[go: up one dir, main page]

HU190589B - Process for preparing acid additional salts of 4-chloro-phenoxy-acetic acid-1,3-bis/dimethyl-amino/-2-propyl-ester - Google Patents

Process for preparing acid additional salts of 4-chloro-phenoxy-acetic acid-1,3-bis/dimethyl-amino/-2-propyl-ester Download PDF

Info

Publication number
HU190589B
HU190589B HU831496A HU149683A HU190589B HU 190589 B HU190589 B HU 190589B HU 831496 A HU831496 A HU 831496A HU 149683 A HU149683 A HU 149683A HU 190589 B HU190589 B HU 190589B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
bis
formula
dimethylamino
compound
acid
Prior art date
Application number
HU831496A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT34150A (en
Inventor
Imre Zs-Nagy
Sandor Jancso
Jozsefne Emri
Istvan Csernus
Janos Balint
Original Assignee
Biogal Gyogyszergyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biogal Gyogyszergyar filed Critical Biogal Gyogyszergyar
Priority to HU831496A priority Critical patent/HU190589B/hu
Priority to EG271/84A priority patent/EG16744A/xx
Priority to FI841611A priority patent/FI81562C/fi
Priority to CA000452851A priority patent/CA1246602A/en
Priority to DK214884A priority patent/DK214884A/da
Priority to BG065259A priority patent/BG42833A3/xx
Priority to SU843732702A priority patent/SU1376937A3/ru
Priority to CS843217A priority patent/CS241081B2/cs
Priority to DD84262463A priority patent/DD216449A5/de
Priority to ES532062A priority patent/ES8506259A1/es
Priority to IL71714A priority patent/IL71714A/xx
Priority to NZ208011A priority patent/NZ208011A/en
Priority to PL1984247504A priority patent/PL142906B1/pl
Priority to US06/606,347 priority patent/US4661618A/en
Priority to JP59087964A priority patent/JPS606646A/ja
Priority to DE8484104880T priority patent/DE3461924D1/de
Priority to AT84104880T priority patent/ATE24712T1/de
Priority to AU27610/84A priority patent/AU565723B2/en
Priority to EP84104880A priority patent/EP0127000B1/de
Priority to KR1019840002367A priority patent/KR840009292A/ko
Publication of HUT34150A publication Critical patent/HUT34150A/hu
Priority to SU853915275A priority patent/SU1326572A1/ru
Publication of HU190589B publication Critical patent/HU190589B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/20—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C219/22—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Devices For Use In Laboratory Experiments (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás (I) képietű vegyület savaddíciós sói előállítására oly módon, hogy (II) általános képietű vegyületet - mely képletben
Rl jelentése karboxil-, ciano-, alkoxi-karbonil-, 4-klór-fenoxi-acetil-oxi-karbonil-, halogén-karbonil-csoport vagy -COOMe1 általános képietű csoport, amely képletben Me1 alkálifém vagy ammónium-ion (III) általános képietű vegyülettel - mely képletben
R2 jelentése hidroxil-ceoport, vagy halogén-atom reagáltatunk az észterképzési reakciók bármelyikének alkalmazásával, majd a képződő
4-klór-fenoxi-ecetsav-l,3-bisz(diroetil-amino)-2-propil-észtert savaddíciós sója - előnyösen sösavas sója formájában - a reakcióelegyből kinyerjük.
Ismeretes, hogy a 4-klór-fenoxi-ecetsav-2-dimetil-amino-etil-észter hatóanyag tartalmú gyógyszerkészítmény: a centrofenoxin, jól bevált centrális stimulánsként nyert alkalmazást a gyógyászatban. (Arzneimittel Forsch. 13 881 (1963)
Ezen vegyület hatásmechanizmusára vonatkozó kísérletek során megállapítást nyert, hogy az erdetileg neuroenergetikumként ismert anyag a sejtek öregedési folyamatát is befolyásolja. A centrofenoxin alkalmazása során ugyanis azt tapasztalták, hogy az öreg állatoknál krónikus kezelés hatására csökken az agyi idegsejtek és a myokardium öregedési pigment tartalma (Natúré 210 313 /1966/, jelentősen meghosszabbodik a kísérleti állatok életkora és javul az öreg állatok tanulékonysága.) Expl. Gerontol. 8 185 (1973b)
A sejtöregedés membránhipotézise szerint, a posztmitotikus sejtek öregedésének első lépése a sejtmembrán passzív kálium-permeabilitásának csökkenése, amit minden bizonnyal a sejtlégzés sorén keletkező agresszív szabadgyökök keresztkötő hatására lehet visszavezetni. (J. Theor. Bioi. 75 189 /1978/, Mech. Age. Dev., 9 237 /1979). A centrofenoxin esetében a hatóanyagból az agyszövetbe tartósan beépülő diroetil-amino-etanol résznek in vitro jelentős szabadgyök közömbösítő hatása van, ami feltehetően a molekulában található nitrogénatom elektronleadó képességével áll összefüggésben. (Mech. Age. Dev. 14 245 (1980)
Az irodalomból ismert nitrogéntartalmú 4-klór-fenoxí-ecetsav-észterek - mint ahogyan a centrofenoxin is - egy helyettesített aminocsoportot tartalmaznak. (Bull. Soc. Chim. Francé, 1960 1786, Bioi. Aktív. Soedin, 1965 112, C.A. 63 17948c /1965)
Elképzeléseink szerint a diroetil-aminocsoportok szóménak megkétszerezésével lehetőség nyílik a centrofenoxinnól hatékonyabb molekula előállítására, amely alkalmas lehet a sejtöregedési folyamat farmakológiai befolyásolására.
Munkánk során, a helyettesített aminocsoportok megkétszerezését a 4-klör-fenoxi-ecetsav l,3-bisz(dimetil-amino)-2-propil-észterének előállításéval valósítottuk meg.
Az észterképzést az irodalomból ismert eljárások bármelyikének alkalmazásával elvégezhetjük. (S. Patai: The chemistry of carboxylic acids and esters. Wiley, London, 1969). A termék előálithatö igy például a szabad savnak és az alkoholnak diciklo-hexil-karbodiimides reakciójával, vagy a sav halogénednek (nitrilnek, -anhidridnek) és az alkoholnak egymásra hatásával, vagy a sav illetve sójának a reaktáns hal.loidszármazékával történő reakciója révén, szerves oldószeres közegben.
így az észterképzést elvégezhetjük a 4-klór-fenoxi-ecetsav-klorid (nitril-, -anhidrid, stb.) és az l,3-bisz(dimetil-amino)-2-propanol reagáltatásával, amikor is a reakció 2-3 óra alatt lejátszódik, ha a reagáló anyagok szerves oldószeres (pl.: benzol, toluol, xilol) oldatát 60-80 °C-on kevertetjük. A képződött észtert célszerűen sösavas sója formájában nyertük ki és átkristályositással tisztítottuk.
Az előállított vegyület akut toxicitási értékeinek meghatározását himnemű CFLP albínó egereken végeztük intraperitoniólis és per os adagolás mellett.
Intraperitoniálisan 600 mg/kg dózistól kezdve 50 mg/kg lépcsőkkel emelkedve dózisonként 5-5 darab 3 hónapos korú egér lett beoltva. A maximális dózis 800 mg/kg volt. 72 óta eltelte után a Lichtfield - Wilcoxon grafikus módszerrel meghatározott LDso érték az i.p. adagolásra 700 ± 42 img/kg-nak adódott.
Per os. adagolás fiziológiás sóoldatban oldott 1800 mg/kg dózistól kezdve 400 mg/kg-os lépcsőkkel emelkedve 3400 mg/kg maximális dózisig történt, dózisonként 5-5 darab egéren, amelyek életkora 1,5 hónap volt. 72 óra múlva értékelve az eredményeket a per os. LDso értéke 2540 :t 300 mg/kg-nak adódott.
A 4-klór-fenoxi-ecetsav-1,3-biszldimetil-amino)-2-propil-észter biológiai hatását tanulmányoztuk a túlélés viszonylatéban krónikus kezelés esetén, igy 5 darab CFY patkány 100 mg/kg fiziológiai sóoldatban oldott hatóanyagot kapót naponta i.p. A találmány tárgyául szolgáló vegyület alkalmazásával az állatok átlagos életkora mintegy 5 hónappal meghosszabbodott a kontrollcsoporthoz képest.
Megvizsgálva az előállított új észterszármazék hatását a biológiai membránokra azt találtuk, hogy az agykéregből izolálható szinaptoszómák difenil-hexetriennel jelzett membránjainak fluoreszcencia anizotrópia mérése alapján számított mikroviszkozitása jelentős mértékben növekszik az életkor előrehaladásával. 20 napos 100 mg/kg i.p. kezelés hónspoe CFY patkányokon e paraméter jelentős javulását eredményezte, amennyiben az értékek csaknem az 1 éves korban mérhető szintre csökkentek. Ezen eredmény teljes összhangban van az átlagos életkor megnövelésével.
Az agysejtek RNS-szintézisére a találmány tárgyéul szolgáló új észter hatásét Öreg patkányokon (24 hónapos) vizsgáltuk és azt találtuk, hogy míg a kontroll állatok esetében az agykérgi sejtek totál- és m RNS szintézise mintegy felére lelassul a fiatal és felnőtt állatokban mérhetőhöz képest, addig a 4 hetes 100 mg/kg i.p. kezelés hatására mindkét RNS frakció szintézis sebessége jelentősen felgyorsul, s csaknem visszaáll az 1 éves felnőtt állatokban mérhető szintre.
A felsorolt eredmények alapján várható, hogy a 4-klór-fenoxi-ecetsav-l,3-bisz(dimetil-amino)-2-propil-észter fokozni képes az agysejtek működését és a kapcsolódó szellemi tevékenységet (beleértve az asszociatív és tanulási képességet is) olyan körülmények között, amikor azok akár a természetes öregedési folyamat, akár organikus betegségek vagy traumás állapotok, esetleg narkózis miatt beszűkült funkcionális kapacitással rendelkeznek. Alkalmazása tehát neurostimulénsként jön számításba, valamint öregkori agyi funkciózavarok keletkezését megelőző, profilaktikus .antiaging’ szerként is jelentős lehet.
A találmány tárgyéul szolgáló vegyület farmakológíai alkalmazása a következő módon történhet:
p.os.: a hatóanyagot önmagéban vagy a szilárd gyógyszer formálásához szükséges segédanyagokkal (keményítő, cellulóz, talkum) keverve az ismret módon tabletta, drazsé, kapszula stb. formájában készítjük.
i.vénás vizes oldatban, vagy egy fizikailag inért szerves oldószerben (különbőzó glikolok) alkalmazzuk.
i.muscularis oldatban, mint az i.vénás készítménynél, vagy szuszpenzióban.
A hatóanyag mennyisége a különböző készítményekben:
Szilárd gyógyszerformeban: 20-90%
Oldatban: 1-10%
Szuszpenzióban: 1-70%
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat azokra korlátoznánk.
1. példa
13,0 g (0,063 mól) 4-klór-fenoxi-ecetsav-kloridot 140 ml benzolban oldunk. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük, majd keverés közben 18,52 g (0,126 mól) l,3-bisz(dimetil-amino)-2-propanolt csepegtetünk bele úgy, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 10 °C főié. A becsepegtetés után a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradt 4-klór-fenoxi-ecetsav-l,3--bisz(dimetil-amino)-2-propil-észtert dietil-éter-aceton 10:1 arányú elegyében oldjuk és sósavgázzal leválasztjuk a sösavas sót. A nyersterméket szűrjük, éterrel átmossuk és izo-propil-alkoholból átkristályosítjuk.
Kihozatal: 21,0 g (85,5%) Op.: 210-12 °C Elemanallzis C15H23CIN2OJ.2HCI (387,7) őszszegképletre:
számított: C 46,46 H 6,50 N 7,22 Cl 27,43%; talált: C 45,42 H 6,56 N 7,70 Cl 28,26;% λ max. (metil-alkoholban) 276 nm logc 1,5104 IR (KBr): 2580 (amin-BÓ), 1765 (észter-karbonil) 1215, 1080 (aril-alkil-éter), 820 (p-helyzetú aromás csoport) cm'1 >H NMR (DMSO): 4 7,23-7,17 (m, aromás), 4 5,71 (s, CH), 4 5,20 (s, OCHz), 4 3,47 (s, CH2), 4 2,90 (s, CHa);
2. példa
6,5 g (0,032 mól) 4-klór-fenoxi-ecetsav-kloridot 120 ml toluolban oldunk. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük és 9,4 g (0,064 mól) 1,3-bisz-(dimetil-amino)-2-propanolt csepegtetünk hozzá 10 °C hőmérséklet alatt. A reakcióelegyet 80-82 °C-on tartjuk 3 órán át, majd szobahőmérsékletre hűtjük és sósavgézzal választjuk le a 4-k]ór-fenoxi-ecetsav-l,3-bisz—(dimetil-amino)-2-propil-észter sÓBavas sóját.
A nyersterméket kiszűrjük, izo-propil-alkoholl&l mossuk és izo-propil-alkoholból átkristályositjuk.
Kihozatal: 10,1 g (82,2%) Op.: 209-11 °C A végtermék azonosítására vonatkozó vizsgálati eredmények az első példában megadott értékekkel egyeztek meg.
3. példa
6,0 g (0,017 mól) 4-klór-fenoxi-ecetsav-anhidridet 70 ml benzolban oldunk és keverés közben 5-10 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 5,6 g (0,019 mól) l,3-bisz(dimetil-amino)-2-propanolL A reakcióelegyet 3 órán át forrásban tartjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradt 4-klór-fenoxÍ-ecetsav-l,3-bisz(dimetil-amino)-2-propil-észtert dietil-éter - aceton 10:1 arányú elegyében oldjuk és BÓsavgázzal leválasztjuk a sósavas sót. A nyersterméket Bzűrjük és izo-propil-alkoholból átkristályositjuk.
Kihozatal: 5,7 g (87,02%) Op.: 209-11 °C
A végtermék azonosításéra vonatkozó vizsgálati eredmények az első példában megadott értékekkel egyeztek meg.
4. példa
15,0 g (0,085 mól) 4-klór-fenoxi-ecetsav-nitrilt oldunk 80 ml toluolban. Hozáadagolunk 5-10 °C hőmérsékleten 14,7 g (0,1 mól) l,3-bisz(dimetil-amino)-2-propanolt ée 2,0 ml 85%-os kénsavat. A reakcióelegyet 4-5 órán át visszaforraljuk, majd lehűtjük szobahőmérsékletre és nátrium-karbonát oldattal semlegesítjük. A semleges oldószeres fázist vízzel mossuk és szárítjuk, majd sósavgázzal leválasztjuk a 4-klór-fenoxi-ecetsav-l,3-bísz-{dimetil-amino)-2-propil-észter eósavas sóját. A nyersterméket szűrjük, szárítjuk és izopropil-alkoholból kristályosítjuk át. Kihozatal: 25,67 g (78,2%) Op.: 208-10 °C
A végtermék azonosítására vonatkozó vizsgálati eredmények az első példában megadott értékekkel egyeztek meg.
5. példa
18,66 g (0,1 mól) 4-klór-fenoxi-ecetsavat 40 ml izo-propíl-alkoholban oldunk. Keverés közben 5-10 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 16,70 g (0,1 mól) l,3-bisz(dímetil-amino)-2-klór-propán izo-propil-alkoholos oldatát. A reakcióelegyet 2 órán át forrásban tartjuk, majd lehűtjük, 200 ml dietil-étert adunk hozzá és sósavgázzal leválasztjuk a 4-klór-fenoxi-ecetsav-l,3-bisz(dimetil-araino)-2-propil-észter sósavas sóját. A terméket szűrjük és éterrel mossuk.
Kihozatal: 31,2 g (80,5%) Op.: 208-10 °C
A végtermék azonosítására vonatkozó vizsgálati eredmények az első példában megadott értékekkel egyeztek meg.
6. példa
20,86 g (0,1 mól) 4-klór-fenoxi-ecetsav nátriumsót 40 ml dimetil-formamidban oldunk.
5-10 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük
16,7 g (0,1 mól) l,3-bisz(dimetil-amino)-2-klór-propán izo-propilalkoholos oldatét. A reakcióelegyet 2 órán át forraljuk, majd lehűtjük és 200 ml dietil-éter hozzáadása után sósavgázzal leválasztjuk a 4-klór-fenoxi-ecetsav-l,3-bisz(dimetil-amino)-2-propil-észter sósavas sóját.
Kihozatal: 30,62 g (85%) Op.: 208-11 °C
A végtermék azonosítására vonatkozó vizsgálati eredmények az első példában megadott értékekkel egyeztek meg.
7. példa
10,0 g (0,05 mól) 4-klór-fenoxi-ecetsav-metil-észtert, 7,35 g (0,05 mól) l,3-bisz(dimet:l-amino)-2-propanolt és 1,9 g nátrium-etilátot 30 ml benzolban 10 órán át forrásban tartunk és a keletkező metil-alkoholt, benzollal képzett azeotrop elegye formájában, folyamatosan kidesztilláljuk a reakcióelegyből. A visszamaradt oldatot vákuumban desztilláljuk, majd a maradékot dietil-éter - aceton 10:1 arányú elegyében oldjuk és sósavgázzal leválasztjuk a 4-klcr-fenoxi-ecetsav-l,3-bÍBz{ dimetil-amino,-2-propil-észter sóeavas Bóját. A nyersterméket szűrjük és izo-propil-alkoholból átkristáiyosítjuk.
Kihozatal: 14,80 g (76,5%) Op.: 207-10 °C
A végtermék azonosítására vonatkozó vizsgálati eredmények az első példában megadott értékekkek egyeznek rneg.
8. példa
250 mg hatóanyagtartalmű tabletta:
összetétele tablettánként:
hatóanyag 250 mg
laktóz 45 mg
krist. cellulóz 17 mg
talkum 5 rag
paraffin olaj 8 mg
2500 g kristályos hatóanyagot, 450 g
vízmentes laktózt, 170 g vízmentes kristályos
cellulózt homogenizáló gépben homogenizá-
lünk 80 g paraffin olajjal és 350 lni vizmen-
tes izo-propil-alkohollal. Ezután a masszát
szűrjük, szitán átnyomkodjuk és a granulá-
kát szárítjuk. A szárított anyaghoz 50 g talkumot homogenizálunk és egy tablettázó gépen, szokásos módon 325 mg-os tablettává nyomjuk.
9. példa
Enteroszolvens kapszula vagy drazsé:
Az előző példában leirt terméket önmagában ismert módon enteroszolvens bevonattal látjuk el10. példa
Kapszula:
Kiszerelési egységenként: hatóanyag: 250 mg qu.s.: ismert segédanyagok
A gyártási tétel nagyságénak megfelelően az előzetesen összekevert, segédanyagokkal homogenizáljuk a hatóanyagot ée a kész granulákat megfelelő készülékben kemény zselatinos kapszulákba töltjük.
-4190589
11. példa
250-500 mg hatóanyagtartalmú porampulla:
Összetétele ampullánként:
250 mg hatóanyag/porampulla
500 mg hatóanyag/porampulla Oldat ampulla:
aqua deszt. pro inj. 10 tnl/ampulla

Claims (4)

  1. SZABADALMI 1CÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) képletű vegyület savaddiciós sói előállítására azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű vegyületet
    - mely képletben
    R' jelentése karboxi]-, ciano-, alkoxi-karbonil-, 4-klór-fenoxi-acetil-oxi-karbonil-, vagy halogén-karbonil-csoport (III) általános képletű vegyülettel
    - mely képletben
    R2 jelentése hidroxil-csoport, vagy halogén-atom reagáltatunk észterképzési reakciók bármelyikének alkalmazáséval, majd a képződő 4-klór-fenoxi-ecetsav-1,3-hiszi dimetil-amino)-2-propil-észtert savaddiciós sója - előnyösen sósavas sója formájában - a reakcióelegyból kinyerjük. (Elsőbbsége: 1983.05.02.)
  2. 2. Eljárás (I) képletű vegyület savaddíciós sói előállításéra azzal jellemezve, hogy
    II. általános képletű vegyületet mely képletben
    R' jelentése -COOMe' általános képletű csoport, amelyben Me' jelentése alkáli-fém vagy ammónium-ion, és (III) általános képletű vegyületet 5 - mely képletben
    R2 jelentése halogén-atom reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1985.11.06.)
  3. 3. Az I. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy 4-klór-fenoxi-ecetsav-klori10 dót és l,3-bisz(dÍmetil-amino)-2-propanolt reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1983.05.02.)
  4. 4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított 4-klór-fe15 noxi-ecetsav-l,3-bisz(dimetil-amino)-2-propil-észtert adott esetben egy vagy több ismert, gyógyászatilag elfogadható segédanyagokkal kombinálva - vívó, izesitó, konzerváló, sűrítő, emulgeáló szerekkel, antioxidánsokkal,
    20 pufferekkel, csúsztató anyagokkal - pilula, kapszula, drazsé, tabletta, kúp, inj. oldat, szuszpenzíó, emulzió, stb. alakjában, ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1983.05.02.)
    25 5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerinti eljárással előállított 4-klór-fenoxi-ecetsav-l,3-bisz(dimetil-amino)-2-propii-észtert adott esetben több ismert, gyógyászati*
    30 )ag elfogadható segédanyagokkal kombinálva - vivő, izesitó, konzerváló, sűrítő, emulgeáló szerekkel, antioxidánsokkal, pufferekkel, csúsztató anyagokkal - pilula, kapszula, drazsé, tabletta, kúp, inj. oldat, szuszpenzió,
    35 emulzió stb. alakjában, ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1985.11.06.)
HU831496A 1983-05-02 1983-05-02 Process for preparing acid additional salts of 4-chloro-phenoxy-acetic acid-1,3-bis/dimethyl-amino/-2-propyl-ester HU190589B (en)

Priority Applications (21)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU831496A HU190589B (en) 1983-05-02 1983-05-02 Process for preparing acid additional salts of 4-chloro-phenoxy-acetic acid-1,3-bis/dimethyl-amino/-2-propyl-ester
EG271/84A EG16744A (en) 1983-05-02 1984-04-03 Process for the preparation of 4-chlorophenoxy-acetate-1,3-bis dimethylamino-2-propyl-esters
FI841611A FI81562C (fi) 1983-05-02 1984-04-24 Foerfarande foer framstaellning av syraadditionssalter av 1,3-bis(dimetylamino)-2-propyl-4-klorfenoxiacetat och anvaendningen av dessa som laekemedel.
CA000452851A CA1246602A (en) 1983-05-02 1984-04-26 1,3-bis(dimethylamino)-2-propyl-4-chlorophenoxy- acetate, acid addition salts thereof, a process for the preparation of the same and pharmaceutical compositions comprising the said compounds
DK214884A DK214884A (da) 1983-05-02 1984-04-27 Chlorphenoxyacetatderivat
BG065259A BG42833A3 (en) 1983-05-02 1984-04-27 Method for preparing of 1, 3- bis (dimethylamino)- 2- propyl- 4- chlorphenynoxyacetate
SU843732702A SU1376937A3 (ru) 1983-05-02 1984-04-27 Способ получени гидрохлорида 1,3-бис-(диметиламино)-2-пропил-4-хлорфеноксиацетата
CS843217A CS241081B2 (en) 1983-05-02 1984-04-28 Method of 1,3-bis/)dimethylamino/(-2-propyl-4-chlorophenoxyacetate production
DD84262463A DD216449A5 (de) 1983-05-02 1984-04-30 Verfahren zur herstellung von 1,3-bis (dimethylamino)-2-propyl-4-chlorphenoxyacetat u. seiner saeureadditionssalze
ES532062A ES8506259A1 (es) 1983-05-02 1984-04-30 Procedimiento para la obtencion de 1, 3-bis (dimetilamino)-2-propil-4-clorofenoxi acetato
NZ208011A NZ208011A (en) 1983-05-02 1984-05-01 1,3-bis(dimethylamino)-2-propyl 4-chlorophenoxy-acetate and pharmaceutical compositions
IL71714A IL71714A (en) 1983-05-02 1984-05-01 1,3-bis-(dimethylamino)-2-propyl 4-chlorophenoxyacetate,acid addition salts thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PL1984247504A PL142906B1 (en) 1983-05-02 1984-05-02 Process for preparing novel 4-chlorophenoxyacetate
US06/606,347 US4661618A (en) 1983-05-02 1984-05-02 1-3,bis(dimethylamino)-2-propyl-4-chlorophenoxy-acetate, acid addition salts thereof, a process for the preparation of the same and pharmaceutical compositions comprising the said compounds
JP59087964A JPS606646A (ja) 1983-05-02 1984-05-02 １，３−ビス（ジメチルアミノ）−２−プロピル−４−クロロフエノキシアセテ−ト，その製法及び医薬組成物
DE8484104880T DE3461924D1 (en) 1983-05-02 1984-05-02 1,3-bis(dimethylamino)-2-propyl-4-chlorophenoxyacetate, its addition salts, process for its production and pharmaceutical preparations containing the afore-mentioned compounds
AT84104880T ATE24712T1 (de) 1983-05-02 1984-05-02 1,3-bis(dimethylamino)-2-propyl-4chlorphenoxyacetat, seine saeureadditionssalze, verfahren zu seiner herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelpraeparate.
AU27610/84A AU565723B2 (en) 1983-05-02 1984-05-02 1,3-bis(dimethylamino)-2-propyl-4-chlorophenoxy-acetate
EP84104880A EP0127000B1 (de) 1983-05-02 1984-05-02 1,3-bis(Dimethylamino)-2-propyl-4-chlorphenoxyacetat, seine Säureadditionssalze, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittelpräparate
KR1019840002367A KR840009292A (ko) 1983-05-02 1984-05-02 1,3-비스(디메틸아미노)-2-프로필-4-클로로페녹시-아세테이트 및 이의 산부가염의 제조방법
SU853915275A SU1326572A1 (ru) 1983-05-02 1985-07-02 Гидрохлорид 1,3-бис-(диметиламино)-2-пропил-4-хлорфеноксиацетата,обладающий стримулирующим функционирование головного мозга действием

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU831496A HU190589B (en) 1983-05-02 1983-05-02 Process for preparing acid additional salts of 4-chloro-phenoxy-acetic acid-1,3-bis/dimethyl-amino/-2-propyl-ester

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT34150A HUT34150A (en) 1985-02-28
HU190589B true HU190589B (en) 1986-09-29

Family

ID=10954727

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU831496A HU190589B (en) 1983-05-02 1983-05-02 Process for preparing acid additional salts of 4-chloro-phenoxy-acetic acid-1,3-bis/dimethyl-amino/-2-propyl-ester

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4661618A (hu)
EP (1) EP0127000B1 (hu)
JP (1) JPS606646A (hu)
KR (1) KR840009292A (hu)
AT (1) ATE24712T1 (hu)
AU (1) AU565723B2 (hu)
BG (1) BG42833A3 (hu)
CA (1) CA1246602A (hu)
CS (1) CS241081B2 (hu)
DD (1) DD216449A5 (hu)
DE (1) DE3461924D1 (hu)
DK (1) DK214884A (hu)
EG (1) EG16744A (hu)
ES (1) ES8506259A1 (hu)
FI (1) FI81562C (hu)
HU (1) HU190589B (hu)
IL (1) IL71714A (hu)
NZ (1) NZ208011A (hu)
PL (1) PL142906B1 (hu)
SU (2) SU1376937A3 (hu)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3546273A (en) * 1967-06-01 1970-12-08 Merck & Co Inc Ester derivatives of 2-(4-halophenoxy)alkanoic acids
JPS5135896B2 (hu) * 1973-06-20 1976-10-05

Also Published As

Publication number Publication date
EP0127000B1 (de) 1987-01-07
AU565723B2 (en) 1987-09-24
FI81562B (fi) 1990-07-31
ATE24712T1 (de) 1987-01-15
PL142906B1 (en) 1987-12-31
IL71714A (en) 1987-09-16
EP0127000A1 (de) 1984-12-05
IL71714A0 (en) 1984-09-30
ES532062A0 (es) 1985-07-01
ES8506259A1 (es) 1985-07-01
FI81562C (fi) 1990-11-12
FI841611A (fi) 1984-11-03
BG42833A3 (en) 1988-02-15
DD216449A5 (de) 1984-12-12
AU2761084A (en) 1984-11-08
EG16744A (en) 1990-12-30
DE3461924D1 (en) 1987-02-12
DK214884D0 (da) 1984-04-27
HUT34150A (en) 1985-02-28
NZ208011A (en) 1987-06-30
PL247504A1 (en) 1985-03-26
SU1376937A3 (ru) 1988-02-23
CA1246602A (en) 1988-12-13
JPS606646A (ja) 1985-01-14
CS321784A2 (en) 1985-06-13
SU1326572A1 (ru) 1987-07-30
DK214884A (da) 1984-11-03
US4661618A (en) 1987-04-28
KR840009292A (ko) 1984-12-26
CS241081B2 (en) 1986-03-13
FI841611A0 (fi) 1984-04-24
JPH0527616B2 (hu) 1993-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BE1006343A5 (fr) Derives de l'indole.
EP0307303B1 (fr) [(Pyrimidinyl-2)-aminoalkyl]-1 pipéridines, leur préparation et leur application en thérapeutique
LU85635A1 (fr) Nouveaux derives de la vinyl-6 furo-(3,4-c)-pyridine,leur preparation et compositions pharmaceutiques a base de ces composes
LU87297A1 (fr) 1,4-dihydropyridines,leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2700472A1 (fr) Association synergisante ayant un effet antagoniste des récepteurs NK1 et NK2.
JPH0139425B2 (hu)
EP0239461A1 (fr) Dérivés de N-¬¬(hydroxy-2 phényl) (phényl) méthylène amino-2 éthyl acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0138721A2 (fr) Nouveaux benzenesulfonyl-lactames, leur procédé de préparation et leur application comme substance active de compositions pharmaceutiques
FR2662442A1 (fr) Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines n-substituees procede pour leur preparation, intermediaires du procede et compositions pharmaceutiques les contenant.
HU190589B (en) Process for preparing acid additional salts of 4-chloro-phenoxy-acetic acid-1,3-bis/dimethyl-amino/-2-propyl-ester
CA2727911C (fr) Phenyl-alkyl-piperazines ayant une activite modulatrice du tnf
JPH0365338B2 (hu)
CA1082716A (fr) Procede de preparation de nouveaux derives de 5- thiazole methane amine
JPS63295561A (ja) ２−キノロン誘導体
FR2547822A1 (fr) Acylpiperazinoquinazolines substituees utiles comme medicaments et procede pour leur preparation
JPH0377191B2 (hu)
EP0136198A1 (fr) Dérivés de triazolo pyrimidine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique en tant que toni-cardiaques
CZ695188A3 (en) ENOL ETHER OF 1,1-DIOXIDE OF 6-CHLORO-4-HYDROXY-2-METHYL-N- (2-PYRIDYL-2H-THIENO(2,3-c)-1,2-THIAZINECARBOXYLIC ACID AMIDE, PROCESS OF ITS PREPARATION AND ITS USE
EP0275762B1 (fr) Dérivés de l'indole carboxamide ainsi que leurs sels, procédé et intermédiaires de préparation, application à titre de médicaments de ces dérivés et compositions les renfermant
AP899A (en) Indole derivatives useful in therapy.
JPS609022B2 (ja) インジルビン誘導体およびそれを含有する抗腫瘍剤
LU85690A1 (fr) Nouveaux derives de a pyrazolo (1,5-a) pyridine,leur preparation et les compositions therapeutiques qui les contiennent
HU196751B (en) Process for production of derivatives of 4-phenil-prophilindole
CA2557942A1 (fr) Derives de carbamate de 2h- ou 3h-benzo[e]indazol-1-yle, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0445116A1 (fr) [(aryl-4-piperazinyl-1)-2 ethoxy]-3 p-cymene, les derives ortho, meta, para monosubstitues ou disubstitues sur le noyau phenyle dudit produit, le procede de preparation desdits derives, et les medicaments contenant lesdits composes comme principe actif

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628