[go: up one dir, main page]

HU191252B - Process for producing 4-amino-6,7-dimetoxy-2-/4-/furo-2-y1/-piperazin-1-y1/-quinazoline and pharmaceutically acceptable salts thereof - Google Patents

Process for producing 4-amino-6,7-dimetoxy-2-/4-/furo-2-y1/-piperazin-1-y1/-quinazoline and pharmaceutically acceptable salts thereof Download PDF

Info

Publication number
HU191252B
HU191252B HU84821A HU82184A HU191252B HU 191252 B HU191252 B HU 191252B HU 84821 A HU84821 A HU 84821A HU 82184 A HU82184 A HU 82184A HU 191252 B HU191252 B HU 191252B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
amino
resulting
process according
formula
cyano
Prior art date
Application number
HU84821A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT37144A (en
Inventor
Helmut Schickaneder
Kurt-Henning Ahrens
Original Assignee
Ludwig Heumann And Co.Gmbh,De
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ludwig Heumann And Co.Gmbh,De filed Critical Ludwig Heumann And Co.Gmbh,De
Publication of HUT37144A publication Critical patent/HUT37144A/hu
Publication of HU191252B publication Critical patent/HU191252B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)

Description

A találmány szerinti eljárást úgy végzik, hogy
1. (II) képletű 3,4-dimetoxi-anilint (III) képletű N-ciano-karboimidsav-difenil-észterrel reagáltatnak, majd
2. a kapott (IV) képletű tautomer N - ciano - Ν' - (3,4 - dimetoxi - fenil) - 0 - fenil - izokarbamidot piperazinnal reagáltatják, majd x 3. a kapott (V) képletű tautomer piperazin - 1 [ÍV - ciano - N' - (3,4 - dimetoxi - fenil)] - karboxamídint savas körülmények között (VI) képletű 4 amino - 6,7 - dimetoxi - 2 - piperazinil - kinazolinná ciklizálják, majd
4. a kapott, (VI) képletű vegyület sóját kívánt esetben lúggal (VI) képletű szabad bázissá alakítják, majd
(V)
191 252
ΝΗ2 (VI)
5. a kapott szabad bázist 2-furánkarbonsavkloriddal reagáltatják, majd
6. kívánt esetben a kapott 4 - amino - 6,7 dimetoxi -2-(4-(2- furoil) - piperazin - 1 - il] kinazolin - hidroklorid - sósavassót fiziológiásán megfelelő sóvá alakítják.
A találmány tárgya új eljárás 4 - amino - 6,7 dimetoxi -2-(4-(2- furoil) - piperazin - 1 - il] kinazolin és e vegyület fiziológiásán megfelelő sóinak előállítására. E vegyület pracozin néven, a
511 836 és a 3 669 968 sz. egyesült államokbeli szabadalmi leírásban került ismertetésre. E vegyület keringési zavarok esetében, elsősorban magas vérnyomás csökkentésére használható.
A 79/1059 sz. dél-afrikai közrebocsátási iratból ismert egy olyan eljárás, amellyel 4 - amino - 6,7 dimetoxi -2-(4-(2- furoil) - piperazin - 1 - il] kinazolint (pracozin) állítanak elő 3,4-dimetoxianilinból és S,S - dimetil - N - ciano - ditioimidokarbonátból kiindulva. Ez utóbbi két vegyület reakciójakor N - ciano - N' - (3,4 - dimetoxi - fenil)
- S - metil - izotiokarbamidot kapnak, amit 1 - (2
- furoil) - piperazinnal reagáltatva 4 - (2 - furoil) piperazin - 1 - (N - ciano - N' - (3,4 - dimetoxi fenil)] - karboxi-imidamidhoz jutnak. Ez utóbbi vegyűletet 180 °C hőmérsékleten gyűrűzárásnak alávetve 4 - amino - 6,7 - dimetoxi -2-(4-(2furoil) - piperazin - 1 - il] - kinazolt kapnak.
A találmány szerinti megoldás feladata, hogy olyan új eljárást nyújtson, amelynek segítségével olcsóbb kiindulási anyagok használhatók fel.
A találmány szerinti eljárásnál
1. (II) képletű 3,4-dimetoxi-anilint (III) képletű N - ciano - karboimidsav - difenil - észterrel reagáltatunk, majd
2. a kapott (IV) képletű tautomer N* - ciano - N'
- (3,4 - dimetoxi - fenil) - O - fenil - izokarbamidot piperazinnal reagáltatjuk, majd
3. a kapott (V) képletű tautomér vegyűletet savas körülmények között (VI) képletű 4 - amino - 6,7 dimetoxi - 2 - piperazinil - kinazolin sójává ciklizáljuk, ezután
4. a kapott sót lúggal kezelve megkapjuk a (VI) képletű szabad bázist, majd
5. a szabad bázist 2 - furán - karbonsavkloriddal
- amino - 6,7 - dimetoxi - 2 - [4 - (furo - 2 - il) piperazin -1 - il] - kinazolin sósavas sóvá alakítjuk, majd , 6. kívánt esetben a kapott sósavas sót ismert módon más, fiziológiásán megfelelő sóvá alakítjuk.
A találmány szerinti megoldás lényege, hogy 3,4dimetoxi-anilint N-ciano-karboimidsav-difenilészterrel reagáltatva, közbenső termékként egy új, 2
N,- ciano - Ν' - (3,4 - dimetoxi - fenil) - 0 - fenil
- izokarbamid - származék keletkezik, amely termék enyhe reakciókörülmények között pracozinná alakítható. A műveletet a közbenső termék elkülönítése nélkül folytathatjuk le. A találmány szerinti t Ijárással kedvező hozammal kapjuk a tiszta végterméket. A találmány szerinti megoldás előnye, hogy ennél kiindulási anyagként az olcsó és a reakcióképes N - ciano - karboimidsav - difenil - észter használható a drága S,S - dimetil - N - ciano - ditio
- imidokarbonát helyett.
A találmány szerinti eljárást az alábbiakban részletezzük.
Az 1. lépésben a (II) képletű 3,4-dimetoxi-anilint ekvimoláris mennyiségű (III) képletű N - ciano cifenil - imido - karbonáttal reagáltatjuk [R. L. Webb, C. S. Labaw, J. Heterocyclic. Chem. 19, 1205 (1982)]. A reakciót alkoholban, így például izopropanolban végezhetjük; a reakció hőmérséklete 20 °C és az alkalmazott oldószer forráspontjának hőmérséklete között van. A reakció időtartama 1 —2 óra.
A (IV) képletű tautomer N - ciano - Ν' - (3,4 dimetoxi - feni!) - 0 - fenil - izokarbamid kvantitatív előállításánál a reakcióelegyet 80 percig izopropanolban, visszafolyató hűtő alatt forraljuk.
A felhasznált oldószertől függően a kapott N ciano - N' - (3,4 - dimetoxi - fenil) - 0 - fenil) izokarbamid tautomer alakban keletkezik. Ezért a találmány szerinti eljárás mindkét izomer előállítására vonatkozik.
A 2. lépésben a (IV) képletű tautomer N - ciano
- Ν' - (3,4 - dimetoxi - fenil) - 0 - fenil - izokarbamidot felesleges mennyiségű piperazinnal reagáltatva kvantitatív mennyiségű tautomer, (V) képletű piperazin - 1 - [N - ciano - N' - (3,4 - dimetoxi - fenil)]
- karboxiamidint kapunk.
Az átalakítást alkoholban végezzük piperazint feleslegben, célszerűen 1 - 3 mólarányban alkalmazva. Oldószerként előnyösen izopropanolt használunk, a reakció hőmérsékletét 20 és 82 °C között, előnyösen 82 °C-on tartjuk.
A reakcióidő a.hőmérséklettől függően 1/2-1 óra.
A 3. reakciólépésben az (V) képletű piperazin 1 - N - ciano - N' - (3,4 - dimetoxi - fenil)] karboxiamidint savas körülmények között ciklizálva (VI) képletű 4 - amino - 6,7 - dimetoxi - 2 piperazinil - kinazolinná alakítjuk. Ehhez a művelethez bármely savat, így Lewis-savat is használhatunk. Célszerűen 10 %-os vizes, izopropanolos sósav-oldatot alkalmazunk; a sósavas oldatot 10-szeres moláris feleslegben használjuk. A ciklizációt 20 és 100 °C között, előnyösen 50—100 °C között, legelőnyösebben 50 °C hőmérsékleten végezzük. A reakció időtartama a hőmérséklettől függően 20-120 perc között van.
Abban az esetben, ha a ciklizációt izopropanolb<n végezzük, a reakcióelegyhez 2- 10-szeres mól feleslegben sósavgázt vezetünk, majd az elegyet 50 °C‘ hőmérsékleten 1,5 óra hosszat reagálni hagyjuk. A reakció végtermékét só formájában, így például ha savként sósavat alkalmaztunk, hidroklorid formájában kapjuk.
191 252
Mint említettük, az első három reakciólépést folyamatosan végezhetjük a közbenső termékek elkülönítése nélkül.
A 4. lépésben a 3. lépésben kapott sóból felszabadítjuk és elkülönítjük a (VI) képletű szabad bázist olymódon, hogy 2—12-szeres moláris feleslegben vizes alkáli oldatot, például nátrium-hidroxidoldatot adunk szobahőmérsékleten az elegyhez.
Az 5. lépésben a (VI) képletű 4 - amino - 6,7 dimetoxi - 2 - piperazinil - kinazolint 2 - furánkarbonsavkloriddal acilezve 4 - amino - 6,7 - dimetoxi
- 2 - [4 - (2 - furoil) - piperazin -1-il] - kinazolin
- hidrokloridot kapunk; a műveletet egy alkanolban, mint például metanol, etanol vagy izopropanol, végezzük 25 °C hőmérsékleten; így csaknem kvantitatív hozamot érhetünk el.
Az 5. lépésben kapott 4 - amino - 6,7 - dimetoxi -2-(4-(2- furoil) - piperazin -1-il] - kinazolin
- sósavas sót kívánt esetben ismert módon más, fiziológiásán megfelelő sóvá alakíthatjuk át. A sóképzéshez valamely szervetlen savat, így például hidrogén-bromidot, hidrogén-jodidot, foszforsavat, metafoszforsavat, salétromsavat, kénsavat vagy valamely más szerves savat, így például hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, fenil-ecetsavat, borkösavat, citromsavat, fumársavat, metán-szulfonsavat, pamoasavat használhatunk. Az 5. lépésben kapott sósavassót ismét alkáli-hidroxiddal kezelve a sót (I) képletű bázissá alakíthatjuk, majd a kapott bázist kívánt esetben ismert módon a megfelelő sav alkalmazásával más, fiziológiásán megfelelő alkalmas sóvá alakíthatjuk.
A találmány szerinti eljárással kapott vegyület a pracozinnal azonos módon használható fel; előnyösen só formájában, így sósavas sóként alkalmazzuk.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti eljárásnál keletkező N - ciano - N'
- (3,4 - dimetoxi - fenil) - 0 - fenil - izokarbamid maga is vérnyomáscsökkentő hatást mutat. Ezt a hatást spontán magas vérnyomást mutató patkányokon (Fa. Dr. Ivanovas, Kisslegg) igazoltuk. A vérnyomás csökkenését vérnyomásmérő készülékkel (8005 típusú W + W electronic AG, Basel) ellenőriztük.
Egészséges patkányok esetében (SIC50, Fa. Dr. Ivanovas, Kisslegg, 160- 180 g) átlagosan 125±6 Hgmm (n = 10) vérnyomást mértünk; a vérnyomáscsökkentő hatást a normál szisztolés értékre vonatkoztatva %-ban adtuk meg, 100 %-nak véve a 125 Hgmm-es normál nyomást.
Az N - ciano - N' - (3,4 - dimetoxi - fenil) - 0 fenil - izokarbamidot 3 mg/kg p.o. dózisban adva 24 %-os hatást, e vegyületet 10 mg/kg p.o. dózisban adagolva 42 %-os hatást lehetett elérni a szisztolés vérnyomás csökkentésénél.
Fentiek alapján megállapítható, hogy a (IV) képletű tautomér N - ciano - N' - (3,4 - dimetoxi fenil) - 0 - fenil - izokarbamid szintén kedvező gyógyászati hatással rendelkezik.
A találmány szerinti megoldást az alábbi példa szemlélteti.
Példa
4-amino-6,7-dimetoxi-2[4-(2-furoil)-piperazin-1-i 1]kinazolin-hidrogénklorid előállítása g (6,91 mmól) 4 - amino - 6,7 - dimetoxi - 2 piperazinil - kinazolint 21 ml (p.A.) etanolban szuszpendálunk, majd erőteljes keverés közben szobahőmérsékleten a szuszpenzióhoz 0,9 mg (6,91 mmól) 2-furánkarbonsavkloridot adunk. 3 óra eltelte után a kicsapódó terméket leszűrjük, majd p.a. metanolból átkristályosítjuk; a kapott anyagot 100 °C hőmérsékleten szárítjuk.
Hozam; 2,72 g (94 %)
Op.: 276-277 ’C.
Rf érték; 0,62 etiI-acetát/metanol/HN(C2Hs)2 70 : 20 : 10 arányban.
Elemanalízis C,«,H22O4N5C1 összegképletű vegyületre (mólsúly; 419,9):
számított; C % = 54,34, H % = 5,28,
N % = 16,68, Cl % = 8,44;
talált: C % = 54,48, H % = 5,18,
N % = 16,41, Cl % - 8,37.
’H-NMR adatok: σ = 3,86 (s, széles) (2 x OCH3) 6 H (d6-DMSO, belső standardként TMS-t alkalmazva)
4,03 (m, széles) 8 H
6.67 (m) (aromás-H) IH,
7,13 (d) (aromás-H) 1 H,
7,76 (s) (aromás-H) 1HH,
7,83 (s) (aromás-H) 1 H,
7,93 (s) (aromás-H) 1 H,
8.67 (széles) 1 H (D2O-val lecserélhető)
S, 1 (széles) 2 H (D2O-val lecserélhető) ppm.
a) N-ciano-N'-(3,4-dimetoxÍ-fenil)-0fenil-izokarbamid előállítása 7,66 g (50 mmól) 3,4-dimetoxi-anilint és 11,91 g (50 mmól) N - ciano - karboimidsav - difenil észtert 50 ml izopropanolban oldunk, majd 80 percig visszafolyató hütő alkalmazásával forraljuk. Ezt követően az elegyet keverés közben lehűlni hagyjuk, a kicsapódó kristályokat szűréssel elkülönítjük.
Hozam: 13,8 g (93 %)
Op.: 163- 164 °C (bomlás)
Rf-érték: 0,83 (CH2Cl2/MeOH/9 : 1 arányú elegye)
Elemanalízis C,ÖH15N3O3 összegképletre (mólsúly: 297) számított: C % = 64,64, Η % = 5,09,
N % = 14,13;
talált: C % = 64,80, Η % = 5,06,
N % = 13,61.
191 252
Ή-NMR adatok: σ = 3,80 (s) (2 x OCH3) 6 Η, (de-DMSO, belső standardként TMS-t alkalmazva)
6,83 — 7,67 (aromás-H) 8 H, 10,5 (s) (N-H) (D2O-val
H ppm.
7,04 (s) (széles) (—NH2) 2 H (D2O-val lecserélhető)
7,37 (s) (aromás-H) 1 H ppm.
Az egyes eljárás-lépések között keletkező termélecserélhető) 1 5 keket nem elkülönítve, az egész eljárásra vonatkoztatott összhozam 78 %.
b) Piperazin-1 -[N-ciano-N'-(3,4dimetoxi-fenil)]-karboxamidin előállítása (V) képletű tautomér
2.50 g (8,4 mmól) N - ciano - Ν' - (3,4 - dimetoxi - fenil) - 0 - fenil - izokarbamidot és 2,17 g (25,2 mmól) piperazint 30 percig izopropanolos oldatban, visszafolyató hütő alkalmazásával forralunk. Kristályos termék csapódik le, hozam: 2,18 g (90 %).
Op.: 181-182 °C.
Rf-érték: 0,24 (MeOH techn.) 1 H-NMR adatok: σ = 2,67 (m, széles) (HN ^CH,—) 4 H, \CH2 (de-DMSO, belső standardként TMS-t alkalmazva)
3,40 (m, széles) (—N^CHj—) 4 H, ^CH2—
3,73 (s) (2 x OCH3) 6 H,
6.50 — 7,00 (m) (aromás-H) 3 H,
9,00 (széles) (NH) 1 H (D2O-val lecserélhető) ppm.

Claims (9)

  1. c) 4-amino-6,7-dimetoxi-2piperazinoil-kinazolin előállítása
    15 g (51,8 mmól) piperazin - 1 - [N - ciano - N' - (3,4 - dimetoxi - fenil)] - karboxiamidin 200 ml 10 %-os vizes sósav-oldatban szuszpendálunk, majd a szuszpenziót visszafolyató hűtő alkalmazásával 1,5 óra hosszat forraljuk. Az elegy lehűlése után a sósavassót szűréssel elkülönítjük, etanollal mossuk, majd szárítjuk. Op.: 270-275 °C. A kapott sót 300 ml 2n nátrium-hidroxid-oldatban 20 percig szuszpendáljuk, a kapott terméket leszűrjük és 95 %-os etanolból átkristályosítjuk.
    Hozam: 11,2 g (75 %).
    Op.: 230-232 °C.
    Rf = 0,07 (technikai metanol)
    Ή-NMR adatok: σ = 2,67 (m, széles) (H—N-CH2—) 4 H, \CH2— (d6-DMSO, belső standardként TMS-t alkalmazva
    3,45 (széles) (=N—H) 1 H (D2O-val lecserélhető)
    3,60 (m, széles) (— N ^CH2—) 4 H, \CH2—
    3,73 (s) (—OCH3) 3 H,
    3,78 (s) (— OCH3) 3 H,
    6,63.(s) (aromás-H) 1 H,
    1. Eljárás az (I) általános képletű 4 - amino - 6,7 15 - dimetoxi -2-(4-(2- furoil) - piperazin - 1 - il]
    - kinazolin és e vegyület fiziológiásán megfelelő sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy
    1. (II) képletű 3,4-dimetoxi-anilint (III) képletű N - ciano - karboimidsav - difenil - észterrel reagál20 tatunk, majd
  2. 2. a kapott (IV) képletű tautomer N - ciano - N'
    - (3,4 - dimetoxi - fenil) - 0 - fenil - izokarbamidot piperazinnal reagáltatjuk, majd
  3. 3. a kapott (V) képletű tautomer 1 - piperazin i - [N - ciano - N' - (3,4 - dimetoxi - fenil)] karboxi-amidint savas körülmények között (VI) képletű 4 - amino - 6,7 - dimetoxi - 2 - piperazinil
    - kinazolinná ciklizáljuk, majd
  4. 4. a kapott, (VI) képletű vegyület sóját kívánt esetben lúggal (VI) képletű szabad bázissá alakítjuk, majd
  5. 5. a kapott szabad bázist 2-furánkarbonsavkloriddal reagáltatjuk, majd
  6. 6. kívánt esetben a kapott 4 - amino - 6,7 dimetoxi - 2 t [4 - (2 - furoil) - piperazin - 1 - il] kinazolin - hidroklorid - sósavassót fiziológiásán megfelelő sóvá alakítjuk.
    2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az 1-4. lépéseknél oldószerként alkanolt ílkalmazunk.
    3. Az 1 — 2. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az 1-4. reakciólépéseket 20 °C és az oldószer forráspontjának hőmérséklete közötti
    45 hőmérsékleten végezzük.
    4. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az 1-3. lépéseket a keletkezett közbenső termékek elkülönítése nélkül, folyamatosan végezzük.
    50 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 3. lépésben a ciklizálást 10 %-os vizes sósav-oldatban végezzük.
    6. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 3. lépésben a ciklizálást 10 %-os izopro55 panolos sósav-oldatban végezzük.
  7. 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 3. lépésben a ciklizálást 20 és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemeződ ve, hogy a 4. lépésben lúgként vizes nálrium-hidroxidot alkalmazunk.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az 5. lépésben az acilezést etanolban végezzük.
HU84821A 1983-11-22 1984-02-29 Process for producing 4-amino-6,7-dimetoxy-2-/4-/furo-2-y1/-piperazin-1-y1/-quinazoline and pharmaceutically acceptable salts thereof HU191252B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP83111671A EP0146642B1 (de) 1983-11-22 1983-11-22 Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(4-(furo-2-yl)-piperazin-1-yl)-chinazolin und dessen physiologisch annehmbarer Salze

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT37144A HUT37144A (en) 1985-11-28
HU191252B true HU191252B (en) 1987-01-28

Family

ID=8190822

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU84821A HU191252B (en) 1983-11-22 1984-02-29 Process for producing 4-amino-6,7-dimetoxy-2-/4-/furo-2-y1/-piperazin-1-y1/-quinazoline and pharmaceutically acceptable salts thereof

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4647684A (hu)
EP (1) EP0146642B1 (hu)
JP (1) JPS60112787A (hu)
KR (1) KR900001420B1 (hu)
AT (1) ATE32074T1 (hu)
AU (1) AU560948B2 (hu)
CA (1) CA1243677A (hu)
DE (1) DE3375395D1 (hu)
DK (1) DK162643C (hu)
ES (1) ES530199A0 (hu)
GR (1) GR82237B (hu)
HU (1) HU191252B (hu)
IE (1) IE57099B1 (hu)
IL (1) IL71085A (hu)
NZ (1) NZ207487A (hu)
PT (1) PT78161B (hu)
YU (1) YU44986B (hu)
ZA (1) ZA841360B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE32074T1 (de) * 1983-11-22 1988-02-15 Heumann Ludwig & Co Gmbh Verfahren zur herstellung von 4-amino-6,7dimethoxy-2-(4-(furo-2-yl)-piperazin-1-yl)chinazolin und dessen physiologisch annehmbarer salze.
DE3683760D1 (de) * 1986-03-21 1992-03-12 Heumann Pharma Gmbh & Co Kristalline, wasserfreie sigma -form von 2-(4-(2-furoyl-(2-piperazin)-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid und verfahren zu ihrer herstellung.
FR2618159B2 (fr) * 1987-07-15 1990-02-02 Transgene Sa Procede de stabilisation d'un plasmide contenu dans une souche bacterienne et souche obtenue
YU70890A (en) * 1989-04-21 1992-05-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for obtaining quinazoline derivatives
GB9708917D0 (en) * 1997-05-01 1997-06-25 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
KR101427221B1 (ko) * 2012-08-29 2014-08-13 주식회사 에스텍파마 플루복사민 자유 염기의 정제방법 및 이를 이용한 고순도 플루복사민 말레이트의 제조방법

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4001237A (en) * 1976-02-18 1977-01-04 Bristol-Myers Company Oxazole, isoxazole, thiazole and isothiazole amides
US4138651A (en) * 1977-09-06 1979-02-06 Rockwell International Corporation Multiple magnetic layer composite for magnetostatic surface wave propagation
US4138561A (en) * 1977-09-30 1979-02-06 Bristol-Myers Company Cyanocarboxamidines and quinazoline process
FI59800C (fi) * 1979-01-10 1981-10-12 Fermion Oy Foerfarande foer framstaellning av 6,7-dimetoxi-4-amino-2-(4-(furo-2-yl)-piperazin-1-yl)-kinazolin
US4285878A (en) * 1980-01-31 1981-08-25 Smithkline Corporation N-Phenyl-N'-cyano-O-phenylisoureas
DE3014353A1 (de) * 1980-04-15 1982-01-21 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Trisubstituierte cyanguanidine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als fungizide
DE3336409A1 (de) * 1983-10-06 1985-04-18 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Chinazolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
ATE32074T1 (de) * 1983-11-22 1988-02-15 Heumann Ludwig & Co Gmbh Verfahren zur herstellung von 4-amino-6,7dimethoxy-2-(4-(furo-2-yl)-piperazin-1-yl)chinazolin und dessen physiologisch annehmbarer salze.

Also Published As

Publication number Publication date
EP0146642B1 (de) 1988-01-20
DK106284D0 (da) 1984-02-27
IE840646L (en) 1985-05-22
DK162643B (da) 1991-11-25
AU2502484A (en) 1985-05-30
HUT37144A (en) 1985-11-28
PT78161A (de) 1984-03-01
IL71085A0 (en) 1984-05-31
ES8506291A1 (es) 1985-07-16
DK106284A (da) 1985-05-23
DK162643C (da) 1992-04-13
EP0146642A1 (de) 1985-07-03
JPH0425956B2 (hu) 1992-05-06
ZA841360B (en) 1984-10-31
AU560948B2 (en) 1987-04-30
KR850003535A (ko) 1985-06-20
GR82237B (hu) 1984-12-13
IE57099B1 (en) 1992-04-22
YU37484A (en) 1986-12-31
CA1243677A (en) 1988-10-25
DE3375395D1 (en) 1988-02-25
PT78161B (de) 1986-04-28
ES530199A0 (es) 1985-07-16
YU44986B (en) 1991-06-30
NZ207487A (en) 1986-05-09
JPS60112787A (ja) 1985-06-19
KR900001420B1 (ko) 1990-03-09
ATE32074T1 (de) 1988-02-15
US4647684A (en) 1987-03-03
IL71085A (en) 1987-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3663706A (en) Use of 2,4-diaminoquinazolines as hypotensive agents
US4315007A (en) 4-Amino-6,7-dimethoxyquinazol-2-yl alkylenediamines
EP2139868B1 (en) Process for preparation of erlotinib and its pharmaceutically acceptable salts
NO20130663L (no) Metode for fremstilling av aminokrotonylforbindelser
JPS6339875A (ja) ピリミジン誘導体
NZ333322A (en) Di-N-substituted piperazines and 1,4-di-substituted piperidines as muscarinic antagonists
DE1942405B2 (de) Arylsubstituierte Piperazinyl propylenaminouracile
DE69521037T2 (de) Chinazolinylamino derivate mit alfa-antagonist wirkung
HU212133B (en) Therapeutic agents
HU191252B (en) Process for producing 4-amino-6,7-dimetoxy-2-/4-/furo-2-y1/-piperazin-1-y1/-quinazoline and pharmaceutically acceptable salts thereof
EP0134225B1 (en) New alkyl diamine derivatives
JPS61178964A (ja) イソインドリニル−アルキル−ピペラジン類の製造用中間体
JPH0789957A (ja) ビフェニルメチルアミン誘導体
US4607034A (en) Quinazoline derivatives and pharmaceutical composition thereof
DE69732551T2 (de) Flavon Derivative und deren enthaltende Arzneimittel
JPS63141969A (ja) 新規イミダゾ−ル誘導体
EP0066799A2 (en) Nicotinic acid derivatives
NO147838B (no) Mellomprodukt til bruk ved fremstilling av det hypotensive middel 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin
US3461131A (en) Process for preparing 2-substituted cycloheptimidazole derivatives
HU226954B1 (en) Process for producing hydrazonic acids and pharmaceutical composition containing them
US4639453A (en) Substituted 1-(4-amino-6,7-dialkoxyquinazolinyl)-4 cyclohexenyl derivatives of piperazine and homopiperazine, processes for their preparation and their use, formulations containing these compounds and intermediates
EA005213B1 (ru) Способ простого получения (3-хлор-4-фторфенил)-[7-(3-морфолин-4-ил-пропокси)-6-нитрохиназолин-4 -ил]амина или (3-хлор-4-фторфенил)-[7-(3-морфолин-4-ил-пропокси)-6 -аминохиназолин-4-ил]амина
Del Corona et al. Synthesis and in vitro study of platelet antiaggregant activity of 2 (4)-imidazol-1-yl-4 (2)-cycloalkylamino pyrimidines
Mathapati et al. Synthesis of Some New N-Mannich Bases Derivatives of Phenytoin
DK141626B (da) Fremgangsmåde til fremstilling af quinazoliner.

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee