasadó csoport, mint például jódatom vagy brómatom, majd az így kapott (III) általános képiéiű vegyületet, ahol Rj és R* jelentése a fentiekben megadott, lítium-diizopropil-amid jelenlétében egy R2Y általános képletű vegyűlettel reagáltatjuk, ahol R2 jelentése a tárgyi kör szerinti és Y valamilyen könnyen lehasadó csoportot, mint jódatomot vagy brómatomot képvisel végül az ilyen módon kapott (IV) általános képletű vegyületet, ahol Rj, Rj és R' jelentése a fentiekben megadott, trimetil alumínium jelenlétében etilén-diaminnai reagáltatjuk, majd kíván tesetben a kapott vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1984. II. 9.)
  14. 14. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen, a 13. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját — a képletben Rj es R2 jelentése 13. igénypontban megadott - a gyógyszertechnológiában szokásosan használt segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1984. II. 9.)
HU843066A 1983-08-11 1984-08-10 Process for preparing indole derivatives and pharmaceutical compositions containing sucg compounds HU192416B (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8313198A FR2550532B1 (fr) 1983-08-11 1983-08-11 Derives de l'indole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR8316473A FR2553415B2 (fr) 1983-10-17 1983-10-17 Derives de l'indole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR8318121A FR2554815A2 (fr) 1983-11-15 1983-11-15 Derives de l'indole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR8401998A FR2559482A2 (fr) 1984-02-09 1984-02-09 Derives de l'indole, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT35670A HUT35670A (en) 1985-07-29
HU192416B true HU192416B (en) 1987-06-29

Family

ID=27446455

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU843066A HU192416B (en) 1983-08-11 1984-08-10 Process for preparing indole derivatives and pharmaceutical compositions containing sucg compounds

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4598086A (hu)
EP (1) EP0141686B1 (hu)
KR (1) KR850001749A (hu)
AT (1) ATE29494T1 (hu)
AU (1) AU563559B2 (hu)
CA (1) CA1236464A (hu)
DE (1) DE3465993D1 (hu)
DK (1) DK385984A (hu)
ES (1) ES8602771A1 (hu)
FI (1) FI843155A (hu)
GR (1) GR80101B (hu)
HU (1) HU192416B (hu)
IL (1) IL72647A0 (hu)
NO (1) NO843203L (hu)
NZ (1) NZ209174A (hu)
PT (1) PT79067B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0211698B1 (fr) * 1985-02-08 1991-01-30 Synthelabo Dérivés de (dihydro-4,5 1H-imidazolyl-2)-2 dihydro-2,3 indole, leur préparation et leur application en thérapeutique
US4912125A (en) * 1985-09-03 1990-03-27 Ciba-Geigy Corporation 2,3-dihydro-2-(4,5-dihydroimidazol-2-yl)-indoles for reducing intraocular pressure
US4908376A (en) * 1985-09-03 1990-03-13 Ciba-Geigy Corporation 2,3-dihydro-2-(4,5-dihydroimidazol-2-yl)-indoles in composition form for reducing intraocular pressure
GB9022858D0 (en) * 1990-10-20 1990-12-05 Reckitt & Colmann Prod Ltd Derivatives of indoles
US20020006469A1 (en) * 1996-08-14 2002-01-17 Gilles Baillet Method for incorporating additives in an ophthalmic article by means of a supercritical fluid
WO1999032482A1 (en) * 1997-12-19 1999-07-01 Eli Lilly And Company Hypoglycemic imidazoline compounds
KR20080067697A (ko) * 2005-11-11 2008-07-21 에프. 호프만-라 로슈 아게 응고 인자 ｘａ의 억제제로서 카보사이클릭 융합된사이클릭 아민

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2358890A1 (fr) * 1976-05-24 1978-02-17 Science Union & Cie Nouvelles aryl trifluoroethylamines, leurs procedes d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant
US4378357A (en) * 1977-02-03 1983-03-29 Rohm And Haas Company Novel heterocyclic compounds
DE3067505D1 (en) * 1979-02-22 1984-05-24 Wellcome Found 1-substituted imidazoles, and salts thereof, a method for their preparation and pharmaceutical formulations thereof
US4280327A (en) * 1979-04-30 1981-07-28 The Garrett Corporation Solar powered turbine system
DE3049405A1 (de) * 1980-12-23 1982-07-15 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue derivate von antiphlogistisch wirksamen carbonsaeuren, ihre herstellung und medizinische anwendung
ZW13782A1 (en) * 1981-07-28 1982-10-06 Reckitt & Colmann Prod Ltd Imidazoline derivatives
DE3141063A1 (de) * 1981-10-13 1983-04-28 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue imidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

Also Published As

Publication number Publication date
NZ209174A (en) 1986-12-05
DK385984A (da) 1985-02-12
FI843155A (fi) 1985-02-12
DK385984D0 (da) 1984-08-10
AU3180284A (en) 1985-02-14
FI843155A0 (fi) 1984-08-10
AU563559B2 (en) 1987-07-16
GR80101B (en) 1984-12-14
ATE29494T1 (de) 1987-09-15
IL72647A0 (en) 1984-11-30
PT79067B (fr) 1986-11-14
US4598086A (en) 1986-07-01
CA1236464A (en) 1988-05-10
ES535062A0 (es) 1985-12-01
KR850001749A (ko) 1985-04-01
PT79067A (fr) 1984-09-01
ES8602771A1 (es) 1985-12-01
EP0141686B1 (fr) 1987-09-09
HUT35670A (en) 1985-07-29
EP0141686A1 (fr) 1985-05-15
DE3465993D1 (en) 1987-10-15
NO843203L (no) 1985-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5571925A (en) Angiotensin II antagonists
US5401851A (en) Angiotensin II antagonists
US4954502A (en) 1-indolyalkyl-4-(substituted-pyridinyl)piperazines
US4994460A (en) Agents for treatment of brain ischemia
RU2056420C1 (ru) Производные 1,4-бензодиоксана или их соли и способ их получения
US20080161581A1 (en) Synthetic methodology for the reductive alkylation at the c-3 position of indoles
US5661169A (en) 1-benzyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions containing them
US3705907A (en) 4-(2-hydroxy)-3-aminopropoxy)-indole derivatives
US4751230A (en) 2,3-dihydrobenzofuran compounds, composition and their method of use
JPH0660138B2 (ja) ジ−及びテトラ−ヒドロナフタレン類，その製法及びそれを含む医薬組成物
HU192416B (en) Process for preparing indole derivatives and pharmaceutical compositions containing sucg compounds
US4341893A (en) Quinazoline derivatives
US3751429A (en) 4-(3-amino-2-substituted propoxy)indole derivatives
US4659731A (en) 2-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)-2,3-dihydroindole derivatives and their application as α2 receptor antagonist or α1 receptor agonists
US4882343A (en) Biarylalkylimidazole derivatives as anti-depressants
US4094987A (en) 2-(3-m-hydroxy-phenyl-1-substituted-3-pyrrolidinyl)-ethanols
US4446141A (en) Hypotensive piperidine derivatives
ES2228884T3 (es) Nuevos derivados de imidazol.
AP192A (en) Carbamoyl derivatives.
US4902799A (en) Bicyclic alkoxy- and alkylthio-substituted aminoalcohols
CA1313871C (fr) Derives de l'acide (dihydro-2,3 oxo-2 benzofurannyl-3)-2 acetique, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4559356A (en) 2-(Inden-2-yl)-imidazoline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA1313872C (fr) Acetamides derives de la dihydro-2,3 phenyl-3 benzofurannone-2, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4164583A (en) Benz[f]isoindoline compounds
EP0006208B1 (en) Process for the preparation of carbazoles and an intermediate therefor

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee