HU189712B

HU189712B - Process for preparing new cef-3-em-carboxylic acid derivatives with antibiotic activity

Info

Publication number: HU189712B
Application number: HU832485A
Authority: HU
Inventors: Bernard Labeeuw; Ali Salhi
Original assignee: Sanofi,Fr
Priority date: 1982-07-13
Filing date: 1983-07-12
Publication date: 1986-07-28
Also published as: NO832515L; GR79285B; OA07495A; AU1679583A; PH19298A; KR840005455A; CA1209126A; PL141582B1; IL69210A0; ZA835101B; ES8405412A1; PT77017B; JPS5973590A; ES524040A0; AU555185B2; DK323183D0; FR2530248B1; FI832522A0; EP0099297B1; IL69210A

Description

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű új cef-3-em-karbonsav-származékok előállítására - a képletben

Rj jelentése egy (a) általános képletű csoport — ahol ^RA ^és j^elentése egymástól függetlenül mdrogénatorn, rövid szénláncú alkil-, előnyösen metilcsoport, továbbá

Ra és R. azon szénatommal együtt, amelyhez Kapcsolódnak, egy 3-6 szénatomos cikloalkil-, előnyösen ciklobutilcsoportot is alkothat,

R₂ és R₃ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-csoport,

R, és R_s jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú alkenilcsoport, továbbá

R₄ és R₅ azon nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, öt- vagy hattagú, adott esetben egy második nitrogénatomot tartalmazó gyűrűs, elsősorban 1-piperidil-, Ι-pirrolidinil-, 1-imidazolil-és 1-pirrolilcsoportot is képezhet, és

X A „rövid szénláncú alkilcsoport 1-4 szénatomom alkilcsoportot, a „rövid szénláncú alkenilcsoport

2-4 szénatomos alkenilcsoportot jelent.

Az (I) képletű vegyületekben a kettős kötés delokalizált, ahogyan ezt a képlet is mutatja.

Az oximcsoport következtében az (1) képletű vegyületek szín- és anti- izomerek lehetnek. Előnyösek a szín-izomerek, mert ezek terápiás hatékonysága nagyobb.

Nyilvánvaló, hogy az (I) általános képletű vegyületek az (I’) tautomér alakban is létezhetnek. Az (I’) képletben A, Rj, R₂, R₃, R₄ és R_s a fentiekben meghatározott.

Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében a B/reakcióvázlat szerint állítjuk elő.

Első lépésben egy (II) képletű 3-bróm-metil-7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-S-oxid terciér-butil· •észtert egy (III) általános képletű savval - ahol Rj ’ az R,-nek megfelelő terciér-butil-észtert jelenti acilezünk. Ajánlatos az acilező reakció végrehajtása előtt a (III) képletű acilező komponens aminocsoportját a későbbiekben könnyen eltávolítható védőcsoporttal megvédeni. E célra a szerves szintézisben az aminocsoportok megvédésére általánosan használt csoportok, elsősorban a tritilcsoport használható. Hasonlóképpen, ha a (III) képletű savkomponensben az acilezésben részt vevő karboxil-csoporton kívüli karboxilcsoport van, akkor ezt az acilező reakció előtt észterré kell alakítani. Ennek az észternek olyannak kell lennie, hogy az acilező reakció elvégzése után a karboxilcsoport könnyen regenerálható legyen. E célra általában a terciér-butil-észtert alkalmazzuk.

Az acilező reakció végrehajtása előtt célszerű a (III) képletű savkomponens karboxilcsoportját aktiválni, előnyösen úgy, hogy egy karbodiimid, általában dlciklohexil-karbodiimid segítségével anhidriddé alakítjuk. Ezt az aktiválási reakciót alkalmas szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban 0 és 50°C közötti hőmérsékleten, előnyösen környezeti hőmérsékleten hajtjuk végre. Ez az aktiválási reakció elősegíthető például 1-hidroxi-benztriazol hozzáadásával.

Az acilező reagens így kapott oldatát - a képződött diciklohexil-karbamid kiszűrése után — hozzáadjuk' a (II) képletű vegyületnek például dimetil-formamiddal készült oldatához. A két komponens összekeverését fordított módon is elvégezhetjük. , Az acilezést a (III) képletű savkomponensnek megfelelő savkloriddal is végrehajthatjuk.

Az első lépésben végrehajtott acilezés eredményeként egy (IV) általános képletű vegyülethez jutunk.

A második lépésben ez utóbbit egy (VI) általános képletű tiokarbamiddal - ahol R₂, R₃, R₄ és R_sjelentése a fentiekben meghatározott reagáitatjuk.

A (IV) képletű vegyület és a (VI) képletű tiokarbamid reakcióját alkalmas oldószerben, például dimetil-formamidban vagy Ν,Ν-dimetil-acetamidban, valamilyen bázis, például trietil-amin jelenlétében végezzük.

Abból a célból, hogy a második lépés eredményeként kapott (V) általános képletű vegyületböl egy (I) képletű vegyületet előállítsunk, az aminocsoport védőcsoportját és a karboxilcsoport terciér-butil-észter védocsoportját ismert módon, főként savas közegben végzett hidrolízissel eltávolítjuk. Erre a célra valamilyen szerves savat, például hangyasavat, vagy trifluor-(ecetsavat) vagy sósav és ecetsav elegyét használhatjuk.

A (II) és (III) képletű kiinduló anyagok ismertek. A (VI) képletű tiokarbamidok közül azokat a vegyületeket, amelyekben R₂, R₃, R₄ és R» jelentése alkil- vagy alkenilcsoport, ismert módon készitiijjc (Ε. H. Ródd: „Chemistry of Carbon Compounds , 1B kötet, kiadó: Elsevier Publishing Company, 1952,924-929 old).

Azokat a tiokarbamidokat, melyek (VI) általános képletében R₄ és R_s azon nítrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, öt- vagy hattagú heterociklusos gyűrűt képeznek, az A) reakcióvázlat szerint készítjük, tehát úgy, hogy a megfelelő, nitrogént tartalmazó heterociklusos vegyületet Ν,Ν-dimetil-tio-karbamoil-kloriddal vagy metil-izotiocianáttal reagáltatjuk.

Azokat az (I) képletű vegyületeket, ahol A jelentése a hidrogénatomtül különböző, azon (1) képletű vegyületekből, ahol A jelentése hidrogénatom, ismert eljárásokkal állíthatjuk elő.

Így például az (I) képletű vegyületek karbonsav sóit nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát és a megfelelő (I) képletű karbonsav ekvimolekuláris mennyiségeinek kölcsönhatásával készítjük. E sóképző reakciót valamilyen oldószerben, például vízben vagy etanolban hajtjuk végre, és az így kapott sót az oldat bepárlásávaí különítjük el.

Ha azon (I) képletű vegyületekből, ahol A jelentése hidrogénatom, szerves bázis segítségével kívánunk sót képezni, akkor a megfelelő (I) képletű savat valamilyen oldószerben vagy alkalmas oldószerekből készült elegyben egy szerves bázis ekvimolekuláris mennyiségével reagáltatjuk, majd az így képződött sót éterrel kicsapjuk és elkülönítjük.

Azon (I) képletű vegyületeket, amelyekben A hidrogénatomot jelent, ismert eljárások segítségével alakíthatjuk észterekké. E célra alkalmazható például a sav nátriumsójának a megfelelő alkil-halogeniddel végbemenő reakciója. Ezt az észterképző reakciót célszerűen olyan oldószerben végezzük, amelyben a kiindulóanyagként alkalmazott savkomponens oldódik. E célra alkalmas például a dimetil-21

189 712

-formamid.

A reagensek és a kísérleti körülmények megfelelő megválasztásával előállíthatók a szín- vagy anti-izomerek.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban részletesen ismertetjük.

A találmány szerinti vegyületeknek - amint az e vegyületcsaládban általános — nincsen éles olvadáspontjuk, hanem csupán bomláspontjuk, és ezzel nem jellemezhetők kielégítően.

A találmány szerinti vegyületeket NMR színképük segítségével jellemeztük, amelyeket 60 MHz vagy 250 MHz-η vettünk fel, belső standardként hexametil-disziloxánt, oldószerként pedig általában deuterizált dimetil-szulfoxidot alkalmaztunk. A színképek adatainak felsorolásában a következő rövidítéseket használjuk:

S = szingulett

D » dublett

DD = a dublett dublettja

Se = kiszélesedett szingulett

M = multiplett

O = kvadruplett

AB = AB rendszer

J = csatolási állandó

Ezenkívül elvégeztük minden egyes esetben a vegyületek mikroanalízisét, és úgy találtuk, hogy ezek a várt összegképlettel összhangban vannak.

1. példa

3-/N,N,N’N-Tetrametil-izotiurónium-metil/-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(2-karboxi-2-propil-oxi-imino)-acetil-amino]-cef-3-em-4-karbonsav-S-oxid trifluor-acetát, szín-izomer [(I) képletű vegyület, R_t .= -C(CH₃)₂CO₂H, R₂ « -R₃ R₄ = R_s = CH₃ , X = CF₃CO₂ , CM 41089 kódjelű vegyület] előállítása

a) lépés

1. módszer

3-Bróm-metjl-7-[2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(2-terciér-butoxi-karbonil-2-propil-oxi-imino)-acetil-amino]-cef-3-em-4-karbonsav-S-oxid terciér-butil-észter színizomer [(VI) képletű vegyület, R, = C(CH₃)₂CO₂C₄H₉-terc.] előállítása.

830 mg 3-bróm-metil-7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-S-oxid terciér-butil-észter hidroklorid és 15 ml diklór-metán oldatához hozzáadunk 209 mg 2-(2t ; ti! amino-4-tiazolil)-2-(2-tercÍér-butoxi-karbonil-2-propil-oxi-imíno)-ecetsavat, 422 mg diciklohexfl-karbomidiimidet és 10 mg l-hidroxi-benztriazolt. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a képződött diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, a szürletből a diklór-metánt vákuumban lepároljuk, a maradékot éterben oldjuk, előbb 1 n sósavval, utána vízzel, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, és ismét vízzel mossuk. Az éteres fázist vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk és utána vákuumban bepároljuk. A maradékot 80 g szililagélen kromatografáljuk, az eluálást hexán és etil-acetát 60 : 40 (térfogat/térfogat) arányú elegyével végezzük. Az eluátum bepárlása után 650 mg hozammal jutunk az a) lépés cím szerinti termékéhez.

2) módszer g 2-(2-tritil-amino4-tiazolil)-2-(2-terciér-butoxi-karbonil-2-propil-oxi-imino)-ecetsav és 100 ml diklór-metán 0—2°C-ra hűtött szuszpenziójához lassú ütemben 7,3 g foszfor-pentakloridot adagolunk, és utána az elegyet 30 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd 1 liter hexánba öntjük. A csapadékot kiszűrjük, és vákuumban megszárítjuk. így 21,2 g hozammal kapunk 2-)2-tritil-amino-4-tiazolÜ)-2-(2-terciér-butoxi-karbonil-2-propil-oxi-imino)-2-acetil-kloridot, op.: 135°C, E vegyület NMR színképe (CDC1₃): 15 H, 7,40 ppm (tritÜ-H, S), 1 H 6,42 ppm (tiazol-H, S), 6H, 1,67 ppm (C(CH₃)₂, S), 9 H,

1,45 ppm (CH/CH₃)₃,S).

1,5 g 3-bróm-metil-7-amíno-cef-3-em-4-karbonsav-S-oxid terciér-butil-észterből és 30 ml diklór-metánból készült szuszpenzióhoz 5°C-on 2,2 g 2-(2-tritil-amino-4-tiazolrl)-2-(2-terciér-butoxl-karbonrl-2-propil-oxi-lmino)-2-acetil-kloridot és 1 ml Ν,Ν-dímetil-anilint adunk, majd az elegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, két és fél órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, s utána 100 ml diizopropil-éterbe öntjük. A csapadékot szűrjük, előbb diizopropil· -éterrel, majd hexánnal mossuk, és vákuumban megszárítjuk. így 3 g hozammal jutunk az a) lépés cím szerinti termékéhez.

b) lépés:,

3-(N,N,NN’-Tetrametil-izotiurónium-metil)-7-[2-(2-tritil-amino4-tiazolil)-2-(2-terciér-butoxi-karbonu-2-propil-oxi-imino)-acetil-amino]-cef-3-em4-karbonsav-S-oxid terciér-butil-észter bromid, szín-izomer [(V) képletű vegyület, Rj, = -C(CH₃)₂C0₂C₄H₉-terc., R₂ = R₃ = R4 = R_s = CH₃) előállítása ₍1 g a) lépésben készült termék és 0,21 g Ν,Ν,Ν -N -tetrametil-tiokarbamid 5 ml N,N-dimetil-acetamiddal készült oldatát 5°C hőmérsékleten 2 napig állni hagyjuk, majd az így kapott oldatot keverés közben 100 ml diizopropil-éterhez csepegtetjük. A kivált csapadékot 5 ml diklór-metánban oldjuk és 25 g szilikagélen kromatografáljuk. Az eluáláshoz diklór-metán és metanol 90 : 10 (térfogat/térfogat) arányú elegyét használjuk. így 0,7 g hozammal jutunk a b) lépés cím szerinti termékéhez.

c) lépés:

Az 1. példa cím szerinti termékének (CM 41089 kódjelű vegyület előállítása)

0,62 g b) lépésben készült tennék 4 ml trifluor-ecetsawal készült oldatát 45 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, utána vákuumban bepároljuk, a maradékhoz étert adunk, az így kapott csapadékot szüljük, éterrel mossuk, és foszfor-pentoxid fölött megszárítjuk. így 0,48 g hozammal kapjuk a c) lépés, azaz az 1. példa cím szerinti termékét. A vegyület NMR színképe: IH, 8,5 ppm (CONH,

D, J = 9 Hz), 1 H 6,85 ppm (tiazol-H, S), 1 H,

5,95 ppm (H7, DD, J = 9 Hz, J = 4 Hz), 1 H, 5,02 ppm (H₆, D, J = 4 Hz), 1 H, 4,10 ppm (CH₂S, Ab, Jár - 13 Hz), 1 H, 3,90 ppm (CÍI₂. S, AB, Jár =13 Hz), 1 H, 3,80 ppm (CH₂SO, AB, J“ = 17 Hz), 1 H, 3,70 ppm (CH₂SO, AB, Jár = ^{17 Hz})> ^{12 H}- 3,20 PP^m (2/CH₃í₂N, S), 6Tf, 1,45 ppm (|CH₃|₂C,S).

, _t 2. példa

3-(Ν,Ν,Ν ,N -Tetrametil-izotiurónium-metil)-7-[2-(2-amino4-tíazolfl)-2-( 1 -karboxi-1 -etil—oxi-imino)-acetU-aminol·'·’ -em-4-karbonsav-S-oxid trifluor-acetát, S7ín-;f.omer [(I) képletű vegyület, Rj = -CH(CH₃CO₂H, R₂ = R₃-R4 = R, = CH₃ , X- ₌ CF₃CO₂-, SR 41361 A kód-31

189 712 jelű vegyület j előállítása

E vegyületet ugyanazzal az eljárással, ugyanolyan reakciókörülmények megtartásával készítjük, mint az

1. példa cím szerinti termékét, azaz a CM 41089 kódjelű vegyületet, azonban kiindulóanyagként 2-(2-tritíl-amino-4-tiazolil)-2-( 1 -terciér-butoxi-karbonfl-1-etil -oxi-imino)-ecetsavat alkalmazunk.

A vegyületet a két diasztereomer keverékeként színkép! úton azonosítottuk.

A vegyület NMR színképe: 1 H, 8,80 ppm (CONH,

D, J = 9 Hz), 2 H, 7,40 ppm (tiazol-NH₂, Se),

H, 6,80 ppm (tiazol-H, 2 S), 1 H, 5,96 ppm (H₇, Μ), 1 H, 5,00 ppm (H₆₎ Μ), 1 H, 4,20 ppm (CH₂-S-C>N(-N,D, J = 13 Hz), 1 H, 4,55 ppm Μ). 1 H, 3,85 ppm (CH₂-S-C) = N(-N, Hz), 2 H, 3,75 ppm (CH₂-SO, M), 12

H, 3,15 ppm) (CH₃)₂N, Se), 3 H, 1,40 ppm (CH₃-CH, D, J = 7Hz),

3. példa

3-(N-Metil-N ,N -pentametilén-izotiurónium-metil)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(2-karboxi-2-propil-oxÍ-imino)-acetil-amino]-cef-3-em-4-karbonsav-S-oxidtrifluor-acetát, szín-izomer [(I) ált. képletű vegyület, Rj = -C(CH₃)₂CO₂H, R₂ = H, R₂ = CH₃, R₄ és R_s együttesen = -(CH₂)<-, X = CF₃CO₃-, SR 41381 A kódjelű vegyület] előállítása

E vegyületet a fentiekben leírt módon készítjük.

s az 1. példa a) lépésében előállított tennéket alkalmazzuk kiindulóanyagként.

A cíip szerinti termék előállításához szükséges N-metfl-N ,N -pentametílén-tiokarbamidot a következőként állítjuk elő:

2,7 ml -30°C-ra hűtött piperidinhez lassú ütemben 2 g metil-izotiocianátot adagolunk, utána hozzáadunk 10 ml diklór-metánt, egy órán át keveijük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot alaposan átdolgozzuk éténél, rpatá szűrjük. A csapadékot megszárítva 4 g N-metil-N ,N -pentametílén-tiokarbamidot kapunk, op.: 130°C.

A cím szerinti 41381 A kódjelű vegyületet NMR színképével azonosítottuk:

NMR színkép: 1 H, 9,50 ppm (NH-CH₃,SE), 1 H,

8,47 ppm (CON, D, J = 9 Hz), 2 H, 7,50 ppm (NH₂, Se), 1 H, 6,90 ppm (tiazol-H, S), 1 H,

5,96 ppm (H₇, DD, J, = 9 Hz, JL = 4 Hz), 1 H,

5,00 ppm (H₆, D J = 4 Hz), 2 H, 4,0 ppm (CH₂-S-C(=N>N, AB, h_R = 13 Hz), 4 H, 3,60 ppm (CH₂-N,Se), 3 Η, Τ,Ό ppm (CH₃,N, S), 6 H CH₂

1.55 ppm (/CH₃/₂>C,S\

4-13. példák

Az alábbi 1. Táblázat tartalmazza azokat az előállí__ tott vegyületeinket, amelyek (I) képletében A jelentő tése hidrogénatom és X jelentése trifluor-acetát-anion.

A vegyület kódjele	1. Táblázat
^R1	r₂	Rj
SR 41362 A	1 -karboxi-1 -ciklobutil-	metil-	metil-	dimetil-amino-
SR 41 363 A	2-karboxi-2-propil-	H-	H-	amino-
SR 41380 A	2-karboxi-2-propil-	metil-	metil-	allil-amino-
SR 41382 A	2-karboxi-2-propil-	metil-	metil-	1-piperidil-
SR 41383 A	2-karboxi-2-propil-	H-	metil-	metil-amino-
, SR 41384 A	2-karboxi-2-propil-	metil-	metil-	metil-amino-
SR 41385 A	2-karboxi-2-propil-	etil-	etü-	etil-amino-
SR 41605 A	2-karboxi-2-propil-	metil-	metil-	etil-amino-
SR 41609 A	2-karboxi-2-propil	H-	metil-	1-pirrolidinil-
SR41912A	1 -karboxi-1 -ciklobutil-	metil-	metfl-	metil-amino-

A vegyület kódjele

SR 41362 A

Az 1. Táblázatban felsorolt vegyületek NMR színképének adatai.

NMR színkép

H, 8,80 ppm (CONH, D, J = 9 Hz),

H, 7,50 ppm (tiazol-NH-, Se),

H, 6,80 ppm (tiazol-H, S),

H, 5,96 ppm (H_?, DD, I. « 9 Hz, J₂ = 4 Hz),

H, 5,0 ppm (H₆, D, J = 4 Hz),

H, 4,10 ppm /CH₂-S-C/-N/-N, D, J = 13 Hz/,

H, 3,90 ppm /CH₂-S-C/-N/-N, D, J = 13 Hz/,

H, 3,80 ppm/CHÍSO, AB, J_AB = 17 Hz/,

H, 3,10 ppm AC-ÍN/CHJJj, Se),

H, 2,40 ppm /1-karboxi-Γ-ciklobutil-, M a ciklobutilcsoport o-helyzetében), 2 Η, 1,85 ppm /1-karboxi-1-ciklobutil, M a clklobutil-csoport 0-helyzetében),

189 712

SR 41363 A

H, 9,40 ppm (C^ , Se.), ^^NH2

H, 8,40 ppm (CONH, D, J = 9 Hz),

H, 7,40 ppm (tiazol-ΝΗ-, Se), 1 H, 6,90 ppm (tiazol-H, á), 1 H, 6,0 ppm (H₇, D-D, J, - 9 Hz, = 4 Hz),

H, 5,0 ppm (H₆, D, D, A 4 Hz),

H, 4,10 ppm (CHj-S-C^¹, AB, J_AB » 13 Hz),

H, 3,80 ppm (CH, - SO, - AB, J_AB = 17 Hz), 6H, 1,45 ppm (C(CH₃)₂,S)

SR 41380 A

ÍH, 1 H, 2H, ÍH, 1 H, 1 H, 2H, 1 H, 3H, ÍH, 2H, 6H, 6H,

9.50 ppm (NH, Se.),

8.50 ppm (NONH, D, J = 9 Hz),

7.50 ppm (tiazol-NH2, Se.),

6.90 ppm (tiazol-H, S),

5,96 ppm (H 5,80 ppm (-Cnyvu-vi^

5.10 ppm (CH₂-CH=CH₂,M),

5,00 ppm (Η., D, J = 4 Hz),

4.10 ppm (CH₂-S és CH₂-N, M), 3,95 ppm(CH₂-S, D, J = 13 Hz),

3.90 ppm (CH₂-SO, AB, J = 17 Hz), 3,20 ppm ((CH₃)₂N, S),

1,45 ppm ((CH₃)₂C-CO₂H, S),

Hz),

SR 41382 A

H, 8,47 ppm (NHCO, D, J = 9 Hz),

H, 7,40 ppm (tiazoi-NlU, Se.),

H, 6,90 ppm (tiazol-H, S),

H, 5,95 ppm (H_?, D-D, J. = 9 Hz, J₂ - 4 Hz)

H, 5,6 ppm (H_ó> D, J = 4 Hz),

H, 4,0 ppm (CH- - S - C^^N , AB, J_AR, 13 Hz),

N

H, 3,80 ppm (CH₂SO, AB, J_Ag - 17 Hz 4 H, 3,55 ppm (CH₂N, Se.),

H, 3,10 ppm ((CH^-N, S),

H, 155 ppm (CH₂-CH₂CH₂, Se.),

6H, 145 ppm (C(CH₃)₂, S)

SR 41383 A

H, 9,50 ppm(NHCH₃,Se.),

H, 9,40 ppm (NH Cík Se.),

H, 7,40 ppm (tiazol-NH_2> Se.),

H, 6,90 ppm (tiazol-H, S),

H, 5,95 ppm (H₇, D-D, Jj -4 Hz, J₂ = 9 Hz),

H, 5,0 ppm (H₆, D, J = 4 Hz),

H, 4,20 ppm (CH₂-S-C^^N, AB, J_AR - 13 Hz),

H, 3,80 ppm N

H, 3,80 ppm (CH₂SO, AB, J_AB = 17 Hz),

H, 2,95 ppm (CH₃N, S),

H, 2,80 ppm (CHjN, S),

6H, 1,45 ppm ((CÍ1₃)₂C, S)

189 712

SR 41384 A

1H, 9,40 ppm (NH, Se),

H, 8,50 ppm (CONH, D, J = 9 Hz),

H, 7,40 ppm (tiazol-NH-,, Se.),

H, 6,90 ppm (tiazol-H, S),

H, 5,96 ppm (H₇, D-D, J. = 9 Hz, K - 4 Hz),

H, 5,00 ppm (H₆, D, J * 4 Hz),

2H,4,00ppm(CH₂-S-C^^N. AB, 13 Hz),

H, 3,80 ppm (CH^-SO-, AB, J_AB » 17 Hz),

H, 3,25 ppm ((CH-jKN, Se.),

H, 3,05 ppm (CH^NH, Se.),

6H, 1,45 ppm ((CH₃)₂C, S),

SR 41385 A

SR 41605 A

H, 9,20 ppm (NH CLH,, Se.),

H, 8,50 ppm (CONH, D, J « 9 Hz),

H, 7,50 ppm (tiazoI-NH», Se.),

H, 6,80 ppm (tiazol-H, á),

H, 5,96 ppm (H_?, D-D, L = 9 Hz, R - 4 Hz),

H, 5,00 ppm (H₆, D, J - 4 Hz),

H, 4,10 ppm (CH₉-S-C^ ^N, AB, J_AB - 13 Hz),

2H,3, ² N

H, 3,8 ppm (CH^-SO, AB, J«17 Hz)

H, 3,50 ppm (CÍ^N, M),

H, 1,45 ppm((CH₃)₂C, S),

Η, 1,20 ppm (CH₃CH₂N, M)

H, 9,25 ppm ( *NÍC, Se)

H, 8,50 ppm (NH-CO, D, J * 9 Hz)

H, 6,90 ppm (tiazol-H, S)

H, 5,95 ppm (Η_γ, D-D, J. » 9 Hz, R · 4 Hz)

H, 5,0 ppm (Hg, D,J = Hz)

1H, 4,10 ppm (CH₂S-C^^N, D,J = 13Hz N

H, 3,95 ppm (CH₂-S-C <'^N, D, J « 13 Hz)

N o

H, 3,90 ppm (-CH₂, D, J * 17 Hz)

1H, 3,75 ppm (ChJ-,D,J« 17 Hz)

H, 3,50 ppm (CH₃-CÜ₂-N-, M)

H, 3,20 ppm (-N^ ^CH3, Se.) ch₃

SR 41605 A ·» - > rr**· \

H, 1,12 ppm (-N-C^-CHj, T, J « 7 Hz)

189 712

SR41609A 1 Η, 9,10 ppm (NH-CH·,, Se.)

H, 8,45 ppm (NH-CO, D, J = 9 Hz)

H, 6,75 ppm (tiazol-H, S)

H, 6,0 ppm (H₇, D-D, Jj = 9 Hz, J₂ = 4 Hz)

H, 6,0 ppm (Ηγ, D-D, J. = 9 Hz, J₂ = 4 Hz)

H, 5,0 ppm (H₆, D, J = 4 Hz)

H, 4,15 ppm (CTLS-C <->N, D, J = 13 Hz)

N

H, 3,95 ppm (CikS-CC^ és CH$-, M) x N *

H, 3,80 ppm (CH-^, D, J = 17 Hz)

4H,3,40ppm(-N-^CH2, M) ^Cík

H, 3,05 ppm(NH-CH₃,Se.)

SR 41609 A 4 H, 1,90 ppm ( N^^CH2, M) ^ch₂

6H, 1,45 ppm (-C ^^CH3 ,Se.) ch₃

SR 91912 A 1 Η, 6,90 ppm (tiazol-H, S)

H, 5,95 ppm (Ηγ, M)

H, 5,0 ppm (Η^,Μ)

H, 3,15 ppm (-N-^CH3, Se.) ch₃

Η, 2,50 ppm (ciklobutil csoport szimmetrikusan elhelyezkedő metiléncsoportjainak hidrogénjei, M)

Η, 1,90 ppm (ciklobutil csoport középső metiléncsoportjának hidrogénjei, M)

A találmány szerinti vegyületek az ember- és állatgyógyászatban antibiotikumokként alkalmazhatók az összes, érzékeny kórokozók által előidézett, baktériumos fertőzésekben.

A találmány szerinti vegyületeket farmakológiai tulajdonságaik, közelebbről bakteriosztatikus hatékonyságuk szempontjából vizsgáltuk.

A bakteriosztatikus hatást in vitro szilárd közegben, a hígítás! módszerrel vizsgáltuk.

A Π. Táblázat mutatja a különböző baktériumtörzseken mért minimális gátló koncentrációkat (MIC - Mg/ml).

2. Táblázat

A vegyűlet	Escherichia coli	Törzsek	Enterobacter
Proteus	Klebsieüa
	R 69/3 Tem	1510	RO 30	' P99
CM 41 089	0,25	< 0,125	0,5	1
SR41 361 A	0,5	0,5	0,5	1
SR41 362 A	0,25	< 0,125	0.5	2
SR41 363 A	0,5	4	2	16
SR41 380 A	0,25	0,125	0,5	1
SR41 381 A	< 0,125	< 0,125	0,5	1
SR41 382 A	0,25	0,125	0,5	1
SR41 383 A	0,5	1	2	8
SR41 384 A	0,25	< 0.125	0,5	1
SR 41 385 A	„ < 0,125	< 0,125	0,5	2
SR41 605 A	0,25	< 0,125	0,5	0,5
SR 41 609 A	< 0,125	< 0,125	0,5	0,5
SR41 912A	< 0,125	< 0,125	0,5	2

189 712

Állatokon végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a találmány szerinti vegyületek nem toxikusak.

Gyógyszerkészítményekben az (I) képietű vegyületek savformáját vagy - ha ezek oldhatósága nem kielégítő - sóafakját alkalmazzuk.

A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények szilárdak vagy folyékonyak lehetnek, és formulázhatók például tabletták, kapszulák, szemcsék, kenőcsök, krémek, gélek, vagy Injekciós készítmények alakjában.

Az adagolás igen széles határok között váltakozhat, elsősorban a kezelni kívánt fertőzés típusa és súlyossága, valamint az adagolás módja szerint. Felnőtt egyéneknek injekciós alkalmazás esetén általában naponta 0,250 g-tól 4 g-ig terjedő mennyiséget adagolunk.

Ampullákat például a következő alkotórészekből állíthatunk elő:

CM 41089 kódjelű vegyület 1 g

L-Lizin 0,212 g

Injekciós célra alkalmas víz 4 ml

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képietű cef-3-em-karbonsav-származékok előállítására — a képletben -COjA jelentése karboxilcsoport Rí jelentése egy (a) általános képietű csoport

-ahol

R* és jelentése egymástól függetlenül Hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkil-, előnyösen metilcsoport, továbbá

R * és azon szénatommal együtt, amelynez kapcsolódnak, egy 3-6 szénatomos cikloalkil-, előnyösen ciklobutilcsoportot is alkothat, és Rj jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-csoport,

R4 és R_s jelentése egymástól függetlenül hidrogén5 atom, rövid szénláncú alkil-, vagy rövid szénláncú alkenilcsoport, továbbá

R₄ és R_s azon nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, öt- vagy hattagú, adott eset ben egy másik nitrogénatom -· tartalmazó gyűrűs csoportot is képezhet, és '0 X jelentése trifluor-acetát-ion azzal j ellemezve, hogy egy (III) általános képietű sav — ahol R,’jelentése az Rj csoportnak megfelelő, könnyen elbontható észtercsoport, és Tr jelentése az aminocsoport megvédésére alkalmas csoΊ g port, előnyösen tritilcsoport - karboxilcsoportját előnyösen savanhidriddé vagy savkloriddá való átalakítás útján aktiváljuk, és az így kapott aktivált származékkal a (II) képietű 3-bróm-metil-7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-S-oxid terciér-butil-észtert alkalmas oldószerben, előnyösen dimetil-formamidban

20 acilezzük,

Az így kapott (IV) általános képietű vegyületet ahol Tr és Rí, jelentése a fentiekben meghatározott

- ^egy (VI) általános képietű tiokarbamiddal - ahol R2, R₃, R4 és R₅ jelentése a fentiekben meghatározott - reagáltatjuk, majd

25 az így készült (V) általános képietű vegyületből

- azol Tr, Rj, R₂, R₃, R₄ és R_s jelentése a fentiekben meghatározott — a védőcsoportokat eltávolítjuk.
2. Eljárás antibiotikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy __ valamely az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képietű vegyületet vagy annak valamilyen sóját vagy könnyen hldrolizáló észterét a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé ala' kítjuk.