HU191366B

HU191366B - Process for preparing 3-/1-substituted-4-piperidyl/-1,2-benzisoxazoles and pharmaceutical compositions containing such compounds

Info

Publication number: HU191366B
Application number: HU823630A
Authority: HU
Inventors: Joseph T Sturpczewski; Richard C Allen
Original assignee: Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc,Us
Priority date: 1981-11-12
Filing date: 1982-11-11
Publication date: 1987-02-27
Also published as: ES8405396A1; ES8506705A1; PT75848A; ES529314A0; IL67235A; ES517249A0; ES8506293A1; ES529312A0; ES8506657A1; CA1196334A; FI823860L; EP0079564A1; DK503082A; GR78402B; NZ202457A; JPS5890583A; ES8506658A1; NO823775L; ATE18669T1; EP0079564B1

Description

(57) KIVONAT

A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű vegyületek - ahol

X jelentése halogénatom, rövidszénláncú alkoxi- vagy hídroxilcsoport;

m jelentése 0, 1 vagy 2 és

R jelentése (1) általános képletű csoport, ahol n jelentése 2 vagy 3, vagy (2) általános képletű csoport, ahol n jelentése 2 vagy 3, vagy (3) általános képletű csoport, ahol n jelentése 2 vagy 3, vagy (4) általános képletű csoport, ahol Rí jelentése rövid-(CH2)_n-C-/A-F (2)

(3) (4)

-1191 366

szénláncú alkilcsoport, n jelentése 2 vagy 3, vagy (5) általános képletű csoport, ahol n jelentése 2 vagy 3, vagy (6) képletű csoport gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására. Az (I) általános képletű vegyületeket pszichózis kezelésére használjuk.

A találmány tárgya eljárás új 3-(l-szubsztituált4-pi· peridil)-l ,2-benzizoxazolok előállítására. A vegyületeket az (I) általános képlettel jelöljük — ahol a képletben X jelentése halogénatom, rövidszénláncú alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport;

m jelentése 0,1 vagy 2 és

R jelentése (I) általános képletű csoport, ahol n jelentése 2 vagy 3, vagy (2) általános képletű csoport, ahol n jelentése 2 vagy 3, vagy (3) általános képletű csoport, ahol n jelentése 2 vagy 3, vagy (4) általános képletű csoport, ahol R) rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, és n jelentése 2 vagy 3, vagy (5) általános képletű csoport, ahol n jelentése 2 vagy 3, vagy (6) képletű csoport.

Előállítjuk továbbá az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóit. A vegyületeket önmagukban vagy más inért pszichózis kezelő adjuvánssal pszichózis kezelésére használhatjuk.

A leírásban a „rövidszénláncú alkilcsoport” kifejezés egyenes- vagy elágazóláncú telített szénhidrogén-csoportot jelent, mely 14 szénatomot tartalmazhat, ilyenek 55 például a inetil-, etil-, 1-propil-, 2-propil-, 1-butil-csoport.

A „rövidszénláncú alkoxicsoport” kifejezés egyértékű szubsztituenst jelent, amely éter oxigénen keresztül kapcsolódó alkilcsoportot jelent és az éteres oxigénen található a szabad vegyérték. Példaképpen megemlíthetők a metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxí-, 1,1 -dimetil-etoxicsoport. Az „alkanol” kifejezés az alkilcsoport és a hidroxilcsoport kombinációjából álló vegyületre utal. Alkanolokra példaképpen megemlíthető a metanol, etanol, 1- és 2-propanol, 2,2-dimetil-etanol. Az „alkán2 sav” kifejezés olyan vegyületre utal, amely egy karboxilcsoport és hidrogénatom vagy alkilcsoport kombináció-; jából áll. Alkánsavakra példa a hangyasav, ecetsav, propánsav, 2,2-dimetil-ecetsavstb. A „halogén” kifejezés 5 fluor-, bróm- vagy jódatomot takar. Az „alkanon” kifejezés a karbonilcsoport és két alkilcsoport kombinációjából álló vegyületre utal. Alkanonokra példaképpen meg-, említhetők az aceton, 2-butanon stb. A „rövidszénláncú” kifejezés legfeljebb 4 szénatomos csoportra utal.

Az (I) általános képletű 3-(l -szubsztituált-4-piperidil)-1,2-benzizoxazolok új vegyületek, melyeknek előállítását az alábbiakban ismertetjük.

A piperidingyűrű nitrogénatomjához kapcsolódóan 4-fluorbenzoil-alkil-csoportot tartalmazó 3-(4-piperidil)15 -1,2-benzizoxazolok előállítására egy (II) általános képletű vegyületet — ahol X jelentése halogénatom, rövidszénláncú alkoxi- vagy hidroxilcsoport — egy (III) általános képletű 4-fluor-benzoil-alkil-halogenid-etiIén-glikol-ketállal kondenzálunk — ahol Y jelentése klór- vagy 20 brómatom és n jelentése 2 vagy 3 - és így egy (IV) általános képletű 3-[l-(4-fluor-benzon-alkil)4-piperídil]-l,2-benzizoxazol-etilén-ketált kapunk — ahol X és π jelentése a fenti - melyet kívánt esetben (V) általános képletű 3-[l-(4-fluor-benzoil-alkil)4-piperidil]-l,2-benzizo25 xazollá hidrolizálunk - X és n jelentése a fenti.

A kondenzálást úgy végezzük, hogy egy (II) általános képletű N-szubsztituálatlan piperidint egy (III) általános képletű halogeniddel kezelünk savmegkötőszer, a reakciót elősegítő szer és megfelelő oldószer jelenlétében. 3C Savmegkötőszerként megemlíthetők az alkálifém-karbonátok és az alkálifém-hidrogén-karbonátok, például nátrium- és kálium-karbonát, valamint nátrium-kálium-hidrogén-karbonát. Előnyösen nátrium-hidrogén-karbonátot és kálium-karbonátot használunk. A reakciót elősegítő 35 szerek közül megemlíthetők az alkálifém-halogenidek, például nátrium- és kálium-jodid és nátrium- és kálium-bromid. Előnyösen kálium-jodidot használunk.

Az alkalmas oldószerek közül megemlíthetők a poláros aprotikus anyagok, például dimetil-formamid, dime40 til-acetamid és hexametil-foszforsavtriamid. Előnyös a dimetil-formamid. A hőmérséklet, amelyen a kondenzálást végezzük, nem döntő. Kívánatos azonban a reakciót 50 és 130 °C között végezni, hogy megfelelő konverziós sebességet biztosítsunk. A reakció hőmérsékletét előnyö45 sen 80 és 110 °C között választjuk meg.

Előnyös az a (III) általános képletű 4-fluor-benzoilalkit-halogenid-etilén-glikol-ketál, ahol Y jelentése klóratom.

A (IV) általános képletű benzizoxazol etilén-ketál 50 csoportjának hidrolízisét kényelmesen elvégezhetjük ismert módszerekkel, például ásványi savval, sósavval, alkanolban, például metanolban, magasabb vagy szobahőmérsékleten, például a reakciórendszer reflux hőmérsékletén.

R helyén (3) általános képletű csoportot tartalmazó - 11 jelentése a fenti - (1) általános képletű 3-[l-(6-fluor-1, 2-benzizoxazolil-3-a!kil) - 4-piperidil]-l ,2-benzizoxazolok előállítására egy (II) általános képletű 3-(l-szubsztituálatlan4-piperidil)-l,2-benzizoxazolt egy (VI) 50 általános képletű 3-(cj-halogén-aIkií)-6-fluor-l ,2-benzizoxazollal — ahol Y jelentése bróm- vagy klóratom és n jelentése a fenti - előnyösen egy olyan (VI) általános képletű halogén-alkii-benzizoxazollal — ahol Y jelentése klóratom — kondenzálunk alkálifém-karbonát vagy alká65 lifém-hidrogén-karbonát, előnyösen kálium-karbonát

-2191 366 vagy nátrium-hidrogén-karbonát savmegkötőszer, alkálifém-hal ogenid, előnyösen kálium-jodid mint reakcióelősegítőszer jelenlétében, aprotikus poláros oldószerben, előnyösen dimetil-formamidban, kondenzálásí hőmérsékleten, előnyösen 80-100 °C között.

R helyén (4) általános képletű csoportot - ahol Rj, és n jelentése a fenti — tartalmazó (I) általános képletű

3- ω-[4-(1,2-benzizoxazol-3-il) - piperidil ] -alkil -indolok előállítására, azaz az indol-3-il-alkil-csoport bevezetésére egy (II) általános képletű 3-(l-szubsztituáIatlan-4-piperidil)-l ,2-benzizoxazolt - ahol X jelentése a fenti egy (VII) általános képletű 3-(fenil-szulfoníl-alkil)-indollal vagy 3-(alkil-fenil-szulfoniI-alkil)-indollal — ahol Z jelentése (7) általános képletű csoport, ahol R' jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, és Rj, és n jelentése a fenti - reagáltatunk.

A (7) általános képletű fenil-szulfonil-csoportot kiszorító reakciót úgy végezzük, hogy egy (II) általános képletű N-szubsztituálatlan piperidint (VII) általános képletű szulfonil-vegyülettel reagáltatunk aprotikus poláros oldószerben, például dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban vagy hexametil-foszforsav-triamidban, vagy alkanonban például acetonban, 2-butanonban, 3-pentanonban vagy előnyösen dimetil-formamidban és 2-butanonban, savmegkötőszer, például alkálifém-karbonát, például nátrium- vagy kálium-karbonát vagy alkálifém-hidrogén-karbonát, például nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonát jelenlétében, előnyösen kálium-karbonátban és nátrium-hidrogén-karbonátban, 70—110 °C-on, előnyösen 90 °C hőmérsékleten, ha aprotikus poláros oldószert használunk és a rendszer reflux hőmérsékletén, ha oldószerként alkanolt alkalmazunk.

Előnyös reakciópartner az a (VII) általános képletű fenil-szulfonil-alkil-indol, ahol R' jelentése hidrogénatom.

R helyén (5) általános képletű l,3-dihidro-2-oxo-2H-benzimidazol-l-il-alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű 3-(4-piperidil)-l,2-benzizoxazolok előállítására ahol n jelentése a fenti - egy (II) általános képletű N-szubsztituálatlan piperidint egy (VIII) általános képletű 1 -(ω-halogén-alkil)-! ,2-dihidro-2H-benzimidazol-2-onnal reagáltatunk — ahol Y jelentése bróm- vagy klóratom, és n jelentése a fenti — oldószerként bázis jelenlétében. Bázisként alkálifém-karobnátokat, például nátrium- vagy kálium-karbonátot, alkálifém-hidrogén-karbonátot, például nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonátot használunk. Előnyös a nátrium- és kálium-karbonát. Megfelelő oldószerként megemlíthetők az alkanonok, például aceton, 2-butanon vagy 4-metil-2-pentanon, előnyösen 4-metil-2-pentanon. A reakció megkönynyítésére például alkálifém-halogenidet, mint például kálium- vagy nátrium-jodidot használhatunk. Bár a reakció könnyen lejátszódik mérséklet hőmérsékleten, magasabb hőmérsékleten is végezhetjük, például a rendszer reflux hőmérsékletén, és ezáltal a konverziót meggyorsítjuk.

Előnyösen olyan (Vili) általános képletű l-(w-klór-alkil)-l ,2-dihidro-2H-benzimidazol-2-ont használunk, ahol a képletben Y jelentése klóratom.

A (IX) általános képletű vegyület előállítására, azaz 4,4-bisz(4-fluor-fenil)-l-butil-csoport bevitelére egy 3-(l-szubsztituálatlan4-piperidil)-l ,2-bezizoxazoIba, egy (I) általános képletű 3-(l-szubsztituálatlan-4-piperidil)-l ,2-benzizoxazolt — ahol X jelentése a fenti - egy (X) általános képletű 4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil-halogeniddeI — ahol Y jelentése klór- vagy brómatom - reagáltatunk aprotikus poláros oldószerben, például dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, hexametil-foszforsavtriamidban, savmegkötőszer, például alkálifém-karbonát, például nátrium- vagy kálium-karbonát, vagy alkálifém-hidrogén-karbonát, pl. nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonát jelenlétében. Oldószerként előnyösen dimetil-formamidot és savmegkötőszerként előnyösen kálium-karbonátot vagy nátrium-hidrogén-karbonátot használunk . A reakció megkönnyítésére például alkálifém-halogenidet, például nátrium- vagy kálium-jodidot használunk. A reakciót meggyorsítja a magasabb hőmérséklet is, így 50-120 °C-on végezhetjük a reakciót, bár a reakció hőmérséklete nem döntő.

A (IV) általános képletű 3-[l-(4-fluor-benzoil)-alkil-4-piperidil]-1,2-benzizoxazol-etilén-ketálok és az (V) általános képletű 3-[l-(4-fluor-benzoil-alkil)4-piperidil]-1,2-benzizoxazolok előállításához szükséges (III) általános képletű 4-fluor-benzoil-alkil-halogenid-etilén-glikol-ketálokat a kereskedelmi forgalomban levő (XI) általános képletű w-halogén-4-fluor-butiro- vagy propiofenonokból állíthatjuk elő - ahol Y jelentése klór- vagy brómatom és n jelentése 2 vagy 3 — irodalmilag ismert módszerrel. így például a 7-klór-4-fluor-butirofenont etilén-glikollal reagáltathatjuk ásványi sav, például kénsav jelenlétében R. B. Wagner és II. D. Zook („Synthetic Orgmic Chemistry”, John Wiley and Sons, Inc., New York, N. Y., 1953, 262. és 263. oldal) szerint γ-klórA-fluor-butirofenon-etilén-ketált kapunk.

Λ (VI) általános képletű 3-(to-halogén-aIkil)-6-fluor-1,2-benzizoxazol kiindulási anyagokat az (I) általános képletű 3-[l-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-alkil)-4-piperidil] 1,2-benzizoxazolok előállításához a 257 698 sz. Amerikai Egyesült Állatnok-beli szabadalmi bejelentés szerint kapjuk,

Λζ (I) általános képletű 3- < ω-{4-(1,2-benzizoxazol-3-il)-piperid-l-il]-alkil )-indolok előállításához szükséges (VE) általános képletű 3-(fenil-szulfonil-alkil)-indolok és

3-(alkil-fenil-szulfonil-alkil)-indolok előállítása ismert módon történik, oly módon, hogy egy (12) általános képletű hidrazint - (13) általános képletű ketosawal vagy aldeliidsavval — ahol Rj jelentése rövidszénláncú alkilcsoport és n jelentése 2 vagy 3 — reagáltatunk. Fischer-féle indol-szintézís körülményei között (R. B. Wagner és H. D. Zook, ibid., 844. oldal). így (15) általános képletű indol-3-il-alkánsav-észtcrt kapunk — ahol R_t. és n jelentése a fenti és R₆ jelentése alkilcsoport — majd a kapott (15) általános képletű vegyület észtercsoportját lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk és így (16) általános képletű indol-3-iI-alkanolt kapunk - ahol Ri, és n jelentése a fenti - (R. B. Wagner és H. D. Zook, ibid , 155. oldal), mely utóbbit' (18) általános képletű szulfonil-származékká alakítunk (17) általános képletű szulfonil-lialogenid segítségével — ahol R₇ jelentése fenil- vagy alkil-fenil-csoport és V jelentése klór- vagy brómatom (R. B. Wagner és H. D. Zook, ibid., 823. old: I) (1. reakcióvázlat).

Az (í) általános képletű 3-< l-[l,3-dihidro-2-oxo-2H-bci zimidazol-l-il-alkÍlj-4-piperidil) -1,2-benzizoxazolok előállításához szükséges (VIII) általános képletű l-(w-halogcn-alkil)-l ,2-dihidro-2H-benzimidazol-2-onokat J. Davall és D. H. Láng módszere szerint állítjuk elő, lásd J. Chem. Soe., 314 (1960) és J. Vandenmark és tsai szerint, lásd 4 066 772 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírást.

j 366

Az (I) általános képletű 3- < l-[4,4-bísz(4-fluor-fenii)-l-alkilJ-4-piperidil )-l ,2-benzizoxazolok előállításához szükséges (X) általános képletű halogén-I ,l-bisz(4-fluor-fenil)-alkánokat a 3 238 216 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint, valamint a Chem. Abs., 65, 8922f (1966) szerint állítjuk elő. így például a (19) képletű ciklopropil-etil-karboxilátot a (20) képletű 4-fluor-bróm-magnézium-benzol Grignard-reagensscl kezeljük és a kapott (21) képletű karbinolt tionii-halogeniddel kezeljük, így (22) képletű butenil-kloridot kapunk. A (22) képletű butenil-kloridot katalitikusán hidrogénezve (23) képletű 4,4-bisz(4-fluoi -Eenil)-butii-kloridot kapunk (2. reakcióvázlat). A (II) általános képletű vegyületeket például a következő reakciókkal állíthatjuk elő:

Egy (XII) általános képletű 4-k!ór-N-alkil-piperidint — ahol R jelentése rövidszí rláncú alkilcsoport — konvencionális Grignard technikával (XIII) általános képletű benzonitrillel kondenzálunk — ahol X jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport vagy halogénatom vagy hidroxilcsoport, ni jelentése 0, 1 vagy 2 és Z jelentése halogénatom - és az így kapott (XIV) általános képletű 4-benzoil-N-alkil-piperidint ciklizáljuk oly módon, hogy a vegyületet hidroxil-amin sóval mint bázissal kezeljük megfelelő oldószerben, és így (1) általános képletű 3-(l-alkil4-piperidil)-l,2-benzizoxazolt kapunk,

A 3-(l -szubsztituálatlan4-piperidil)-l ,2-benzizoxazoIt a fenti vegyület dezalkilezésével állíthatjuk elő, oly módon, hogy az 1-alkil-piperidint lialogcnliangyasav-rcnil-észterrel kezelve (XV) általános képletű vegyület kvaterner piperidinium sóját kapjuk, melyet izolálás nélkül alakítunk át (XVI) általános képletű piperidin-karbonsav-fenil-észterré. Az így kapott vegyületet (II) általános képletű vegyületté hidrolizáljuk.

A 3-(l -szubsztituálatlan-4-piperidil)-l ,2-benzizoxazolokat pszichózisok kezelésére használhatjuk, mert képesek emlős állatoknál neuroleptikus reakciók kiváltására.

A neuroleptikus hatást mászóegér-kísérlettel határoztuk meg hasonló módszerrel, mint amilyet P. Protais és tsai írtak le [Psychopharmacol., 50, 1 (1976), és B. Costall, Eur. J. Pharmacol., 50, 39 (1978)] irodalmi helyen.

23—27 g testsúlyú, hímnemű CK-1 egereket standard laboratóriumi körülmények között tartottunk csoportokra osztva. Az egereket egyenként 10X10X25 cm-es drótháló kalitkákba helyezzük és egy órát hagyjuk alkalmazkodni az új környezethez. Ezután szubkután 1,5 mg/ /kg dózis apomorfint fecskendezünk az egerekbe és ez a dózis valamennyi állatnál 30 percig tartó mászást idéz elő. A neuroleptikus hatásra vizsgált anyagokat intraperitoneálisan fecskendezzük be 30 perccel az apomorfinos fecskendezés előtt 10 mg/kg szkrinclő dózisban,

A mászás kiértékelésére az apomorfin adagolás után 10, 20 és 30 perccel olvassuk le az eredményeket, a következő értékelési lista szerint:

Mászást viselkedés Skála láb lent (mászás nincs) 0 láb a falon (ágaskodás) 1 láb a falon (teljes mászás) 2

Az apomorfin injekció előtt mászó egereket elkülönítjük.

Az apomorfin hatására teljesen mászó egerek a ketrec falán lógnak hosszabb ideig. Ezzel ellentétben a níotorstimulálás következtében mászó egereknél ez a mászás csak néhány másodpercig tart.

Az egyes egereknél a mászással elért pontszámokat összeadtuk (maximális pontszám: három kísérletnél egerenként 6) és a kontroli-csoport maximális pontszámát 100 %-nak vettük (az oldószer adagolása intraperitoneálisan és az apomorfin adagolás szubkután történt). A találmány szerint előállított 4-piperidiI-l ,2-benzizoxazolok, valamint ismert neuroleptikumok ED₅₀ értékeit 95 %-os megbízhatósági határok között lineáris regreszsziós analízissel számítottuk ki. Az eredményeket az alábbi táblázat mutatja.

Táblázat

Neuroleptikus hatás (ED_SO mg/kg)

3-[ 1 -(4-fluor-benziol)-propiI4-pipe-
ridüj-6-klór-l ,2-benzizoxazol-hidroklorid	0,27
6-fluor-3- (l-[4,4-bisz(4-fiuor-fenil)-1 -butil]4-piperidi! > -1,2-benzizoxazol-hí drob romi d	0,58
3- < 1-[13-dihidro-2-oxo-2H-benzimidazol-1 -il-etil J4-piperidil) -1,2-benzízoxazol-hidrobromid	7,7
3-[ 1 -(6-fluor-i ,2-benzizoxazol-3-propil)4-piperidil]-5-fiuor-l ,2-benzizoxazol-hidroklorid	3,4
3- < 3-[4-(6-fluor-l ,2-benzizoxazol-3-il)-piperidil]-propil > -2-metil-indol-hidroklorid	0,16
3-( 1 -[1,3-dihidro-2-oxo-2H-benzimídazol-1 -il-propil]4-piperidil ) -1,2-benzizoxazol	0,36
3-[ 1 -(6-fluor-l ,2-benzizoxazol-3-propil)4-piperidil]-5 -metoxi-1,2-benzizoxazol-hidrobromid	7,23
6-kiór-3- < 1 -(4,4-fcisz(4-fiuor-fenil)-1-butilJ4-piperidil >-1,2-benzizoxazol-hidroklorid	6,4
3-< l -[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-l-butií4-piperidi!) -5-fluor-l ,2-benzizoxazol-hidroklorid	1,6
haloperidol (standard)	0,11
szulpiird (standard)	14,5

A találmány szerint az alábbi vegyületeket is előállíthatjuk:

a) 3 - [1- (4-fluor-benzoil-propil)4-piperidil]-l,2-benzizoxazol;

b) 3 - [ i -(6-fluor-l ,2-benzizoxazol-3-propil) -4-piperidilj-1,2-benzizoxazol;

c) 3- <2 - [4-(l ,2-benzizoxazol-3-il) - piperidilj-etil >-2-rnetil-indol;

d) 3-<3- [4 - (1,2-benzizoxazoI-3-il)-piperid-l-il]-propil)-indol;

e) 3- (3 - [4-(l ,2-benzizoxazol-3-il)-piperid-l-il] - propil >-l-metil-indol;

f) 3- <3- [4- (1,2-benzizoxazol-3-il)-piperid-l-il] - propil )-5-metil-indol;

191 366

g) 3- (3- [4- (1,2-benzizoxazol-3-il)-piperid-l-il] - propil > -6-klór-indol;

h) 3- ¢1-(1,3-dihidro- 3 -metil-2-οχο- 2H -benzimidazol-1 -il-propil]-4-piperidil H ,2-benzizoxazol;

i) 3( 1 - [13-dihidro-6-klór-2-oxo- 2H -benzimidazol-1 -il-propil]-4-piperidil) -1,2-benzizoxazol;

j) 3- 1 - [1,3-dihidro-5-inetil-2-oxo- 2H -benzimidazol-1 -il-propil]4-piperidil >-l,2-benzizoxazol;és

k) 3- [l-(4-fluor-benzoil-propil) -4-piperidil] -5-metil-1,2-benzizoxazol. 1

A találmány szerint előállított 3-(l-szubsztituált-4-piperidil)-l,2-benzizoxazolokat antipszichotikus reakció kiváltására orálisan, parenterálisan vagy intravénásán 0,01-50 mg/testsúly kg napi dózisban adagolhatjuk. Különösen előnyös hatásos mennyiség a 25 mg/testsúly j kg naponta. A találmány szerinti hatóanyagokat azonban az egyéni szükségletnek megfelelően és az orvos megítélése szerint ettől eltérő adagolásban is adagolhatjuk.

Az adagolás különböző módon történhet, például orálisan kapszula vagy tabletta formájában, parenterálisan 2 steril oldat vagy szuszpenzió formájában és bizonyos esetekben intravénásán steril oldatok formájában.

A gyógyszerkészítményekben használhatjuk a szabad bázist, de gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik formájában is, amikor stabil készítményre, kristályosít- 25 ható készítményre vagy jobban oldódó készítményre van szükség.

Gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóként használhatjuk az ásványi savak, például sósav, kénsav, salétromsav vagy egyértékü karbonsavak, például ecetsav, propionsav vagy kétértékű karbonsavak, például maleinsav, fumársav vagy háromértékű karbonsavak, például karboxi-borostyánkősav, citromsáv stb. sóit,

A hatóanyagokat orálisan, például inért hígítóval vagy ehető hordozóval összekeverve adagolhatjuk, zselatin- 35 kapszulák vagy tabletták formájában is használhatók. Orális gyógyászati alkalmazás céljából a fenti hatóanyagokat segédanyagokkal keverjük össze és tabletta, kapszula, elixír, szuszpenzió, szirup, ostya, rágógumi vagy pasztilla formájában adagolhatjuk. A készítmények ható- 40 anyag-tartalma legalább 0,5 %, de az adagolási formától függően változhat és egységenként előnyösen 475 súly% között lehet. Az előnyös készítmények orális dózisegysége 1—300 mg hatóanyagot tartalmaz.

A tabletták, pirulák, kapszulák és pasztillák a követ- 45 kezö komponenseket tartalmazhatják: kötőanyagot, például mikrokristályos cellulózt, tragantmézgát vagy zselatint, továbbá keményítőt vagy laktózt; szétesést elősegítő szerként alginsavat, kukoricakeményító't; csúszást elősegítő anyagként magnézium-sztearátot vagy kolloid- 50 -szilícium-dioxidot; édesítőszerként például szacharózt vagy szacharint vagy ízesítőszerként fodormentát, metil-szalicilátot vagy narancsízesítőt. Ha a dózisegység kapszula, akkor tartalmazhat a fenti anyagokon kívül folyékony hordozót, például zsírolajat is. Más dózisegység fór- 55 mák különböző anyagokat tartalmazhatnak, melyek a dózisegység fizikai formáját változtatják. Tartalmazhatnak például bevonóanyagot. A tablettákat vagy pirulákat bevonhatjuk cukorral, sellakkal vagy más bevonószerrel.

A szirup a hatóanyagokon kívül édesítőszerként szacha- θο rózt és más tartósítószert, festéket és színezéket, valamint ízesítőszereket tartalmazhat. A fenti anyagokkal szemben támasztott követelmény, hogy gyógyászatilag tiszták és nem-toxíkusak legyenek a felhasznált mennyiségben. 65

Parenterális gyógyászati alkalmazásra a hatóanyagokat oldatban vagy szuszpenzióban készítjük ki. Ezek a készítmények legalább 0,1 % hatóanyagot tartalmaznak, de ennek mennyisége előnyösen 0,5 és 50 súly% között változhat. Az előnyös készítmények parenterális dózisegysége 0,5-100 mg hatóanyagot tartalmaz.

\z oldatok vagy szuszpenziók tartalmazhatnak steril hígítót, például injekciós vizet, fiziológiás sóoldatot, szila'rd olajokat, polietilén-glikolokat, glicerint, propilén-glikolt vagy más szintetikus oldószereket; antibakteriális szeieket, például benzil-alkoholt vagy metil-parabéneket; anlioxidánsokat, például aszkorbinsavat vagy nátrium-liidrogén-szulfitot; kelátképző szereket, például etilén-diamin-tetraecetsavat; puffereket, például acetátokat, cihátokat vagy foszfátokat és toluolbeállító szereket, például nátiium-kloridot vagy dextrózt. A parenterális készítményt ampullákban, eldobható fecskendőkben vagy többszörösen használható üveg vagy műanyag ampullákban készíthetjük ki.

A találmány további részleteit az alábbi példákkal szemléltetjük. A félig telített nátrium-klorid-oldatot úgy állítjuk elő, hogy telített nátrium-klorid-oldathoz egyenlő térfogatban vizet adunk.

1. példa [1- (4-fluor-benzoil-propil)-4-piperidil] -1,2-benzizoxazol-hidrogén-klorid

4,3 g 3-(4-piperidil)-l,2-benzizoxazolt, 5,5 g nátriumhidrogén-karbonátot, 3,0 g kálium-jodidot és 5,7 g y-klór-á-fluor-butirofenon-etilén-glikol-ketált 90 ml dimetil-formamidban keverünk 20 óra hosszat 80 °C-on. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hfítjük, leszűrjük és 1 liter vízbe öntjük, háromszor extraháljuk éterrel. Az étert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot szobahőmérsékleten 15 percig keverjük 100 ml metanolban és 50 ml 3 n sósavban. A reakcióelegyet leszűrjük. A szilárd anyagot éterben feloldjuk és előzőleg az éterbe sósavgázt buborékoltatunk. A csapadékot leszűrjük és kétszer kristályosítjuk ál etanolból. 3,0 g (37 7, terméket kapunk, op. :231-233 °C.

Analízis a C22H23 FN₂O₂HCl képletre számított: C = 65,85 %; H = 6,00%; N = 6,96%; talált: C = 65,77%; H = 5,99%; N = 7,00%.

2. példa

3-| l-(4-fluor-benzoil-propil)-4-piperidil] - 6-fiuor-l,2-benzízoxazol-hidrogénklorid

a) 3,95 g 3-(4-piperidil)-6-fluor-l ,2-benzizoxazol, 5,0 g nátrium-hidrogén-karbonát, 2,7 g kálium-jodid és 5,2 g y-klór-T-fiuor-butirofenon-etilén-glikol-ketál elegyét 81 ml dimetil-formamidban keverjük 20 óra hosszat 80-90 °C-on, majd leszűrjük és 1,2 liter víz, 300 ml telített nátrium-klorid-oldat és 40 ml etanol elegyébe öntjük. Az olajat összegyűjtjük, feloldjuk 50 ml diklór-metánban és az oldatot 100 mh kálium-karbonáttal és 200 ml vízzel mossuk. Bepárlás után 7,8 g 3-[l-(4-fluor- benzoiI-propíl)-4-piperidil]-ó-fluor-l ,2-benzizoxazol-etilén-ketált kapunk olaj formájában.

b) 7,8 g ketált 300 ml metanol és 150 ml sósav ele-51

191 366 gyében szobahőmérsékleten keverjük 15 percig és visszafolyató hűtő alatt szintén 15 percig. 20 perc múlva 300 ml metanol-víz elegyét desztilláljuk le. Egyforma rézletekben 80 °C-on 2,5 liter forró vizet adunk hozzá és háromszor dekantáljuk. A szuszpenziót leszűrjük és háromszor extraháljuk 1600 ml éterrel. A vizes fázist nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, háromszor 2 liter diklór-metánnal extraháljuk és az oldószerek bepárlása után maradékot kapunk, melyet izopropanolból átkristályosítunk és így 2,1 g (31,3 %) szabad bázist kapunk , amely 101-103 °C-on olvad.

c) 3,1 g bázismintát feloldunk 80 ml metanolban és

1,5 ml koncentrált sósavat adunk hozzá. 5 perc múlva az oldatot vákuumban bepároljuk és 80 ml benzolt adagolunk hozzá. A benzol lepárlása után a maradékot 100 ml éterrel eldörzsöljük és 100 ml metanol és 40 ml izopropanol elegyéból átkristályosítjuk. 2,53 g hidrogénkloridsót kapunk, amely 224-225 °C-on olvad. Az anyalúgokból további 0,42 g-ot kapunk. Össztermelés 2,95 g (39,2%).

Analízis:a C₂₂H₂₂F₂N₂O₂HC1 képlet alapján számított: C = 62,80 %; H = 5,27 %;N = 6,65 %;

Cl = 8,42%;

talált: C = 62,35 %.-H = 5,50 %; N = 6,56 %;

Cl = 8,21 %.

4. példa

3-(l-[4,4-bisz(4-fluor-fenil) - l-butil]4-piperidil ) -1,2-benzizoxazol-hidroklorid

3,94 g 3-(4-piperidil)-l,2-benzizoxazol-hidroklorid,

4,60 g 4-klór-l ,l-bisz(4-fluor-fenil)-bután, 4,95 g vízmentes kálium-karbonát, néhány kálium-jodid kristály és 85 ml dimetil-formamid elegyét 90 °C-on keverjük és melegítjük 8 óra hosszat, majd szobahőmérsékleten egész hétvégén. Az elegyet vízbe öntjük és etilacetáttal és telített nátrium-klorid-oldattal extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítva olajat kapunk. Az oldajat vízmentes dietil-éterben feloldjuk és telített hidrogén-klorid/éter oldatot csepegtetünk hozzá és így egy gumiszerű termék válik ki. Ezt a terméket etilacetát és éter elegyéból átkristályosítjuk és így szilárd anyagot kapunk. Az anyalúgot besűrítve további terméket kapunk. Ezeket egyesítjük és kétszer átkristályosítjuk etilacetát és éter elegyéből. 2,35 g (29,5 %) terméket kapunk, amely 156— 157 °C-on olvad.

Analízis: a C₂₈H₂₈F₂N₂OHC1 képlet alapján számított: C = 69,63 %;H=6,05 %;N = 5,80%; talált: C = 69,65 %; H = 6,10 %;N = 5,94 %.

3. példa

3-[l- (4-fluor-benzoii-propil) 4-piperidi!]-6-klór-l ,2-benzizoxazol-hidrogénklorid

4,26 g 3-(4-pipcridil)-6-klór-l ,2-bcnzizoxazol, 2,3 g vízmentes kálium-karbonát és 6,3 g 7-klór4-fluor-butirofenon-etilén-ketál elegyét 45 ml dimetil-formamidban keverjük 5,5 óra hosszat 100-110 ⁰C-on, majd lehűtjük 20 C-ra és 35 ml dimetil-formamidot vákuumban desztillálunk. A maradékot 800 ml félig telített nátrium-klorid-oldathoz és 40 ml etanolhoz adjuk. Az olajat elkülönítjük és háromszor eldörzsöljük 600 ml vízzel, majd feloldjuk 300 mi diklór-metánban. Az oldatot 350 ml félig telített nátrium-klorid-oldattal és vízzel mossuk és 200 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített dikíór-metános extraktumokat desztillálva 9,7 g 3-[ 1 -(4-fluor-benzoíl-propil)4-piperidil] -6 -klór-1,2-hcnzizoxazol-etilén-keiáit kapunk. 9,7 g ketál fenti minta 80 ml metanollal, 15 ml vízzel és 7,5 ml koncentrált sósavval készített elegyét visszafolyató hűtő alatt melegítjük 1 óra hosszat. A metanolt és a vizet ledesztilláijuk. 80 ml benzol hozzáadása után az elegyet desztilláljuk. A maradékot kétszer eldöjzsöljük 100 ml éterrel. A maradékot 200 ml izopropanolban és 150 ml metanolban oldjuk. Az oldószereket lassan ledesztilláljuk, mintegy 100 ml végső térfogatra, eközben a hidrogénklorid-só kiválik. 18 óra múlva a szilárd anyagot elkülönítjük, izopropanollal mossuk és szárítjuk. 50 ml izopropanol és 20 ml metanol elegyéból, majd 30 ml izopropanol és 20 ml etanol, valamint 100 ml éter elegyéból átkristályosítva 4,5 g (57,2 %') terméket kapunk, amely 234-235 °C-on olvad. Analízis: a C₂₂H₂₃FCL₂N₂ O₂ képlet alapján számított: C = 60,41 %; H = 5,30 %; N = 6,45 %; talált: C = 60,65 %; H = 5,41 %; N = 6,29 %.

5. példa

6-fluor-3 (1- [4,4-bisz(4-fluor-fenil)-l -butil] 4-piperidil ) -1,2-benzizoxazol-hidrogénbromid

3,9 g 6-fluor-3-(4-piperidil)-l,2-benzizoxazol-hidrogénklorid, 5,5 g 4-klór-l ,1 -bisz(4-fluor-fenil)-bután, 5,5 g vízmentes kálium-karbonát és 45 ml dimetil-formamid elegyét 100 °C-on 8 óra hosszat keverjük és melegítjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük és a vizes elegyet éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az étert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és így olajat kapunk. Az olajat éterben feloldjuk és sósav hozzáadásával gumiszerű tennék válik ki. Ezt a terméket etilacetáttal eldörzsöljük és így szilárd anyagot kapunk. A sót szabad bázissá alakítjuk nátrium-hidroxid-oldattal és 100 g szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot használunk. A kapott olajat abszolút éterben feloldjuk és telített etanolos hidrogén-bromid-oldatot adunk hozzá, ameddig a kicsapódás nem fejeződik be. A terméket etanol és éter elegyéból átkristályosítjuk, 2,2 g (26,8 %) terméket kapunk, amely 202—204 °C-on olvad.

Analízis: a C₂₈H₂₇FjN₂ OHBr képlet alapján számított: C = 61,65%; H = 5,17%; N = 5,14%; talált: C = 61,61%; H = 5,23%; N = 4,99%.

6. példa

3-< 1 -[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-l -butil] 4-piperidil) -5-fluor-1,2-benzizoxazol-hidrogénklorid

3,3 g 5-fluor-3-(4-ptperidil)-l,2-benzizoxazol-hidrogénklorid, 3,9 g 4-kIór-l,l-bisz(4-fluor-fenil)-bután, 3,9 g vízmentes kálium-karbonát, néhány kálium-jodid kristály és 65 ml dimetil-formamid elegyét nitrogén-atmoszférában keverjük 8 óra hosszat 90 °C-on. A reakcióelegyet

191 366 ?

vízbe öntjük és a vizes szuszpenziót etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, telített konyhasó-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert bepárolva olajat kapunk, melyet étersósav eleggyel hidrogénklorid-sóvá alakítunk, A sót kétszer átkristályosítjuk etanol és éter elegyéből, majd etanolból és 2,1 g (32,3 %) terméket kapunk, amely 190192 °C-on olvad.

Analízis: a C₂₇H₂₇F₃N₂O HCl képlet alapján:

számított: C = 67,12%; H = 5,63%; N = 5,59%; talált: C = 66,45%; H = 5,62%; N = 5,97%.

7. példa

3-< 1-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-l-butil] -4-piperidil >-5-metoxi-l,2-benzizoxazol-hidrogénbromid

3,5 g 5-metoxi-3-(4-piperidil)-l,2-benzizoxazol-hidrogénklorid, 3,9 g4-klór-l ,l-bisz(4-fluor-fenil)-bután, 3,9 g vízmentes kálium-karbonát, néhány kálium-jodid kristály és 65 ml dimetil-formamid elegyét 90 °C-on keverjük és melegítjük 8 óra hosszat. A reakcióelegyet vízbe öntjük és a vizes elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumot vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Olajat kapunk, melyet szilikagél-oszlopon (90 g) leszűrünk és eluálószerként acetont használunk. Az olajat vízmentes éterben feloldjuk és a só kicsapására telített hidrogén-bromid/éter oldatot adunk hozzá. A sót kétszer átkristályosítjuk metanol és éter elegyéből. 2,8 g (38,8 %) terméket kapunk, amely 214-216 °C-on olvad.

Analízis: a C₂9H₃₀F₂N₂O₂HBr képlet alapján számított: C = 62,48%; H = 5,61 %; N = 5,03%; talált: C = 62,47%; H = 5,67%; N = 5,O3%.

8. példa

3- (l-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-l-butil] - 4 -piperidil > -5-hidroxi-l,2-benzizoxazol-hidrogénklorid

1,5 g 5-hidroxi-3-(4-piperidil)-l ,2-benzizoxazol-hidrogénbromid, 0,84 g nátrium-hidrogén-karbonát, 25 ml dimetil-formamid, néhány kálium-jodid kristály és 1,4 g

4-klór-l,l-bisz(4-fluor-fenil)-bután elegyét 90 °C-on keverjük 8 óra hosszat. Az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, majd vízbe öntjük és a vizes elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot vízzel és telített nátrium-karbonát-oldattal mossuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott terméket éterrel eldörzsöljük és leszűrjük. A szűrési maradékot részben feloldjuk etanolban és telített metanol-hidrogénklorid oldatot adunk hozzá, majd melegítéssel oldatot kapunk. A sót éter hozzáadásával csapjuk ki. Etanol és éter elegyéből kétszer átkristályosítva 1,0 g (40 %) terméket kapunk, amely 234-236 °C-on olvad.

Analízis: a C₂₈ H₂₈ F₂ N₂ O₂ HCl képlet alapján:

számított: C = 67,39 %; H = 5,86 %; N = 5,62 %; talált: C = 67,24%; H = 5,86%; N = 5,44%.

9. lélda

- klór- 3 - < 1 -[4,4-biszF fluor-fenil)-l-butilJ-4-piperidil) -1,2-beiizizoxazol-hidroiynklorid

16,5 g 6-klór-3-(4-pjperidj'M,2-benzizoxazol, 22,4 g

4-k!ór-l,l-bisz(4-fluor-fenil)-bitán, 22,0 gkálium-karbonát és 200 ml dimetíl-formami: elegyét 75 °C-on keverjük és melegítjük 5 óra hossza A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, majd leszűrjük. A szírletet vákuumban olajjá sűrítjük, melyet 300 ml éterbe ι felveszünk és azonos adag telített nátrium-klorid-oldctal mosunk. Az éteres réteget vízmentes nátrium-szulfit felett szárítjuk és vákuumban olajjá koncentráljuk Az olajat feloldjuk 65 ml etanolban, az oldatot lehí'jük és 20 ml sósavval telített étert csepegtetünk hozzá. 400 ml éter hozzáadásával az elegy megzavarosodik. Az oldatot oltókristállyal beoltjuk, majd fél óra hosszat keverjük és így sót kapunk. 800 ml etanol és éter 3:5 arányú elegyéből átkristályosítva 11,3 g (31 %) terméket kapunk, amely 205-207 °C-on olvad.

Analízis: a €₂₈Η₂₇ΟΡ₂Ν₂ΟΙΚΙ képlet alapján:

számított: C = 64,99 %; H = 5,45 %; N = 5,41 %; talált: C = 64,75 %; H = 5,43 %; N = 5,51 %.

10. példa f ,6-dimetoxi-3- < 1 - [4,4-bisz(4-fluor-fenil)-l-butil]-4-piperidil) -1,2-benzizoxazol-hidrobromid

7,60 g 5,6-dimetoxi-3-(4-piperidil)-l,2-benzizoxazol-hidrogénbromid, 3,30 gkálium-karbonát, 0,25 gkáliumjodid, 2,20 g 4-klór-l ,l-bisz(4-fluor-fenil)-bután és 75 rnl dimetil-formamid elegyét 90 °C-ra melegítjük 8 óra hosszat és szobahőmérsékleten melegítjük egész éjjé'. A reakcióelegyet 500 ml vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott olajat szilikagél-oszlopon (25:1) kromatografáljuk, azaz 25 g szilikagélt használunk í g oszlopon leszűrt olajra, és eluálószerként diklór-metánt használunk. Az eluálószert lepároljuk és a maradékot feloldjuk éterben, hozzácsepegtetünk telített hidrogén-bromid/éter oldatot és így kicsapjuk a sót. A sót elkülönítjük és 3,0 g éterrel mossuk Toluol és éter elegyéből átkristályosítva 2,2 g (48,3 %) terméket kapunk, op.: 195—197 °C.

Analízis: a C3₀H3₂F₂N₂O₃HBr képlet alapján:

számított: C = 61,34%; H = 5,45%; N=4,77%; talált: C = 61,18%; H = 5,66%; N = 4,65%.

11. példa

3- <3- [4-(l ,2-benzizoxazol-3-il)- piperidilj-propil )-2-met íl-indol

1,67 g 3-(4-piperidil)-l ,2-benzizoxazol-hidroklorid, 2,47 g 2-metil-3-(fenil-szulfonil-propil)-indol, 40 ml dimetil-formamid és 5,0 g kálium-karbonát elegyét nitrogén-áramban 90 °C-on keverjük 4 óra hosszat. A reakcióelegyet vízbe öntjük, a csapadékot etilacetáttal extraháljuk és az etilacetátos fázist telített nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott olajat

-7Ι91 366

1,39 g egy előző, azonos körülmények között végrehajtott kísérletben kapott anyaggal egyesítjük és a mintát 120 g szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 1 %-os metanol-kloroform oldatot használunk. Az eluálószert lepároljuk és- a maradékot kétszer át kristályosítjuk etanol és víz elegyéből. 1,60 g (15,4 %) terméket kapunk. Op.: 110-112 °C.

Analízis: a C24H27N3O képlet alapján:

számított: C = 77,18%; H = 7,23%; N= 11,25%; talált: C = 76,76%; H =7,29 %; Ν = 11,09 %.

12. példa

3- (3-[4-(6-fluor-l, 2-benzizoxazol- 3 -i!)-piperid-l -íl]-propil) -2-metil-indol

3,1 g 2-metil-3-(3-fenil-szulfonil-propil-indol), 2,1 g 6-fluor-3-(4-piperidil)-l ,2-benzizoxazol-hidrogénklorid,

6,3 g kálium-karbonát és 50 ml 2-butanon kevert elegyét visszafolyató hűtő alatt 24 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük és a vizes eíegyet diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott olajat izopropil-éterrel eldörzsöljük és a S2ilárd anyagot elkülönítjük. A szilárd anyagot 1,6 g előző, azonos körülmények között végzett kísérletben készített mintával egyesítjük és az egyesített mintát 100 g szilikagél-oszlopon kroniatografáljuk és eluálószerként 2 %-os metanol-kloroform eíegyet használunk. Az eluálószert lepároljuk és a szilárd anyagot 125 ml toluolban feloldjuk és telített hidrogén-klorid/toluol oldatot adunk hozzá, amíg több csapadék már nem keletkezik. A csapadékot leszűrjük és szárítjuk. Acetonból átkristályosítva 2,7 g (31,5 %) terméket kapunk. Op.:208-210 °C.

Analízis: a C₂4H2₆FN₃O HCI képlet alapján számított: C = 67,36%; H = 6,36%; N = 9,82%; talált: C = 67,30%; H = 6,40%; N = 9,60%.

13. példa

3-<3-[4- (6-klór-l, 2-benztzoxazol-3-il)-piperid-l -il]-propil >-2-metil-indol

Nitrogén-áramban 27,0 g 3-(4-piperidil)-6-klór-l ,2-benzizoxazol, 31,3 g 2-metil-3-(3-fenil-szulfonil-propil)-indol és 27,6 g vízmentes kálium-karbonát és 500 ml metil-etil-keton kevert elegyét visszafolyató hűtő alatt melegítjük 6 óra hosszat. Az eíegyet lehűtjük cs 150 ml vízzel kezeljük. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel extraháljuk és olajos maradékká koncentráljuk. A maradékot 50 ml etilacetátban feloldjuk és etilacetáttal töltött, 300 g szilikagélt tartalmazó oszlopon abszorbeáltatjuk. Etilacetáttal eluáljuk, majd az cluátiitnot koncentráljuk, éterrel eldörzsöljük és 12,1 g (31 %) terméket kapunk. Kistérfogatú toluolból átkristályosítva analitikai mintát kapunk. Op.: 108-110 °C,

Analízis a C24H₂₆C1N₃O képlet alapján:

számított: C = 70,66%; H = 6,42%; N= 10,30%; talált: C= 70,76%; H=6,43%; N = 10,25%.

14. példa

3-<3- [4-(5-metoxi-1, 2-bnnzizoxazol-3-il)-piperid-l-ilj-propil)-2-metil-indol-hidrogénklorid

4,0 g 2-metil-3-(3-fenil-szuIfonil-propil)-indol, 3,0 g

5-metoxi-3-(4-piperidil)-l,2-benzizoxazol-hidrogénldorid, 8,0 g kálium-karbonát és 70 ml 2-butanon elegyét visszafolyató hűtő alatt melegítjük keverés közben és nitrogén-áramban visszafolyató hűtő alatt 16 óra hosszat melegítjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük és a vizes szuszpenziót etilacetáttal extraháljuk. Az oldhatatlan anyagot összegyűjtjük és híg nátrium-hidroxiddal mossuk. Az etilacetátos extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítva további terméket kapunk. Az egyesített szilárd anyagokat telített sósav-toluol oldattal kezelve sót kapunk. A sót acetonnai eldörzsöljük és etanol és éter elegyéből átkristályosítva etanolátot kapunk, amely habzás közben 163—165 °C-on olvad. Az alkoholátot acetonitrilből átkristályósítjuk, majd a mintát 100 °C-on és kb. 1,33 mbar nyomáson szárítjuk,

1,60 g (33 %) terméket kapunk. Op.: 130—132 °C. Analízis’.a C25H29N3O2HCI képlet alapján:

számított: C = 68,24%; H = 6,87%; N = 9,55%; talált: C = 68,16%; H = 7,01%; N = 9,31%.

75. példa

3-<3- [4- (5-hidroxi-l ,2-benzizoxazol-3-il)-piperid-l-il]-propil > -2-metil-indol-hidroklorid

3,4 g 5-hidroxi-3-(4-piperidil)-l,2-benzizoxazol-hidroklorid, 2,5 g nátrium-hidrogén-karbonát és 4,1 g (0,013 mól) 2-metil-3-(fenil-szulfonil-propil)-indol és 50 ml dimetil-formamid elegyét nitrogén-áramban 90 °C-on 4 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük és a szilárd anyagot elkülönítjük. A szilárd anyagot etilacetáttal eldörzsöljük és az éteres sósavat az etilacetáthoz adjuk, így kiválik a hidrogénklorid-só. A sót etanol és éter elegyéből átkristályósítjuk, etilacetáttal eldörzsöljük és 1,6 g (34,0 %) terméket kapunk, amely 230-232 °C-on olvad.

Analízis: a C24H27N3O2HCI képlet alapján:

számított: C = 67,67 %; H = 6,63%; N = 9,87%; talált: C = 67,29 %; H = 6,57%; N = 9,74%.

16. példa

3- (1-[1,3-dihidro-2-oxo- 2H -benzimidazol-l-il-propil]4-piperidil )-l,2-benzizoxazol

5,0 g 3-(4-piperidil)-l,2-benzizoxazol nitrogén-atmoszférában kevert elegyéhez hozzáadunk 300 ml metil-izobutil-ketont, 0,41 g kálium-jodidot, 5,25 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 4,93 g 1 -(3-klór-propil)-l,2-dihidro-2H-benzimidazol-2-ont. Az eíegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük 6 óra hosszat és éjjel szobahőmérsékleten keverjük. Az eíegyet vízbe öntjük, diklór-metánnal extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítva szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot átalakítjuk hidrogénbromid-sóvá és a szabad bázist regerenráljuk. 3,10 g min-81

19’ 366 tát kétszer átkristályosítunk etilacetátból és így 2,10 g (22,6 %) terméket kapunk, amely 184—186 °C-on olvad. Analízis: a C22H2₄N₄O₂ képlet alapján:

számított: C = 70,19%; H = 6,43%; N= 14,88%; talált: C = 70,27 %; H = 6,44 %; N = 14,81 %; ⁵

17. példa

3-<l- [l,3-dihidro-2-oxo-2H-benzimidazol-l-il-etil]4-piperidil) -1,2-benzizoxazol-hidrogénbromid

5,0 g 3-(4-piperidil-l,2-benzizoxazol nitrogénatmoszférában kevert elegyéhez hozzáadunk 4,60 g l-(2-kiór-etil)-l,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ont, 5,25 gvízmentes kálium-karbonátot, néhány kálium-jodid kristályt és 300 ml 4-metil-2-pentanont. A reakcióelegyet 500 ml vízbe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános réteget telített nátrium-karbonát-oldattal mossuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott olajat etanolban feloldjuk és éter-lüdrogénbrornidos oldatot hozzácsepegtetve szilárd anyagot kapunk. Etanol és éter elegyéből, majd metanolból átkristályosítva 2,20 g (20,1 %) terméket kapunk, amely 244—245 °C-on olvad. 25

Analízis a C₂jH22N4O₂ HBr képlet alapján:

számított: C = 56,89%; H = 5,23%; N = 12,64%; talált: C = 56,62%; H=5,10%, N = 12,49%.

18. példa

6-klór-3- < 1 -[1,3-dihidro-2-oxo-2H-benzimidazol-l-il-propil]4-piperidil) -1,2-benzizoxazol-hidrogénbromid

Nitrogén-áramban 18,9 g 3-(4-piperidil)-6-klór-l,2-³³-benzizoxazol, 16,9 g l-(3-klór-propil)-l,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on, 17,0 g vízmentes nátrium-karbonát és 1,33 g porított kálium-jodid 1000 ml 2-metil4-pentanonnal készített kevert elegyét visszafolyató hűtő alatt melegítjük 6 óra hosszat. Az oldószert eltávolítjuk, a ma- ⁴θ radékot 500 ml diklór-metánnal és 250 ml vízzel kirázzuk. A szerves fázist elkülönítjük, háromszor mossuk telített nátrium-karbonát-oldattal és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároijuk először 100 °C-os fürdőn, majd nagyvákuum-szivattyúval és így olajat kapunk, melyet 150 ml etanolban oldunk. Az oldatot lehűtjük, keverjük és eközben 50 ml etanolt, frissen telített gáz állapotú hidrogén-bormidot adunk hozzá 5 perc alatt. Több mint 1 órát hidegen keverjük, majd a sót elkülönítjük, leszűrjük és kétszer mossuk etanollal. Szárítás után ⁵⁰16,0 g (53 %) terméket kapunk, amely bomlás közben 231-237 °C-on olvad.

Analízis a C₂₂ H₂₃CIN₄O₂ HBr képlet alapján:

számított: C = 53,73 %; H=4,92%; N = 11,39%; 55 talált: C = 53,47%; H = 4,94 %, Ν = 11,16 %.

19. példa 60

6-klór-3- < 1 - [ 1,3-dihidro-2-oxo-2H-benzimidazol-l-il•etilj-4-piperidil >-1,2-benzizoxazol-hidrogénklorid

Nitrogén-áramban 10,7 g 3-(4-piperidil)-6-klór-l ,2-benzizoxazol, 8,3 g l-(2-klór-etil)-l,3-dihidro-2H-benz- 65 imidazol-2-οη, 9,54 g vízmentes nátrium karbonát és 0,75 g porított kálium-jodid 500 ml 2-metil4-pentanonnal készített kevert elegyét visszafolyató hűtő alatt melegítjük 6 óra hosszat és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 300 ml diklór-metánnal és 300 ml vízzel kirázzuk. A szerves fázist elkülönítjük és háromszor mossuk telített nátrium-karbonát-oldattal, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk először 100 °C-os fürdőn, majd nagyvákuum-szivattyúval és olajat kapunk, melyet 70 níl etanolban oldunk melegítés közben. Az oldatot lehűtjük és mialatt 50 ml telített éteres sósavat adunk hozzá 10 perc alatt, az oldatot keverjük. További 150 ml étert adagolunk. A sót összegyűjtjük, kétszer mossuk etanol és éter 1:4 arányú elegyével, majd kétszer éterrel, ké’szer hexánnal és szárítás után 8,1 g (42 %) terméket kapunk, amely 252-254 °C-on olvad. Metanolból történő átkristályosítás után analitikai mintát kapunk, amely 253-255 °C-on olvad.

Ar alízis: a C₂₎ H₂₁C1N₄ O₂ HCl képlet alapján:

számított: C = 58,21 %; H =5,12%; N = 12,93%; talált: C = 58,06%; H = 5,20%; N = 12,97%.

20. példa

5-fluor-3- (1 - [1,3-dihidro-2-oxo-2H-benzimidazol-l-il-propil]4-piperidil )-1,2-benzizoxazol

3,9 g 5-fluor-3-(4-pipertdil)-l,2-benzizoxazol, 3,8 g l-(3-kIór-propil)-13-dihidro-2H-benzimidazol-2-on, 2,7 g nátrium-karbonát, néhány kálium-jodid kristály és 140 ml 2-metiI4-pentanon elegyét keverjük és melegítjük visszafolyató hűtő alatt, nitrogén-atmoszférában 8 óra hosszat. Szobahőmérsékleten 12 óra hosszat keverjük az elegyet, majd leszűrjük és a szűrési maradékot 200 ml vízzel keverjük. A szilárd anyagot összegyűjtjük és szárítjuk. Metanol és dimetil-formamid, valamint víz elegyéből átkristályosítva 2,5 g (35,8 %) terméket kapunk. A terméket 1,0 g másik sarzsból kapott termékkel egyesítjük és így összesen 3,5 g terméket kapunk, amely 202-204 “C-on olvad.

An itízis: a C22H₁₃FN₄O₂ képlet alapján:

számított: C = 66,99%; H = 5,88%; N= 14,21%; talált: C = 66,91 %; H = 6,03 %; N ? 14,10 %.

21. példa

6-fluor-3- (1 -{l,3-dihidro-2-oxo-2H-benzimidazol-l-il-propil)4-piperidil)-1,2-benzizoxazol

5,0 g 6-fluor-3-(4-piperídil)-l ,2-benzizoxazol, l-(3-klór-propíl)-l ,3-diliidro-2H-benzimidazol-2-on, 4,8 g nátrium-karbonát, néhány kálium-jodid kristály és 175 ml 2-metil4-pentanon elegyét visszafolyató hűtő alatt melegítjük 12 óra hosszat. Az elegyet vízbe öntjük és a szerves fázist elkülönítjük. A vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk és az előzőleg elkülönített szerves fázishoz adjuk. A szerves extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítva szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot Waters Prep 500 (két szilikagél-oszlopon) kromatografáljuk és 5 %-os metanol-diklór-metánnal eluáljuk A kapott szilárd anyagot etanol és víz elegyéből, majd etanolból (csontszén) átkristályositjuk, majd 2,4 g terméket kapunk, op.: 175—177 °C.

191 366

Analízis; a C₂₂ H₂₃ FN₄ 0₂ képlet alapján:

számított: C = 66,99%; H = 5,88%; N= 14,21%; talált: C = 66,95 %; H = 5,94%; N = 13,88%.

22. példa

6-metoxi-3- <1- [l,3-dihidro-2-oxo-.2H-benzimidazol-l-ü-propii]4-piperidil >-í ,2-benzizoxazol . .......

4,1 g 6-metoxi-3-(4-pipendü)-l,2-benzizoxazol, 3,7 g l-(3-klór-propil)-l,3-dihjdro-2H-benzirnidazol-2-on, 3,1 g nátrium-karbonát, néhány kálium-jodid kristály és 125 mi 2-metil4-pentánon elegyét visszafolyató hűtő alatt nitrogén-áramban keverjük és melegítjük 16 óra hosszat. A reakcióelegyet 300 ml vízbe öntjük és a rétegeket elkülönítjük. A vizes réteget kétszer extraháljuk diklór-metánnal. A szerves rétegeket összeöntjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott olajat éterrel eldörzsölve a szilárd anyagot elkülönítjük. A szilárd anyagot kétszer átkristályositjuk toluolból és így 2,7 g (37,7 %) terméket kapunk, amely 176—178 °C-on olvad.

Analízis: a C₂₃II₂oN₄0₃ képlet alapján számított: C = 67,96 %; H=6,44%; N= 13,78%; talált: C = 68,32%; H = 6,48%; N= 13,57%.

23. példa

3-(l-{6-fluor-l, 2-benzizoxazol-3-propil)- 4-piperidil]-1,2-benzizoxazol-hidrobromid

1,55 g 3-(4-piperidil)-l ,2-benzizoxazol-hidrogénklorid, 2,00 g 3-(3-klór-propiI)-6-fluor-l,2-benzlzoxazol, í ,95 g kálium-karbonát és néhány kálium-jodid kristály elegyét 90 °C-on keverjük 8 óra hosszat, majd éjjel szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 100 ml vízbe öntjük és etilacetáttal extraháljuk. Az éteres extraktumot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert vákuumban elkülönítjük. A kapott olajat szilikagél-oszlopon (30:1) kromatografáljuk és eluálószerként kloroformot használunk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és olajat kapunk. Az olajat éterben feloldjuk és éter-hidrogénbromid-oldatot csepegtetünk hozzá. A kapott sót metanol és éter elegyéből átkristályosítva 242— 244 °C-on olvadó terméket kapunk.

Analízis:a C₂₂H₂₂N₃O₂F HBr képlet alapján:

számított: C = 57,40%; H = 5,00%; N = 9,14%; talált: C = 57,33 %; H = 5,03 %; N = 9,11 %.

24. példa

3-[l-(6-fluor-l, 2-benzizoxazol-3-propil)4-piperidiIj-5-fluor-l,2-benzizoxazol-hidrogénklorid

6,0 g 5-fluor-3-(4-piperidil)-l,2-benzizoxazol-hidrogénklorid, 7,6 g (80 %-os tisztaságú) 3-(3-klór-propil)-6-fluor-1,2-benzizoxazol, 7,5 g kálium-karbonát és 75 ml dimetil-formamid elegyét 100 °C-on 4 óra hosszat keverjük. A lehűtött elegyet 250 ml vízbe öntjük és a vizes szuszpenziót kétszer extraháljuk etilacetáttal. Az extraktumot vízzel telített nátrium-karbonáttal mossuk és víz10 mentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és szilárd anyagot kapunk, melyet éterben feloldva sóvá alakítunk, éter-sósav-oldat hozzáadásával. A sót kétszer átkristályositjuk dimetil-formamid és éter elegyéből és így 3,1 g (31,0 %) terméket kapunk, amely 244—245 ^oC-on olvad.

Analízis: a C₂₂H₂, F₂N₃O₂ HCI képlet alapján számított: C = 60,89%; H = 5,ll%; N=9,68%; talált: C=60,52%; H = 5,10%; N = 9,82%.

25. példa

3- (3- [4-(5-fluor-1,2-benzizoxazol-3-U)-piperid-l-il]-popil >-2-metil-indol

5,0 g 5-fluor-3-(4-piperidil)-l ,2-benzizoxazol-hidrogénklorid, 14,0 g kálium-karbonát, 7,0 g 2-metil-3-(3-fenil-szulfor:il-propil)-indol és 75 ml dimetil-formamid elegyét nitrogén-áramban 90 °C-on 14 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel telített sóval mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítva szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd terméket éterrel eldörzsöljük és kétszer átkristályosítjuk etanol és víz elegyéből. 3,3 g (43,4 %) terméket kapunk. Op.: 144-146 °C.

Analízis: a C₂₄H₂₃FN₃O képlet alapján számított C = 73,63 %; H = 6,70%; N = 10,73%; talált: C = 73,62%; H = 6,71 %; N = 10,84%.

26. példa

3-[l-(6-fluor-l ,2-benzizoxazol-3-propil) -4-piperidil}·

-6-íluor-J _;2-benzizoxazo!-hidrogénklorid

2,21 g 3-(4-piperidil)-ó-fluor-l,2-benzizoxazol, 6,13 g nátrium-hidrogén-karbonát, néhány kálium-jodid kristály és 2,13 g 3-(3-klór-propil)-6-fluor-l ,2-benzizoxazol 20 ml dimetil-formamiddal készített elegyét 2 óra hoszszat keverjük 90 -100 °C-on. A reakcióelegyet leszűrjük és a szűrési maradékot 30 ml diklór-metánnal mossuk. Az oldószereket vákuumban lepároljuk és a maradékot 30 ml etanolban oldjuk. Hozzáadjuk 400 ml félig telített nátrium-klorid-oldathoz. A csapadékot elkülönítjük, kétszer 40 ml vízzel mossuk, vákuumban foszfor-pentoxid felett szár ítjuk. A csapadékot éter és diizopropil-éter elegyével eldörzsöljük. A csapadékot 50 ml etanolban feloldjuk és 0,7 ml koncentrált sósavat adunk hozzá. Az elegyet 60 °C-ra melegítjük és az oldószert vákuumban desztilláljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük, leszűrjük és izopropanol, metanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. 1,6 g (36,0 %) terméket kapunk, amely 220 °C-on olvad.

Analízis: a C₂₂ H₂i C1F₂ N₃ O₂ képlet alapján számított: C =60,89%; H = 5,ll%; N = 9,68%; talált: C = 60,33 %; H = 5,09%; N = 9,78%.

27. példa

3-[ 1 -(6-fluor-l ,2-benzizoxazol-3-propil)4-piperidil]-5-metoxi-1,2-benzizoxazol-hidrpgénbromid

2,5 g 5-metoxi-3-(4-piperidil)-l,2-benzizoxazol-hidro-101

191 366 génklorid, 2,8 g kálium-karbonát, 40 ml dimetil-formamid, néhány kálium-jodid kristály és 2,2 g 3-(3-klór-propil)-6-fluor-l ,2-benzizoxazol elegyét nitrogén-áramban 100 °C-on keverjük 8 óra hosszat. Az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre és vízbe öntjük, a vizes elegyet háromszor 100 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat összeöntjük, vízzel és telített nátrium-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az étert csökkentett nyomáson lepárolva olajat kapunk, melyet szilikagél-oszlopon (128 g) kromatografálunk. Eluálószerként 2 %-os diklór-metán - metanol oldatot használunk. Olajos anyagot kapunk, melyet vízmenetes éterben feloldunk és telített hidrogén-bromid éteres oldatát adjuk hozzá, hogy a sót kicsapjuk. A sót etanolból átkristályosítva 1,8 g (40,7 %) terméket kapunk, amely 192-194 °C-on olvad.

Analízis: a C₂₃H₂₄FN₃O₃ HBr képlet alapján számított: C = 56,33 %; H = 5,14%; N = 8,57%; talált: C = 56,39%; H = 5,13 %; N = 8,57%.

28. példa

3-[ 1 -(6-fluor-l ,2-benzizoxazol-3-propil)-4-piperidil j-6-klór-1,2-benzizoxazol-hidrogétiklorid

16,5 g 6-klór-3-(4-piperidil)-l ,2-benzizoxazol, 17,0 g 3-(7-klór-propil)-6-fluor-l ,2-benzizoxazol, 28,0 g kálium-karbonát, 0,4 g kálium-jodid és 200 ml dimetil-formamid elegyét 80 °C-on keverjük és melegítjük 5 óra hoszszat. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni és leszűrjük. A szürletet vákuumban olajjá koncentráljuk, melyet 300 ml éterben felveszünk és egyenlő térfogatú telített nátrium-karbonáttal mosunk. Az éteres réteget vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. Állás hatására a kapott olaj megszilárdul. A szilárd anyagot minimális mennyiségű etanolban feloldjuk. Az etanolos oldatot jegesfürdőn lehűtjük és hozzácsepegtetünk 40 ml sósavval telített étert. Az oldatot 250 ml-re koncentráljuk és jéggel hűtjük. Az oldatot oltókristállyal beoltva és 300 ml éter hozzáadása után sót kapunk, melyet éter és etanol 2: 1 arányú elegyéből átkristályosítva 10,0 g (32 %) termék keletkezik. Op.: 220-222 °C.

Analízis: a C₂₂ H₂i C1FN₃ O₂ HCI képlet alapján számított: C = 58,68%; 11=4,92%; N = 9,33%; talált: C = 58,84%; H=4,83%; N = 9,36%.

29. példa (2-metil-indol-3-ií)-etil-propionát

378 g fenil-hidrazin-hidrogénklorid, 340 g 4-acetil-vajsav, 16 ml koncentrált kénsav és 90 ml abszolút etanol elegyét visszafolyató hűtő alatt melegítjük nitrogénáramban 5 óra hosszat. Az elegyet hagyjuk lehűlni, 400 ml vízbe öntjük és a szuszpenziót háromszor 300 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat lúg nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk. Az éteres réteget vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az elegyet leszűrjük és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 0,2 mbar-nál desztilláljuk, 416 g (61 %) terméket kapunk, amely 145-154 °C-on forr.

30. példa

2-metil-indol-3-il-propanol

27,3 g (2-metil-indol-3-il)-etil-propionát lOOmltetrahifrofuránnal készített oldatát lassan hozzáadjuk 4,3 g lítium-alumínlum-hidrid és 120 ml tetrahidrofurán szuszpenziójához keverés közben. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson 2 óra hosszat melegítjük és jegesfürdőn hűtjük. 17 ml vizet adunk óvatosan jégfürdő hőmérsékleten hozzá. Az elegyet leszűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot 0,267 mbar nyomáson desztillálva 15,6 g (68,8 %) terméket kapunk, amely 180 °C-on forr.

31. példa (2-metil-indol-3-il)-propanol-fenil-szulfonát

143,8 g (2-metil-indol-3-il)-propanol, 100 ml piridin és 750 ml toluol elegyéhez jegesfürdőn 30 °C-ra hűtve, hozzácsepegetetünk 20 perc alatt 116,5 ml benzol-szulfonil-kloridot, miközben a reakció hőmérsékletét 7 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet 7 °C-on tartjuk 1,5 óra hosszat. A jég-só fürdőt eltávolítjuk és az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. 2,5 óra múlva 72 g nátrium-karbonát és 650 ml víz oldatát adjuk hozzá. A rétegeket elkülönítjük és a szerves réteget két részle ben 1,2 liter 5 %-os sósavval mossuk. A szerves réteget vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk, szűrjük és a szürletet vákuumban 100 ml-re koncentráljuk. 110 g M.'rck gyártmányú szilikagélt adunk a koncentrátumhoz. Keverés után az elegyet leszűrjük és a szürletet bepárolva 201 g (80,4 %) terméket kapunk.

32. példa

4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil-klorid

98,2 g magnézium-fémet 100 ml vízmentes éterrel keverünk nitrogén-áramban 1 óra hosszat. 700g4-fluor-bróm-benzolt feloldunk 1750 ml vízmentes éterben. Az oldat 20 ml-es részét hozzáadjuk a magnézium-fémhez a reakció beindítása céljából. Ahogy a visszafolyatás beindul, 4-fluor-bróm-benzol-oldatot adunk hozzá olyan sebességgel, hogy enyhe refluxot tartsunk fenn. Az adagolás befejezése után az elegyet visszafolyató hűtő alatt 1 óra hosszat melegítjük. 180,6 g etil-ciklopropil-karboxilátot feloldunk 500 ml vízmentes éterben. Miután a Grignard-oldatot lehűtöttük szobahőmérsékletre, az oldatot hozzácsepegtetjük olyan sebességgel, hogy enyhe refluxot tartsunk fenn. Az észter teljes hozzáadása után az elegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük 45 percig, majd lehűtjük szobahőmérsékletre. A reakcióelegyet 500 ml telített, vizes ammónium-kloriddal és 2 liter jegesvízzel kezeljük. Az éteres réteget elkülönítjük és a vizes réteget kétszer extraháljuk éterrel. Az éteres c? Faktumokat összeöntjük és vízzel, majd telített nátrium-karbonáttal mossuk. Az éteres elegyet nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban efávolítjuk. Ciklopropil-bisz(4-fluor-fenil)-metanolt kapunk kvantitatív termeléssel.

430 g ciklopropil-bisz(4-fluor-fenil)-metanol 875 ml vízmentes benzollal készített oldatához 140 g tionil-kloridot csepegtetünk olyan sebességgel, hogy lassú refluxot tartsunk fenn. Az adagolás befejezése után az elegyet

-11.71 366 visszafolyató hűtő alatt addig melegítjük, amíg kéndioxid már nem fejlődik (5 óra). A benzolt vákuumban eltávolítjuk. 2,27 mbar nyomáson desztillálva 157— 1-59 °C-on 300 g (65,4 %) l,l-bísz(4-fluor-fenil)-l-butén-3-il-kloridot kapunk, amely 2,27 mbar nyomáson 157— —159 °C-on forr. 150 g l,l-bisz(4-fluor-feinl)-l-butén-3-il-klorid, t liter izopropil-alkohol és 10 g 10%-ospalládium/csontszén katalizátor szuszpenzióját szobahőmérsékleten rázzuk 2,7 atmoszféra hidrogénnyomáson. A hidrogénfelvétel 5 óra múlva szűnik meg. Az elegyet leszűrjük és az oldószert bepároljuk. A kapott olajat desztillálva 140,2 g (92,8 %) 4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil-kloridot kapunk. Fp.: 1,73 mbar nyomáson 155— -158 °C.

33. példa

3- [1 -(6-fluor-l ,2-benzizoxazol-3-propil)4-piperidil]-5,6-d ime to xi -1,2-b e nz izo xazol

5,0 g 5,6-dimetoxi-3-(4-piperidil)-l ,2-benzizoxazol, 7,34g3-(3-klór-propil)-ó-fluor-l ,2-benzizoxazol (80 %-os tisztaságú), 15 g vízmentes kálium-karbonát, 0,25 g kálium-jodid és 120 ml dimetil-formamid kevert elegyét 90 C-on melegítjük 6 óra hosszat. A lehűtött elegyet 400 ml vízbe öntjük és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott szilárd anyagot szilikagél-oszlopon (20:1) tisztítjuk, eluálószerként 1 %-os diklór-metán-metanolt használunk. Etanol és víz elegyéből átkristályositva 2,70 g (32 %) terméket kapunk. Op.: 149-151 °C.

Analízis: a C_M H₂₆ FN₃ O₄ képlet alapján számított: C = 65,6O%; H = 5,92%; N = 9,57%; talált: C = 65,53 %; H = 5,98%; N = 9,26%.

34. példa

3-{3-[4-(5,6-dimetoxi-l, 2-benzizoxazol-3-il)-piperid-1 -il] -propil) -2-metil-indol

5,0 g 5,6-dimetoxi-3-(4-piperidil)-l,2-benzizoxazol, 6,78 g 2-metil-3-(fenil-szulfoni!-propil)-indol, 120 ml dimetil-formamid és 15,0 g vízmentes kálium-karbonát kevert elegyét 90 °C-ig melegítjük 6 óra hosszat, majd szobahőmérsékleten egész éjjel. Az elegyet 300 ml vízbe öntjük és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban [epároljuk. A kapott szilárd anyagot szilikagél-oszlopon keresztül tisztítjuk (20:1) és 1 %-os diklórmetán-metanol eleggyel eluáljuk.

Kétszer átkristályosítjuk etanol és víz elegyéből és így 2,0 g (24 %) terméket kapunk, amely 176—178 °C-on olvad.

Analízis a C₂g H_3Í N₃ O₃ képlet alapján:

számított: C = 72,06%; H = 7,16%; N = 9,70%; talált: C = 71,85%; H = 7,41 %; N = 8,91 %.

35. példa

5,6-dime(oxi-3- (l-[l,3-dihidro-2-oxo-2H-benzimidazol-1 -il-propil]4-piperidil) -1,2-benzizoxazol

4,40 g 5,6-dimetoxi-3-(4-piperidil)-l ,2-benzizoxazol,

3,35 g l-(3-klór-propil)-Í3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on, 3,56 g nátrium-karbonát, 300 ml 4-metil-2-pentánon és 0,20 g kálium-jodid elegyét visszafolyató hűtő alatt 6 óra hosszat keveijük és éjjel szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 300 ml vízbe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítva olajat kapunk. Az olajat nagynyomású folyadékkromatografálással tisztítjuk (Waters Prep 500, két szilikagél-oszlop) és eluálószerként diklór-metán 5 % metanolt tartalmazó oldatát használjuk. A szabad bázist éterben feloldjuk és hozzácsepegtetünk telített hidrogén-bromid/éter oldatot és így kicsapjuk a hidrogénbromid-sót. A sót leszűrjük és éterrel mossuk. Toluol és éter elegyéből átkristályosítjuk. 2,50 g (28,1 %) terméket kapunk, amely 147—149 °C~on olvad.

Analízis: a C₂₄ H₂₈ N₄ 0₄ HBr képlet alapján;

számított: C = 55,72 %; H = 5,42%; N= 10,83%; talált: C = 55,51 %; H = 5,58 %; N= 10,43 %.

36. példa

4-fiuor-3- (1 -[13-dihidro-2-oxo-2H-benzimidazoI-l-il-propil]4-piperidil > -1,2-benzizoxazol

5,05 g 4-fluor-3-(4-piperidil)-l,2-benzizoxazol-hidrogénÚorid, 3,90 g l-(3-klór-propil)-l ,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on, 100 ml dimetil-formamid, 6,0 g kálium-karbonát és néhány kálium-jodid kristály elegyét 90 °Cra melegítjük 6 óra hosszat, és éjjel szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Szilárd anyagot kapunk, melyet szabad bázisként tisztítunk oly módon, hogy szilikagél-oszlopon leszűrjük (10:1) és 1 %-os diklórmetán-metanolt használunk eluálószerként. 2-propanol és víz elegyébó'l átkristályositva 2,20 g (26 %) cím szerinti terméket kapunk, amely 174-175 °C-on olvad.

Analízis a C₂₂H₂₃FN₄O₂ képlet alapján:

számított: C = 67,01%; H = 5,84%; N = 14,21%; talált: C = 66,50%; H = 5,84%; N = 14,07 %.

Szabadalmi igénypontok

Claims

1. Eljárás (I) átlalános képletü vegyületek - áhol

X jelentése halogénatom, rövidszénláncú alkoxi- vagy hidroxilcsoport;

ni jelentése 0, 1 vagy 2 és

R jelentése (1) általános képletü csoport, ahol n jelentése 2 vagy 3, vagy (2) általános képletü csoport, ahol n jelentése 2 vagy 3, vagy (3) általános képletü csoport, ahol n jelentése 2 vagy 3, vagy (4) általános képletü csoport, ahol Rí rövidszénláncú alkilcsoport, n jelntése 2 vagy 3, vagy (5) általános képletü csoport, ahol n jelentése 2 vagy 3, vagy (6) képletü csoport — és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletü vegyületet - ahol X jelentése halogénatom, rövidszénláncú alkoxi- vagy hidroxilcsoport - savmegkötőszer, a reakciót elősegítő szer és oldószer jelenlétében egy (III) általános képletü 4-fluor-benzoil-alkil-haloge-121

191 366 nid-etilén-glikol-ketállal - ahol Y jelentése klór- vagy brómatom és n jelentése 2 vagy 3 — vagy egy (VI) általános képletű 3-(w-halogén-alkil)-6-fluor-l ,2-benzizoxazollal — ahol Y és n jelentése a fenti — vagy egy (VII) általános képletű 3-(fenil-szulfonil-alkil)-indollaI vagy 3-(alkil- 5 -fenil-szulfonil-alkil)-indollal — ahol Rj, és n jelentése a fenti és Z jelentése (7) általános képletű csoport, ahol R' jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport - vagy egy (VIII) általános képletű l-(w-halogén-alkil)-l,2-dihidro-3H-benzimidazol-2-ónnal — ahol Y jelentése bróm- vagy 10 klóratom, és n jelentése a fenti - vagy egy (X) általános képletű 4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil-ha|ogeniddel — ahol Y jelentése a fenti — reagáltatunk és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyűletet - ahol R jelentése (1) általános képletű csoport, ahol n jelentése a fenti — (1) általános képletű, R helyén (2) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületté hidrolízáljuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyűletet savaddíciós sóvá alakítjuk.

2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyűletet — ahol X, m és R jelentése az 1. igénypont szerinti — a gyógyászatban szokásos hordozóanyagokkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.

5 db ábra

-13191 366

NSZO₄ : C 07 D 413/14;

C 07 D 413/04;

A 61 K 31/445*

ΓΛ Ο. Ό θ'—CCHjlt, (III)