[go: up one dir, main page]

HU192105B - Process for preparing alkane-cerboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for preparing alkane-cerboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU192105B
HU192105B HU821941A HU194182A HU192105B HU 192105 B HU192105 B HU 192105B HU 821941 A HU821941 A HU 821941A HU 194182 A HU194182 A HU 194182A HU 192105 B HU192105 B HU 192105B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
unsubstituted
carbon atoms
aryl
substituted
Prior art date
Application number
HU821941A
Other languages
English (en)
Inventor
Sgephen R Baker
William B Jamieson
William J Ross
Alec Todd
Original Assignee
Lilly Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Industries Ltd filed Critical Lilly Industries Ltd
Publication of HU192105B publication Critical patent/HU192105B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B45/00—Formation or introduction of functional groups containing sulfur
    • C07B45/04—Formation or introduction of functional groups containing sulfur of sulfonyl or sulfinyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D303/40—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals by ester radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D303/40—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals by ester radicals
    • C07D303/42—Acyclic compounds having a chain of seven or more carbon atoms, e.g. epoxidised fats
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/04—Seven-membered rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/50—Organo-phosphines
    • C07F9/53—Organo-phosphine oxides; Organo-phosphine thioxides
    • C07F9/5304—Acyclic saturated phosphine oxides or thioxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/50—Organo-phosphines
    • C07F9/53—Organo-phosphine oxides; Organo-phosphine thioxides
    • C07F9/5325—Aromatic phosphine oxides or thioxides (P-C aromatic linkage)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket szabad sav formájában, úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) képletű vegyületet szabad sav vagy észter formájában, valamely (III) általános képletű tiollal — ahol R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport — reagáltatunk.
A találmány szerinti eljárás előnyösen erős bázis, azaz pKa > 12 jelenlétében, tehát pl. trialkil-amin, pl. trietil-amin jelenlétében végezhetjük inért poláros oldószer jelenlétében, jpl. alkanolban, pl. metanolban A reakció hőmérséklete előnyösen 1Ö-5O°C között változik, eló'nyösen szobahőmérsékleten dolgozunk. A reakciót katalizátor jelenlétében is végezhetjük, azaz valamely (III) általános képletű tiolt aktív alumínium-oxidra adszorbeálunk.
Az eljárás során előnyös, hogyha (II) általános képletű vegyületet, különösen az 1—4 szénatomos alkilészter, még előnyösebben a metílészter formájában alkalmazunk. A reakció során a kívánt (1) általános képletű 5-hidroxi-6-tio-származék mellett az izomer 5-tio6-hidroxi vegyület is keletkezik. Az izomer mellékterméket az elegyböl úgy távoli illatjuk el, hogy a savformát képezzük, majd laktonizáljuk, pld. inért oldószerben, pl. toluolban melegítjük és így csak az 5-hidroxivegyület laktonizálódik.
A kapott vegyületeket ismert módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk.
A találmány szerinti vegyületek egymásba történő átalakítását pl. szabad savvá, és észter formává, ismert módon hajthatjuk végre, így pl. az észterformát sóvá alakíthatjuk, ha előbbit megfelelő vizes híg bázissal kezeljük, pH 9-10 értéken. A szabadsav formát észterré alakíthatjuk bázis vagy savkatalizált észterezéssel megfelelő alkohol alkalmazásával. A fenti eljárásban használt közbenső termékek vagy ismertek vagy hozzáférhető kiindulási anyagoktól ismert módon állíthatókelő.
A (II) képletű epoxidokat úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) képletű vegyületet előnyösen észter formában oxidáljuk, oxidálószerként pl. m-klór-perbenzoesavat vagy hidrogén-peroxidot használunk. Ha oxidúlószerkcnt m-klór-perbenzoesavat alkalmazunk, akkor az oxidációt előnyösen metanolban hajtjuk végre.
