HU191429B - Process for producing substituted thiazolidinyl esters of amides of mineral acides - Google Patents
Process for producing substituted thiazolidinyl esters of amides of mineral acides Download PDFInfo
- Publication number
- HU191429B HU191429B HU842798A HU279884A HU191429B HU 191429 B HU191429 B HU 191429B HU 842798 A HU842798 A HU 842798A HU 279884 A HU279884 A HU 279884A HU 191429 B HU191429 B HU 191429B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- hydrogen
- compounds
- oxo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 title description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 title 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 96
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 51
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 49
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 49
- -1 1-methylallyl Chemical group 0.000 claims description 42
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000005638 hydrazono group Chemical group 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 2
- RXMTUVIKZRXSSM-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CN)C1=CC=CC=C1 RXMTUVIKZRXSSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 16
- OUMFRZJDHOKSPJ-UHFFFAOYSA-N dimethylaminophosphonic acid Chemical compound CN(C)P(O)(O)=O OUMFRZJDHOKSPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- RDJBBFMINVMXLX-UHFFFAOYSA-N methoxy-n,n-dimethylphosphonamidic acid Chemical compound COP(O)(=O)N(C)C RDJBBFMINVMXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N DMBA Natural products COC1=CC(OC)=CC(C=O)=C1 VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMFMCDWXRMLQAS-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-diazaphospholidine Chemical compound C1CNPN1 RMFMCDWXRMLQAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001478 1-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- KKZUMAMOMRDVKA-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropane Chemical group [CH2]C(C)Cl KKZUMAMOMRDVKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJUAQWIXSIVLFO-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-n,n-di(propan-2-yl)aniline Chemical compound CCC1=CC=CC=C1N(C(C)C)C(C)C QJUAQWIXSIVLFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- KKUKTXOBAWVSHC-UHFFFAOYSA-N Dimethylphosphate Chemical compound COP(O)(=O)OC KKUKTXOBAWVSHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 159000000013 aluminium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- TXFLGZOGNOOEFZ-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl)amine Chemical compound ClCCNCCCl TXFLGZOGNOOEFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical class CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003327 cancerostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000006003 dichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- NEVPGZLSKXATIM-UHFFFAOYSA-N n-dimethoxyphosphoryl-n-methylmethanamine Chemical compound COP(=O)(OC)N(C)C NEVPGZLSKXATIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000009938 salting Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000011421 subcutaneous treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 150000004886 thiomorpholines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Λ találmány foszforsnvaniklok helyettesített tiazolidinil-észtereire és ezen vegyűletek sóira vonatkozik, mely vegyűletek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező új vegyűletek. Az említett új hatóanyagok, továbbá az ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerészeti készítmények előállítási eljárása is a jelen találmány tárgyához tartozik.
A találmány szerinti vegyűletek az (I) általános képletnek felelnek meg — ebben a képletben Rt és R2 közül az egyik egy 3 vagy 4 szénatomos, és a
2,3-helyzetben telítetlen alkenil- vagy alkinilcsoport, míg a másik egy ugyanilyen csoport vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport;
R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent;
R5ésR6 egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénezett 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoport;
X jelentése -OR7 vagy — NR8R9 általános képletű csoport, ahol
R7 hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport;
RB és R9 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport: vagy pedig
R6 az R7 vagy az RB helyettesítővel együtt egy olyan 1—4 szénatomos alkiléncsoportot jelent, amely adott esetben oxigén-, kén- vagy nitrogénatommal van megszakítva.
A találmány tárgyához tartoznak még az R7 helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek bázisokkal képezett sói, különösen az ilyen vegyűletek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói.
Az (I) általános képletű vegyületekben a 2,3-heiyzetben telítetlen Rj és/vagy R2 alkenil- vagy alkinilcsoport például egy megfelelő rövidszénláncú alkenilcsoport, mint például allilcsoport, 1-metil- vagy 2-inetil-allilcsoport, illetőleg egy megfelelő rövidszénláncú alkinilcsoport, mint például 2-propinil-csoport lehet.
A rövidszénláncú alkilcsoport legfeljebb 4 szénatomot tartalmaz és ennek megfelelően például propilcsoport, 2-propil-csoport, butilcsoport vagy izobutilcsoport, de mindenekelőtt etilcsoport és legelsősorban metilcsoport lehet.
A „halogénezett rövidszénláncú alkilcsoport” kifejezés alatt legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó olyan csoportokat értünk, amelyek az I-, 2-, 3- vagy ezeknél magasabb pozíciószámú helyzetben egyszeresen vagy többszörösen, előnyösen egyszeresen vagy kétszeresen halogénezettek, így például brómozva vagy előnyösen klórozva vannak. Ilyen csoportok például a klór-propilcsoportok, mint például az 1-klór-propil-, a 2-klór-propilés a 3-klór-propil-csoport, különösen a klór-etil-csoportok, mint például az 1-klór-etil- vagy a 2-klór-etil-csoport, továbbá a diklór-etil-csoportok, így az 1,1 -diklór-etil-, az 1,2-diklór-etil- vagy a 2,2-diklór-etil-csoport, valamint a klór-metil-csoport.
A rövidszénláncú alkenilcsoport legfeljebb 4 szénatomot tartalmaz és a kettős kötés előnyösen az 1-helyzetnél magasabb pozíciószámban van. Ilyen csoport példának okáért az allilcsoport, az l-metil-allil- vagy a 2-metil-allil-csoport, a but-2-en-l-il-csoport, de megemlítjük az 1-metil-viníl- és a 2-metil-vinil-csoportot is. 2
Amikor RB az R7 vagy RB szubsztítucnsscl egyíö ipsén rövidszénláncú alkiléncsoportot jelent, amely adott esetben oxigénatommal, kénatommal vagy nitrogénatommal megszakítva is lehet, úgy ez a csoport előnyösen 4 láncbeli atomot tartalmaz. Ezekre példaképpen az 1,4-butilén-csoportot, a 3-oxa-l,4-pentilén-csoportot, a 3-tia-l,5-pentilén-csoportot, vagy a 3-aza-l,5-pentiléncsoportot említjük.
Abban az esetben, ha az R6 helyettesítő az R7 helyettesítővel együtt egy rövidszénláncú alkiléncsoportot alkot, úgy ez a két heteroatomot előnyösen 2-4 szénatommal választja el egymástól és a szóban forgó csoport például 1,4-butiléncsoport, 1,3-propiléncsoport vagy elsősorban 1,2-clílénesoport lehet. így Rs és R7 az N-P-0 atomcsoportot is figyelembe véve például egy helyettesített perhidro-l,3,2-oxaza-foszfepint vagy perhidro-l,3,2-oxaza-foszforint, de elsősorban 1,3,2-oxazafoszfolidint jelent.
Az R6 helyettesítő az RB helyettesítővel együtt ugyancsak egy Alk rövidszénláncú alkiléncsoportot képezhet, ez a csoport a két nitrogénatoniot előnyösen 2—4 szénatommal választja el egymástól. Ilyen csoportként például az 1,4-butiléncsoportot, az 1,3-propiléncsoportot és elsősorban az 1,2-etilén csoportot említjük meg, így R6 és RB az Ν—Ρ—N atomcsoport figyelembevételével például egy helyettesített perbidro-l,3,2-diazafoszfepint vagy perhidro-l,3,2-diaza-foszforint, de elsősorban 1,3,2-diaza-foszfolidint jelent.
A sóképzésre alkabnas (I) általános képletű vegyültek — vagyis ahol X jelentése hidroxilcsoport - bázisokkal képezett sói például fémsók, így alkálifémsók, mint pi. kálium- vagy nátriumsók, vagy alkáliföldfémsók, mint pl. magnézium- vagy kalciumsók, továbbá ainmőniumsók, valamint primer, szekunder vagy tercier (egy vagy több egyenérték sav lekötésére képes) szerves bázisokkal, mint pl. etil-aminnal, 2-amino-etancllal, dietil-aminnal, imino-dietanollal, trietil-aminnai, 2-(dietil-amino)-etanollal, nitrilo-írietanollal vagy piridinnel, illetőleg 1,2-etán-diaminnal képezett sók lehetnek. Előnyösek a megfelelő, gyógyszerészeti szempontból elfogadható, nem toxikus sók.
Az (I) általános képletű vegyületeknek az a szénatomja, amely az R4 helyettesítővel van helyettesítve, továbbá az R3 helyettesítőt hordozó szénatom, amennyiben R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő, aszimmetrikusan szubsztituált szénatom. Ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyűletek izomerelegyek, így például racemátelegyek (diasztereomerek elegye) formájában, vagy tiszta izomerek, mint például tiszta racemátok, illetve optikai antipódok alakjában egyaránt előfordulhatnak.
Az (í) általános képletíí vegyűletek és ezen vegyültek sói ríjak és értékes farmakológiai tulajdonságokkal, különösen daganatellenes hatással rendelkeznek. A daganatgátló hatást állatkísérletekben mutattuk ki, például 10-250 mg/kg hatóanyag orális vagy parenterális, mint pl. intraperitoneális vagy szubkután beadásával. Ezt elvégeztük például egerek Ebrlich-karcinóniáján [trnnszplantátum: 1X106 sejt (ascites) intraperitoneálisan, nőstény NMRI-egereknekj; patkányok Walker-25 6-karcinoszarkómáján [transzplantátum: 0,5 ml a szolid tumor Hank-oldattal készített szuszpenziójából, hím Wistar-patkányoknak szubkután vagy intramuszkulárisan beadva]; patkányok.R 3240 AC jelű átültethető emlőadenokarcinóináján [transzplantátum: 0,5 ml a szolid
191 429 tumor Hank-oldattal készített szuszpenziójából, nőstény patkányoknak (Fischer) szubkután vagy intramuszkulárisan beadva]; egerek szubkután átültetett B 16-melanómáján [transzplantátum :0,2 ml Hank-oldattal készített daganat-szuszpenzió, szubkután]; valamint patkányok 7,12-dimetil-beuz[a]antracénnel (DMBA) indulálí emlőkarcinómáján. Az utóbbi kísérletnél a daganatot 1 ml szezámolajban lévő 15 mg DMBA perorálís beadásával indukáltunk 50 napos nőstény Sprague-Dawley patkányokon, amikoris 6—8 héttel később multiplex daganatok keletkezését lehetett megállapítani.
így például a multiplex, hormonfüggő, DMBA-val indukált emlődaganatos patkányoknál (Sprague—Dawleyféle nőstények) a találmány szerinti vegyületekkel, mint pl. a foszforsav-dimetil-amid-metil-észter-[3-metil2-[[5metil-3-(2-metil-allil)-4-oxo-2-tiazolidmilidén]-hidrazono]-4-oxo-5-tiazoIidiniíj-észterreI (1. Példa) és a foszforsav-dimetil-amid-[3-mctil-2-[[5-metil-3-(2-metil-alli')4-oxo-2-tiazolidiiiilidén j-hidrazono]-4 -oxo-5-tiazolidinil]észter nátriumsójával (4. Példa) végzett kezelés eredményeképpen a tumor növekedésének jelentős gátlását és a tumor visszafejlődését tudtuk kimutatni. Az adagolás 30X25 mg/kg orálisan, illetve 30X10 mg/kg szubkután; az alkalmazott módszer pedig Κ. H. Schmidt-Ruppin és szerzőtársai, Experientia, 29, 823—825 (1973) metodikája volt. Mind az orális, mind a szubkután kezelés tartósan meggátolta újabb daganatok kifejlődését.
A szubkután transzplantált B 16-melanoma növekedését egereken a találmány szerinti vegyületekkel végzett kezelés igen erősen gátolta. A kezelés összesen 10 alkalommal (hetenként ötször, két héten keresztül) történt, 250 mg/kg, illetve 125 mg/kg orálisan beadott vegyülettel és a gátlás mértéke például foszforsav-dímetii-amidmetil-észter-[3-metil-2-[[5-metil-3-(2-metil-al]il)-4-oxo-2tiazolidinilidén]-hidrazono]-4-oxo-5-tiazolidinil]-észter alkalmazása esetén 53 %, illetőleg 42% volt.
Erős daganatellenes hatásukhoz képest a találmány szerinti vegyületek toxieitása és mellékhatásai csekélyek, vagy legfeljebb mérsékeltnek mondhatók. így a foszforsav-dimetÍl-aniid-metil-észter-[3-metil-2-[[5-metil3-(2-metil-allil)-4-oxo-2-tiazolidinilidén]-hidrazono]-4-oxo-5-tiazolidinii]-észter egyszeri maximális tolerált dózisa egereken 1250—2500 mg/kg (p. o.) és 500—1250 mg/kg (i. p.). Λ foszforsav-diiiietil-aiiiid-[3-iiietil-2-[[5-metii-3-(2-inetiíallil)-4-oxo-2-tiazolidinilidén]-ludrazono]-4-oxo-5-tiazolidinil]-észter nátriumsójának esetében ez az érték mind az orális, mind az intraperitoneális alkalmazásnál 2500 mg/kg felett van.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket ennélfogva önmagukban, vagy különösen gyógyszerkészítmények formájában, hormonoktól függő és hormonoktól független daganatos betegségek kezelésére lehet alkalmazni melegvérűeken. Különösen alkalmasak az emlőkarcinóma és a prosztatakarcinóma kezelésére, amit a terápiásán hatásos dózis enterális - főleg orális vagy parenterális úton történő beadásával valósítunk meg.
A találmány főleg az olyan (I) általános képletű vegyületekre és ezek közül az R7 helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó vegyületek sóira vonatkozik, ahol az R) és R2 helyettesítők közül az egyik egy 3 vagy 4 szénatomos és a 2,3-helyzetben telítetlen alkenilcsoport vagy alkinilcsoport, míg a másik egy ugyanilyen csoportot vagy legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoportot jelent; R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport; R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, egyszeresen vagy kétszeresen halogénezett 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy 2—4 szénatomos alkenilcsoport; X egy -OR7 vagy egy -NR8R9 általános képiéül csoport, melyekben R7 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R8 és R9 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportrt jelent; vagy pedig az R6 helyettesítő az R7 vagy az Rs helyettesítővel együtt 2—4 szénatomos alkiléncsoportot alkot.
A találmány különös módon azokra az (I) általános képletű vegyületekre és ezek közül az R7 helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó vegyületek és sóira vonatkozik, ahol az Rj és R2 helyettesítők közül az egyik allilcsoport, 1-metil-allil-csoport, 2-metil-allil-csoport vagy 2-propinil-csoport, míg a másik valamelyik előbb felsorolt csoportot vagy metilcsoportot jelent; R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy n etilcsoport; Rs és R6 jelentése egymástól függetlenül h drogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy klóratommal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített 1 -4 szénatomos alkilcsoport; X egy —OR7 vagy egy -NR8R9 általános képletű csoport, melyekben R7 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R8 és P9 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 s::énatomos alkilcsoportot jelent; vagy pedig az R6 helyettesítő az R7 vagy az R8 helyettesítővel együtt 2-4 sz,énatomos alkiléncsoportot alkot.
A találmány elsősorban azokra az (1) általános képit tü vegyületekre és ezek közül az R7 helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó vegyületek sóira vonatkozik, a ιοί Rt és R2 közül az egyik aŰiicsoportot vagy 2-metilaáil-csoportot, míg a másik metilcsoportot jelent; R3 hidrogénatom vagy metilcsoport; R4 hidrogénatom; F 5 és R6 egymástól függetlenül hidrogénatom, metilc ;oport vagy 2-kíór-ctil-csoport; X egy —OR7 vagy egy - NR8R9 általános képletű csoportot képvisel, melyekben R7, R8 és R9 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; vagy pedig R6 az R7 helyettesítővel együtt etiléncsoportot jelent, amely az Ο—Ρ—N atomcsoporttal együttesen egy öttagú gyűrűt alkot, illetve R6 az R8 helyettesítővel együtt etiléncsoportot jelent, amely az N-P—N atomcsoporttal együttesen egy öttagú gyűrűt alkot.
A találmány legelsősorban azokra az (I) általános bépletű vegyületekre és ezek közül az R7 helyettesítől· ént hidrogénatomot tartalmazó vegyületek sóira vonatkozik, ahcl az Rt és R2 helyettesítők közül az egyik aililcsoportot vagy 2-metil-allil-csoportot és a másik ? betűcsoportot jelent; R3 hidrogénatom vagy metiltsöpört; R4 hidrogénatom; Rs és R6 metilcsoport; X jelentése -OR7 általános képletű csoport, melyben R7 hidrogénatom vagy metilcsoport; vagy pedig R6 az R7 helyettesítővel együtt etiléncsoportot jelent, amely íz Ο—P-N atomcsoporttal együttesen egy öttagú gyűrűt : lkot.
Mindezeken túlmenően a találmány az (I) általános képletű vegyületek tiszta optikai antipódjaira, továbbá ez ilyen optikai antipódokból álló elegyekre, mint például a racemátokra és a diasztereomer-elegyekre is vonatkozik.
A találmány kiemelkedően a kiviteli példákban leírt vegyületekre és sóikra, főleg a sóképzésre alkalmas vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóira, 3
-3191 429 így például alkálifémsóira vonatkozik. Ezek közül kiemeljük a foszforsav-dimetil-amid-metilészter-[3-metil-2-[[5metil-3-(2-metil-allil)-4-oxo-5-tiazolidinilidén]-hidrazono]4oxo-5-tiazolidlnil]-észtert, a foszforsav-dimetil-amid[3-metil-2-[[5-metil-3-(2-metil-allil)4-oxo-2-tiazolidin-ilidén]-hidrazono]-4-oxo-5-tiazoIidiníl]-észtert és ennek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóit, így a megfelelő alkálifémsók, mint például a nátriumsóját, továbbá a 3-meti!-2-[3-metil-2-[[5-nietil-3-(2-metil-allil)-4-oxo-2tiazolidinilidén]4iidrazono]4-oxo-5-tiazolfdin-oxi]-2-oxo1,3,2-oxaz.a-foszfolidint és a 2-[3-allÍl-2-H3-metil-4-oxo2 -1iazolidinilidén] -hidrazono] -4- oxo-5 - tiazolidin- oxi]-3metil-2 -oxo-1,3,2-oxaza-foszfolidint.
Az (I) általános képletű új vegyületeket önmagában véve ismert eljárásokkal lehet előállítani. Az említett vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk és az így kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R7 1—4 szénatomos alkilcsoport, kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk át, amelyben R7 hidrogénatomot jelent és/vagy kívánt esetben a fenti eljárással kapott sót szabad vegyületté vagy másféle sóvá alakítjuk át, és/vagy kívánt esetben a fenti eljárással kapott olyan (1) általános képletű vegyületeket, melyekben az R7 helyettesítő hidrogénatomot jelent, ezen vegyületek valamilyen sójává alakítjuk át.
A (II) általános képletű kiindulási vegyületek például a 2 405 395 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali iratból ismertek, vagy az abban leírt eljárással analóg módon előállithatók
Az (V) általános képletű vegyületekben Xo egy reakcióképes, funkcionálisan módosított hidroxilcsoportot jelent. Xo jelentése különösképpen például egy szervetlen, vagy egy szerves savval észterezett hidroxilcsopor*, vagy egy éterezett hidroxilcsoport lehet. Ilyenek például a hidrogén-halogenidekkel, vagy az aril- vagy alkánszulfonsavakkal, mint pl. p-toluolszulfonsawal, metánszulfonsawal vagy etánszulfonsawal észterezett hidroxilcsoport, illetve például az alifás, cikloalifás. aromás vagy aralifás csoportokkal,. így valamilyen megfelelő, adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoporttal éterezett hidroxilcsoport. Az utóbbiak lehetnek - többek között — aril-oxlcsoportok, mint pl. a fenoxiesoport vagy a p-míro-fenoxi-csoport, aril-(rövidszénláncú)alkoxi-csoportok, így különösen a benzil-oxi-csoporl vagy a p-nitro-benzil-oxi-csoport, továbbá rövidszénláncú alkenil-oxi-csoportok, mint pl. az allil-oxi-csoport, még továbbá egy rövidszénláncú alkoxiesoport, mint pl. a metoxiesoport, de az Xo csoport különösen egy halogénatomot, így brómatomot és mindenekelőtt klóratomot jelent.
Az (V) általános képletű kiindulási anyagok ismertek, vagy azokat az ismert vegyületekkel analóg módon elő lehet állítani.
A (II) és az (V) általános képletű vegyületek reagáltatását előnyösen valamilyen inért, különösen aprotikus szerves oldószerben, mint például metilén-dikloridban, acetonitrilben, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban valósítjuk meg és amennyiben Xo észterezett hidroxilcsoport, úgy a reakciót előnyösen egy savmegkötő szer jelenlétében folytatjuk le. Savmegkötő szerként szerves bázisokat, így például tri-(rövidszénláncú)alkil-aminokat, mint pl. etil-diizopropil-amint vagy trietil-amint, továbbá például piridint vagy imidazolt, 4 vagy pedig alkálifém-(rövidszánláncú)-alkoxidokat, mint pl. nátrium-metoxidot vagy -etoxidot használunk, de alkalmazhatunk ilyen célra szervetlen bázisokat is, mint pl. nátrium- vagy kálium-hidroxidot, vagy a reakciót egy bázisos ioncserélő jelenlétében folytatjuk le. A reakció-hőmérsékletet például kb. —10 °C és kb. 100 °C között választjuk meg és előnyösen szobahőmérsékletre vagy kissé felemelt, illetve kissé csökkentett hőmérsékleten, példának okáért kb. 0 °C és kb, 40 °C között dolgozunk és szükséges esetben a reakciót zári edényben és/vagy valamilyen inért gázatmoszféra alatt, így például nitrogénatmoszféra alatt valósítjuk meg.
Az (I) általános képletű vegyületek átalakítása másféle (I) általános képletű vegyületekké
A találmány szerinti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületeket önmagukban véve ismert módszerekkel másféle (I) általános képletű vegyületekké alakítjuk át. így azokat az (I) általános képletű vegyületeket, melyekben X egy rövidszénláncú alkoxicsoportot, különösen metoxiesoportot képvisel, ezt az. X helyettesítőt hidroxilcsoporttá lehet átalakítani. Az átalakítást úgy' végezzük, hogy az előbb említett vegyületeket valamilyen alkalmas nukleofil reagenssel reagáltatjuk, mimellett az utóbbiak előnyösen egy éterezhető hidroxilcsoportot vagy különösen merkaptocsoportot, illetve egy helyettesíthető aminocsoportot tartalmaznak, a kvaternerezhető aminocsoportot is beleértve. Ilyen reagensek - többek között — az adott esetben helyettesített ticfenolát-vegyületek, így a tiofenol valamilyen szervetlen vagy szerves bázis, mint pl. trietil-amin jelenlétében; egy alkalmas szulfid, mint pl, a dlmetil-szulfid valamilyen szulfonsav, így metil-szulfonsav jelenlétében; az alkalmas karbamid - vagy különösen tiokarbamid vegyületek, mint pl. a tiokarbamid; továbbá az alkalmas, előnyösen a szférikusán gátolt aminvegyületek, így a megfelelő rövidszénláncú alkil-aminok, mint pl. a tercbutil-ainln, a tri-(rövidszénláncú)-alkil-aminok, mint pl. a trimstil-amin, valamint az N-(rövidszénláncú)-alkil morfolinok vagy -tiomorfolinok, mint pl. az N-metilmorfolin, végül a piridin.
Egy további lehetséges átalakítás abból áll, hogy X helyettesítőként rövidszénláncú alkoxicsoportot, különösen metoxiesoportot hordozó (I) általános képletű vegyületeket átalakítunk X helyettesítőként hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké és ezt HalSi(R)3 általános képletű halogénszilánokkal végzett reakcióval, majd az elsődleges reakcióterinék — vagyis a kapott szilil-észter - lűdrolizálásáva! valósítjuk meg. Mind a HalSi(R)3 általános képletű halogén-szilánokat, mind ezen reagensek alkalmazását az előbbiekben már ismertettük.
Ezen túlmenően a fent nevezett (I) általános képletű észterekből megkaphatjuk a megfelelő (1) általános képletű savakat (X jelentése hidroxilcsoport), amennyiben valamilyen (I) általános képletű rövidszénláncú alkil-észtert (X jelentése rövidszénláncú alkoxiesoport), különösen metil-észtert fázistranszfer-körülmények között dezalkilezünk. Erre a célra reagensként alkálifémhalogenidek, így pl. nátrium-klorid vagy nátrium-bromid és/vagy kvaterner ammóniumsók, mint pl. benzil-trletil-ainmónium-klorid vagy -bromid jönnek tekintetbe. A halogénaniont ekvimoláris mennyiségben kell alkal-41
191 429 mázni, az ammóniumsó katalitikus mennyiségűre csökkenthető, amennyiben egy alkálifém-hálogenid halogénanionokat szolgáltat. Oldószerként az aprotonos poláris oldószerek, mint pl. az aceton, az acetonitril vagy a dimetil-formamid, vagy pedig az aprotonos apoláris oldószerek, mint pl. a benzol vagy a toluol alkalmasak. Előnyösen felemelt hőmérsékleten, így például 30 °C és 100 °C között dolgozunk.
A fenti reakciókat önmagában véve ismert módon, oldószer alkalmazása nélkül, azonban előnyösen valamilyen alkalmas inért oldószer, így egy adott esetben halogénezett szénhidrogén, mint pl. benzol vagy metiléndiklorid, valamilyen rövidszénláncú alkanol, mint pl. metanol, továbbá dimetil-szulfoxid vagy acetonitril, illetve ilyenekből álló oldószerelegy jelenlétében valósítjuk meg és rendszerint enyhe reakciókörülményeket alkalmazunk. Az előnyös reakcióhőmérséklet kb. -10 °C és kb. 100 °C között van, de főleg szobahőmérsékleten vagy enyhén felemelt hőmérsékleten dolgozunk, ami kb. 50 öC-ig terjed. Szükséges esetben a reakciót zárt edényben, és/vagy valamilyen inért gázatmoszférában, példának okáért nitrogénatmoszféra alatt valósítjuk meg. Λ reakcióterméket szabad sav formájában lehet elkülöníteni, vagy azokat közvetlenük sókká, például alkálifémsókká alakítjuk át.
A sóképzésre alkalmas (I) általános képletű vegyületeknek a találmány szerinti sóit önmagában véve ismert módon, így például egy savas reagenssel, mint pl. egy savval végzett kezeléssel szabad vegyületté, vagy átsózással másféle sóvá lehet átalakítani.
A sóképzésre alkalmas (I) általános képletű vegyületek sóit, különösen az ilyen vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóit (pl. az előbbiekben megnevezett sókat) önmagában véve ismert módszerekkel, így a vegyületnek valamilyen alkalmas bázissal, mint pl. egy alkálifém-hidroxiddal, ammóniával vagy egy sóképzésre alkalmas aminnal végzett kezelésével állíthatjuk elő.
A találmány az eljárás azon kiviteli módjaira is vonatkozik, amikor valamelyik kiindulási anyagot az adott reakciókörülmények között alakítjuk ki, vagy amikor az egyik reakciókomponenst adott esetben valamilyen sója alakjában alkalmazzuk.
A találmány szerinti reakciók gyakorlati megvalósítása során célszerűen olyan kiindulási vegyűleteket használunk, melyekből a leírás bevezető részében különösen kiemelt végtermék-családokat és egészen különös módon a speciálisan leírt és kiemelt egyes végtermékeket kapjuk meg.
Az eljárás során a köztitermékként keletkezett vegyiileteket kiindulási anyagként alkalmazhatjuk, és a hátralévő reakciólépéseket ezekkel folytathatjuk le. Ezen túlmenően a kiindulási anyagokat származékai alakjában is használhatjuk, vagy azokat adott esetben a reakció körülményei között in situ alakítjuk ki.
Az új vegyületek farmakológiailag aktív különösen karcinosztatikusan aktív vegyületként történő alkalmazása is a jelen találmány tárgyához tartozik. Az alkalmazásra kerülő vegyületek napi adagja a fajtától, az életkortól, az egyéni állapottól és a beadás módjától függően kb. 2 mg - kb. 250 mg, különösen kb. 5 mg - kb. 100 ing testsúlykilogrammonként, emlősök számára. Ez a napi adag a megadott értékeken belül parenterális beadás, mint pl. intramuszkuláris vagy szubkután injekció, illetve intravénás infúzió esetén általában véve alacsonyabb, mint enterális, vagyis orális vagy rektális alkalmazás esetén. Az (I) általános képletű vegyűleteket, valamint a sóképzésre alkalmas tulajdonsággal rendelkező (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóit orális vagy rektális úton előnyösen adagolási egységek, mint pl. tabletták, drazsék vagy kapszulák, illetőleg szuppozitóriumok formájábin adjuk be, míg a parenterális alkalmazás különösen hjekciós úton beadható oldatok, emulziók vagy szuszpenziók, illetve infúziós oldatok alakjában történik, n (mellett elsősorban az olyan okiatok jönnek tekintttbe, melyek az említett vegyületek sóit tartalmazzák.
Ugyancsak a találmány tárgyához tartozik azok az enterális úton, mint pl. orálisan vagy rektálisan, illetve pirenterálisan beadható gyógyszerkészítmények előállítása is, melyek valamely (1) általános képletű vegyületből vagy a sóképző tulajdonsággal rendelkező (1) á'talános képletű vegyület valamilyen gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójából terápiásán hatásos nenny iséget tartalmaznak, adott esetben valamilyen gyógyszerészetileg alkalmas hordozóanyaggal vagy ilyen hordozóanyagokból álló keverékkel együtt. A hordozóanyagok szervetlen vagy szerves és szilárd, vagy folyékony halmazállapotú anyagok lehelnek. Λ megfelelő adagolási egységek, különösen az orális beadás coljaira alkalmas készítmények, mint pl. a drazsék, a tabletták vagy a kapszulák előnyösen kb. 50 mg - kb. 530 mg-ot, különösen kb. 100 mg — 400 mg-ot tartalmaznak az (I) általános képletű vegyület(ek)ből vagy a sóképzésre alkalmas (I) általános képletű vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sójából, a gyógyszerészeti szempontból alkalmas hordozóanyagokkal együtt.
Alkalmas hordozóanyagok elsősorban a töltőanyagok. Ilyenek például a cukorféleségek, mint pl. a laktóz, a szacharóz, a mannit és a szorbit; a cellulózkészítmények és/vagy kalcium-foszfátok, mint pl. a trikalc um-foszfát vagy a kalcium-hidrogén-foszfát; továbbá a kötőanyagok, mint pl. a keményítőcsirizek, melyeket k rkoricakeményítőből, búzakeményítőből, rizskeményítóből vagy burgonyakeményítőből lehet készíteni, a zselatin, a traganat, a metilcellulóz és/vagy kívánt esetbon a szétesést elősegítő szerek, így a fent említett koményítőféleségek, továbbá a karboxilmetil-keményítő, a térhálósított polivinilpirrolidon, az agar, az alginsav vigy valamilyen sója, mint pl. a nátrium-alginát. A segédaiyagok közül elsősorban a csúszásszabályozó- és kenőaiyagokat említjük meg, ilyen pl. a kovasav, a talkum, a sztearinsav és sói, így például a magnézium-sztearát vigy a kalcium-sztearát és/vagy a polietilénglikol. A drazsémagokat megfelelő bevonattal látjuk cl, ezek a lőtt esetben a gyomorsavval szemben ellenállók lehetnek. Ezekhez a bevonatokhoz - egyebek mellett — tömény cukoroldatokat használunk, melyek adott esetben még gumiarábikumot, talkumot, polivinilpirrolidont, polietilénglikolt és/vagy titán-dioxidot is tartalmaztuk, de megfelelő szerves oldószerben vagy ilyen oldószerek elegyében oldott lakkot is alkalmazhatunk. A g/omorsawal szemben ellenálló bevonatok készítéséhez a; erre alkalmas cellulózszármazékok, így pl. az acetilcrllulóz-ftalát vagy hidroxipropil-metilcellulóz-ftalát oldatát használjuk. A tablettákhoz illetve a drazsébevonatokhoz színezékeket vagy pigmenteket is lehet alni, pl. a különböző batóanyagtartalmú készítmények azonosítása vagy megjelölése céljából.
További orálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények a zselatinból készült összedugható kapszulák, 5
191 429 valamint a zselatinból és valamilyen lágyítóból, így pl. glicerinből vagy szorbitból készült lágy, zárt kapszulák. Az összerakható kapszulák a hatóanyagot granulátum formájában tartalmazzák, ami pl. valamilyen töltőanyaggal, így laktózzal, vagy valamilyen kötőanyaggal, így keményítőféleségekkel és/vagy csúsztatószerekkel, így talkummal vagy magnézium-sztearáttal készült, és adott esetben stabilizálószerekkel lehet összekeverve. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen valamilyen alkalmas folyadékban, így folyékony zsírokban (olajokban), paraffinolajban vagy folyékony polietilénglikolban van oldva vagy szuszpendálva és az ilyen oldatok vagy szuszpenziók is tartalmazhatnak stabilizálószereket.
Rektálisan alkalmazható gyógyszerkészítményként például a szuppozitóriumok jönnek tekintetbe; ezek a hatóanyag és valamilyen szuppozitórium-alapmassza kombinációjából állnak. Szuppozitórium-alapmassza céljaira alkalmasak pl. bizonyos természetes eredetű vagy szintetikus trigliceridek, egyes paraffin szénhidrogének, polietilénglikolok és magasabb molekulasúlyéi alkanolok. Alkalmazhatunk még zselatin-végbélkapszulákat is, ezek a hatóanyag és egy alapmassza kombinációját tartalmazzák. Ilyen alapmasszaként például folyékony trigliceridek, polietilénglikolok vagy paraffin szénhidrogének jönnek tekintetbe.
Parenterális alkalmazásra elsősorban a vízoldható formában, mint például vízoldható só formájában lévő hatóanyag vizes oldata alkalmas. Alkalmasak még a hatóanyagból készített szuszpenziók, így a megfelelő és injekciós úton beadható olajos szuszpenziók is, melyek előállításához alkalmas lipofil oldószereket vagy vehikulumokat, mint pl. zsíijeÜegű olajokat, példának okáért szezámolajat vagy szintetikusan előállított zsirsav-észtereket, mint pl. etil-oieátot, vagy trigiicerideket használunk. További parenterális gyógyszerkészítmények az injekciós úton beadható vizes szuszpenziók, melyek viszkozitást növelő anyagokat, mint pl. nátrium-karboximetil-cellulózt, szorbitot és/vagy dextránt, valamint adott esetben még valamilyen stabílizátort is tartalmaznak.
A jelen találmány szerinti gyógyszerkészítményeket önmagukban véve ismert módszerekkel, így például a szokásos keverési, granuláló, drazsírozó, oldó vagy liofilizáló eljárásokkal állítjuk elő. így például az orális alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot szilárd hordozóanyagokkal kombináljuk, az így kapott keveréket adott esetben granuláljuk, majd a keverékből, illetőleg a granulátumból — kívánt és szükséges esetben megfelelő segédanyagok hozzátétele után — tablettákat vagy drazsémagokat készítünk,
Az alábbiakban következő példák a fentiekben leírt találmányt közelebbről megmagyarázzák, de a találmány terjedelmét semmiképp sem korlátozzák. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokokban adjuk meg.
1. Példa g (0,10 mól) 5-hidroxi-3-metil-2-[[5-metil-3-(2metil-allil)-4-oxo-2-tiazolidinilidén]-hidrazono]-4-tiazolidinon és 43 ml etil-diizopropil-aniin 250 ml metiléndikloriddal készített oldatához keverés közben 23,6 g (0,15 mól) foszforsav-klorid-dimetil-amid-metil-észtert csepegtetünk. A reakciót 25 °C hőmérsékleten 24 óra hosszat folytatjuk, majd az elegyhez 100 ml 0 °C-os 6 vizet adunk. 5 percig tartó erőteljes keverés után a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vízsugárszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. Így maradékul foszforsav-dimetil-amidmetil-észter-í3-metil-2-[[5-nietil-3-(2-metil-aIlil)-4-oxo-2tiazo lidinili d én] -hidrazono] -4-oxo -5 -tiazolidinil] -észtert kapunk. Olvadáspont: 126—128 °C.
IR (CHjCij): 1735 (s), 1610 (s), 1375 (m), 1320 (m), 1045 (m),995 (s) cm ' és mások.
2. Példa g (0,10 mól) roszforsav-diiiictil-ainid-inetil-észter[3-inetil-2-l[5-nietil-3-(2-iiietil-allll)-4-oxo-2-tiazolidinílidén]-hidrazono]-4-oxo-5-tiazolidinil]-észtert tisztított niírogénatmoszféra alatt feloldunk 100 ml dioxánban és ehhez keverés közben 22 g (0,30 mól) terc-butilarnínt adunk. Az elegyet összesen 15 órán át 50 °C hőmérsékleten keveijük, a termék kb. 12 óra elteltével kezd kiválni. A reakcióelegyhez 100 ml dietil-étert adunk. A Foszforsav-dinietil-amÍd-[3-mctil-2-[[5-metil-3(2-metil-allil)-4-oxo-2-tiazolidinilidén]-hidrazono]-4-oxo5-tiazolidinil]-észter terc-butil-ammőniumsója kiválik az elegyből, ezt leszívatjuk és kevés dietil-éterrel utánamossuk. Olvadáspont: 184 °C (bomlás).
IR (KBr): 1730 (s), 1605 (ss), 1375 (in), 1315 (m), 1220 (s), 1060 (s), 1015 (m), 990 (m) cm 1 és mások.
3. Példa
50,8 g (0,10mól)foszforsav-dímetil-amid-[3-metiI-2[[5-metil-3-(2-nietil-allil)-4-oxo-2-tiazolidinilidén]-hidrazono]-4-oxo-5-tiazolidinil]-észter-terc-butil-ammóniumsót feloldunk 250 ml jégecetben és ehhez 15 perc leforgása alatt, keverés közben hozzáadunk 20 ml jégecetben oldott 9,90 g (0,103 mól) metánszulfonsavat. A termék kiválása azonnal megkezdődik. Az elegyet még 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd a foszforsavdimetilamid-[3-metil-2-[[5-metil-3-(2-metil-allil)-4-oxo-2tiazolidinilidén] -hidrazono] -4- oxo -5 - tiazolidinil]- észtert leszívatjuk és azt 50 inl jégecettel és 150 ml dietil-éterrel utánamossuk.
4. Példa
4,4 g (0,01 mól) foszforsav-dimetil-amid-[3-metil-2[í5-metil-3-(2-metil-allil)-4-oxo-2-tiazolidinilidén]-hidrazono]-4-oxo-5-tiazolidinil]-észtert feloldunk 50 ml metanolban, majd az oldathoz keverés közben 0,23 g (0,01 mól) nátriumból és 5 ml metanolból készített nátrium-metoxid-oldatot adunk. A reakcióelegyhez ezután dietil-étert adunk, ennek eredményeképpen kiválik a foszforsav-dimetil-amid-[3-metil-2-[[5-metil-3-(2-metilallil)-4-oxo-2-tiazolidinilidén]-hidrazono]-4-oxo-5-tiazolidinil]-észter nátriumsója. Ezt leszívatjuk, kevés dietiléterrel utánamossuk, majd 15 óra hosszat, igen nagy vákuumban, 50 °C-on megszárítjuk.
IR (KBr): 1730 (s), 1615 (s), 1430 (m), 1385 (s), 1325 (m), 1240 (s), 1075 (s), 1020 (m), 990 (m), 840 (in), 750 (m), 735 (m) cm-1.
191 429
5. Példa
4,5 g (0,01 mól) foszforsav-dimetil-amid-metil-észter[3- metil -2~U 5 - metil -3-(2- metil allil) -4- oxo -2 -tiazolidinílidén]-hidrazoi:o]-4-oxo-5'íiazolidinilJ-észter 25 ml 2propanollal készített szuszpenziójához hozzáadunk 2,2 g (0,02 mól) tiofenolt. Ezután keverés közben hozzácsepegtetünk 3,04 ml (0,03 mól) trietil-amint, miközben a reakcíóelegy hőmérséklete 30 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet 40 °C-ra melegítjük amíg az oldat feltisztul, ezután szobahőmérsékletre hűtjük és 24 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet ezután 5 °C-ra lehűtjük és hozzácsepegtetünk 4 mi 2,5 n metanolos nátriummetilát-oldatot, ennek hatására egy kocsonyás csapadék képződik. Az elegyet 25 ml éterrel hígítjuk,majd leszívatjuk. így megkapjuk a foszforsav-dimetil-amid-(3-metil-2[[5 - metil -3-(2-metil - allil)-4-oxo-2-tiazolidinilidén] -hidrazono]-4-oxo-5-tiazolidinil]-észter nátriumsóját, melyet metanol és 2-propanol elegyéből átkristályosítunk. Olvadáspont: 201 °C (bomlás).
IR (KBr). 1730 (s), 1615 (s), 1430 (m), 1385 (tn), 1325 (m), 1240 (s), 1075 (s), 1020 (m), 990 (m), 925 (m), 840 (m), 750 (m), 735 (m) cm l·
6. Példa ml metílén-dikloridban oldott 6,6 g (0,02 mól) 5-hidroxi -3-metil-2-[[5 - metil-3-(2-metil-allil)-4-oxo-2-tiazoüdinilidén] -hidrazono]-4-tiazolidinonhoz nitrogénatmoszféra alatt végzett keverés közben hozzáadunk 4,7 g (0,03 mól) 2-klór-2-metiI-l,3,2-oxaza~foszfolidin-2-oxidot [előállítva A. Takamizawa és társai, Chem. Pharm. Bull, 25, 2900 (1977) szerint]. Az így kapott elegyhez 3 °C hőmérsékleten, 15 perc leforgása alatt hozzácsepegtetünk 10 ml metilén-dikloridban oldott 3,35 ml (0,024 mól, 2,43 g) trietil-amint. Ezután a reakcióelegyet 90 percig jégfürdővel végzett hűtés közben, majd 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, ezt követően 100 ml dietil-étert adunk hozzá és az elegyet egy választótölcsérben két ízben, alkalmanként 100 mi vízzel kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vizsugárszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. Maradékként 3-metíl-2-[3-meti!-2-[[5 melil-3(2-metil-ailil)-4-oxo-2-tiazolidinilídén]-hidrazono]-4-oxo5-tiazolidin-oxi]-2-oxo-l,3,2-oxaza-foszfolidint kapunk és ezt tisztítás céljábó! metilén-diklorid - izopropanol elegyből átkristályosítjuk. Olvadáspont: 158-160 °C.
IR (CH2C1j): 1740, 1615, 1380, 1045, 1005, 940, 845 cm”1.
7. Példa
Á 6. Példában leírtakkal analóg módon, 7,5 g (0,025 mól) 3-aHil-5-hidroxi-2-[[3-metil-4-oxo-2-tiazolidinilidén]-hidrazono]-4-tiazolidinonbói, 7,8 g (0,05 mól) 2klór-3-metil-l ,3,2-oxaza-foszlolidin-2-oxldbö! ás 4,53 ml (0,0325 mól) trietil-aminból kiindulva, ,50 ml metiléndikloridban végzett reakcióval 2-[3-allil-2-[[3-xnetil-4-oxo2-tiazolidinilidén] -hidrazono] -4-oxo -5 -tiazolidin-oxiJ-3metil-2-oxo-l,3,2-oxaza-foszfolidint állítunk elő. Olvadáspont: 184-185 °C.
IR (CH2C12): 1740, 1650, 1380, 1040, 1005, 940, 845 cm *.
8. Példa
Az előző példánkban leírtakkal analóg módon még az alábbiakban felsorolt, találmány szerinti vegyületeket állítjuk elő:
roszforsav-di-(2-klór-etil)-ainid-[3-inctil-2-[[5-inetÍl-3(2-metil-allil)-4-oxo-2-tiazolidinilidén]-hidrazono]-4-oxo5 tiazolidinilj-észter és sói, foszforsav-di-(2-klór-etil)-amid-metil-észter-[3-metil-2[15-metil-3-(2-meíil-allil)-4-oxo-2-tiazolidinilidén]-hidrazono]-4-oxo-5-tiazolidinil]-észter, IR: 1740,1615, 1380, 1040,1000 cm”1, foszforsav-bisz-dimetil-amid-(3-metil-2-[[5-metil-3-(2iiietil-aHil)-4-oxo-2-tiazolidinilidéii]-liidrazoiio]-4-oxo-5tazolidinilj-észter, IR: 1740, 1610, 1375, 1045, 1005 cm”1, foszforsav-di-(2-klór-etil)-amid-dimetil-amid-[3-metil2-[[5-nietil-3-(2-metil-allil)-4-oxo-2-tiazolidinilidén]-hidraz3iio]-4-oxo-5-tiazolidinil]-észter, ÍR: 1740,1615, 1380, 1040,1005 cm-1,
2-[3-(ineti!-2-[[5-inetil-3-(2-meti’-allil)-4-oxo-2-tiazolicinilidén]-liidrazono]-4 -oxo-5-tiazclidin-oxij-2 -oxo-1,3,2cxaza-foszfolidin, IR: 1740, 1615, 1380, 1040, 1005, S40,845 cm”1,
2-[3-metil-2-[[5-metil-3-(2-meíil-allil)-4-oxo-2-tÍazolidini'idén]-hidrazono]-4-ox o-5 -tiazoJidin-oxij-2 -oxo-1,3,2éiaza-foszfolidin, ÍR: 1740, 1615, 1375, 1040, 1000 cm 1 és
1,3-dimetil-2-[3-metil-2-[[5 -metil-3-(2-metil-allil)-4cxo-2-tiazo!idini)idén]-hidrazorio]4-oxo-5-tiazolidincxi]-2-oxo-l,3,2-d!aza-foszfolidin, IR: 1740,1615,1380, 1040,1005 cm”1.
9. Példa
Hatóanyagként 300 mg íószforsav-dimetÍÍ-amid-[3-met:!-2-[[5-metil-3-(2-metil-ailíl)-4-oxo-2-tiazolidinilidcn]í idrazono]-4-oxo-5-tiazo!id!nil]-észter-nátriumsót tarfali lazó, lakkbevonatú tablettákat az alábbiak szerint lehet előállítani:
Összetétel (10 000 tablettához):
I’oszforsav-dimetit-amid-(3-metil-2-ll5-nietil?-(2-metil-a!lil)-4-oxo-2-tiazolidinilÍdén]1 idrazono]-4 -oxo-5-tiazolidinil]-észterrátriumsó 3000,0 g
Kukoricakeményítő 630,0 g
Kolloid kovasav 200,0 g
Magnézium-sztearát 20,0 g
Sztearinsav 50,0 g
Nátrium-karboximetil-keményítő 250,0 g víz q.s.
A foszforsav-dimetil-amid -[3-metil-2-[[5-mefil-3-(2nietil-allil)-4-oxo-2-tiazolidinilidén]-hidrazonol-4-oxo-5liazolldinilj-észter-nátriimisó, 50 g kukoricakcményítő és a kolloid kovasav keverékét 250 g kukoricakeményítőböl 2,2 kg sómentesített vízzel készített keményítőcsirizzel egy nedves masszává dolgozzuk fel. Ezt a masszát átdolgozzuk egy 3 mm lyukbőségű szitán és ezt követően 30 percig 45 °C-on szárítjuk egy örvényáramú fluidizációs szárítóberendezésben. A száraz granulátumot ezután átnyomjuk egy olyan szítán, melynek lyukbősége 7
-7191 429 mm és ezt összekeverjük 330 g kukoricakeményítőből, a magnézium-sztearátból, a sztearinsavból és a nátrium-karboximetÍI-keményítőből álló és ugyancsak 1 mm lyukbőségű szitán átdolgozott keverékkel. Ebből a keverékből gyengén ívelt formájú tablettákat sajtolunk.
A sajtolással kapott magokat ezután bevonattal látjuk el olymódon, hogy azokat egy 45 cm átmérőjű drazsirozó üstben 20 g sellak és 40 g hidroxi-propilmetil-cellulóz (alacsony viszkozitású) 110 g metanollal és 1350 g metilcn-dikloriddal készített oldatával 30 percig egyenletesen bepermetezzük, miközben a bevont tablettákat 60 °C hőmérsékletű levegő egyidejű befúvatásával megszárítjuk.
A nevezett hatóanyag helyett ugyanilyen mennyiségben más hatóanyagokat, mint például:
foszforsav-dimetil-amid-metil-észter-[3-metil-2-[[5-metil-3-(2-metil-allil)-4-oxo-2-tiazolidinilidén]-hidrazono]-4oxo-5-tiazoíidinil]-észtert, foszforsav-dinieti!-amid-[3-metil-2-[l5-inctil-3-(2-mctil-allil)-4-oxo-2-tiazolidiiiilidón 1liidrazono]-4-oxo-5-tiazolidinil]-észter terc-butil-ammóniumsót vagy foszforsav-diinetil-amid-[3-metil-2-[[5metil-3-(2-metil-allii)4-oxo-2-tiazoIidinilidén]-hidrazono]4-oxo-5-tiazolidinil]-észtert is alkalmazhatunk; ezek a vegyületek a korábbi példákban szerepelnek.
10. Példa
Foszforsav-dimetil-amid-[3-metil-2-[[5-metil-3-(2-metil-allil)-4-oxo-2-tiazolidinilidén]-hidrazono]-4-oxo-5-tiazolidinil]-észter-nátriumsót és rizskeményítőt összekeverünk és a keveréket keményzselatinból készült kapszulákba töltjük olymódon, hogy egy-egy kapszulába 300 mg hatóanyag kerüljön.
A nevezett hatóanyag helyett ugyanilyen mennyiségben másféle hatóanyagot, így például a foszforsav-dinietil-amid-[3-metil-2-n5-metjl-3-(2-meti!-allil)-4-oxo-2tiazolidinilidén] -Iiidrazono]-4- oxo-5-tiazo!idinil]-észter terc-butil-ammóniumsóját is használhatjuk. Ez a vegyület egy korábbi példában részletesen ismertetve van.
11. Példa
Steril vízzel 4%-os vizes oldatot készítünk a foszforsav-dimetil-amid [3-inetil-2-[[5-nietil-3-(2-me til-allil)-4oxo -2 - tiazolidinilidén]-hidrazono]-4- oxo -5 - tiazolid inil ]észter nátriumsójából. Az oldatból ampullánként 5 ml-t (ez 200 mg hatóanyagnak felel meg) letöltünk, ezután az ampullákat lezárjuk és ellenőrizzük.
A fenti hatóanyag helyett ugyanilyen mennyiségű másféle hatóanyagot, így például a foszforsav-dimetilamid-[3-nietil-2-[[5-metil-3-(2-metil-a!!il)-4-oxo-2-tiazolidinilidén]-hidrazono]-4-oxo-5-tiazolidinil]-észtér terc-butil-ammóniumsóját is használhatjuk; a vegyületet egy korábbi példában már leírtuk.
Claims (11)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletü vegyületek - ebben a képletbenRj és R2 közül az egyik 3 vagy 4 szénatomos és a 2,3helyzetben telítetlen alkenil- vagy alkinilcsoport, míg a.másik egy ugyanilyen csoport, vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport;R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent;R5 és R6 egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, halogénezett 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 2—4 szénatomos alkenilcsoport;X jelentése -OR7 vagy -NR8R9 általános képletü csoport, aholR7 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;R8 és Rg egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport ; vagyR6 az R7 vagy az Rr helyettesítővel együtt egy olyan 1—4 szénatomos alkiléncsoportot jelent, amely adott esetben oxigén-, kén- vagy nitrogénatommal van megszakítva — továbbá az R7 helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képlelű vegyületek sói, valamint az (I) általános képletü vegyületek tiszta izomerjei és ezen izomerek elegyei előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletü vegyületet egy (V) általános képletü vegyülettel — a képletben Xo halogénatomot jelent — reagáltatunk és az így kapott olyan (I) általános képletü vegyületet, amelyben R7 1-4 szénatomos alkilcsoport, kívánt esetben olyan (1) általános képletü vegyületté alakítjuk át, ahol R7 hidrogénatom, és/vagy kívánt esetben a fenti eljárással kapott sót szabad vegyületté vagy másféle sóvá alakítjuk át, és/vagy kívánt esetben a fenti eljárással kapott olyan (I) általános kép'ctfí vegyületeket, amelyekben az R7 helyettesítő hidrogénatomot jelent, ezen vegyületek valamilyen sójává dakítjuk át.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek és ezek közül az R7 helyettesitőként hidrogénatomot tartalmazó vegyületek sói előállítására, Helyekben az Rt és R2 helyettesítők közül az egyik egy 3 vagy 4 szénatomos és a 2,3-helyzetben telítetlen alkenil- vagy alkinilcsoport, míg a másik egy ugyanilyen soportot vagy legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoportot jelent; R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport; Rs és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, egyszeresen vagy kétszeresen halogénezett 1 -4 szénatomos ídkilcsoport vagy rövidszénláncú alkenilcsoport; X egy - OR7 vagy egy -NR8R9 általános képletü csoport, 1 íelyekben R7 hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, R8 és R9 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy1 edig az R6 helyettesítő az R7 vagy az R8 helyettesítővei együtt 2—4 szénatonios alkiléncsoportot alkot,azzal jellemezve, hogy oiyan (11), illetve (V) általános kcpletű vegyületekből indulunk ki, ahol a szubsztituensek jelentése a fenti.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek és ezek közül az R7 helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó vegyületek sói előállítására, melyekben az R| és R2 helyettesítők közül az egyik allilc.oport, 1-metil-allil-csoport, 2-metil-allil-csoport vagy2 propinil-csoport, míg a másik valamelyik előbb felsorolt csoportot vagy metilcsoportot jelent; R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport; Rs és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy klóratommal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített 1—4 szén-8191 429 atomos alkilcsoport; X egy 0R7 vagy egy —NR8R9 általános képletű csoport, melyekben R7 hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkiicsoport, R8 és R9 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy pedig az R6 helyettesítő az R7 vagy az Rg helyetesítovel együtt 2-4 szénatomos alkiléncsoportot alkot, azzal jellemezve, hogy olyan (II), illetve (V) általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol a szubsztituensek jelentése a fenti.
- 4. Λζ I. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános 10 képletű vegyületek és ezek közül az R7 helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó vegyületek sói előállítására, melyekben az R, és R2 helyettesítők közül az egyik allilcsoportot vagy 2-metil-alIil-csoportot, míg a másik metilcsoportot jelent; R3 hidrogénatom vagy metil- 15 csoport; R4 hidrogénatom; R5 és R6 egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport vagy 2 -klór-etilcsoport; X egy -OR7 vagy egy —NR8R9 általános képletű csoportot képvisel, melyekben R7, Rs és R9 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; vagy pedig R6 az 20 R7 helyettesítővel együtt etiléncsoportot jelent, amely az Ο—P—N atomcsoporttal együttesen egy öttagú gyűrűt alkot, illetve az. Rfi az Ra helyettesítővel együtt etiléncsoportot jelent, amely az N-P-N-atonicsoporttal együttesen egy öttagú gyűrűt alkot, azzal jellemezve, 25 hogy olyan (II) illetve (V) általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol a szubsztituensek jelentése a fenti.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és ezek közül az R7 helyettesítőként 30 hidrogénatomot tartalmazó vegyületek sói előállítására, melyekben az Rj és R2 helyettesítők közül az egyik allilcsoportot vagy 2-metil-allil-csoportot és a másik metilcsoportot jelent; R3 hidrogénatom vagy metilcsoport; R4 hidrogénatom; R5 és Rfi metilcsoport; X 35 jelentése -OR7 általános képletű csoport, melyben R7 hidrogénatom vagy metilcsoport; vagy pedig R6 az R7 helyettesítővel együtt etiléncsoportot jelent, amely az O-P-N atomcsoporttal együttesen egy öttagú gyűrűt alkot, azzal jellemezve, hogy olyan (11) illetve (V) áltaJános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol a szubsztituensek jelentése a fenti.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek — ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypont szerinti — gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy5 egy, az 1. igénypont szerint kapott sóképzésre alkalmas (1) általános képletű vegyületet — ahol a szubsztituensek jelentése a fenti és R7 hidrogén - valamilyen bázissal reagáltatunk, vagy kívánt esetben egy kapott sót gyógyszerészeti szempontból elfogadható más sóvá alakítunk át.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foszforsav-dimetilanid-metil-észter-[3-metil-2-[[5-metil-3-(2-metil-a!Iil)-4oxo-2-tiazolidinilidén]-hidrazono]-4-oxo-5-tiazolidinil]é;zter előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (II) illetve (V) általános képletű vegyületekből indulunk ki, a iol a szubsztituensek jelentése a fenti.
- 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás foszforsav dili ie til-amid-[3 - inetil -2-[[5-metil-3-(2-nietil-alli!)-4-oxo-2tiazolidinilidén]-hidrazono]-4-oxo-5-tiazolidinil]-észler és gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (II) illetve (V) általi nos képletű vegyületekből indulunk ki, ahol a szubsztitiensek jelentése a fenti.
- 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-metil-2-[3-metil-2[|5-metil-3-(2-metil-ailll)-4-oxo-2-tiazolidinilidén]-hidrazono]-4-oxo-2-tiazolidin-oxi]-2-oxo-l,3,2-oxaza-foszfolid n előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (II) illetve (V) általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol a szubsztituensek jelentése a fenti.
- 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-[3-allil-2-[[3-meti!-4-oxo-2-tíazolidiiűlidén]-hidrazono]-4-oxo-5-tiazoiidin· o<i]-3-meti!-2-oxo-l,3,2-oxaza-foszfolidin előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (II) illetve (V) általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol a szubsztituensrk jelentése a fenti.
- 11. Eljárás tumorcllcncs hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamelyik 1 igénypont szerint előállított (I) általános képletű v<gyületeí, ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igényp jut szerinti, vagy ilyen vegyület gyógyszerészeti szempontból elfogadhat! sóját egy vagy több gyógyszerkészítéshez alkalmas hordozóanyaggal feldolgozzuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH394683 | 1983-07-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT34988A HUT34988A (en) | 1985-05-28 |
| HU191429B true HU191429B (en) | 1987-02-27 |
Family
ID=4266884
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU842798A HU191429B (en) | 1983-07-19 | 1984-07-18 | Process for producing substituted thiazolidinyl esters of amides of mineral acides |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4582841A (hu) |
| EP (1) | EP0132231A3 (hu) |
| JP (1) | JPS6041688A (hu) |
| KR (1) | KR850001225A (hu) |
| AU (1) | AU3082284A (hu) |
| CA (1) | CA1238327A (hu) |
| CS (1) | CS241548B2 (hu) |
| DD (1) | DD219774A5 (hu) |
| DK (1) | DK351284A (hu) |
| ES (1) | ES534388A0 (hu) |
| FI (1) | FI842854A (hu) |
| GR (1) | GR79956B (hu) |
| HU (1) | HU191429B (hu) |
| IL (1) | IL72434A (hu) |
| NO (1) | NO158744C (hu) |
| NZ (1) | NZ208930A (hu) |
| PL (1) | PL248811A1 (hu) |
| PT (1) | PT78919B (hu) |
| RO (1) | RO89010A (hu) |
| ZA (1) | ZA845539B (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5177091A (en) * | 1990-12-06 | 1993-01-05 | Ciba-Geigy Corporation | Use of carbazones as novel active ingredients in medicaments |
| AU658175B2 (en) * | 1991-04-12 | 1995-04-06 | Novartis Ag | Use of 2-iminothiazolidin-4-one derivatives as novel pharmaceutical active ingredients |
| US7477932B2 (en) | 2003-05-28 | 2009-01-13 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Cardiac waveform template creation, maintenance and use |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR204619A1 (es) * | 1973-02-13 | 1976-02-20 | Ciba Geigy Ag | Procedimiento para la elaboracion de un nuevo derivado de 2,2-azina-2,4-tiazolidindiona |
| EP0085275B1 (de) * | 1982-01-22 | 1986-02-19 | Ciba-Geigy Ag | Substituierte Thiazolidinylester von Mineralsäuren |
-
1984
- 1984-07-12 US US06/630,136 patent/US4582841A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-07-13 EP EP84810347A patent/EP0132231A3/de not_active Withdrawn
- 1984-07-16 PT PT78919A patent/PT78919B/pt unknown
- 1984-07-16 FI FI842854A patent/FI842854A/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-07-16 CS CS845486A patent/CS241548B2/cs unknown
- 1984-07-17 CA CA000459023A patent/CA1238327A/en not_active Expired
- 1984-07-17 GR GR75333A patent/GR79956B/el unknown
- 1984-07-17 RO RO84115266A patent/RO89010A/ro unknown
- 1984-07-17 ES ES534388A patent/ES534388A0/es active Granted
- 1984-07-17 DD DD84265345A patent/DD219774A5/de unknown
- 1984-07-18 NO NO842937A patent/NO158744C/no unknown
- 1984-07-18 JP JP59147728A patent/JPS6041688A/ja active Pending
- 1984-07-18 DK DK351284A patent/DK351284A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-07-18 IL IL72434A patent/IL72434A/xx unknown
- 1984-07-18 ZA ZA845539A patent/ZA845539B/xx unknown
- 1984-07-18 HU HU842798A patent/HU191429B/hu unknown
- 1984-07-18 KR KR1019840004210A patent/KR850001225A/ko not_active Application Discontinuation
- 1984-07-18 AU AU30822/84A patent/AU3082284A/en not_active Abandoned
- 1984-07-18 NZ NZ208930A patent/NZ208930A/en unknown
- 1984-07-18 PL PL24881184A patent/PL248811A1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA845539B (en) | 1985-02-27 |
| PT78919B (en) | 1986-10-23 |
| US4582841A (en) | 1986-04-15 |
| FI842854A0 (fi) | 1984-07-16 |
| AU3082284A (en) | 1985-01-24 |
| IL72434A (en) | 1988-10-31 |
| PL248811A1 (en) | 1985-12-03 |
| ES8507566A1 (es) | 1985-09-01 |
| DK351284D0 (da) | 1984-07-18 |
| IL72434A0 (en) | 1984-11-30 |
| KR850001225A (ko) | 1985-03-16 |
| EP0132231A3 (de) | 1985-05-22 |
| GR79956B (hu) | 1984-10-31 |
| DK351284A (da) | 1985-01-20 |
| JPS6041688A (ja) | 1985-03-05 |
| CA1238327A (en) | 1988-06-21 |
| PT78919A (en) | 1984-08-01 |
| FI842854A (fi) | 1985-01-20 |
| NO158744C (no) | 1988-10-26 |
| ES534388A0 (es) | 1985-09-01 |
| EP0132231A2 (de) | 1985-01-23 |
| NZ208930A (en) | 1987-04-30 |
| NO842937L (no) | 1985-01-21 |
| DD219774A5 (de) | 1985-03-13 |
| CS548684A2 (en) | 1985-07-16 |
| CS241548B2 (en) | 1986-03-13 |
| NO158744B (no) | 1988-07-18 |
| RO89010A (ro) | 1986-03-30 |
| HUT34988A (en) | 1985-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS252463B2 (en) | Method of methylenediphosphonic acid's derivatives production | |
| PT86167B (pt) | Processo para a preparacao de acidos alcanodifosfonicos substituidos | |
| HU180045B (en) | Process for producing new amino-thiasole derivatives | |
| JP2556722B2 (ja) | 新規なスルホンアミド化合物 | |
| Shah et al. | Inhibition of human leukocyte elastase. 3. Synthesis and activity of 3'-substituted cephalosporins | |
| US4388308A (en) | N6 -[(2-Hydroxypropyl)aryl]adenosines | |
| US5300671A (en) | Gem-diphosphonic acids, and pharmaceutical compositions containing them | |
| Yokoyama et al. | Organic reactions of carbon disulfide | |
| HU191429B (en) | Process for producing substituted thiazolidinyl esters of amides of mineral acides | |
| PL129426B1 (en) | Process for preparing novel oxazaphosphorin-4-thioalkanosulfonic acids and their neutral salts | |
| HU188214B (en) | Process for preparing new esters of substituted thiazolidine derivatives with mineral acids | |
| KR920003927B1 (ko) | 헤테로사이클릭구아니딘 5ht_3 길항물질 | |
| HU181860B (en) | Process for producing new benzimidazol derivatives and anthelmintic compositions containing them as active agents | |
| EP0021773B1 (en) | Thiazolo (2,3-b) benzo (and azabenzo) thiazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| NL8500485A (nl) | Voorlopers van antiinflammatoire oxicamen. | |
| AU644496B2 (en) | Heterocyclically substituted piperazinoalkylbenzoxazine and piperazinoalkylbenzothiazine compounds and processes for their preparation and medicaments containing these compounds | |
| NZ254813A (en) | Liponucleotide derivatives of seco-nucleosides, their preparation and use as anti-viral drugs | |
| HU186770B (en) | Process for producing new benzazol derivatives | |
| JPH0680059B2 (ja) | 新規なイソオキサゾール誘導体 | |
| Glamkowski et al. | Synthesis and evaluation for diuretic activity of 1-substituted 6-chloro-5-sulfamylindolines | |
| CS207760B2 (en) | Method of making the new 3,4-dihydro-2h-1,2-benzothiazine-1,1-dioxides | |
| SE458203B (sv) | Foerfarande foer framstaellning av 4-karbamoyloxiazafosforiner samt farmaceutiska beredningar foer behandling av maligna tumoerer och liknande maligna sjukdomar | |
| CS236896B2 (en) | Processing of new 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide | |
| US3331844A (en) | Basic 5-dibenzo[a, d]cycloheptenyl sulfones and salts thereof | |
| KR800000558B1 (ko) | 6-메틸-8-(치환) 메틸에르골린류의 제조방법 |