HU191597B

HU191597B - Process for producing of 2-/2-indalin/-imadazoline preparates and medical preparates consisting of such substances

Info

Publication number: HU191597B
Application number: HU841051A
Authority: HU
Inventors: Denis Bigg; Jacques Menin
Original assignee: Synthelabo
Priority date: 1983-03-18
Filing date: 1984-03-16
Publication date: 1987-03-30
Also published as: DK112884D0; ES8500907A1; FI841077A0; ZA841985B; US4559356A; HUT34165A; PT78272A; ES530681A0; NO841021L; FR2542738A1; DK112884A; PT78272B; EP0125937A2; JPS59186962A; AU559177B2; AU2581984A; IL71270A0; CA1217776A; GR81885B; NZ207524A

Description

A találmány tárgya eljárás új 2-(2-indenil)-imidazolin-származckok előállítására, e vegyületek szabad bázis formájában az (I) általános képlettel adhatta? meg, ahol

R, hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomszámú alkilcsoportot, benzil-, fenetil- vagy metoxicsoportot és

R₂ hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent.

E vegyületek savaddíciós sók, különösen gyógyszerészetileg elfogadható sók alakjában is előállíthatók.

A találmány szerinti vegyületek közül előnyben részesítjük azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R, és R₂ egyaránt hidrogénatomot jelent.

A találmány szerinti vegyületek ismert eljárással állíthatók elő valamely (II) általános képletű 2,3-dihidro-lH-2-indénkarbonsav-származékból - ahol

R’ metil-vagy etilcsoportot jelent kiindulva, melyet R₂NHCH₂CII₂NII₂ ál (alános képletű diaminnal reagáltatunk trimetil-alumínium jelenlétében, az 1. reakcióvázlat szerint.

A kiindulási anyagként használt (II) általános képletíí észter, ahol R, hidrogénatomot jelent, például Perkin és Revay [J. Chem. Soc. 65, 228 (1894)] eljárása szerint állítható elő.

Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, álról R, alkil-, benzil- vagy fenetilcsoportot jelent, úgy állítjuk elő, hogy az észtert a 2. reakcióvázlat szerint először bázissal, mint lítium-diizopropil-amiddal (LDA) reagáltatjuk az anion létrehozása céljából, majd alkilezést végzünk Rí X általános képletű vegyülettel, ahol X elektrofil csoportot, mint jód- vagy brómatomot jelent.

Végül azoknak a (II) általános képletű végyületeknek az előállításához, ahol R_t metoxicsoportot jelent, a 3. reakcióvázlat szerint 2 - hidroxi - 2,3 - dihidro - IH - 2 - indénkarbonsavat használhatunk, melyet ismert módon ROH általános képlető alkohollal észterezünk, metil-jodiddal me filézünk nátrium-hidrid jelenlétében, oldószerben, mint dimetil-formamidban. A fenti sav a C. R. Acad. Sci. Paris, 263, 325-329 (1966) közlemény szerint állítható elő.

A következő példák részletesebben ismertetik a találmány szerinti vegyületek előállítását. Az infravörös és mágneses magrezoriancia spektrumok alátámasztják a kapott vegyületek szerkezetét.

7. példa

2-(2,3-Dihidro-lH-2-indenil)-4,5-dihidro-lHinridazol

3-nyakú lombikba argongáz alatt bemérünk 26 ml (62,4 millimól) trimetil-alumíniumot (25 % hexános oldat) és 50 ml toluolt. 0—5 °C közötti hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 3,8 g (63,7 millimól) etilén-diamint 20 ml toluolban oldva. A reakcióelegyet környezeti hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 50 °C-ra melegítjük. Ezen a hőmérsékleten cseppenként 7,05 g (0,04 mól) metiI-2,3-dihidroΙΗ-2-indénkarboxilátot adunk hozzá.

A hexánt ledesztilláljuk és az elegyet a toluol viszszafolyási hőmérsékletén melegítjük 45 percig.

Lehűtve 60 ml vízzel hidrolizáljuk, hozzáadunk 100 ml etil-acetátot, a trimetil-alumíniumot leszűrjük, a szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk.

A kapott szilárd anyagot petroléterrel eldörzsöljük. Olvadáspont: 122—123 °C.

A fumarátsó előállítása céljából izopropanolban 6,4 g (34,3 millimól) bázist 3,7 g (31,6 millimól) futnársawal keverünk el. Az elegyet szárazra pároljuk és a fumarátot etanolból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 202-203 °C.

2. példa

2-(2-Propil-2,3-dihidro-l I l-2-iiideniI)-4,5-dihidroIH-imidazol

a) 6,7 ml (48 millimól) diizopropil-amin 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatába -78 °C-on, argongáz alatt bevezetünk 30 ml (48 millimól) 16 M hexános butil-lítium-oldatot.

óráig -78 °C-on keverjük, majd hozzáadunk 7,05 g (40 millimól) metil-2,3-dihidro-lH-2-idénkarboxilátot 30 ml tetrahidrofuránban oldva. A keverést -78 °C-on 1 óráig folytatjuk és hozzáadunk 34 g vagy 19,5 ml (0,2 mól) propil-jodidot. 1 óráig —78 °C-on keverjük, az elegyet környezeti hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, még egy óráig keverjük, majd az elegyet jeges vízre öntjük, éterrel extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradt olajat 160-170 °C-on mintegy 2600 Pa nyomáson desztilláljuk, majd szilikagél-oszlopon tisztítjuk metilénklorid/petroléter (60:40) eleggyel eluálva.

b) Lombikba bemérünk 19,7 ml vág?· 3,38 g (47 millimól) trimetil-alumíniumot (25 % hexános oldat) 50 ml toluolban oldva, majd 0-5 °C között, argongáz alatt cseppenként hozzáadunk 3,3 ml vagy 2,87 g (48 millituók) etilén-diamint 20 ml toluolban oldva.

A keveréket 50 °C-ra melegítjük és cseppenként 6,55 g (30 millimól) fentebb kapott olajat adunk hozzá 20 ml toluolban oldva.

Az elegyből a hexánt lepároljuk, majd a toluol visszafolyási hőmérsékletén 45 percig melegítjük.

Lehűtjük és cseppenként 45 tnl vizet adunk hozzá. Etil-acetát hozzáadása után a szilárd anyagot leszűrjük, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk.

A maradékot petroléterrel eldörzsöljük, szűrjük és szárítjuk; olvadáspont: 141-142 °C.

A fumarátsót izopropanolos fnmársavoldatta! állítjuk elő. A kivált sót etanolból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 186—187°C.

191 597

3. példa

2-{2,3-Dihidro-lH-2-indenil )-l -metil -4,5-dihidro11 l-imidazol

Lombikba bemérünk 16,4 g vagy 2,81 g (39 millimól) trimetil-alumíniumot (25 % hexános oldat) 50 ml toluolban oldva, majd 0—5 °C közötti hőmérsékleten, argongáz alatt cseppenként 3,51 ml (vagy 2,95 g) (40 millimól) N-metil-etilén-diamint adunk hozzá 50 ml toluolban oldva.

A keveréket 50 °C-ra melegítjük és cseppenként 4,4 g (25 millimól) metil-2,3-dihidro-lH-2-indénkarboxilátot adunk hozzá.

A keverékből a hexánt lepároljuk, majd a toluol visszafolyási hőmérsékletén 45 percig melegítjük.

Lehűlés után cseppenként hozzáadunk 37,5 ml vizet.

A preparálást az előző példában leírtak szerint fejezzük be. A fumarát olvadáspontja 171-172 °C.

4. példa

2-(2-Metoxi-2,3-dihidro-1 H-2-indenil)-4,5 -dihidrolH-imidazol

a) 40,5 g (0,227 mól) 2-hidroxi-2,3-dihidro-lH2-indénkarbonsavat fölös mennyiségű etanolban oldott 32,5 g (0,273 mól) tionil-klorid jelenlétében 8 óráig visszafolyatási hőmérsékleten észterezünk. A kapott etil-észter 90—91 °C-on olvad meg.

b) Erlenmeyer-lombikba argongáz alatt bemérünk előzőleg pentánnal mosott 2,1 g (0,44 mól) 50 % NaHoldatot, 50 ml tetrahidrofuránt és 5 ml dimetilformamidot.

Cseppenként hozzáadjuk a fentebb előállított hidroxilezett észter 8,25 g-ját (0,04 mól), ami hidrogéngáz-fejlődést eredményez.

Környezeti hőmérsékleten 1 óráig keverjük, majd hozzáadunk 12,5 ml (vagy 28,4 g) (0,2 mól) metiljodidot, és környezeti hőmérsékleten még 4 óráig keveq'ük.

Ezután a keveréket sósavval megsavanyított vízbe öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Λ visszamaradt olajat szilikagél-oszlopon tisztítjuk metilén-kloriddal eluálva.

c) Reaktorba bemérünk 40 ml toluolt és 20,7 ml (495 mól) irimetil-aluminiumot (1,6M hexános oldat.)

Cseppenként hozzáadunk 3,04 g (50,6 millimól) etilén-diamínt 20 ml toluolban oldva, miközben a hőmérsékletet 0 -5 °C között tartjuk.

Környezeti hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 50 C-ra melegítjük, cseppenként hozzáadunk a fentebb előállított olajból 7 g-ot (31,7 millimól) 30 ml tetrahidrofuránban oldva.

A hexánt lepároljuk, majd az elegyet a toluol viszszafúyási hőmérsékletén 45 percig melegítjük.

Lehűlni hagyjuk, majd a keveréket 45 ml vízzel hidr nlizáljuk és ciil-accláiol adunk hozzá.

A szerves fázist elválasztjuk, mossuk és bepároljuk. A maradékot izopropanollal felvesszük és fumaráttá alakítjuk át. Olvadáspont: 129—130 °C.

A következő táblázat a találmány szerinti különböző vegyületek szerkezetét és fizikai jellemzőjét mutatja be.

Táblázat (I) általános képletű vegyület

Ve- gyü- let	Ri	r₂	Olvadáspont (°c, fumarát)
1.	H	H	202-203
2.	-CHjCH,	H	182-183
3.	-CH₂CH₂CH₃	H	186-187
4.	-ch₂ch₂ch₃ch₃	H	178- 179
5.	-ch₂c₆h₅	H	158-159
6.	—ch₂ch₂c₆h₅ -	H	180-181
7.	H	-CH₃	171-172
8.	-och₃	H	129-130

Λ találmány szerinti vegyületeken farmakológiai próbákat végzünk, melyek szerint a vegyületek a₂antagonistákként érdekesek.

A vegyületeket az a₂-receptor-blokkolók hatásosságának és szelektivitásának kimutatására szolgáló in vitro próbában tanulmányozzuk.

A jól ismert a₂ -agonista klonidinnal szemben gátló hatások pA₂ értékét 0,1 Hz frekvenciával 30 nM prazocin és 1 μΜ kokain jelenlétében stimulált patkány vas deferensén határozzuk meg, a G. M. Drew által leírt eljárással [Europ. J. Pharmacol. 42, 123-130 (1977)].

A találmány szerinti vegyületek pA₂ értékei 6,03-8,32 közé esnek.

Heveny mérgezőképességüket szintén vizsgáljuk egéren, intraperitoneális úton. Az LD₅o érték 30—60 mg/kg.

A találmány szerinti vegyületek depresszió kezelésére használhatók (akár egyedül, akár a felszabaduló noradrenalinnak a végkészülékbe való visszaáramlását gátló termékkel együtt), továbbá alacsony vérnyomás, valamint műtéti trauma által kiváltott paralitikus iletsz (bélelzáródás) kezelésére.

\ találmány szerint a gyógyszerkészítményeket orális, rcktális vagy parenterális adagolásra alkalmas formában állítjuk elő, például kapszulák, tabletták, szemcsék, kocsonyaszerű pilulák vagy folyékony oldatok, szirupok vagy iható szuszpenziók alakjában, me'yek megfelelő segédanyagokat tartalmaznak.

A napi adagolás 1-30 mg/kg (per os).

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás (1) általános képletű vegyületek — ahol

R, hidrogénatomot vagy 1 4 szénatomszámú alkilcsoportot, benzil-, fenetil- vagy metoxi-csoportot és

R₂ hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent — és a gyógyászatban elfogadható savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - ahol

Rj jelentése a fenti és R’ metil-vagy etilcsoportot jelent egy RjNHCHjCHjNHj általános képletű diatninnal ahol Rj jelentése a fenti - reagáltatunk trimetilalunúnium jelenlétében.

(Elsőbbsége: 84.03. 16.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (l) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rj és Rj hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy valamely (11) általános képletű vegyületet - ahol 25

Rj hidrogénatomot jelent és

R’ az 1. igénypontban megadott —

NHjCH₂CH₂IMHj képletű diatninnal reagáltatunk trimetil-aluminiunr jelenlétében.

(Elsőbbsége: 83. 03. 18.)
3. Eljárás a₂-receptor bénító hatású gyógyszerig készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képietű vegyületet - ahol Rj és R₂ az 1. igénypontban megadott - a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógy15 vérkészítménnyé alakítjuk.

(Elsőbbsége: 84.03. 16.)
4. Eljárás a₂-receptor bénító hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a

20 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - álról Rj és R₂ jelentése a 2. igénypontban megadott — a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménynyé alakítjuk.