Az (I) általános képletű vegyületek formakológiailag hatásosak, SRS-A antagonistakcnt - SRS-A antagonista = anafilaxiára lassan reagáló anyag, azaz a broncho spazmus mediátorainak egyike (slow reacting substance fór anaphylaxis) - ahogy ezt az alábbi tesztekkel kimutattuk. In vitro tesztet végeztünk tengeri malac ileum szemenseket 10 ng — 50 ug koncentrációban Schild, 1947. Brit. J.Pharm. 2. 197-206 módszere szerint (a találmány szerint előállított vegyületek IC50 értéke SRS-A ellen 10-4 mól, az in vivő végzett tengeri malac tüdőfunkdó tesztet Austen és Drazen szerint végeztük (1974. J. Clin. Invest. 53: 1679—1685) 0,05 ug - 5,0 mg/kg dózisban és módosított „Herxheimer” tesztet is végeztünk 25-200 mg/ kg dózisban. A „Herxheimer”-teszt tengeri malacon kiváltott allergiás hörgőgörcsön alapszik. Ez a görcs igen hasonló az embernél fellépő asztmás rohamhoz.
A hörgögörcsöt kiváltó mediátorok igen hasonlítanak azokhoz az anyagokhoz, amelyek akkor keletkeznek, hogyha a szenzitizált emberi tüdőszövetet antigénnel kezeljük. A módosított teszt során az állatokat hisztamin antagonistával, metiraminnal előkezeltük 0,5 mg/kg dózisban intraperitoneálisan, az antigénes kezelés előtt. Ez a módosítás álcázza a hisztamin hatást, hogy jobban kimutassa az SRS-A hatást.
A vegyületeket tehát gyógyászatilag alkalmazhatjuk a tüdőrendszer allergiás reakciójának kezelésére, ahol a hörgőgörcs oki mediátoraként feltételezzük az SRS-A-t, azaz olyan allergiás tüdő rendellenességeknél, mint pl. külső asztma, ipari asztmák, pl. „farmer” tüdő és (mezőgazdasági dolgozóknál fellépő tüdőgyulladás) és Pigeon Fanders (galarnbtenyésztőknél fellépő tüdőgyulladás), valamint más allergiás, gyulladásos vagy tüdőbetegségeknél, ahol a mediátor feltehetően az SRS—A, ilyen betegségek, pl. az allergiás bőrbetegségek, a rendellenes elhelyezkedésű és atopiás ekcémák, a pikkelysömör, a kontakt hiperérzékenység és angioneurotikus ödéma, bronhitisz és hólyagos rostos elfajulás.
A vegyületeket szabad sav formában, laktonformában gyógyászatilag elfogadható só vagy észter formában adagolhatjuk. Különböző adagolási módok lehetségesek, így pl. orális, rektális vagy inhalálás útján, topikális vagy parenterális, pl. injekció útján és a hatóanyagokat rendszerint gyógyszerkészítmények formájában alkalmazzuk. A gyógyszerkészítményeket ismert módon állítjuk elő és rendszerint legalább egy hatóanyagot keverünk össze gyógyászatilag elfogadható hígítóval vagy hordozóval.
A hatóanyagot rendszerint összekeverjük egy hordozóval vagy hígítjuk és/vagy egy hodoz.óba bezárjuk, így például kapszulába, zacskóba, papírba, vagy más tartóba. Ahol a hordozó hígítóként szolgál, az lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony halmazállapotú és szolgálhat közegül, segédanyagként vagy oldószerként és így a készítmény lehet tabletta, cukorka, ostya, elixir, szuszpenzió, aeroszol, (folyékony vagy szilárd közegtón), vagy kenőcs formájában. Ezek a készítmények például legfeljebb 10 súly'/f hatóanyagot tartalmaznak. Előállíthatjuk továbbá a gyógyszerkészítményeket lágy- és ke meny zselatin, kapszula, kúp, injekciós oldat, szuszpenzió és steril csomagolt por formájában. Az inhalálás céljára különleges adagolási fonnákat állítunk elő, így aeroszolt vagy porlasztót.
Megfelelő hordozó lehet például a laktóz, dextróz, szacharóz, s/orbit, niannit, keményítő, gumiarábikum kalcium-foszfátok, alginátok, tragantmcz, zselatin, szirup, metil cellulóz, metil- és propil-hidroxi-benzoát talkum, magnézium-szearát és ásványolaj. A készítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy gyorsan adják le az anyagot vagy késleltetve vagy tartós hatásúak legyenek, az adagolás után. Ha a készítményeket egységdózis formában készítjük ki, akkor előnyös, ha dózisegységenként 10 mg/ — lg hatóanyagot tartalmaz. a készítmény. Az egységdózis forma olyan fizikailag osztott egységekre vonatkozik, amely egységdózisként szolgál állati és emberi alkalmazásra és minden egység egy előre meghatározott hatóanyagmennyiséget tartalmaz, amely a kívánt gyógyhatás eléréséhez szükséges.
A gyógyászatilag elfogadható hordozóval összekeverve. A hatóanyagok széles dózis intervallumon belül hatásosak, a napi dózis rendszerint 0,5-300 mg/kg, méginkább 5—100 mg/kg között változik. Az adagolt mennyiséget azonban az orvos a körülményeknek megfelelően határozhatja meg. Idetartozik a kezelendő állapot, az adagolandó hatóanyag, az adagolás választott módja, tehát a fenti dózishatárok nem korlátozó jellegűek. Az alábbi példák a találmány további részleteit szemléltetik. Néhány esetben nem-volt lehetséges olvadáspont vagy forráspont megadása, csak íífGH
192.105
NMR és IR, de valamennyi vegyületet fizikai módszerrel azonosítottunk. Az eljárás termelése általában 70-80%.
1. példa
5(S)Wdroxi-6-(R)-(2{N-acetilanűno)-2-metoxikarbonil-l-etil-l-metil-etfl)-tio)-7-{Z)-nonadecénsav és 5(R)-6(S)-izomerje
162 mg metil-5,6(E)-oxido-7(Z)-nonadecénoátot 216 mg DL-N-acetil-/5-merkapto-izoíeucin-metilészter és 200 ul trietil-amin 500 ul metanol vízmentes oldatával reagáltatunk 50°C-on 3—4 napig. A metanolt nitrogén áramban leszivatjuk és a maradékot feloldjuk 50 térfogat/térfogat%-os dietilé tér n-hexán elegyben és szilikagélen kromatografáljuk. Azonos oldószereleggyel eluálva a nem reagált epoxidot visszanyerjük. Diklór-metán és metanol 95/5 térfogatarányú elegyével újból eluálva a kivánt dimetilésztert kapjuk, amely kis mennyiségű szabad tiollal szennyezett. A termék halványsárga olaj formájában keletkezik. 170 mg(63%)
A dimetilésztert ezután feloldjuk 3 ml metanolban majd hozzáadunk 1,5 ml 2 mólos nátriumkarbonát oldatot és néhány csepp vizet, ezáltal ködös oldatot kapunk. A hidrolízist szobahőmérsékleten 3 napig folytatjuk, majd a közel tiszta oldatot óvatosan pH«
3,5-re savanyítjuk híg sósav segítségével, majd diklórmetánnal extraháljuk. Az összeöntött extraktumokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a cím szerinti terméket halványsárga viszkózus olaj formájában kapjuk, 120,6 mg (73%). .
(1) (80 MH ’HNMR spektrum ClXJj-ban)
0,88 s (3H,triplett, CH3 aCijH13-ból)
0,97 6 (3H, triplett, CH3 a C2Hx-bőI)
1,0-2,0 6 (2711, teljes multiplett CHjÍCHj^CHj(18H) és -CHOIKCHjjjCHjídH) és
CH3y - (3H) és CHj a CjHs-(2H)-ből)
2,06 s (3H,szingulett, CH3 az -NHCOCH3-ből) 2,0-2,5 ί (4H, multiplett -CHjCOjHés -CHj-CH =CH~)
3,75 s (3H, szingulett,
-CO2CH3
3,5-4,0« (1H, multiplett—CH—S)
3.5 s (3H, multiplett, — <j?H—CHés 2 felcserélhető)
5.5 « (2H, multiplett, -CH=CH-)
6.5 « (1H, 1 felcserélhető).
2. példa (S)-hidroxi-6-(R)-(2-(N -a oe til-amino)-2 -karboxi5 l-etil-l-metil-etil)-tio)-7(Z)-nonadecénsav és (SR)-6(S)-izomeqe
789 mg monometilésztert - amelyet az 1. példa szerint állítunk elő - 4 ml tetrahídrofuránban feloldjuk és hozzáadunk 1 ml 2 m litium-hidroxid oldatot, majd további 3 ml vizet és így homogén oldatot ka10 púnk, melyet 48°C-on 4 napig melegítünk. A tetrahidrofuránt ezután vákuumbepáriássaí eltávolítjuk és a maradékot diklór-metán és víz között kirázzuk pH = 3 értékben, a pH-t híg sósavval állítjuk be. A diklórmetános extraktumot magnézium-szulfát felett szárit. _ juk, nitrogén áramban bepároljuk és a kívánt dikarö bonsavat színtelen viszkózus olaj formájában kapjuk,
48,4 mg (56%).
(2) (80 MHz ’HNMR spektrum CDa3-ban)
2Q Lásd 1. példa, kivéve, hogy 3,75 6 szingulett (-CO2 CH3-ra) nincs jelen.

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek — ahol
    25 Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű szabad savat, vagy 1—4 szénatomos alkilészterét, valamely (ΠΙ) általános képletű tiollal — ahol Rj jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport - reagáltatjuk és a keletkezett észtert kívánt esetben
    30 hidroUzáliuk. (Elsőbbség: 1982. 05.07.)
  2. 2. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol Rí jelentése hidrogénatom — előállítására, azzál jellemezve, hogy a (Π) képletű szabad savat vagy
    1-4 szénatomos alkilészterét, valamely (1Π) általános __ képletű tiollal — ahol Rj jelentése hidrogénatom — 'J'* reagáltatjuk és ha kiindulási vegyűletként alkilésztert alkalmazunk, hidrolizáljuk. (Elsőbbsége. 1981. 06.
    18.)
  3. 3. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont sze4Q rint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol R. jelentése az 1. igénypont szerinti - gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1982. 05.07.)
  4. 4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerint elő45 állított (I) általános képletű vegyületet — ahol Rt jelentése a 2. igénypont szerinti - a gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1981.06.18.)
HU821941A 1981-06-18 1982-06-16 Process for preparing alkane-cerboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU192105B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8118720 1981-06-18
GB8213211 1982-05-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU192105B true HU192105B (en) 1987-05-28

Family

ID=26279835

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU821941A HU192105B (en) 1981-06-18 1982-06-16 Process for preparing alkane-cerboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4513005A (hu)
EP (1) EP0068739B1 (hu)
KR (1) KR890000622B1 (hu)
AU (1) AU549814B2 (hu)
BG (1) BG37226A3 (hu)
CA (1) CA1224795A (hu)
CS (1) CS241109B2 (hu)
DD (1) DD202697A5 (hu)
DE (1) DE3261237D1 (hu)
DK (1) DK271682A (hu)
ES (3) ES513221A0 (hu)
FI (1) FI77847C (hu)
GB (1) GB2101594B (hu)
GR (1) GR76838B (hu)
HU (1) HU192105B (hu)
IE (1) IE53522B1 (hu)
IL (1) IL66056A0 (hu)
NZ (1) NZ200984A (hu)
PH (1) PH23051A (hu)
PL (4) PL137766B1 (hu)
PT (1) PT75058B (hu)
RO (1) RO83706B (hu)
ZA (1) ZA824294B (hu)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2480747A1 (fr) * 1980-04-17 1981-10-23 Roques Bernard Derives d'acides amines et leur application therapeutique
US4537723A (en) * 1982-02-04 1985-08-27 The Upjohn Company Derivatives of leukotrienes A and C
DK130984A (da) * 1983-03-07 1984-09-08 Smithkline Beckman Corp Leukotrien-antagonister
US4775662A (en) * 1983-03-07 1988-10-04 Smithkline Beckman Corporation Leukotriene antagonists
DE3469169D1 (en) * 1983-04-21 1988-03-10 Merck Frosst Canada Inc Leukotriene antagonists, their production and use and compositions containing them
US4609744A (en) * 1983-04-21 1986-09-02 Merck Frosst Canada Inc. 4-oxo-benzopyran carboxylic acids
US5017583A (en) * 1983-04-21 1991-05-21 Merck Frosst Canada, Inc. Leukotriene antagonists
US4720505A (en) * 1983-06-27 1988-01-19 Merck Frosst Canada, Inc. Leukotriene antagonists
GB8320943D0 (en) * 1983-08-03 1983-09-07 Lilly Industries Ltd Organic compounds
AU572615B2 (en) 1983-12-27 1988-05-12 Sony Corporation Electrically conductive adhesive sheet circuit board and electrical connection structure
US4761425A (en) * 1983-12-27 1988-08-02 Merck Frosst Canada, Inc. Leukotriene antagonists
CA1288107C (en) * 1983-12-27 1991-08-27 Yves Girard Leukotriene antagonists
US4769386A (en) * 1984-06-18 1988-09-06 Smithkline Beckman Corporation Imidazolylthioalkenoic acids and -alkenols and leukotriene antagonistic composition containing them
IL75620A (en) * 1984-06-28 1989-05-15 Ciba Geigy Aliphatic thioethers of alkanoic acid derivatives,their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US4798842A (en) * 1984-07-18 1989-01-17 Schering Corporation Inhibitors of slow reacting substance of anaphylaxis
US4889873A (en) * 1984-07-18 1989-12-26 Schering Corporation Inhibitors of slow reacting substance of anaphylaxis
US4988716A (en) * 1984-07-18 1991-01-29 Schering Corporation Inhibitors of slow reacting substance of anaphylaxis
US4758594A (en) * 1984-07-18 1988-07-19 Schering Corporation Inhibitors of slow reacting substance of anaphylaxis
GB8502258D0 (en) * 1985-01-30 1985-02-27 Lilly Industries Ltd Organic compounds
US4874792A (en) * 1985-04-19 1989-10-17 Smithkline Beckman Corporation Thiophenyl Alkanoic acids useful as leukotriene antagonists
US4939279A (en) * 1985-04-19 1990-07-03 Smithkline Beecham Corporation Leukotriene antagonists
DE3672130D1 (de) * 1985-04-19 1990-07-26 Smithkline Beecham Corp Leukotrien-antagonisten.
US4937253A (en) * 1985-04-19 1990-06-26 Smithkline Beecham Corporation Ester prodrugs
CA1309557C (en) 1985-06-18 1992-10-27 Robert N. Young Leukotriene antagonists
US4990526A (en) * 1985-06-18 1991-02-05 Merck Frosst Canada, Inc. Leukotriene antagonists, compositions and methods of use thereof
US4696946A (en) * 1985-08-30 1987-09-29 Schering Corporation Topical Treatment of hyperproliferative skin diseases
US4783483A (en) * 1985-10-03 1988-11-08 Ortho Pharmaceutical Corporation Epoxides useful as antiallergic agents
US4808572A (en) * 1985-12-06 1989-02-28 Ciba-Geigy Corporation α-Hydroxy thioethers
KR870011086A (ko) * 1986-05-29 1987-12-19 벤자민 에프. 램버트 포스포리파제 a₂억제제 및 그의 합성방법
GB8709547D0 (en) * 1987-04-22 1987-05-28 Lilly Industries Ltd Organic compounds
DE3724735A1 (de) * 1987-07-25 1989-02-02 Hoechst Ag Leukotrienantagonisten, verfahren zu ihrer herstellung, ihre anwendung zur behandlung von krankheiten, sowie vorprodukte
DE3724669A1 (de) * 1987-07-25 1989-02-02 Hoechst Ag Leukotrienantagonisten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung zur behandlung von krankheiten
GB8725260D0 (en) * 1987-10-28 1987-12-02 Lilly Industries Ltd Organic compounds
AU610528B2 (en) * 1987-10-29 1991-05-23 Smithkline Beckman Corporation Leukotriene antagonists
GB8807016D0 (en) * 1988-03-24 1988-04-27 Lilly Industries Ltd Organic compounds & their pharmaceutical use
US5073571A (en) * 1988-06-16 1991-12-17 Washington University Method of inhibiting virus
US4954513A (en) * 1988-12-23 1990-09-04 Smithkline Beecham Corporation Leukotriene antagonists
US5149835A (en) * 1989-04-27 1992-09-22 University Of New Mexico Substituted mevalonolactones, and methods for stereoselective preparation thereof and desmethyl homologues thereof
EP0410244A1 (en) * 1989-07-27 1991-01-30 Bayer Ag Leukotriene antagonists
US5238683A (en) * 1989-11-24 1993-08-24 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Aerosol preparation of glutathione and a method for augmenting glutathione level in lungs
WO1991017149A1 (en) * 1990-05-01 1991-11-14 Smithkline Beecham Corporation 3-naphthyl-3-carboxyalkylthio or oxy substituted alkanoic acid leukotriene antagonists
US7842727B2 (en) * 2001-03-27 2010-11-30 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US7312247B2 (en) 2001-03-27 2007-12-25 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US8026280B2 (en) * 2001-03-27 2011-09-27 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US20030212191A1 (en) * 2002-04-15 2003-11-13 Nippon Bee Chemical Co., Ltd. Aqueous primer coating composition, process for formation of coating film using said composition, and coated article
WO2003099272A1 (en) * 2002-05-22 2003-12-04 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors based on alpha-ketoepoxide compounds
EP1567142A4 (en) * 2002-11-20 2005-12-14 Errant Gene Therapeutics Llc TREATMENT OF PULMONARY CELLS WITH HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS
JP5289707B2 (ja) * 2004-08-31 2013-09-11 住友ベークライト株式会社 オキシルアミノ基含有化合物
CA2587013A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US7754838B2 (en) * 2006-08-08 2010-07-13 E.I. Du Pont De Nemours And Company Poly(meth)acrylamides and poly(meth)acrylates containing fluorinated amide

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3177227A (en) * 1963-01-30 1965-04-06 Shell Oil Co Lactone production
DE2945497A1 (de) * 1979-03-06 1980-10-09 Degussa Derivate der d-2-hydroxy-4-methylmercaptobuttersaeure, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
US4311645A (en) * 1980-03-24 1982-01-19 Hoffmann-La Roche Inc. Synthesis of SRS-active compounds
FR2479213A1 (fr) * 1980-03-28 1981-10-02 Roussel Uclaf Procede de preparation d'acide pentenoique possedant une fonction aldehyde
JPS57118555A (en) * 1981-01-13 1982-07-23 Ono Pharmaceut Co Ltd Leucotriene-analog compound, its preparation, and leucotriene-biosynthesis inhibiting agent containing said compound as active component
US4352757A (en) * 1981-02-02 1982-10-05 Smithkline Beckman Corporation Process for the preparation of esters of leukotriene A

Also Published As

Publication number Publication date
IL66056A0 (en) 1982-09-30
ES520670A0 (es) 1984-05-01
RO83706B (ro) 1984-03-30
KR840000483A (ko) 1984-02-22
DE3261237D1 (en) 1984-12-20
PH23051A (en) 1989-03-10
NZ200984A (en) 1985-01-31
ES8404307A1 (es) 1984-05-01
BG37226A3 (en) 1985-04-15
PL236992A1 (en) 1983-08-15
GB2101594B (en) 1985-12-24
PL240483A1 (en) 1983-09-12
FI822205A0 (fi) 1982-06-18
ES8307212A1 (es) 1983-07-01
IE53522B1 (en) 1988-12-07
US4513005A (en) 1985-04-23
PL137766B1 (en) 1986-07-31
ES8404322A1 (es) 1984-05-01
RO83706A (ro) 1984-03-15
FI77847B (fi) 1989-01-31
FI822205L (fi) 1982-12-19
DK271682A (da) 1982-12-19
ES513221A0 (es) 1983-07-01
GR76838B (hu) 1984-09-04
EP0068739B1 (en) 1984-11-14
KR890000622B1 (ko) 1989-03-22
CS241109B2 (en) 1986-03-13
PT75058A (en) 1982-07-01
AU549814B2 (en) 1986-02-13
PT75058B (en) 1985-07-26
PL240484A1 (en) 1983-09-12
PL240482A1 (en) 1983-09-12
DD202697A5 (de) 1983-09-28
GB2101594A (en) 1983-01-19
ES520671A0 (es) 1984-05-01
CA1224795A (en) 1987-07-28
CS456582A2 (en) 1985-07-16
AU8500882A (en) 1982-12-23
ZA824294B (en) 1983-06-29
EP0068739A1 (en) 1983-01-05
FI77847C (fi) 1989-05-10
IE821443L (en) 1982-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU192105B (en) Process for preparing alkane-cerboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
KR20000070070A (ko) 산화질소 신타아제 억제제
HU196779B (en) Process for production of 7-oxabicycloheptan-substituated diamids and medical compositions containing them as active substance
JPH07505395A (ja) 抗増殖性キナゾリン
CA1213595A (fr) Acides ¬oxo-4-4h-(|-benzopyran-8-yl| alcanoique sels et derives, preparation
HU188000B (en) Process for production of n-2 substituated 9-/1,3 dihydroxi-2-propoxi-methil/-guanins
CZ283182B6 (cs) Guaninové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
HU198934B (en) Process for producing 2-aminopurine derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds as active ingredient
HU197735B (en) Process for producing ascorbinic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0225823B1 (fr) Procédé de préparation de dérivés de la ptéridine
JPH01503786A (ja) プロスタグランジン誘導体，それらの製法及びそれらを含有する医薬組成物
JPS59501112A (ja) グアニンの新規誘導体１
EP0021940A1 (fr) Nouveaux dérivés aminés du benzothiazole, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
JP5424296B2 (ja) フラボン誘導体の製造方法およびシアル酸転移酵素阻害剤
CN114174261A (zh) 制备一氧化氮供体型前列腺素类似物的方法
EP0121806B1 (en) Pyrazolo(1,5-a)pyridine derivatives and compositions containing them
FR2460934A1 (fr) Derives d&#39;isoquinoleine contenant du soufre, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
RU1817776C (ru) Способ получени (4-амино-2,6-диметилфенилсульфонил)нитрометана
EP0005091B1 (fr) Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
WO2000063170A1 (fr) Derives de cyclobutene-3,4-dione en tant qu&#39;inhibiteurs de la phosphodiesterase 5
US3787442A (en) Tetrahydro-2h-thiopyran-4-sulfamic acids and salts
EP0008973A2 (fr) Procédé de fabrication des acides phénoxylactiques, de leurs dérivés et produits obtenus
WO2005037760A1 (ja) 新規フェノール誘導体およびそれらを有効成分とする抗トリパノソーマ予防・治療剤
EP0269841B1 (fr) 1-Hydroxyalkylxanthines, leurs procédés de préparation et médicament les contenant
EP0538436A1 (fr) Nouveaux sels d&#39;ammonium quaternaire, leurs procedes d&#39;obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee