[go: up one dir, main page]

HU190639B - Process for production of new aminoguanidin derivatives - Google Patents

Process for production of new aminoguanidin derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU190639B
HU190639B HU834222A HU422283A HU190639B HU 190639 B HU190639 B HU 190639B HU 834222 A HU834222 A HU 834222A HU 422283 A HU422283 A HU 422283A HU 190639 B HU190639 B HU 190639B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
acid addition
addition salt
reaction
alkyl
Prior art date
Application number
HU834222A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT36089A (en
Inventor
Jenoe Marosfalvi
Istvan Erczi
Gyoergy Rabloczky
Andras Varro
Kuerthy Maria Kuharne
Istvan Elekes
Laszlo Szatmary
Laszlo Jaszlits
Original Assignee
Gyogyszerkutato Intezet Kv,Hu
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gyogyszerkutato Intezet Kv,Hu filed Critical Gyogyszerkutato Intezet Kv,Hu
Priority to HU834222A priority Critical patent/HU190639B/hu
Priority to CH5830/84A priority patent/CH664955A5/de
Priority to BE1/11150A priority patent/BE901239A/fr
Priority to AT0392384A priority patent/AT394192B/de
Priority to FR8418973A priority patent/FR2556343B1/fr
Priority to PL1984250892A priority patent/PL140594B1/pl
Priority to BG076657A priority patent/BG44374A3/xx
Priority to NO844978A priority patent/NO159528C/no
Priority to IL73811A priority patent/IL73811A/xx
Priority to DD84270673A priority patent/DD228246A5/de
Priority to NL8403779A priority patent/NL193539C/nl
Priority to DK595484A priority patent/DK164155C/da
Priority to PL1984255440A priority patent/PL142626B1/pl
Priority to KR1019840007861A priority patent/KR870001105B1/ko
Priority to GB08431312A priority patent/GB2151617B/en
Priority to JP59260996A priority patent/JPS60178855A/ja
Priority to SE8406302A priority patent/SE462847B/sv
Priority to CA000469862A priority patent/CA1237129A/en
Priority to SU843825601A priority patent/SU1340583A3/ru
Priority to BG067888A priority patent/BG42355A3/xx
Priority to FI844909A priority patent/FI79527C/fi
Priority to DE19843445339 priority patent/DE3445339A1/de
Publication of HUT36089A publication Critical patent/HUT36089A/hu
Priority to SU853969348A priority patent/SU1498383A3/ru
Publication of HU190639B publication Critical patent/HU190639B/hu
Priority to US06/925,489 priority patent/US4731383A/en
Priority to LV930679A priority patent/LV5463A3/xx
Priority to LV930670A priority patent/LV5462A3/xx
Priority to LTRP905A priority patent/LT2296B/xx
Priority to LTRP1114A priority patent/LT2529B/xx
Priority to BG098442A priority patent/BG60757B2/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/06—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides
    • C07C281/08—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. semicarbazones
    • C07C281/10—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. semicarbazones the carbon atom being further bound to an acyclic carbon atom or to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új aminoguanidin-származékok, továbbá gyógyászatilag felhasználható savaddíciós sóinak előállítására, ahol
Rl, R3 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, 14 szénatomos alkil-, nitro-, trifluor-metil- vagy 1-4 ezénatomos alkoxi-csoport,
R4 és R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, továbbá -NR4RS jelentése adott esetben egy vagy két metil-csoporttal, hidroximetil- vagy hidroxi-etil-csoporttal helyettesített 5-7 tagú telített, egy vagy két nitrogénatomot vagy egy nitrogén- és egy oxigénatomot tartalmazó heterociklusos csoport is lehet,
R* jelentése hidrogénatom vagy 14 szénatomos alkilcsoport,
R7 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkil- vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoport.
Az irodalomban számos aminoguanidin-származék ismeretes. Közülük az 1-aril-oxi-alkil-aminoguanidin-származékok adrenerg neuron blokkoló hatásúak [J. Med. Chem. 10, 391 (1967)], az 1,1-dialkil-aminoguanidin-származékok peszticid hatásúak (69 03,667 ez. dél-afrikai kőztársaságbeli közrebocsátási irat), az l-fenil-alkil-aminoguanidinek [6 505 684 sz. holland közrebocsátási irat illetve J. Med. Chem. 13, 1051 (1970)], a 4-fenil-aminoguanidinek (2 452 691 ez. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat illetve 4 101 675 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), valamint az l-fenil-4-monoalkil-aminoguanidinek (69 04,823 sz. dél-afrikai köztársaságbeli közrebocsátási irat) vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek.
A találmány szerinti eljárással előállított új I általános képletű vegyületek - melyek l-fenil-4,4-diszubsztituált-aminoguanidin-származékok - kémiailag eltérnek az ismert 1-fenil-aminoguanidin-származékoktól és a szív kóros ritmuszavarait kedvezően befolyásoló (antiaritmiás) hatást mutatnak.
Az I általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy
a) egy II általános képletű fenil-hidrazín-származékot - ahol Rl, R3, R3 és R’ jelentése a fenti - vagy valamely savaddiciós sóját egy III általános képletű Ν,Ν-díszubsztituált-ciánamiddal - ahol R4, R* illetve -NR4R5 jelentése a fenti - vagy egy IV általános képletű izotiokarbamid-származékkal - ahol R4, R’ illetve -NR4RS és R· jelentése a fenti - vagy valamely savaddiciós sójával reagáltatunk, vagy
b) egy V általános képletű izotioszemikarbazid-származékot - ahol R1, R3, R3, R* és R7 jelentése a fenti - vagy valamely savaddiciós sóját egy VI általános képletű szekunder aminnal - ahol R4, R5 illetve -NR4R* jelentése a fenti - vagy valamely savaddiciós sójával reagáltatunk, és kívánt esetben az a) vagy b) eljárás bármelyikével kapott termékből a bázist felszabadítjuk és/vagy gyógyászatilag felhasználható savval savaddiciós sót képezünk.
A találmány szerinti a) eljárás előnyös foganatosítási módja szerint úgy járunk el, hogy 1,0 mól II általános képletű fenilhidrazin-származékot vagy sóját, előnyösen hidrohalogenid-eót, 1,1-1,25 mól III általános képletű ciánamid-származékkal vagy 1,0 mól IV általános képletű izotiokarbamid-származékkal vagy sójával, előnyösen hidrohalogenid-sóval, reagáltatunk közömbös oldószerben 80-160 ’C közötti, célszerűen 90-130 ’C közötti hőmérsékleten nitrogén atmoszférában. Oldószerként előnyösen ciklohexanolt vagy 2-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alifás alkoholokat, például etanolt, n-propanolt, i-propanolt, n-butanolt, amilalkoholt vagy hexilalkoholt alkalmazunk. A reakcióidő az alkalmazott oldószertől és hőmérséklettől függően 3-72 óra.
A találmány szerinti a) eljárás másik előnyős foganatosítási módja szerint úgy járunk el, hogy a kiindulási anyagokat célszerűen 100-130 ’C közötti hőmérsékleten nitrogén-atmoszférában megömiesztjük. A II és IV általános képletű vegyületek reagáltatása esetén a kiinduléei anyagokat nitrogén géz bevezetése mellett 110 ’C hőmérsékleten óvatosan megömiesztjük, majd az ömledéket 130 ’C hőmérsékleten néhány órán ét kevertetjük. Mivel a kondenzációs reakció közben metil-merkaptán-gáz fejlődik, a reakció végét a gázfejlődés megszűnése jelzi. A II és III általános képletű vegyületek reagáltatása esetén az addíciós reakció lefolyását vékonyréteg-kromatográfiával követhetjük.
A találmány szerinti b) eljárás előnyős kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy 1 mól V általános képletű tioszemikarbazid-sót, előnyösen hidrobromid- vagy hidrojodid-sót, 1 mól VI általános képletű szekunder aminnal, vagy I mól V általános képletű tioszemikarbazidot 1 mól VI általános képletű szekunder amin sójával, előnyösen hidroklorid-sóval, oldószerben vagy oldószer tévollétében 20-130 ’C közötti hőmérsékleten 3-72 órán át reagáltatunk. Oldószerként célszerűen az a) eljárásnál megadott oldószereket használhatjuk. Az oldószer távollétében végrehajtott ömleeztéses reakció hőmérséklete célszerűen 110-130 ’C. A reakció végét a metil-merkaptán-gáz fejlődésének megszűnése jelzi.
Mindkét eljárásnál az oldószerben kivitelezett reakció során keletkezett termék az esetek többségében lehűtés után kiválik a reakcióelegyből és szűréssel kinyerhető. Azokban az esetekben, amikor a keletkezett termék az oldatból lehűtés után nem válik ki, kiválását hexán, éter vagy aceton hozzáadé-35 savai segíthetjük elő. Az ömledékben kivitelezett reakciók esetében a lehűlt őmledéket etanolban feloldjuk, az oldatlan részt, kiszűrjük, majd hexán, éter vagy aceton hozzáadására a keletkezett termák az oldatból kiválik. A nyerstermék tisztításánál is hasonlóképpen járunk el.
Ha a kiindulási anyag savaddíciós sóját reagáltatjuk, akkor a reakció során a kívánt termék savaddíciós sója képződik, melyből szervetlen vagy szerves bázissal, előnyösen szilárd nálrium-hidrogén-karbonáttal vagy vizes trietil-aminnal a bázist felszabadíthatjuk. Kívánt esetheti a bázisból megfelelő savval, vagy alkoholban szerves vagy szervetlen savval egyéb savaddíciós sót képezhetünk.
A IT, ITT, IV, V és VI általános képletű kiindulási vegyületek, valamint az előállításukra szolgáló eljárások ismerlek az irodalomból [Am. Soc. 81, 4678 (1959), Amerikán Chem. J. 42, 23, Zeitschrift für Elektrochemie 22, 342, Am. Soc. 72, 4699 (1950)1.
A tatálmdny szerinti eljárásban II általános képletű kiindulási fenil-hidrazinként célszerűen a következő vegyületeket illetve sóikat használhatjuk fel:
fenílhidrazin, 2-metil-, 4-metil-, 2-klór-, 3-klór-, 4-klór-, 2-trifluor-metil-, 3-trifluor-melil-, 2-metoxi-, 2,3-dimetil-, 2,4-dimetil-,
2,5-dimetil-, 2,6-dimetil-, 2-metil-6-etil~,
2,4,6-trimetil-, 2-metil-3-klór-, 2-metil-4-klór-, 2-metil-6-klót·-, 2,5-diklór-, 2,6-diklór-, 2-metoxi-, 3,4-dimetoxi-, 4-nitro-fenilhidrazin, oc-metil-, «-i-propil- és «-allil-fenilhidrazin.
A találmány szerinti eljárásban III általános képletű kiindulási anyagok célszerűen a következő Ν,Ν-diszubsztituált-ciánamidok lehetnek:
dimetil-ciánamid, dietil-ciánamid, 1-cián-pirrolidin, 1-cián-piperidin, 1-cián-2-metil-, 1-cián-4-metil-, l-cián-2,6-dimetil-, l-cián-3-(hidroxi-metil)-piperidin, 4-cián-, 4-cián-2,6-dimetil-morfolin-, 1-cián-hexahidro-azepin.
A kiindulási IV általános képletű S-metil-izotiokarbamidként, illetve sóiként előnyösen felhasználható vegyületek a következők: N,N,S-trínietiI-izotiokarbamíd, Ν,Ν-dietíl-S-metil-izotiokarbamid, Ν,Ν-tetrametilén-S-metil-izotiokarbamid, N,N-pentanietiléii-S-metil-izotiokarbamid, N,N,N’,S-telrainetil-izolíokarbamid, N,H-dietil-N’,S-dimetil-izotiokarbaniid.
Az V általános képletű kiindulási vegyületek célszerűen a következő ízotioszemikarbazid-származékok, illetve sóik lehetnek:
2-metil-fenil-S-metil-, 2-klór-fenil-S-metil-,
3-klór-fenil-S-metil-, 2,6-dikIór-fcníI-S-metil-, 2,6—dimetil-fenil-S-metil-, 2-melil-fenil-N,S-dimetil-, 2-klór-fenil-N,S-dimetil-, 2,6-dimetil-fenil-N,S-dÍmetil-, 2,6-diklór-fenil-N,S-dimetil-izotioszemikarbazid.
A kiindulási VI általános képletű szekunder-aminként, illetve sóiként előnyösen felhasználható vegyületek a következők: dimetil-amin, dietil-amin, pirrolidin, piperidin,
2-met.il-, 4-metil-, 2,6-dimetil~, 3-hidroxi-me15 til-piperidin, morfolin, 2,6-dimetiI-morfolin, hexametilénimin.
Az I általános képletű l-fenil-aminoguanidin-származékok egéren, macskán, tengerimalacon és kutyán egyaránt erős antiaritmiás
2o hatással rendelkeznek. Az antiaritmiás hatás 10-50-100 mg/kg dózisban több tesztben parenterális és orális alkalmazás után egyaránt jelentős és tartós.
Az antiaritmiás hatást a következő módsze25 rekkel mértük:
1. Akonitin aritmia egéren
20-25 g testsúlyú, hím egereken folya30 malos 0,2 ml/perc sebességű, 5 μ g/kg töménységű akonitin-infúzióval aritmiát váltottunk ki. A vizsgálandó anyagot intraperiloneálisan (a hasüregbe fecskendezve) 15 perccel, per os (szájon át) 60 perccel az in35 fúzió megkezdése előtt adtuk be. Mértük az aritmia megjelenésének időpontját, illetve a megjelenés késleltetését a 0,9%-os nátrium-klorid oldattal előkezelt kontroll állatokhoz képest [(B. Vargaftig és J. L. Coignet, Euro40 pean J. of Pharmácology, 6, 49-55 (1969); N.
K. Dadkar és Β. K. Bhatlacharya, Arch. int. Pharmacodyn., 212, 297-301 (1974); és D. U. Nwagwu, T. L. Holcslaw és S. J. Stohs, Arch. int. Pharmacodyn., 229, 219-226 (1977)1.
A kapott eredményeket az I, és II. táblázatban adtuk meg. Összehasonlító anyagként valamennyi vizsgálatunkban az ismeri l-(2,6-dimetil-fenoxi)-2-amino-propán-hidrokloridot (Mexiletin) és/vagy kinidint hasznal50 lünk. Az akut toxicitási értékeket (LDso) Litchfield és Wilcoxon módszerével számítottuk ki [(J. Pharmacol. Exp. Ther., 96, 99-113 (1949)].
I. táblázat
Az antiaritmiás hatás vizsgálata akonitin aritmiában, narkotizált egereken intraperitoneális adagolás mellett
Vegyület Dózis Arilinia megjelenési Állatszám LDso
(a példa száma) mg/kg idő megnyúlása Π mg/kg
í.p. % í.p.
+164 18
1. 81
-4190639
Az anliaritmiás hutás vizsgálata akonilin arilmiáüun, narkutizáll egereken intraperitoneális adagolás melleit
Vegyület (a példa száma) Dózis mg/kg i.p. Aritmia megjelenési idő megnyúlása % Állalszáni n LDso mg/kg i.p.
1. 81
50 +174 18
25 + 79 16
2. 73
50 + 156 16
10 + 108 12
3.
20 + 68« 12
5 + 28 5
4.
10 + 77« 9
25 + 113 20
5. 130
50 +155 20
6. 50 + 114 6
25 + 50 10
7.
50 +128 20
5 + 32 6
8.
10 + 110« 7
9. 50 +171 12
15. 50 + 67 6
25 + 110 6
21.
50 + 86« 9
22. 50 + 100 20
Referens: 5 + 3,5 20
1 — (2,6—d injetii— 10 + 7,7 20
ferioxi)-2-amino- 25 + 33 20 114
propán-hidrok lórid 50 + 83 20
(Mexilelin) 75 +162 16
nagyobb dózisokban a vegyület toxikus
«* nagyobb dózisban a vegyület bradikardizál és toxikus
11. táblázat
Az anliaritmiás hatás vizsgálata akonitin aritmiában, narkotizált egereken per os adagolás mellett
Vegyület Dózis Aritmia megjelenési Állatszám LDso
(a példa száma) mg/kg idő megnyúlása n mg/kg
p.o. % p.o.
50 + 102 5
1· 203
Az antiariUnión hálás vizsgálata akonilin ariliníában, narkolizáll egereken per os adagolás mellett
Vegyület (a példa szánta) Dózis mg/kg p.o. Arilmia megjelenési idő megnyúlása % Állalszám n LD50 mg/kg p.o.
1. 100 + 197 14 203
25 + 39 15
2. 50 + 71 5 220
100 + 150 5
5. 100 + 111 20 400
6. 100 + 70 6
7. 50 + 54 6
100 + 137 8
18. 100 + 74 6
Referens: 100 + 93 20 390
Mexiletin
2. Fibrillációs küszöb mérése altatott küszöbének és vizsgáltuk, , hogy az ismert
macskán anliaritmikumok illetve a találmány szerinti
vegyület mennyire emeli ennek értékét intra-
Kloraloz-urelán narkózis alkalmazásával vénás (i.v.) és intraduodenális (i.d.) adásmód
nyitott mellkasú macska szivére bipoláris in- 30 mellett (Szekeres és Papp, Experiniental Cár-
gerlő elektródot van •tünk, amely segítségével diac Arrhylhmias and antiarrhythmic Drugs,
emelkedő áramerősségben elektromos inger- Akadémiai Kiadó, Budapest, 1971).
lést alkalmaztunk 20 Hz frekvenciával, amíg a A mért értékeket a III. és IV. táblázat-
szíven fibrilloflattern ki nem alakult. Ezt az bán tüntettük fel.
áramerősséget tekintettük az állat fibrillációs 35
III. táblázat
A vizsgált anyagok hatása altatott macska fibrillációs küszöbére i.v. adagolás mellett
Vegyület Dózis Fibrillációs küszöb változása ?í l-ban
(példaszáin) mg/kg 2’ 10’ 20’
i.v. perccel a kezelés után
0.5 + 18.75 + 40.75 + .37.6
1.0 + 35.2 + 55.2 + 48.4
5. 2.0 + 101.1 + 93.0 + 94.15
4.0 +153.3 +125.65 + 124.0
8.0 +392.8 +354.5 +310.25
Mexiletin 10.0 - +161.2 + 92.0
IV. táblázat
A vizsgált anyagok hatása altatott macska fibrillációs küszöbére i.d. adagolási mód mellett
Vegyület Dózis Állat Fibrillációs küszöb változása %-ban
(példa- szám) mg/kg i.d. szám n 10’ 20’ 30’ 40’ perccel 50’ 60’ 70’ a kezelés után 80’ 90’ 100’
5. 20 7 +22.2 +29.0 +94.0 + 103.7 + 100.4 + 105,8 +100.3 + 121.5 + 132.8 +132.3
Kinidin 10 5 +0.4 +26.7 +58.5 +48.5 +32.1 +20.8 +9.5 +8.8 +3.8 0.0
-611
3. Elektrofiziológiai mérések izolált nyülszíven
1-2 kg súlyú, vegyes nemű nyuiak szivének jobb és bal pitvarát, illeLve egy jobb kamrai csíkot kipreparállunk és a Lápoldatot tartalmazó kísérleti kádba helyeztünk. Bipoláris platina elvezető és ingerlő elektródok segítségével mértük az elektromos ingerküszöböt, az ingerületvezetési sebességet, valamint a maximális hajlófrekvoncia értékét. Az eredményeket az oszcilloszkóp ernyőjéről olvastuk le (Szekeres és Papp, Experimental Cardiac Arrhy thmias, Akadémiai Kiadó, Budapest, 1971).
A találmány szerinti vegyületek elektrofiziológiai hatását az l-(2-metil-fenil)-4,4-dimetil-aminoguanidin-hidroklorid (1. példa szerinti vegyület) példáján mutatjuk be.
Vizsgálati eredményeinket az V. táblázat tartalmazza.
A táblázatból látható, hogy a találmány szerinti vegyület dózisfűggő módon növeli mind a bal-pitvari, mind a jobbkainrai inge10 rületvezetési időt, ami az ingerületvezetési sebesség csökkenését jelenti. Csökkenti a maximális hajtófrekvencia értékét, ami a refrakter-periódus megnövekedésére utal. A vegyület dózisfüggően, de mérsékelten csök15 kend a pitvari konlraktilitást.
V. táblázat
Elektrofiziológiai hatások izolált nyülszíven
Vizsgálati irány Vegyület (példaszám) 0.25 ing/1 0.5 mg/1 1.0 mg/1 2.0 mg/1 dózisokhoz tartozó hatás %-ban 4.0 mg/1 8.0 ing/l
jobb kamrán mérve n=4
Ingerület- vezetési 1. -0.2 +3.31 + 14.84 +36.75 +52.45 +77.82
idő változás Moxiletin +11
Ingerküszöb 1. 0 -1.43 +5.42 +20.6 +23.6 +35.8
változás Mexiletin + 6
Max. baj tófrekvencia 1. -0.88 -0.38 -1.82 -10.33 -17.43 -36.8
változás Mexiletin -28
bal pitvaron mérve n=4
Ingerület- vezetési 1. +0.54 +8.66 + 12.55 +28.42 +47.87 +114.03
idő változás Moxiletin +24
Ingerküszöb 1. 0 -1.82 -11.8 +30.84 +43.4 +83.9
változás Mexiletin +36
Max. hajtófrekvencia 1. -0.08 -0.98 -9.21 -17.09 -28.82 -59.1
változás Mexiletin -32
Korilrakti- 1. -2.61 -7.57 -15.5 -18.12 -27.08 -37.92
litás
Amint a táblázatokból látható, a találmány szerinti vegyületek hatása eléri, sőt közülük néhány felülmúlja az ismert 1-(2,6-d ime til-fenoxi )-2-ami no-pro pán-hidrok lórid (Moxiletin) hatékonyságát.
A vegyületek előnye, hogy nem fejtenek ki - az ismert antiaritmiás szerekre általában jellemző - kedvezőtlen keringési mellékhatásokat, így például intakt mellkasú, illetve éber tartósan kanülözött állatokon 0,5-4,0 mg/kg dózistartományban nem okoznak nagyvér köri nyomásosok kenést és kisvérköri nyomásemelkedést. A vegyületek antiaritmiás hatása nem áll kapcsolatban semmiféle, a vegetatív idegrendszerre irányuló hatással, amennyiben alfa- vagy béta-adrenerg bénító, adrenerg neuronbénitó illetve paraszinipalolitikus hatással nem rendelkeznek.
A fentieken túl a vegyületek jelentős kardioprotektiv hatással rendelkeznek, ami abban nyilvánul meg, hogy antiaritmiás hatásukat iszkémiás szíven is kifejtik. Ez a védóhatás közel háromszorosa a dietilamino-acet-(2,6-dimetil)-anilid (Lidocain) hatásának.
A találmány szerinti eljárással előállított
-713 vegyületeket a gyógyezerkészítésben szokásos adalék-, vivő- és segédanyagok felhasználásával önmagában ismert módon gyógyszerkészítménnyé alakíthatjuk.
A találmány szerinti eljárást - az oltalmi kór korlátozása nélkül - az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük.
1. példa l-(2-Metil-fenil)-4,4-dimetil-annnoguanidin-hidroklorid
a) módszer
1,59 g (0,01 mól 2-metil-fenilhidrazinhidroklorid, 3 ml vízmentes n-propanol és 1 ml (0,0125 mól) dimetil-ciánamid elegyét 5 órán keresztül 130 ’C-on melegítjük keverés és nitrogén-gáz bevezetése közben. Ezt kővetően a kapott oldatot 0 ’C-ra hűtjük, majd részletekben 15 ml hexánt adunk hozzá. A kivált fehér színű anyagot üvegszűrőn szűrjük, 4:1 hexán-etanol eleggyel mossuk és szárítjuk· A kapott termék súlya 1,45 g (63,4%), op.: 219-221 ’C.
b) módszer
Mindenben az a) módszer szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy oldószerként n-butanolt használunk. A termék súlya 1,33 g (58,2%), op.: 219-221 ’C.
c) módszer
Mindenben az a) módszer szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy oldószerként ciklohexanolt használunk. A termék súlya 1,37 g (60,1%), op.: 219-221 ’C.
d) módszer
Mindenben az a) módszer szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a reakciót oldószer alkalmazása nélkül, 110 ’C-on ötnledékben végezzük.
A kapott ömledéket 4:1 hexán-etanol eleggyel szuszpendáljuk, szűrjük és szárítjuk. A termék súlya 1,28 g (55,9%), op.: 219-221 ’C.
2. példa l-(2,6-Diklór-fenil)-4,4-dimetil-aminoguanidin-hidroklorid
3,54 g (0,02 mól) 2,6-diklór-fenilhidrazin, 6 ml vízmentes n-propanol és 1,56 g (0,022 mól) dimetil-ciánamid oldatát 5 órán keresztül 130 ’C hőmérsékleten melegítjük keverés és nitrogén-gáz bevezetése közben. Ezt követően a kapott oldatot 0 ’C-ra hűtjük, majd részletekben 60 ml hexánt adunk hozzá. A kivált enyhén drapp színű anyagot üvegszűrőn szűrjük, 9:1 hexán-etanol elegygyel mossuk és szárítjuk. Az így nyert 1-(2,6-diklór-fenil)-4,4-dimetil-aminoguanidin súlya 3,20 g (64,8%), op.: 153-154 ’C.
Az igy kapott bázist 10 ml etanolban oldjuk, majd keverés közben, szobahőmérsékleten 10 ml telített sósavas etanolt csepegtetünk hozzá. Ezt követően a keletkezett szuszpenziót felmelegitjük 70 ’C-ra és ezen a hőmérsékleten kevertetjük fél órán keresztül. A sárga színű oldatot 40 ’C-ra hűljük és állandó keverés közben 80 ml hexánt adagolunk hozzá. A kivált fehér színű anyagot 0 ’C-ra hűtés utón üvegszűrőn szűrjük, 4:1 hexán-etanol eleggyel mossuk és szárítjuk. A termék súlya 3,59 g (61,5%), op.: 255-257 ’C.
3. példa l-(2-Klór-fenil)-4,4-dietil-aminoguanidin-hidroklorid
2,14 g (0,015 mól) 2-klór-fenilhidrazin és 4,11 g (0,015 mól) N,N-dietil-S-metil-izotiokarbamid-hidrojodid homogenizált keverékét nitrogén-gáz bevezetése közben 110 ’C hőmérsékleten óvatosan megömlesztjük. Ezt követően az ömledéket keverés közben 1 órán ót 110 ’C-on, majd 2 órán át 130 ’C hőmérsékleten tartjuk. A reakció közben metil-merkaptón-gáz fejlődik. A gázfejlödés megszűnése után a bordó színű ömledéket szobahőmérsékletre hűtjük, a megszilárdult maszszát 15 ml vízben oldjuk, 0 ’C-ra hűtjük, szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal az oldat pH-ját 8-9 közé állítjuk, majd a kivált drapp színű kristályos anyagot üvegszűrőn szűrjük és 0 ’C-os vízzel mossuk. A nuccsnedves anyagot szobahőmérsékleten 25 ml n-sósavban oldjuk, aktív-szénnel derítjük, majd az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 12 ml vízmentes etanolban forrón oldjuk, majd 40-50 ’C közötti hőmérsékletre hűtve részletekben 50 ml hexánt adunk hozzá. A kivált fehér, lemezes kristályos anyagot 0 ’C-ra hűtés utón üvegszűrőn szűrjük, 4:1 hexán-etanol eleggyel mossuk és szárítjuk. A termék sólya 2,55 g (38,5%) op.: 191,5-192,5 ’C.
4. példa l-(2-Metil-fenil)-4,4-dietil-aminoguanidin-hidroklorid
3,23 g (0,01 mól) l-(2-metil-fenil)-3-(S-metÍl)-Ízotioezemikarbazid-hidrojodid 10 ml etanollal készült oldatába bemérünk 0,73 g (0,01 mól) frissen desztillált dietil-amint, majd 40 ’C hőmérsékleten kevertetjük 72 órán át. A reakció közben melil-merkaptán-gáz fejlődik. A reakció befejeződ tével a reakcióelegyból az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot 10 ml vízben oldjuk, 0 ’C-ra hűtjük, szilárd nátrium-hidrogén-815
-karbonáttal az oldat pH-ját 8-9 közé állítjuk, majd a kivált drapp színű anyagot űvegezűrőn szűrjük és 0 ’C-os vízzel mossuk. A nuccsnedves anyagot szobahőmérsékleten 13 ml n-sósavban oldjuk, aktív szénnel derítjük, majd az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, A bepárlási maradékot 10 ml aceton és 2 ml etanol elegyében melegen oldjuk, a zavaros oldatot szűrjük, a megszűrt oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és 25 ml étert adunk hozzá. A kivált halvány drapp színű kristályos anyagot 0 ’C-ra a hűtés után üvegszűrőn szűrjük, éter-aceton 3:1 elegyével mossuk és szárítjuk. A kapott termék súlya 0,95 g (37%), op.: 174-176 ’C.
5-34. példa
A VI. táblázatban megadott vegyületeket az 1-4. példákban leirt módon állíthatjuk elő. 10 A táblázatban a vegyületek op-jáL és a kapott hozamokat is feltüntettük.
VI. táblázat
A példa sorszáma R> Rl RJ x R5 R* R’ Hozam Jt Hidroklorid Op. ’C
5. 2-CHs- 6-CHj- H -N(CH3)j H H 61 258-260
6. 2-C1 H H - NiCHsh H H 69 252-253
7. 2-CHs- H H -O H H 47 258-260
8. 2-C1 H H 0 CMj H H 45 212-213
9. H H 3-C1 -N(CH3)j H H 39 171-174
10. 2-CHs -6-CH3- H -N(CjH«)í H H 42 212-215
11. 2-CHs- 6-CH3- H -O H H 44 272-275
12. 2-CHa- 6-CH3- H -Q CH, H H 23 233-237
13. 2-CFj H H -NiCHsh H H 71 238-242
14. 2-CFj H H -N(CjHí,j H H 60 202-206
15. 2-C1 5-C1 H -NiCHsh H H 63 257-258
16. 2-CHj- 6-C1 H -N(CH3)a H H 40 256-258
17. 2-CHa- H 3-CH3- H H 42 239-242
18. H H H -N(CH3)j H H 36 162-164
19. H H 4-C1 -N(CH3)i H H 58 192-200
20. 2-CHj H H -£j-(ch2;oh H H 75 245-247
21. 2-CHa- 6-CjHs- H -N(CHj)i H H 53 253-256
22. 2-CHs- H H -K 0 V-/ H H 51 160-163
23. 2-CHs- H H -p H H 39 204-205
24. 2-CHj- H 3-Cl c*j -N(CHj)j H H 50 260-264
25. 2-CHj- 6-CH3- 4-CHy -k(ch3)2 H H 16 248-251
26. H 5-CHsO- 4-CH3O --lQ H H 31 206-207
27. H H 4-N0a -NÍCHsh H H 68 258-260
28. 2-CHsO- H H -N(CHj)» H H 39 95-97
29. 2-CHj 5-CH3- H -N(CH3)j H H 41 238-240
30. 2-CHo H 4-CHs- -N(CH3)i H H 52 219-222
31. H H 4-CH3- -N(CHj)j I! H 12 176-179
32. H H H -NiCHsh H CHs- 46 196-200
33. H H H -NÍCHob R i-propil 58 95-105
34. H H H -N(CHj)j H allil- 41 161-163
35. 2-CHa H 4-Cl -N(CH3)j H H 45 252-256 9
-917
Λ példa sorszáma R1 R2 R6 R? Hozam % Hidroklorid Op. °C
36. 2-Clb 6-CHj H -»c H H 26 260-265
37. 2-CIb H H -Ό H H 35 195-198
38. 2-CHj G-Cíb H -fO ^^CH3 H H 40 276-281
39. 2-CHj H H W_H -N(Cjíís?2 H H 54 236-240
40. H II H H CHj 32 198-200
41. 2-Clb 6-CHj H -iQ -Il .N-CH, H H 52 229-231
42. 2-CIb 6-CHj H H 11 54 205-211
\_t 3
43. 2-CHj H H -N^ tj-CU3 H H 12 196-198
44. 2-Clb 6-CIb H -d; H H 24 216-219
45. 2-Cíb H H H H 10 201-205
X 3
46. 2-Clb 6-Clb H Ό H H 12 209-211
47. 2-CHj H 11 M 3 -U 0 H H 28 198-204
48. 3-C1 H H -Cl H H 28 222-226
49. 3-Cl H H -N 0 H H 27 228-230
'— CII3
50. 2-C1 H ÍI II H 41 257-259
51. 2-C1 H H H H 42 219-221
52. 2-C1 6-C1 H ÍIH H H 39 277-279
53. 2-CHj 6-CHj H A 3 -O \CH, H H 18 286-287 dihidroxid
54. 2-C1 H H H H 35 224-226
XH3
55. 2-CHj 6-CHj H CHj H 40 191-192
hidrojodid
56. 2-Cíb 6-CHj H -O CIb H 45 199-200 hidrojodid
Szabadalmi igénypontok

Claims (7)

1. Eljárás az I általános képletű új ami— noguanidin-származékok, továbbá gyógyászatilag felhasználható savaddíciós sói előállítására - ahol
R1, R* és R1 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, nitro-, trifluor-metil vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoporl,
R* és R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, továbbá -NR’R5 jelentése adott esetben egy vagy két metil-csoporttal, hidroximetil- vagy hidroxi-etil-csoporttal helyettesített 5-7 tagú telített, egy vagy két nitrogénatomot vagy egy nitrogén- és
55 egy oxigénatomot tartalmazó heterociklusos csoport is lehet,
R* jelentése hidrogénatom vagy 14 szénatomos alkilcsoport,
R7 jelentése hidrogénatom, egyenes
60 vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkil- vagy 2-4 szónatomos alkenilcsoport azzal jellemezve, hogy
a) valamely II általános képletű fenil65 -hidrazin-származékol - ahol R*. R’, R’ és
-1019
19vC39
R’ jelentése a tárgyi körben megadott vagy valamely savaddíciós sóját egy 111 általános képletű Ν,Ν-diszubsztitualt ciánamiddal - ahol R4, R5 illetve -NR4It5 jelentése a tárgyi körben megadott - vagy egy IV általános képletű izotiokarbamid-szárinazékkal - ahol R4, Rs illetve -NR4R5 és R6 jelentése a tárgyi körben megadott - vagy valamely savaddíciós sójával reagáltatunk, vagy
b) egy V általánoe képletű izolioszemikarbazid-származékot - ahol R*, R’, R’, R* és R’ jelentése a tárgyi körben megadott vagy valamely savaddíciós sóját egy VI általános képletű szekunder aminnal - ahol R4, R* illetve -NR4R* jelentése a tárgyi körben megadott - vagy valamely savaddicióe sójával reagáltatunk, és a kívánt esetben az a) vagy b) eljárás bármelyikével kapott termékből a bázist felszabadítjuk és/vagy gyógyászatilag felhasználható savval savaddíciós sót képezünk.
2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót közömbös oldószerben hajtjuk végre.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy oldószerként alifás alkoholokat vagy ciklohexanolt használunk.
4. Az. 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót 80-160 ’C hőmérsékleten hajtjuk végre.
5. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) 5 eljárás azzal jellemezve, hogy a kiindulási anyagokat megömlesztjük.
6. Az 1. vagy 5. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az ömlesztéaes reakciót 100-130 ’C közötti hőmérsékleten vc10 gezzük.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a kiindulási anyagok savaddiciós sójaként hidrohalogenid-sót alkalmazunk.
15 8. Eljárás főként antiaritmiás hatásó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több I általános képletű vegyületet - ahol R*, R!, R3, R4, Rs, R6 és R’ jelentése az 1. igénypontban meg20 adott - vagy gyógyászatilag felhasználható savaddiciós sóját egyéb gyógyászati hatású, de az I általános képletű vegyületekkel szinergizmust nem mutató vegyülettel és/vagy a gyógyszerkészítésben használatos vivő-, hor25 dozó és segédanyagokkal együtt önmagában ismert módon gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
HU834222A 1983-12-12 1983-12-12 Process for production of new aminoguanidin derivatives HU190639B (en)

Priority Applications (29)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU834222A HU190639B (en) 1983-12-12 1983-12-12 Process for production of new aminoguanidin derivatives
CH5830/84A CH664955A5 (de) 1983-12-12 1984-12-07 Aminoguanidin-derivate und ein verfahren zu ihrer herstellung.
BE1/11150A BE901239A (fr) 1983-12-12 1984-12-10 Nouveaux derives d'aminoguanidine et procede pour leur preparation.
AT0392384A AT394192B (de) 1983-12-12 1984-12-11 Verfahren zur herstellung neuer substituierter aminoguanidin-derivate
JP59260996A JPS60178855A (ja) 1983-12-12 1984-12-12 新規なアミノグアニジン誘導体
CA000469862A CA1237129A (en) 1983-12-12 1984-12-12 Aminoguanidine derivatives and a process for the preparation thereof
BG076657A BG44374A3 (en) 1983-12-12 1984-12-12 Method for preparing of amino guanidine derivatives
NO844978A NO159528C (no) 1983-12-12 1984-12-12 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive aminoguanidinderivater.
IL73811A IL73811A (en) 1983-12-12 1984-12-12 N-phenyl-n,n'-dialkylamino-guanidine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DD84270673A DD228246A5 (de) 1983-12-12 1984-12-12 Verfahren zur herstellung von neuen aminoguanidin-derivaten
NL8403779A NL193539C (nl) 1983-12-12 1984-12-12 Nieuwe fenylaminoguanidinederivaten en een geneesmiddel met antiarrhythmische werking dat een dergelijk derivaat bevat.
DK595484A DK164155C (da) 1983-12-12 1984-12-12 Aminoguanidinderivater og farmaceutisk tolerable salte deraf, fremgangsmaade til fremstilling deraf, laegemidler indeholdende aminoguanidinderivater og fremgangsmaade til fremstilling af disse laegemidler
PL1984255440A PL142626B1 (en) 1983-12-12 1984-12-12 Method of obtaining novel derivatives of aminoguanidine
KR1019840007861A KR870001105B1 (ko) 1983-12-12 1984-12-12 신규 아미노과니딘 유도체의 제조방법
GB08431312A GB2151617B (en) 1983-12-12 1984-12-12 New aminoguanidine derivatives and a process for the preparation thereof
FR8418973A FR2556343B1 (fr) 1983-12-12 1984-12-12 Nouveaux derives d'aminoguanidine, procede pour leur preparation et medicaments les contenant
SE8406302A SE462847B (sv) 1983-12-12 1984-12-12 Aminoguanidinderivat, laekemedel med antiarytmisk verkan daerav, foerfaranden foer framstaellning daerav samt anvaendning daerav foer framstaellning av ett laekemedel foer behandling av arytmi
PL1984250892A PL140594B1 (en) 1983-12-12 1984-12-12 Method of obtaining novel derivatives of aminoguanidine
SU843825601A SU1340583A3 (ru) 1983-12-12 1984-12-12 Способ получени производных аминогуанидина или их кислотно-аудитивных солей
BG067888A BG42355A3 (en) 1983-12-12 1984-12-12 Method for preparing aminoguanidinic derivatives
FI844909A FI79527C (fi) 1983-12-12 1984-12-12 Foerfarande foer framstaellning av nya antiarytmiska aminoguanidinderivat.
DE19843445339 DE3445339A1 (de) 1983-12-12 1984-12-12 3,3-disubstituierte 1-(phenylamino)-guanidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
SU853969348A SU1498383A3 (ru) 1983-12-12 1985-10-28 Способ получени производных аминогуанидина или их аддитивных кислых солей
US06/925,489 US4731383A (en) 1983-12-12 1986-10-29 Aminoguanidine compounds, their compositions and pharmaceutical uses
LV930679A LV5463A3 (lv) 1983-12-12 1993-06-28 Aminoguanidina atvasinajumu vai to skabju aditivo salu iegusanas panemiens
LV930670A LV5462A3 (lv) 1983-12-12 1993-06-28 Aminoguanidina atvasinajumu vai to skabju aditivo salu iegusanas panemiens
LTRP905A LT2296B (lt) 1983-12-12 1993-08-30 Aminoguanidino dariniu arba ju drusku gavimo budas
LTRP1114A LT2529B (lt) 1983-12-12 1993-09-24 Aminogualino dariniu ir ju drusku gavimo budas
BG098442A BG60757B2 (bg) 1983-12-12 1994-02-08 Аминогуанидинови съединения,състави,които ги съдържат и фармацевтичното им приложение

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU834222A HU190639B (en) 1983-12-12 1983-12-12 Process for production of new aminoguanidin derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT36089A HUT36089A (en) 1985-08-28
HU190639B true HU190639B (en) 1986-09-29

Family

ID=10967376

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU834222A HU190639B (en) 1983-12-12 1983-12-12 Process for production of new aminoguanidin derivatives

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4731383A (hu)
JP (1) JPS60178855A (hu)
KR (1) KR870001105B1 (hu)
AT (1) AT394192B (hu)
BE (1) BE901239A (hu)
BG (3) BG42355A3 (hu)
CA (1) CA1237129A (hu)
CH (1) CH664955A5 (hu)
DD (1) DD228246A5 (hu)
DE (1) DE3445339A1 (hu)
DK (1) DK164155C (hu)
FI (1) FI79527C (hu)
FR (1) FR2556343B1 (hu)
GB (1) GB2151617B (hu)
HU (1) HU190639B (hu)
IL (1) IL73811A (hu)
NL (1) NL193539C (hu)
NO (1) NO159528C (hu)
PL (2) PL140594B1 (hu)
SE (1) SE462847B (hu)
SU (2) SU1340583A3 (hu)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5612332A (en) * 1984-03-19 1997-03-18 Alteon Inc. Di- and triaminoguanidines, and methods of use
US5852009A (en) * 1984-03-19 1998-12-22 The Rockefeller University Compositions, including pharmaceutical compositions, for inhibiting the advanced glycosylation of proteins, and therapeutic methods based thereon
FR2669927B1 (fr) * 1990-11-29 1994-04-08 Adir Cie Nouveaux derives de guanidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5424449A (en) * 1994-10-28 1995-06-13 Olin Corporation Process for the preparation of 5-aminotetrazole
US5850840A (en) * 1995-11-15 1998-12-22 Alteon Inc. Methods for measurement and treatment predicated on the presence of advanced glycosylation endproducts in tobacco and its combustion byproducts
US5877217A (en) * 1995-12-26 1999-03-02 Alteon Inc. N-acylaminoalkyl-hydrazinecarboximidamides
US6110968A (en) * 1995-12-26 2000-08-29 The Picower Institute For Medical Research Methods for treatment predicated on the presence of advanced glycosylation endproducts in tobacco and its combustion byproducts
US20020115852A1 (en) 1997-04-01 2002-08-22 Gerd Ascher Antibacterial substituted 7-acylamino-3-(methylhydrazono) methyl-cephalosporins and intermediates
ID22441A (id) * 1997-04-01 1999-10-14 Biochemie Gmbh 7-asilamino-3-(metilhidrozono) metil-sefalosporin tersubstitusi antibakteri dan senyawa antara
AT405180B (de) * 1997-04-01 1999-06-25 Biochemie Gmbh Neue derivate von substituierten 3-cephem-4-carbonsäurederivaten und verfahren zu deren herstellung
FR2771409B1 (fr) * 1997-11-21 2000-01-14 Oreal Nouveaux composes azoiques, utilisation pour la teinture, compositions les contenant et procedes de teinture
US6883592B2 (en) 1998-11-04 2005-04-26 Zalman Tech Co., Ltd. Heatsink for electronic component
US7180758B2 (en) 1999-07-22 2007-02-20 Mks Instruments, Inc. Class E amplifier with inductive clamp
FR2804428B1 (fr) * 2000-01-27 2002-03-22 Oreal Nouvelles bases d'oxydation a chaine guanidine, leur procede de preparation, leur utilisation pour la teinture d'oxydation des fibres keratiniques, compositions tinctoriales et procedes de teinture
ITRM20020625A1 (it) * 2002-12-17 2004-06-18 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati di guanidine variamente sostituite, loro uso come medicamenti ad attivita' antidiabetica e/o antiobesita'.

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE663481A (hu) * 1964-05-05
GB1274668A (en) * 1968-06-10 1972-05-17 Ici Ltd Pesticidal compositions comprising aminoguanidines
DE1768867C3 (de) * 1968-07-09 1973-12-20 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Aminoguanidin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US3803324A (en) * 1968-07-09 1974-04-09 Boehringer Mannheim Gmbh Amino-guanidine derivatives useful for regulating blood pressure
DE1939738A1 (de) * 1969-08-05 1971-02-18 Boehringer Mannheim Gmbh Aminoguanidine und Verfahren zur Herstellung derselben
NL7315350A (nl) * 1973-11-09 1975-05-13 Akzo Nv Nieuwe aminoguanidine verbindingen.

Also Published As

Publication number Publication date
DK595484A (da) 1985-06-13
GB8431312D0 (en) 1985-01-23
NO159528B (no) 1988-10-03
SU1340583A3 (ru) 1987-09-23
DD228246A5 (de) 1985-10-09
US4731383A (en) 1988-03-15
PL250892A1 (en) 1985-12-17
SE462847B (sv) 1990-09-10
DE3445339A1 (de) 1985-06-13
NO159528C (no) 1989-01-11
FR2556343B1 (fr) 1988-03-04
IL73811A0 (en) 1985-03-31
BG42355A3 (en) 1987-11-14
NL193539B (nl) 1999-09-01
GB2151617B (en) 1987-06-10
NO844978L (no) 1985-06-13
ATA392384A (de) 1991-08-15
SE8406302L (sv) 1985-06-13
PL255440A1 (en) 1986-07-01
AT394192B (de) 1992-02-10
PL140594B1 (en) 1987-05-30
KR850004585A (ko) 1985-07-25
JPS60178855A (ja) 1985-09-12
FI79527C (fi) 1990-01-10
DK595484D0 (da) 1984-12-12
GB2151617A (en) 1985-07-24
DE3445339C2 (hu) 1989-12-14
SU1498383A3 (ru) 1989-07-30
FR2556343A1 (fr) 1985-06-14
BG60757B2 (bg) 1996-02-29
NL193539C (nl) 2000-01-04
BE901239A (fr) 1985-06-10
FI844909L (fi) 1985-06-13
NL8403779A (nl) 1985-07-01
JPH0226629B2 (hu) 1990-06-12
DK164155C (da) 1992-10-12
PL142626B1 (en) 1987-11-30
CA1237129A (en) 1988-05-24
IL73811A (en) 1988-12-30
FI844909A0 (fi) 1984-12-12
BG44374A3 (en) 1988-11-15
FI79527B (fi) 1989-09-29
HUT36089A (en) 1985-08-28
KR870001105B1 (ko) 1987-06-08
SE8406302D0 (sv) 1984-12-12
DK164155B (da) 1992-05-18
CH664955A5 (de) 1988-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3673241A (en) Substituted benzaldehyde guanylhydrazones
Petersen et al. Synthesis and hypotensive activity of N-alkyl-N''-cyano-N'-pyridylguanidines
HU190639B (en) Process for production of new aminoguanidin derivatives
US3723524A (en) Polar-substituted propanolamines as anti-angina and anti-hypertensive agents
SE449360B (sv) Alkylendiaminderivat, forfarande for dess framstellning samt farmaceutisk komposition innehallande denna
BG62023B2 (bg) Тетрахидробензтиазоли,метод за получаването и приложението им като междинни продукти или като лекарствени средства
EP0390654B1 (en) Aminobenzenesulfonic acid derivative
BR9913003B1 (pt) Compostos 4-amino-2-aril-pirimidinas substituídos, processo para a preparação dos mesmos e preparado farmacêutico contendo-os
FI80262B (fi) Foerfarande foer framstaellning av saosom antiiskemiska och antihypertensiva medel anvaendbara 1,4-dihydropyridinderivat.
HU191220B (en) Process for producing dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions of antiischemic and vasodilatant activity containing them
US3312690A (en) Sydnonimine derivatives
US4782056A (en) 2-phenylhexahydro-1,2,4-triazine-3-,5-diones
FI106374B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3(2H)-pyridatsinonijohdannaisten valmistamiseksi
US3530142A (en) N - (2 - benzoxazolyl or -benzothiazolyl)-aminomethylene-carboxylic acid esters
HU199124B (en) Process for producing benzazepine sulfonamides and antiarrhythmic agents comprising these compounds
Caroon et al. Structure-activity relationships for 2-substituted imidazoles as. alpha. 2-adrenoceptor antagonists
FI82454C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva iminotiazolidinderivat.
HU176110B (en) Process for producing thiourea- and guanidine derivatives
KR0139201B1 (ko) 아미노벤젠술폰산 유도체
JPH0215067A (ja) イソキノリンスルホンアミド誘導体
EP0167245B1 (en) Anti-arrhythmic agents
HU183750B (en) Process for preparing new 1,2,5-oxadiazol-2-oxides
JPH03291277A (ja) アミノピリミジン誘導体、その製造方法、該誘導体を含有する心臓血管疾病を治療するための医薬組成物および中間生成物
HU192434B (en) Process for preparing naphthyl-imidazo-/4,5-c/pyridine-and -imidazo/4,5-d/pyrimidine derivatives
HU197897B (en) Process for producing pyridazinone derivatives, the salts thereof and pharmaceutical compositions containing the same

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee