HU189866B - Process for producing new acylamino-phenyl-esters of thiazolidine-carboxylic acid - Google Patents
Process for producing new acylamino-phenyl-esters of thiazolidine-carboxylic acid Download PDFInfo
- Publication number
- HU189866B HU189866B HU841576A HU157684A HU189866B HU 189866 B HU189866 B HU 189866B HU 841576 A HU841576 A HU 841576A HU 157684 A HU157684 A HU 157684A HU 189866 B HU189866 B HU 189866B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- carboxylic acid
- formula
- compound
- compounds
- esters
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/14—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új tiazolidinkarbonsavacilamino-fenil-észterek cs ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az 1 583 602 számú nagy-britannlai szabadalmi leírás az N-acetil4-amlno-fenil N-acetil-amino-tio-alkánsavakkal alkotott olyan észterszérmazékait Ismerteti, amelyek fájdalomcsillapító hatást mutatnak, és májkárosító (hepatotoxikus) hatástól még túladagolás esetén is viszonylag mentesek.
A találmány (acil-amino)-fenil-észterek - így az N-acetil4-amíno-fenol más néven N-(4-hidroxi-fenil)-acetamid vagy paracetamo észterszármazékai — új vegyületosztályának az előállítására vonatkozik, ahol az észterrész szerkezete teljesen különbözik a technikai jelenlegi állása szerint ismert N-acetil4-amino-fenol-észterek szerkezetétől. Úgy találtuk, hogy e vevegyületek is fájdalomcsillapító hatást mutatnak, és májkárosító (hepatotoxikus) hatástól még túladagolás esetén is viszonylag mentesek. Igazolható, hogy a találmány szerinti származékok előnyös farmakológiai tulajdonságokat mutatnak: így például tolerabilitásuk kedvezőbb, mint a fentebb említett ismert származékoké.
Közelebbről a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására - ahol a képletben n értéke 1,2,3 vagy 4.
Az (I) általános képletű vegyületekben n értéke előnyösen 1.
Nyilvánvaló, hogy az (I) általános képletű vegyületek aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, és ennek megfelelően racém vagy optikailag aktív izomer (enantiomer) alakban lehetnek jelen. A találmány az L- konfigurációjú optikailag aktív izomerek (enantlomerek) előállítására vonatkozik.
Az (I) általános képletű vegyületek L izomerjeit a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy (11) általános képletű vegyületet — ahol n értéke a fentiekben meghatározott - L-2-oxo-tiazolidin4-karbonsawal vagy annak valamilyen reakcióképes származékával reagáltatjuk. A 2-oxo-tiazolidin4-karbonsav előállítását például a Bull. Chem. Soc. (Japan) 37, 2424 /1964/ismerteti.
A 2-oxo-tiazolidin4-karbonsav reakcióképes származékaiként előnyösen alkalmazhatók például a savhalogenidek, különösen a savkloridok. Az észterező reakciót célszerűen valamilyen közömbös oldó- vagy hígítószer - így acetonitril és/vagy dimetil-formamid - és adott esetben valamilyen savmegkötőszer — így piridin - jelenlétében, például -10 °C és a környezeti nőmérséklet közötti hőmérséklettartományban végezzük.
A találmány szerinti eljárás során alkalmazott kiinduló anyagok ismertek vagy ismert módon előállíthatók.
Az (1) általános képletű vegyületek L-konfrgurációjú optikailag aktív izomerjei előállíthatók közvetlenül, a megfelelő, optikailag aktív kiinduló anyag - az L-2-oxo-tiazolidin4-karbonsav vagy annak valamilyen reakcióképes származéka - alkalmazásával.
A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példában részletesen ismertetjük.
Példa
2-Oxo-tiazolidin4-karbonsav-(4-aeetil-amino-fenil)-észtcr előállítása íiil acetonitril és 2,2 ml dimetil-forniamid elegyéhez -10 °C hőmérsékleten 0,85 inl oxalil-kloridot adunk, majd az elegyet 15 percen át keverjük. 1,3 g L-2-oxo-tiazolidin4-karbonsavat adunk hozzá, 15 percig keverjük, s utána -10 °C hőmérsékleten 2,2 nü piridin és 3,3 g N-acetil4-amino-fenol elegyét csepegtetjük hozzá. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és utána éjszakán át keverjük. A csapadékot szűrjük, tetrahidrofuránnal mossuk, és acetonitrilből átkristályositjuk. Így a cim szerinti vegyület L-izomerjéhez jutunk, op.: 204-205 °C.
A találmány szerinti vegyületek értékes gyógyászati, különösen fájdalomcsillapító hatást mutatnak. E hatás kimutatható például a következő standard vizsgálati módszerek segítségével:
I) az arthritis-okozta fájdalom vizsgálati módszere amely A.W. Pircio és munkatársai módszerén alapszik, Eur. J. Pharmaco!. 31,207 (1975), és
II) gyulladásban lévő patkánytalpon végzett Randall-Selitto vizsgálati módszer Arch. Int. Pharmacodyn. 61,409 (1975).
A találmány szerinti vegyületek az I) vizsgálati módszer alkalmazása során 150-300 mg/testsúly-kg orálisan adagolt mennyiségben, a fi) vizsgálati módszer esetében 200—500 mg/testsúly-kg orálisan adagolt mennyiségben hatékonyak.
Indokolt tehát a találmány szerinti vegyületek fájdalomcslllapítószerként való alkalmazása, például a különböző kórokokból eredő fájdalom kezelésére. A javasolt egyszeri napi dózis orális adagolás esetén körülbelül 1-4 g, amelyet 2 vagy 4 részre oszthatunk, vagy a hatóanyag lassú felszabadulását biztosító (retard) formában adagolhatunk. Orális adagolás céljára célszerűen olyan adagolási formát állítunk elő, amely valamilyen (I) általános képletű vegyület körülbelül 250 mg-tól körülbelül 2 g-ig terjedő mennyiségét gyógyászati szempontból alkalmas hígító- vagy vivőanyaggal összekeverve tartalmazza. A találmány a hatóanyagként gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik.
Az alábbi táblázatban összehasonlítás céljából feltüntettük az 1) és II) vizsgálati módszer alkalmazása során egyrészt a találmány szerinti L-2-oxo-tiazolidin4-karbonsav (4-acetil-amino-fenil)-észterrel (”a” vegyület), másrészt a paracetamol nevű, ismert fájdalomcsillapítószerrel (’B ” vegyület) elért eredményeket.
ED^q mg/kg orális úton
A vegyu- B vegyület let
I) módszer 1 óra elmúltával 162 75 körülbelül óra elmúltával 162 142 körülbelül óra elmúltával 264 261 _____körülbelül____________
II) módszer 310 203
Az e területen járatos szakember számára jól ismert, hogy a paracetamol nagy adagokban való alkalmazása jelentős májkárosodást idéz elő, ami halált is okozhat. A találmány értelmében meglepő módon azt találtuk, hogy az (1) általános képletű vegyületek májkárosító (hepatotoxikus hatása a paraceta-2189.866 mól hatásával összehasonlítva lényegesen csekélyebb.
Ez igazolható a GOT (glutamát -* oxál-acetát átalakulást katalizáló transzamináz) és a GPT (glutamát -* pl- 6 ruvát átalakulást katalizáló transzamináz) koncentrációjának egér vérszérumában való meghatározásával Remington’s Pharmaceutlcal Sciences, 544. old.
(1980), Jungermann és Mőhler: Blochemie, Kiadó:
Springer Verlag, 555. old. (1980). Ha egerek számára prájis úton 1000 mg/testsúly-kg találmány szerinti ’A” vegyületet adagoltunk, akkor a kezeletlen kontrollállatokhoz viszonyítva a GOT és GPT véiszérum-koncentrádójában (40-80 egység/liter) változás volt megfigyelhető, és egyetlen, állat sem pusztult el. Ezzel szemben, amidőn a ”B” vegyületet (paracetamolt) < g orális úton 560 mg/testsúly-kg mennyiségben adagoltuk, akkor a GOT koncentrációja az egerek vérszérumában 3800 egység/liter-re, a GPT koncentrációja 3000 egység/liter-re növekedett. Ha a ”B ’ vegyületet orális úton 1000 mg/testsúly-kg mennyiségben adagoltuk, akkor 5 kísérleti állat közül 2 elpusztult. 20
A találmány szerinti vegyületek alkalmazása során tehát a gyógyszerénél való visszaélés előidézte halál veszély - például öngyilkossági kísérlet következtében - ennek megfelelőén lényegesen csekélyebb,mint az ismert, fájdalomcsillapító hatású paracetamol esejében. A találmány szerinti vegyületek tehát sokkal 25 'biztonságosabb” hatóanyagok, mert használatuk kapcsán a gyógyszerrel való visszaélés veszélye csekélyebb.
A találmány az előbbi tények alapján lehetőséget ad arra, hogy egy kezelésre szoruló beteg fájdalmát egy (I) általános képletű vegyűlet fájdalomcsQlapitás szempontjából hatásos mennyiségével enyhítsük.
Claims (3)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek Lizomereinek előállítására - ahol a képletben n értéke 1,2,3 vagy 4 -, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol n értéke a fentiekben meghatározott - L-2-oxo-tiazolidjn-4-karbonsawal vagy annak valamilyen reakcióképes származékával reagáltatunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiinduló anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol n értéke 1.
- 3. Eljárás fájdalomcsillapító hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerinti eljárással előállított, (I) általános képletű vegyületet a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH2423/83A CH654302A5 (de) | 1983-05-04 | 1983-05-04 | Acylaminophenolderivate, ihre herstellung und arzneimittel, welche sie enthalten. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT37133A HUT37133A (en) | 1985-11-28 |
| HU189866B true HU189866B (en) | 1986-08-28 |
Family
ID=4233464
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU841576A HU189866B (en) | 1983-05-04 | 1984-04-24 | Process for producing new acylamino-phenyl-esters of thiazolidine-carboxylic acid |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4567192A (hu) |
| JP (1) | JPS59206371A (hu) |
| AT (1) | AT387015B (hu) |
| AU (1) | AU573215B2 (hu) |
| BE (1) | BE899526A (hu) |
| CA (1) | CA1233471A (hu) |
| CH (1) | CH654302A5 (hu) |
| DE (1) | DE3415666A1 (hu) |
| DK (1) | DK218984A (hu) |
| ES (1) | ES532142A0 (hu) |
| FI (1) | FI841731A (hu) |
| FR (1) | FR2545489B1 (hu) |
| GB (1) | GB2139225B (hu) |
| GR (1) | GR81496B (hu) |
| HU (1) | HU189866B (hu) |
| IL (1) | IL71723A (hu) |
| IT (1) | IT1181803B (hu) |
| LU (1) | LU85348A1 (hu) |
| NL (1) | NL8401317A (hu) |
| NZ (1) | NZ208027A (hu) |
| PH (1) | PH20351A (hu) |
| PT (1) | PT78526B (hu) |
| SE (1) | SE8402361L (hu) |
| ZA (1) | ZA843379B (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2594826B1 (fr) * | 1986-02-26 | 1992-08-07 | Panmedica Sa | Nouveaux n-acyl derives d'esters amino-4 phenyle de l'acide oxo-2 pyrrolidine carboxylique 5, preparation et medicaments les contenant |
| FR2742750B1 (fr) * | 1995-12-22 | 1998-01-30 | Oreal | Nouveaux derives de l'acide l-2-oxothiazolidine 4-carboxylique et leur utilisation pour le soin de la peau |
| DE19711053C2 (de) * | 1997-03-03 | 1999-09-02 | Rommelspacher | Kombinationspräparat aus 2-Methyl-thiazolidin-2,4-dicarbonsäure und Paracetamol |
| WO2009143299A1 (en) | 2008-05-20 | 2009-11-26 | Neurogesx, Inc. | Hepatoprotectant acetaminophen mutual prodrugs |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1583602A (en) * | 1977-05-26 | 1981-01-28 | Sterwin Ag | N-acetyl-para-aminophenyl-n'-acetyl-amino-thioalkanoic acid ester derivatives |
| US4335210A (en) * | 1981-02-11 | 1982-06-15 | Cornell Research Foundation | Method of producing L-cysteine |
| US4438124A (en) * | 1981-02-11 | 1984-03-20 | Cornell Research Foundation, Inc. | Cysteine delivery system |
-
1983
- 1983-05-04 CH CH2423/83A patent/CH654302A5/de not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-04-24 HU HU841576A patent/HU189866B/hu unknown
- 1984-04-24 NL NL8401317A patent/NL8401317A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-04-26 FR FR8406767A patent/FR2545489B1/fr not_active Expired
- 1984-04-26 PH PH30606A patent/PH20351A/en unknown
- 1984-04-27 DE DE19843415666 patent/DE3415666A1/de not_active Withdrawn
- 1984-04-27 BE BE1/11010A patent/BE899526A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-04-30 GB GB08411012A patent/GB2139225B/en not_active Expired
- 1984-04-30 US US06/605,138 patent/US4567192A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-05-02 CA CA000453406A patent/CA1233471A/en not_active Expired
- 1984-05-02 AU AU27596/84A patent/AU573215B2/en not_active Ceased
- 1984-05-02 DK DK218984A patent/DK218984A/da unknown
- 1984-05-02 PT PT78526A patent/PT78526B/pt unknown
- 1984-05-02 FI FI841731A patent/FI841731A/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-05-02 JP JP59089172A patent/JPS59206371A/ja active Pending
- 1984-05-02 GR GR74568A patent/GR81496B/el unknown
- 1984-05-02 IL IL71723A patent/IL71723A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-05-02 SE SE8402361A patent/SE8402361L/xx not_active Application Discontinuation
- 1984-05-02 NZ NZ208027A patent/NZ208027A/en unknown
- 1984-05-03 LU LU85348A patent/LU85348A1/fr unknown
- 1984-05-03 ES ES532142A patent/ES532142A0/es active Granted
- 1984-05-03 AT AT0146384A patent/AT387015B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-05-04 ZA ZA843379A patent/ZA843379B/xx unknown
- 1984-05-04 IT IT48135/84A patent/IT1181803B/it active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE8402361L (sv) | 1984-11-05 |
| ES8505665A1 (es) | 1985-06-01 |
| DK218984A (da) | 1984-11-05 |
| ZA843379B (en) | 1985-12-24 |
| PH20351A (en) | 1986-12-04 |
| PT78526B (en) | 1986-07-14 |
| FR2545489B1 (fr) | 1987-01-23 |
| PT78526A (en) | 1984-06-01 |
| GB2139225B (en) | 1986-09-10 |
| DE3415666A1 (de) | 1984-11-08 |
| ES532142A0 (es) | 1985-06-01 |
| IL71723A (en) | 1987-10-30 |
| FI841731A (fi) | 1984-11-05 |
| IL71723A0 (en) | 1984-09-30 |
| CH654302A5 (de) | 1986-02-14 |
| FI841731A0 (fi) | 1984-05-02 |
| IT8448135A0 (it) | 1984-05-04 |
| SE8402361D0 (sv) | 1984-05-02 |
| AT387015B (de) | 1988-11-25 |
| LU85348A1 (fr) | 1985-03-21 |
| BE899526A (fr) | 1984-10-29 |
| NL8401317A (nl) | 1984-12-03 |
| IT1181803B (it) | 1987-09-30 |
| GB2139225A (en) | 1984-11-07 |
| GR81496B (hu) | 1984-12-11 |
| GB8411012D0 (en) | 1984-06-06 |
| NZ208027A (en) | 1987-06-30 |
| JPS59206371A (ja) | 1984-11-22 |
| FR2545489A1 (fr) | 1984-11-09 |
| AU573215B2 (en) | 1988-06-02 |
| ATA146384A (de) | 1988-04-15 |
| DK218984D0 (da) | 1984-05-02 |
| HUT37133A (en) | 1985-11-28 |
| US4567192A (en) | 1986-01-28 |
| CA1233471A (en) | 1988-03-01 |
| AU2759684A (en) | 1984-11-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3884563T2 (de) | Aminomethyl-oxo-oxazolidinyl-ethenylbenzen-Derivate, nützlich als antibakterielles Mittel. | |
| KR890005031A (ko) | L-도파유도체 또는 그의 산부가염, 그의 제조방법 및 그의 용도 | |
| CA2526991A1 (en) | Piperidinium and pyrrolidinium derivatives as ligands for the muscarinic m3 receptor | |
| NL8204126A (nl) | Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat met locaal-anesthetische werking dat een dialylamino-2',6'acetoxylidide en/of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan bevat, alsmede de onder toepassing van deze werkwijze verkregen gevormde farmaceutische preparaten en werkwijze voor het bereiden van dialkylamino-2',6'acetoxylididen en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan. | |
| KR900012892A (ko) | 항-염증성 아릴 화합물 | |
| CA2589744A1 (en) | Pyrrolinidium derivatives as m3 muscarinic receptors | |
| HU189866B (en) | Process for producing new acylamino-phenyl-esters of thiazolidine-carboxylic acid | |
| KR920016418A (ko) | Nmda 길항제 | |
| JPS5989671A (ja) | ２，５−ピペラジンジオン誘導体 | |
| JPH0527634B2 (hu) | ||
| EP0565146B1 (en) | Use of a thioester for preparing pharmaceutical compositions for the treatment of ischemia and reperfusion syndromes | |
| US4440787A (en) | Compounds with antiinflammatory and analgesic activity, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions therefrom | |
| JPS63190870A (ja) | 抗菌活性を有する化合物、その製造法及びそれを含む医薬製剤 | |
| US20020019385A1 (en) | Immune enhancement | |
| KR880009943A (ko) | 피리다지논 유도체 | |
| US3635971A (en) | 3 (3 4-dihydro-3-oxo-2-quinoxalinyl) propionamides | |
| US3907999A (en) | Substituted dibenzocyclooctene compositions | |
| KR890000381B1 (ko) | 아실아미노페놀 유도체의 제조방법 | |
| EP1299350B1 (en) | Substituted benzamides for immune enhancement and for the treatment of cancer, infection and manic-depressive illness | |
| US3702865A (en) | Ethyl 2-methyl-2-n-propylamino-propyl succinate | |
| WO2003089448A1 (fr) | Ester d'ibuprofene-ribavirine, procede d'elaboration et utilisation | |
| JPH0121129B2 (hu) | ||
| EP0047358A1 (en) | Indol acetic derivatives, process for producing the same and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| US4440786A (en) | Compounds with antiinflammatory and analgesic activity, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositio ns therefrom | |
| US3873601A (en) | Anesthetic compounds |