HU191677B - Process for production of derivatives of byciclo /3.2.1./ octanic carbonic acid and medical preparates consisting of them as reagents - Google Patents
Process for production of derivatives of byciclo /3.2.1./ octanic carbonic acid and medical preparates consisting of them as reagents Download PDFInfo
- Publication number
- HU191677B HU191677B HU842399A HU239984A HU191677B HU 191677 B HU191677 B HU 191677B HU 842399 A HU842399 A HU 842399A HU 239984 A HU239984 A HU 239984A HU 191677 B HU191677 B HU 191677B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- octane
- preparation
- alkali metal
- Prior art date
Links
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65H—HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL, e.g. SHEETS, WEBS, CABLES
- B65H3/00—Separating articles from piles
- B65H3/02—Separating articles from piles using friction forces between articles and separator
- B65H3/06—Rollers or like rotary separators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C61/12—Saturated polycyclic compounds
- C07C61/125—Saturated polycyclic compounds having a carboxyl group bound to a condensed ring system
- C07C61/13—Saturated polycyclic compounds having a carboxyl group bound to a condensed ring system having two rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(57)KIVONAT
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű bidklo[32.1 Joktán-karbonsav-származékok, és az azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az 0) általános képletben
R jelentése egyenes vagy elágazó 2-4 szénatomos alkilcsoport,
Z jelentése -OX általános képletű csoport, az utóbbi képletben X jelentése hidrogénatom vagy alkálifématom, vagy Ri-N-Rj általános képletű csoport,az utóbbi képletben Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport.
A találmány értelmében úgy járnak el, hogy a 01) képletű metil-8-oxo-biciklo[32.] ]oktán-3-karboxilátot redukálják és hidrolizálj&í, a kapott (III) képletű savat 1—4 szénatomos alkanollal észterezik, az észtert erős bázissal reagáltatják, a kapott (IV) általános képletű köztiterméket - a képletben B jelentése alkálifématom és Alk jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport — egy R-X általános képletű alkil -halogeniddel - a képletben R jelentése a fenti és X jelentése halogénatom — reagáltatják és a kapott (V) általános képletű vegyületet, ahol Alk és R jelentése a fenti, hidroüzálják, és a kapott (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Z jelentése hidroxilcsoport, kívánt esetben amidálással, illetve sóképzéssel olyan (1) általános képletű vegyületté alakítják, amelynek képletében Z jelentése Rj-N-Rj, illetve OX csoport, ahol Xjelentése alkálifématom.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek erőteljes görcsoldó és antianoxémiás hatásuk következtében gyógyszerkészítmények hatóanyagaként különféle idegrendszeri rendellenességek kezelésére alkalmazhatók.
σζχτ ...
y.p'XcOOC^ (N)
-1191.677
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű bídklo[32.1]oktán-karbonsav-származékok, és a fenti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó, humánéi állatgyógyászati célra egyaránt alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására.
Az (1) általános képletben
R jelentése egyenes vagy elágazó rövidszénláncú alkilcsoport,
Z jelentése ΌΧ általános képletű csoport, a képletben X hidrogénatomot vagy alkálifématomot jelent, vagy R| -N-R2 általános képletű csoport, a képletben Rí és Rí jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport.
A leírásban használt „rövidszénláncú alkilcsoport kifejezés alatt 1 4 szénatomos szénhidrogénláncot értünk.
Ismeretesek a hasonló biciklo[3.2.ljoktán-karbonsav szerkezetű vegyűletek.
Buchta és BiUenstein [Ann. Chem. 692 . 42 —52, (1966)] olyan (I) általános képlettel leírható vegyületeket állítottak elő, amelyek esetén R és Z jelentése az alábbi:
R Z
-COOQHs -OCjHj
-COOC2H, ΌΗ
-COOH -OH
-H OC2H5
-H -OH
Takefumi és Osamu [Chem. Pharm. Bull. 26(8) 2589-2593 (1978)] azokat a származékokat állították elő, ahol R jelentése hidrogénatom és Z fenilvagy fenoxiesoportot jelent.
Nelson, Mc Evén és Lawton [J. Org. Chem. 34(5) 1225-1229 (1969)] előállította a (VI) képletű származékokat.
A Buchta és munkatársa, Takefumi és munkatársa és Nelson és munkatársai által előállított vegyületeknek azonban nem vizsgálták meg toxiko-farmakológiai tulajdonságait.
A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket olymódon állítjuk elő, hogy a (II) képletű metil-8-oxo-bidklo[3.2.1 ]oktán-34carboxilátot redukdó és hidrolízis útján (III) képletű savvá alakítjuk, a kapott savat 14 szénatomos észterré alakítjuk, a kapott észtert egy erős bázissal (TV) általános képletű szerves fém-közti termékké - a képletben B jelentése alkálifématom és Alk jelentése 1 —4 szénatomos alkilcsoport — alakítjuk, és a kapott (IV) általános képletű vegyületet egy R-X általános képletű alkilhalogeniddel - a képletben R jelentése a fentebb megadott és X jelentése halogénatom — reagáltatva (V) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelynek képletében Alk 1—4 száratomos alkilcsoportot jelent. Ezután az alkil-csoportot hidroxil-csoporttá alakítjuk hidrolízissel, olyan (I) általános képletű vegyületet alakítva ki, ahol Z jelentése hidroxil-cső port. A Z helyén hidroxilcsoporttól eltérő csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket ezután a szokásos sóképzési vagy amidálási eljárásokkal állítjuk elő.
A kiindulási anyagként használt (II) képletű vegyületet Nelson és munkatársai [J. Org. Chem. 34, 1225-1229 (1969)1 a megfelelő etil-észter előállítására leírt eljárásával állítjuk elő.
A (11) képletű vegyületet valamely re dukál ószerrel
- célszerűen kálium-hldroxiddal és hidrazinnal - alakítjuk (III) képletű vegy ületté. A (III) képletű vegyületet Buchta E. és munkatársai leírták ugyan [Ann. Chem. 692,42-52 (1966)], de a vegyületet más eljárással állították elő.
A (IV) általánoe képletű köztitennék előállítására használt erős bázis például nátrium-amid, lítiumrtietil-amid vagy lítium-diizopropil-amid lehet.
A találmány szerinti eljárást a korlátozás szándéka nélkül — az alábbi példák segítségével kívánjuk közelebbről ismertetni.
1. példa
3-Metil-bidklo[3.2.1]oktán-3-karbonsav előállítása (1. vegyület
a) Metil-8-oxo-bidklo[32.1]-3-karboxilát előállítása [(Π) képletű vegyület] g (0,386 mól) frissen desztillált N-ciklopentil-pirrolidin és 118 ml (0,85 mól) vízmentes trietil-amin 400 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához nitrogénatmoszférában, az elegy hőmérsékletét 35 °C alatt tartva hozzáadunk 100 g (0,386 mól) metil-ŰJJ-dibróm-izobutirátot 250 ml vízmentes acetonitrilben oldva. A reakdóelegyet ezután 60 °C-on 15 percen át melegítjük, majd hozzáadunk 20 ml ecetsavat 150 ml vízzel elegyítve, és a reakdóelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az acetonitrilt vákuumban le desztilláljuk, és az elegyhez 1000 ml vizet adunk. Ismételt metilénkloridos extrakdókkal és vákuum-desztillálással 45 g cím szerinti terméket kapunk (hozam 64%), forráspontja 110-114 °C 643 Pa nyomáson. ,
b) Biciklof3.2.1 Joktán-3-karbonsav előállítása [(III) képletű vegyület] g (0,176 mól) (a) lépés szerint előállított (II) képletű vegyület, 31 g kálium-hidroxid, 21 ml 98%-os hidrazin-hidrát és 220 ml dietil énglikol elegyét fokozatosan 190—200 °C-ra melegítjük, majd az elegyet 200 °C-on további 4 órán át melegítjük. A vizetés metanolt a fenti művelet során desztillálással eltávoítjuk. A kapott elegyet 1000 ml vízbe öntjük. A vizes oldatot éterrel mossuk, maid tömény sósavoldattal megsavanyítjuk. A (III) képletű savat metilén-kloriddal extraháljuk. 23,4 g cím szerinti terméket kapunk, színtelen kristályok formájában. A hozam 87%. Olvadáspont 94 UC.
c) Metil-biciklo[32.1 ]oktán-3-karboxilát előállítása g (0,15 mól (b) lépésben kapott (III) képletű savat 75 ml diklór-etán,, 22 ml metanol és 1 ml tömény kénsav elegyében 20 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk. Az elegyhez lehűlés után 300 ml étert adunk, és a kapott anyagot vízzel, majd 2 n kálium-hidrogén-karbonáttal mossuk. A szerves fázist ledesztillálva 23 g cím szerinti metil-biciklo[3.2.1]oktán-3•karboxilátot kapunk (hozam 91%), forráspontja 64—65 °C 12,9 Pa nyomáson.
d) Metil-3-metil-biciklo[32.1 ]oktán-3-karboxllát előállítása
Háromnyakú lombikba száraz nitrogénatmoszférában 110 ml (0,17 mól) butil-lítiumot mérünk lf>6 mól/l-es hexános oldat formájában, és hozzáadunk 120 ml vízmentes tetrahidrofuránt. Az oldatot 0 “’Cra hűtjük, és hozzáadunk 17,2 g (0,17 mól) vízmentes diizopropil-amint 30 ml tetrahidrofuránban oldva. Az
-2191.577 elegyet 0 °C-on 15 peroen át kevertük, majd -70 —80 °C-ra hűtjük, és lassan hozzáadunk 23 g (0,137 mól) (c) lépésben kapott észtert 20 ml tetrahidrofuránban oldva. A reakcióelegyet 1 órán át -70--80 °C-on tartjuk, majd a fenti hőmérsékleten hozzáadunk 24,2 g (0,17 mól) metiljodidot 25 ml hexametil-foszfor-triamidban (HMPT) oldva. A reakcióelegyet -20 és -10 °C közötti hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 4 órán át állni hagyjuk.
Az elegyet vízzel hígítjuk, majd benzollal extraháljuk. A szerves fázist 10 %-os sósavoldattal többször mossuk, majd 2 n kálium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk és desztilláljuk. 24 g (hozam 92%) metil-3-metil-bidklo[3.2.1 joktán-3-karboxilátot kapunk, fonáspontja 45—50 °C, 6,45 Pa nyomáson.
e) 3-Metil-bidklo[3.2.1joktán-3-karbonsav előállítása g (0,133 mól) (d) lépésben kapott észtert 14,5 g káliuni-hidroxiddal és 1000 ml glikollal 160 C-on 5 órán át visszafolyató hűtő alatt fonalunk.
Az elegyhez lehűtés után 200 ml vizet adunk, és az anyagot éterrel extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk és megsavanyítjuk. A savat benzollal extraháljuk. 14 g cím szerinti terméket kapunk, színtelen kristályok formájában. A hozam 62%, olvadáspont hexánból átkristályosítva 109—110 °C.
2. példa
Nátrium-3-metil-biciklo[3.2.1 joktán-3-karboxilát előállítása (2. vegyűlet)
2,3 g nátriumból és metanolból készített nátrium-metilát-oldathoz 16,8 g (0,01 mól) 1. példa szerint előállított savat adunk. Az elegyet 50 °C-on 15 percen át melegítjük, majd a metanolt vákuumban elpárologta íjuk. A színtelen nátrium-3-metil-bidklo[32.1 joktán-3-karboxilát kristályokat éténél mossuk, majd száríljuk. A hozam 95%. Olvadáspont: 270
3. példa
3-Etil-bidklo[3.2 .lloktán-3-karbonsav előállítása
3. vegyűlet)
Az 1. példában leírtak szerint eljárva, a (d) lépésben alkilezöszerként etiljodidot használva állítjuk elő sonendben az alábbi vegyületeket a megfelelő reaktánsokból:
metil-3-etil-bidklo[3.2.1 joktán-3-karboxilát forráspont: 91-92 °C 580 5 Pa nyomáson, hozam: 40%;
3-e til -biciklo[3.2.1 joktán-3-karbonsav, olvadáspont: 81-82 C, hozam: 44%.
4. példa
3-Izopropil 4>idklo[32.1 joktán-3-karbonsav előállítása (4. vegyűlet)
Az 1. példában leírtak szerint eljárva, a (d) lépésben alkilezöszerként izopropil-jodidot használva, a megfelelő reaktánsokból az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
metil-3-izopropil-biciklo[32.1]oktán-3-karboxilát, forráspont: 94-96 °C 645 Pa nyomáson, hozam: 65%;
3-izopropil-bidklof3.2.1 joktán-3-karbonsav, olvadáspont: 72-74 °C, hozam: 64%.
5. példa
3-Metil-bidklo[3.2.1 joktán-3-karboxamid előállítása (5. vegyűlet)
8,7 g (0,0517 mól) 1. példa szerint előállított sav 50 ml diklór-etánnal készült oldatát 10 ml tionil-kloriddal 5 órán át viisszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kapott anyagot vákuumban szárazra pároljuk és a savkloridot vákuumban le desztilláljuk (fonáspont 45—48 C, 38,7 Pa nyomáson), majd ammóniával telített diklór-etán oldathoz adjuk.
Az anyagot szárazra pároljuk, az amidot vízzel mossuk. 48 g cím szerinti terméket kapunk, színtelen kristályok formájában, a hozam 56%. Olvadáspontja izopropil-éterből végzett átkristályositás után 110— -111 4C.
6. példa
3-Etil-biciklo [3.2.1 loktán-3-karboxamid előállítása (6. vegyűlet)
A 3. példa szerint előállított vegyületből az 5. példában leírtak szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, azzal az eltéréssel,hogy ammónia helyett metil-aminnal telített diklór-etán-oldatot használunk. Olvadáspont: 101 °C,hozam: 77%.
7'. példa
3-Izopropil-biáklo[3.2.1 ]oktán-3-karboxamid előállítása (7. vegyűlet)
A 4. példa szerint előállított termékből az 5. példában leírtak szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, azzal az eltéréssel, hogy ammónia helyett etil-aminnal telített diklór-etán-oldatot használunk. Olvadáspont: 142 °C,hozam: 38%.
8. példa
N-Metil-3-metil-bidklo[3.2.1 joktán-3-karboxamid előállítása (8. vegyűlet) g (0,037 mól) 5. példában leírtak szerint előállított 3-metil-bidklo[32.1 joktán-3-karbonsav-kloridot 70 ml diklór-etánban oldunk, és az oldatot 46,6 g metil-aminnal és 5 2 ml trietil-aminnal kezeljük 0 °C-on. A reakcióelegyet 4 órán át állni hagyjuk. Az oldószer elpárologtatása után 50 ml vizet adunk a maradékhoz, és az amidot éterrel extraháljuk, majd szilikagél-oszlopon perkolálással tisztítjuk, 5,1 g cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában. A hozam 76%. Olvadáspont: 91 °C.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek toxikológiai és farmakológiai sajátságait megvizsgálva azt tapasztaltuk, hogy toxidtásuk alacsony, kiválóan tolerálhaiók, és jelentős görcsoldó és anoxémiaellenes tulajdonságokkal rendelkeznek.
Fenti tulajdonságaik következtében az (1) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyó-3191.6’7 gyászati készítmények görcsoldó- és anoxémiaellenes szerként használhatók.
A toxikológiai és farmakológiai vizsgálatokat Charles Kiver (CDi) törzshöz tartozó hím egereken végeztük.
Toxikológiai vizsgálatok
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kiválóan tolarálhatók és alacsony toxidtásúak.
A Finney módszerével [Probit analysis, University Press Cambridge, 19711 meghatározott orális LD, 0 érték egérben 3000 mg/kg az 5. vegyület esetén, és az összes találmány szerinti eljárással előállított vegyület esetén 1000 mgíkg-nál nagyobb.
A vegyületekkel elvégeztük az akut, krónikus, szubkrónikus és késleltetett toxicitási teszteket és teratogén vizsgálatokat is, és nem találtunk rendellenességet egy vizsgálat során sem.
A vizsgálatok során meghatároztuk a vegyületek szedatív hatását is, forgó henger módszerrel [Boissier, J R.:Therapie 13,1074 (1958)].
A fenti vizsgálati módszer segítségével meghatározható az állatok mozgás-koordináló képessége. A vizsgálatot egy 4,8 cm átmérőjű,4 fordulat/perc sebességgel forgó fahengerrel végezzük. A vizsgált egerek testsúlya közel 22 g. A vegyületeket orálisan adagoljuk, csoportonként 10 állatnak. A vegyület beadása után 15 perccel az állatot a készülékre helyezzük, és feljegyezzük azon állatok számát (%-ban), amelyek elvesztették egyensúlyozó reflexüket, vagyis nem tudják magukat 2 percen át fenntartani a hengeren.
Finney módszerével kiszámítjuk az 50%-os neurotoxikus dózist (NTDjo), amely a vizsgált anyag hatására bekövetkező első neuromuszkuláris károsodás átlagos dózisszintjét jelenti.
A fenti vizsgálat eredményét az alábbi táblázatban adjuk meg.
Vegyület száma NTD5 0 (mg/kg)
2. 600
5. 365
6. 400
7. 230
8. 500 Farmakológiai vizsgálatok
I. Görcsoldó hatás
1. Pentetrazol teszt
A vizsgálatot csoportonként 10 egérrel végezzük, melyeket a vizsgálat megkezdése előtt egy napon át éheztetünk, és az állatokat egyenként elkülönítjük |Cheymol J.: ActaPharmacol.2,1-55 (1950)].
Az állatokat orálisan kezeljük a vizsgálandó vegyületekkel, majd 15 perc múlva 125 mg/kg pentetrazol-oldatot injektálunk intraperitoneálisan. A tónusos görcs elleni vódőhatást %-ban kifejezve feljegyezzük. Az 50%-os hatásos dózist mg/kg-ban kifejezve Finney módszerével számítjuk ki (ED50)· A vizsgálat eredményét az alábbi táblázatban közöljük.
Vegyület száma ED, 0 (mg/kg)
| 2. | 90 |
| 5. | 53 |
| 6. | 75 |
| 7. | 120 |
| 8. ir | 115 |
| trium-valproát | 200 |
*ismert hatásos göresoidószer, melyet kontrollként vizsgáltunk.
2) Szupramaximális elektromos sokk A vizsgálat Swinyard és munkatársai [Am. J. Pharmacol. Ther. 168-175 (1952)] módszere szerint végezzük. Csoportonként Í0 állatot kezelünk orálisan, a szupramaximális elektromos sokkot 30 perccel megelőzően, a sokkot fülbe vezetett elektródon keresztül adjuk, 50 Hz-es, 60 voltos váltakozó árammal, 0,4 másodperc alatt. Minden csoportban feljegyezzük azon állatok számát, amelyeknél nem figyelhető meg tónusos túlnyújtás a koponyán keresztüli elektromos stimulálás hatására, és kiszámítjuk az ED50 értéket. Az alábbi eredményeket kapjuk.
Vegyület száma ED
Vegyület száma ED, 0 (mg/kg)
2. 400
5. 210
6. 210
7. 260
8. 310
3) Bikukullin-teszt
A vizsgálatot Perez de la Móra ésTapia [Biochem. Pharmacol. 19, 303—310 (1973)] módszerével végezzük. Csoportonként 10 egeret orálisan kezelünk a vizsgálandó vegyületekkel, majd 30 perc múlva az állatoknak intravénásán 0,65 mg/kg bikukullin-injekciót adunk. Az injekció beadását követően 30 percen át feljegyezzük a tónusos görcsök jelentkezését, és kiszámítjuk az ED50 értékeket. A kapott eredményeket az alábbi táblázatban közöljük.
Vegyület száma ED, 0 (mg/kg)
5. 68
6. 61
7. 145
8. 75
4) 0-Merkapto-propionsav-teszt
A 0-merkapto-propiorisav a glutamát γ-amino-vajsawá (GABA) alakítását katalizáló enzimnek, a glutamát-dekarboxiláznak (GAD) működését gátolja. Hatása a GABA-szint csökkenését és beadása után 3-4 perccel tónusos, rángógörcsös rohamok fellépésében nyilvánul meg. A 0-merl<apto-propionsavat 60 mg/kg dózisban intraperitoneálisan adagoljuk az állatoknak. A 0-merkapto-propionsav injekció előtt 15 perccel az egereknek orálisan adjuk a vizsgálandó vegyületeket. A fenti módon meghatározott ED,0 értékeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze.
-4191X77
Vegyület száma EDS 0 (mg/kg)
| 2. | 90 |
| 5. | 30 |
| 6. | 60 |
| 7. | 120 |
| 8. | 70 |
11. Antianoxémiás hatás
A vizsgálatot bezárással előidézett anoxémia módszerrel végezzük.
Csoportonként 20 egeret légmentesen lezárt, légköri nyomású és oxigéntartalmú 20 ml-es üvegedénybe helyezünk. Az állatokat a vizsgálandó vegyületekkel intraperitoneálisan kezeljük, közvetlenül az edénybe zárás előtt. Az állatokat a légzés leállásakor tekintjük elpusztultnak.
Mivel az edények igen kicsik, az állatok mozgása rendkívül lecsökken, ami elméletileg kizárja a szedatív hatásból eredő pozitív eredmények zavaró hatását. Minden csoportban meghatározzuk az egyes állatok túlélési idejét.
A túlélési idő a 2. vegyület esetén 15%-kal,az 5. vegyület esetén 25%-kal hosszabbodott meg.
A fenti toxikológiai és farmakológiai vizsgálatok eredményei szerint a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek terápiás indexe igen kedvező, mivel a toxikus és neurotoxikus dózisok minden vegyület esetén távol esnek a terápiás EDSO értékektől.
A fentieken túlmenően, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek görcsoldó és antianoxémiás hatással rendelkeznek, fenti hatásuk következtében gyógyszerkészítmények hatóanyagaként használhatók.
Az orális alkalmazásra szánt gyógyszerkészítményeket például tabletta, bevonatos tabletta,kapszula, csepp, granula vagy szirup formájában készíthetjük ki. A vegyületeket rektális alkalmazás esetál kúppá, parenterális alkalmazás esetén injekcióoldattá formálhatjuk.
Az egységdózis előnyösen 0,050-0,500 g hatóanyagot tartalmaz, a napi dózis 0,05 és 3,00 g között változhat, a kezelendő alany korától és a betegség súlyosságától függően.
A találmány szerinti eljárással például az alábbi összetételű gyógyszerkészítményeket állítjuk elő,
1. Tabletta
Hatóanyag: 0,200 g 2. vegyület
Hordozóanyag: kalcium-szilikát, poli(vinil-pirrolidon), magnézium-sztearát, talkum, kukoricakeményítő, titán-dioxid, cellulóz-aceto-ftalát.
2. Bevonatos tabletta
Hatóanyag: 0,100 g 5. vegyület
Hordozóanyag: keményítő, zselatin, magnéziumsztearát, sellak, talkum, gumiarábikum, szacharóz, titán-dioxid.
3. Kapszula
Hatóanyag:0,150 g 6. vegyület
Hordozóanyag: talkum, magnézium-sztearát.
4. Szirup
Hatóanyag: 1JOO g 5. vegyület
Hordozóanyag: izesftőanyag, 100 ml sziruphoz elegendő mennyiségben.
5. Injekdóoldat
Hatóanyag: 0,150 g 7. vegyület
Hordozóanyag: izotoniás oldószer, 5 ml-re.
6. Kúp
Hatóanyag: 0,100 g 8. vegyület
Hordozóanyag: félszintetikus fél-gliceridek, 1 kúp készítéséhez elegendő mennyiségben.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények jelentős görcsoldó és antanoxémiás hatásban megnyilvánuló neuropszichotróp hatásspektrumuk következtében, a kezelendő alanyok elővigyázatosságát figyelembevéve, előnyösen alkalmazhatók mind felnőttek, mind gyermekek akut vagy krónikus thymus-rendellenességeinek, például ciklikus elmebaj, mániás-depresszív pszichózis, mániás roham, depressziós állapot, súlyosbodó melankólia, különféle pszichotikus megnyilvánulások, kedélyállapot- és viselkedési rendellenességek, alvászavar, az epilepszia különféle formái, vagy az agyi öregedéssel járó rendellenességek kezelésére.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (3)
1. Eljárás az (I) általános képletű biciklo[3.2.1]oktán karbonsav-származékok — a képletben
R jelentése egyenes vagy elágazó 1-4 szénatomoe alkilcsoport,
Z jelentése -OX általános képletű csoport, az utóbbi képletben X jelentése hidrogénatom vagy alkálifématom, vagy R, -N-R2 általános képletű csoport, az utóbbi képletben R! & R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy a (Π) képletű metil-8-oxo-bicildo[3.2.1]oktán-3karboxilá,tot redukció és hidrolízis útján (ΠΙ) képletű savvá alakítjuk, a kapott savat 1—4 szénatomos alkanollal észterré alakújuk, az észtert erős alkálifém-bázissal reagáltatjuk, a kapott (IV) általános képletű szerves fémköztiterméket - a képletben B jelentése alkálifématom, Alk jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport - egy R-X átalános képletű alkil-halogeniddel - a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott és X jelentése halogénatom - reagáltatjuk, a kapott (V) általános képletű vegyületet, amelyben R és Alk jelentése a korábban megadott, hidrolizáljuk és a kapott (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Z jelentése hidroxilcsoport, kívánt esetben amidálással olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelynek képletében Z jelentése Ri-N-R2 csoport, vagy alkálifém-hidroxiddal olyan vegyületté alakítjuk, amelynek képletében Z jelentése -OX általános képletű csoport — ahol X jelentése alkálifém-a tóm.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) képletű vegyület előállítására a metil-8-oxo-biciklo[3.2.1]oktán-3karboxilátot hidrolizáló-, illetve redukálószerként kálium-hidroxiddal és hidrazinnal reagáltatjuk.
3. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (1) általános képletű bidklo[32.1]oktán-karbonsav-származékot — a képletben R és Z jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyósyszerkészltésben szok&osan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
-5191.677
Nemzetközi osztályozás: C 07 C 61/13
C 07 C 103/19,C 07 C 103/737 coz (I) C^5”0/- COOCH3 W
Cl2>COOH (III)
00AIU (IV)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8310612A FR2547814B1 (fr) | 1983-06-22 | 1983-06-22 | Derives de l'acide bicyclo (3.2.1.) octane carboxylique, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT34428A HUT34428A (en) | 1985-03-28 |
| HU191677B true HU191677B (en) | 1987-03-30 |
Family
ID=9290213
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU842399A HU191677B (en) | 1983-06-22 | 1984-06-21 | Process for production of derivatives of byciclo /3.2.1./ octanic carbonic acid and medical preparates consisting of them as reagents |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0130882B1 (hu) |
| JP (1) | JPS6013741A (hu) |
| KR (1) | KR870002052B1 (hu) |
| AR (1) | AR242370A1 (hu) |
| AT (1) | ATE24711T1 (hu) |
| AU (1) | AU564961B2 (hu) |
| CA (1) | CA1226584A (hu) |
| CS (1) | CS247083B2 (hu) |
| DD (1) | DD235447A5 (hu) |
| DE (1) | DE3461921D1 (hu) |
| DK (1) | DK280284A (hu) |
| ES (1) | ES8502961A1 (hu) |
| FI (1) | FI842538A (hu) |
| FR (1) | FR2547814B1 (hu) |
| GR (1) | GR82132B (hu) |
| HU (1) | HU191677B (hu) |
| IL (1) | IL71905A (hu) |
| MA (1) | MA20150A1 (hu) |
| NO (1) | NO158254C (hu) |
| NZ (1) | NZ208607A (hu) |
| OA (1) | OA07728A (hu) |
| PH (1) | PH22596A (hu) |
| PL (1) | PL144486B1 (hu) |
| PT (1) | PT78776B (hu) |
| YU (1) | YU109684A (hu) |
| ZA (1) | ZA844269B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61271025A (ja) * | 1985-05-28 | 1986-12-01 | Agency Of Ind Science & Technol | 横型移動床を用いる粉体の連続処理方法 |
| WO1999023056A1 (fr) * | 1997-11-05 | 1999-05-14 | Susanna Askanazovna Saakian | Nouveaux medicaments anti-convulsions |
| CN1315692C (zh) * | 2004-12-29 | 2007-05-16 | 大连理工大学 | 快速拆装式双体救捞船 |
| US7727978B2 (en) | 2006-08-24 | 2010-06-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
| US8119658B2 (en) | 2007-10-01 | 2012-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1127026A (en) * | 1964-11-19 | 1968-09-11 | Geigy Ag J R | Agents for the treatment of virus diseases |
-
1983
- 1983-06-22 FR FR8310612A patent/FR2547814B1/fr not_active Expired
-
1984
- 1984-05-22 AR AR84296726A patent/AR242370A1/es active
- 1984-05-23 IL IL71905A patent/IL71905A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-05-24 CA CA000455080A patent/CA1226584A/fr not_active Expired
- 1984-05-31 ES ES532983A patent/ES8502961A1/es not_active Expired
- 1984-06-01 KR KR1019840003111A patent/KR870002052B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-06-06 ZA ZA844269A patent/ZA844269B/xx unknown
- 1984-06-07 DK DK280284A patent/DK280284A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-06-15 MA MA20374A patent/MA20150A1/fr unknown
- 1984-06-18 AU AU29470/84A patent/AU564961B2/en not_active Ceased
- 1984-06-20 PT PT78776A patent/PT78776B/pt unknown
- 1984-06-20 DD DD84264314A patent/DD235447A5/de unknown
- 1984-06-20 CS CS844698A patent/CS247083B2/cs unknown
- 1984-06-20 PH PH30857A patent/PH22596A/en unknown
- 1984-06-20 PL PL1984248314A patent/PL144486B1/pl unknown
- 1984-06-20 GR GR75066A patent/GR82132B/el unknown
- 1984-06-20 AT AT84401276T patent/ATE24711T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-20 DE DE8484401276T patent/DE3461921D1/de not_active Expired
- 1984-06-20 EP EP84401276A patent/EP0130882B1/fr not_active Expired
- 1984-06-21 NZ NZ208607A patent/NZ208607A/en unknown
- 1984-06-21 NO NO842514A patent/NO158254C/no unknown
- 1984-06-21 HU HU842399A patent/HU191677B/hu unknown
- 1984-06-21 FI FI842538A patent/FI842538A/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-06-22 OA OA58322A patent/OA07728A/xx unknown
- 1984-06-22 YU YU01096/84A patent/YU109684A/xx unknown
- 1984-06-22 JP JP59129027A patent/JPS6013741A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1209985A (fr) | Procede de preparation de nouveaux imino acides substitues | |
| EP0562956B1 (fr) | Nouvelles naphtylalkylamines leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JP3251301B2 (ja) | 酸化窒素シンターゼ阻害剤 | |
| US5525631A (en) | Compositions of the ethyl ester of L-DOPA | |
| LU88248A1 (fr) | Derives de l'indole | |
| KR20010034418A (ko) | 함불소 아미노산 유도체 | |
| JPH0710879B2 (ja) | ２‐アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン‐３‐カルボン酸の誘導体およびそれらの製法 | |
| EA004398B1 (ru) | Одно- и двузамещенные 3-пропил-гамма-аминомасляные кислоты | |
| EP1567150B1 (fr) | Derives d indole-3-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JPS5925794B2 (ja) | 尿素のヘテロシクリルカルボニル誘導体 | |
| HU191677B (en) | Process for production of derivatives of byciclo /3.2.1./ octanic carbonic acid and medical preparates consisting of them as reagents | |
| US4594443A (en) | Derivatives of 4-phenyl-4-oxo-buten-2-oic acid and therapeutic use thereof | |
| CA2177780C (fr) | Nouveaux composes arylalkyl(thio)carboxamides, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2732964A1 (fr) | Nouveaux amides tricycliques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CA1060039A (fr) | Derives des acides 3-benzoyl-phenylalcanoiques et-alcenoiques | |
| CA2533432C (fr) | Derives de 4,4'-dithiobis-(3-aminobutane-1-sulfonates) nouveaux et compositions les contenant | |
| JPH06184069A (ja) | α−ヒドロキシ−β−アミノカルボン酸の製造方法 | |
| BE890948A (fr) | Derives de l'acide anthranilique | |
| JPH01258667A (ja) | 高脂血症治療用組成物 | |
| US6620848B2 (en) | Nitric oxide synthase inhibitors | |
| EP0082040B1 (fr) | Dérivés de diaza-3,7a cyclohepta(j,k)fluorènes, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0103500B1 (fr) | Dérivés de phénéthyl-1alpha-phényl-pipéridine-3-propanenitrile, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| WO2012168664A1 (fr) | 4-{3-[trans-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1h)-yl] propoxy}benzamide, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent | |
| US6369272B1 (en) | Nitric oxide synthase inhibitors | |
| EP0709371A1 (fr) | O-arylméthyl N-(thio)acyl hydroxylamines comme ligands des récepteurs de la mélatonine, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |