HU188207B - New process for preparing phenyl-ethanol-amines - Google Patents

Description

A találmány tárgya új eljárás az I általános képletű fenil-etanol-aminok előállítására. Az I általános képletben

R_t klór- vagy brómatomot,

R₂ trifluor-metil-csoportot, fluor- vagy klóratomot és

Rj elágazó szénláncú 3-5 szénatomos alkilcsoportot vagy 3-5 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent.

Az I általános képletű vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, elsősorban broncholitikus hatásúak.

Az R₃ fent megadott jelentései közül elsősorban az izopropií-, izobutil-, terc-butil-, izopentil-, neopentil-, terc-pentil-, ciklopropil-, ciklobutil- vagy ciklopentil-csoportot említjük meg.

A találmány értelmében az I általános képletű fenil-etanol-aminokat úgy állítjuk elő, hogy egy II általános képletű 4-amino-benzaldehidet - R, és R₂ a fent megadott - egy III általános képletű izocianiddal - R₃ a fenti jelentésű - és egy IV általános képletű karbonsavval - R₄ valamilyen karbonsav acilcsoportját jelenti - reagáltatunk, majd a kapott V általános képletű α-aciloxi-acetamidot - Rj-R₄ a fenti jelentésű - valamilyen hidriddel, például fémhidriddel vagy komplex fémhidriddel redukáljuk.

Az R₄ meghatározásánál előzőkben megadott csoport elsősorban alifás vagy aromás karbonsav, így ecetsav, propionsav, trimetil-ecetsav, valeriánsav, benzoesav, nitro-benzoesav vagy naftalin-2karbonsav acilcsoportja lehet.

A II általános képletű 4-amino-benzaldehidnek a III általános képletű izocianiddal és a IV általános képletű karbonsavval való reagáltatását célszerűen alkalmas oldószerben, így metilén-kloridban, kloroformban, benzolban, éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban alacsony hőmérsékleten például —20 és 75 °C között, célszerűen szobahőmérsékleten valósítjuk meg. A reagáltatást azonban célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy keverés közben és szobahőmérsékleten egyidejűleg egy-egy csepegtető tölcsérből a III általános képletű vegyületet és a IV általános képletű karbonsavat hozzácsepegtetjük a II általános képletű aldehid oldatához vagy a III általános képletű izocianid és a II általános képletű aldehid oldatához csepegtetjük a IV általános képletű karbonsavat több óra, például 5-10 óra alatt, majd még 10-165 óra hosszat keverjük.

A kapott V általános képletű a-aciloxi-acetamid valamilyen hidriddel való redukálását előnyösen alkalmas oldószerben, így éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban alacsonytól kissé magasabbig terjedő hőmérsékleten, például 0 és 100 ’C között, célszerűen a reakcióelegy forráspontján végezzük. Különösen előnyös tetrahidrofurános boránnal és az oldószerként alkalmazott tetrahidrofurán forráspontján redukálni.

A kívánt I általános képletű tennék elkülönítését célszerűen vizes bázissal, például vizes ammóniaoldattál végezzük, miközben az adott esetben még jelenlévő α-aciloxi-csoport lehasad.

A kapott I általános képletű fenil-etanol-amint kívánt esetben szervetlen vagy szerves savval fizio2 lógiailag elviselhető savaddíciós sójává alakíthatjuk. Savként például sósavat, hidrogénbromidot, kénsavat, foszforsavat, tejsavat, borkősavat, citromsavat, fumársavat vagy maleinsavat használhatunk.

A kiindulási anyagként használt III és IV általános képletű vegyületek a szakirodalomból ismertek. [G. Entenmann: Methodicum Chimicum, VI. kötet, 795. oldal; Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974.].

A kiindulási anyagként használt II általános képletű aldehidet például egy megfelelő 4-aminobenzoesav-halogenid vagy -észter redukálásával, majd az adott esetben kapott benzilalkoholnak mangán-dioxiddal való oxidációjával állíthatjuk elő.

Az irodalomból már ismert egy eljárás az I általános képletű fenil-etanol-aminok előállítására (161 551 számú magyar szabadalmi leírás); az eljárás lényege, hogy egy VI általános képletű glikolsav-amidot - R,, R₂ és R₃ a fenti jelentésű - komplex fémhidriddel redukálunk.

Az ismert eljárás hátránya, hogy a kiindulási anyagként szükséges glikolsav-amid csak nagyon körülményesen állítható elő.

A találmány szerinti új eljárással elért jó kitermelések a szakember számára nem kézenfekvőek, mert a szakirodalomból ismert [J. Amer. Chem. Soc. 67, 1499-1500 (1945)], hogy a Passerini-reakció sztérikusan gátolt és a, β-telítetlen karbonilvegyületekkel nem valósítható meg. Az a, β-telítetlen karbonilvegyületeknek, például a kroton-aldehidnek a Passerini-reakcióval szembeni reakcióképtelenségét a karbonil-funkció elektronos központjának semlegesítésével az [A] vázlaton bemutatott mezomer határszerkezetek alapján magyarázzák, tehát egy szomszédos csoport elektronszállító hatásával.

Az is ismert, hogy egy fenilgyürü o- vagy p-helyzetében lévő aminocsoport erőteljes elektronszállttó hatást mutat.

A szakember tehát azt várta volna, hogy a II általános képletű 4-amino-benzaldehid karbonilfunkciójának elektroncentruma a Ila általános képletű mezomer határszerkezete alapján dezaktiválódik és így a Passerini-reakció nem megy végbe. Meglepő módon ennek éppen ellenkezője valósult meg.

A találmány szerinti eljárást közelebbről mutatják be a következő példák.

1. példa a-Acetoxi-a-(4-amino-3,5-diklór-fenil)-N-tercbutil-acetamid

3,8 g (0,02 mól) 4-amino-3,5-diklór-benzaldehidnek 50 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatához keverés közben szobahőmérsékleten két csepegtetőtölcsérből azonos sebességgel 8 óra alatt 3,32 g (0,04 mól) terc-butil-izocianidot és 4,8 g (0,08 mól) jégecetet csepegtetünk. Ezután a kapott oldatot térfogatának felére bepároljuk, és lehűtjük. A kivált, reagálatlan 4-amino-3,5-diklór-benzaldehidet szívatással elválasztjuk és a szüredéket újból

188 207. _ felére bepároljuk. A kapott elegyhez azonos térfogatú diizopropil-étert adunk, a kívánt termék kikristályosodik, leszívatjuk és diizopropil-éterrel mossuk. Olvadáspontja 175—176 ’C. Kitermelés 1,53 g (23%).

2. példa a-Acetoxi-af4-amino-3,5-diklórfenil)'N-iercbutil-acetanűd ¹θ g (0,16 mól) 4-amino-3,5-dik lór-benzaldehidnek 280 ml metilén-kloriddal készült oldatához 45 ml terc-butil-izocianidot adunk, majd keverés közben szobahőmérsékleten 16 óra alatt hozzácsepeg- ¹⁵ tétünk körülbelül 40 ml jégecetet. Az elegyet még 4 óra hosszat keverjük, és vákuumban az első kristályok kiválásáig bepároljuk. 0 °C-ra való lehűtés után a kivált, reagálatlan 4-amino-3,5-diklórbenzaldehidet szívatással elkülönítjük. Az elválasz- ^0 tott anyag ismét közvetlenül felhasználható. A szüredékhez n-hexánt adva a kívánt termék kiválik.

A csapadékot leszivatjuk, n-hexánnal mossuk és szárítjuk. Olvadáspontja 175-176 ’C. Kitermelés lóg (30%, illetve az aldehidre vonatkoztatva 57%). 25

3. példa

I-(4-Amino-3,5-diklórfenil) -2-terc-butil-aminoetanol 30

4,01 g a-acetoxi-a-(4-amino-3,5-diklór-fenil)-Nterc-butil-acetamidnak 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadjuk 100 ml 1 mólos diborán tetrahidrofurános oldatát. Az ele- 35 gyet 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd bepároljuk, 100 ml vizet adunk hozzá és sósavval 2 pH-értékre savanyítjuk. A vizes fázist etilacetáttal mossuk, majd ammóniával meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázis 40 bepárlása után a hidrokloridot izopropanolból éteres sósav hozzáadásával kapjuk. A hidroklorid olvadáspontja 174-175 ’C. Kitermelés 1,93 g (51%).

4. példa a-Acetoxi-a-(4-amino-3-klór-5-triftuor-metilfenil)-N-terc-butil-acetamid

4,47 g (20 mmól) 4-amino-3-klór-5-trifluor- 50 metil-benz-aldehidnek 50 ml metilén-kloriddal készült oldatához szobahőmérsékleten keverés közben 5 óra alatt egyidejűleg hozzáadunk 3,32 g (40 mmól) terc-butil-izocianidot és 4,8 g (80 mmól) jégecetet, majd 65 óra hosszat szobahőmérsékleten 55 keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot éterben oldjuk, vízzel, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra bepároljuk. A maradékot kova- gQ savgéloszlopon metilén-kloriddal eluálva kromatografálással tisztítjuk. A kívánt t .i.íéket tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk és a maradékot éterből kristályosítjuk. Olvadáspontja

155-156 °C. Kitermelés 2,95 g (45%, illetve 65% az aldehidre vonatkoztatva).

5. példa

T( 4-Amino-3-klór-5-trifluor-metil-fenil)-2-tercbutil-amino-etanol-hidrok lórid g (5,4 mmól) a-acetoxi-a-(4-amino-3-klór-5trifluor metil-fenil)-N-terc-butil-acetamidot feloldunk 15 ml vízmentes tetrahidrofuránban és nitrogéngáz alatt egyszerre hozzáadjuk tetrahidrofuránnal készült 25 ml I mólos diborán-oldathoz. Négy órás visszafolyatás közben való forralás után további 15 ml 1 mólos diborán-oldatot adunk hozzá és további 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a diborán feleslegét acetonnal megbontjuk, a bórkomplexet vízzel megbontjuk, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A vizes desztillációs maradékot 2 n sósavval 1 pH-értékre savanyítjuk, ammóniával ismét meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot 0,5 n sósavval extraháljuk, a savas oldatot éterrel mossuk, ammóniával meglúgosítjuk és ismét éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos bepárlási maradékot éterben feloldjuk és éteres sósavval megsavanyítjuk. A kivált kristályokat leszívatjuk és éterrel mossuk. Olvadáspontja 192-193 ’C. Kitermelés 1,0 g (53%).

6. példa a-Aceloxi-a-( 4-amino-3,5-diklór-fenil) -N-tercbutil-acetamid

14,1 g (0,08 mól) 4-amino-3,5-diklór-benzaldehidnek 60 ml metilén-kloriddal készült oldatához szobahőmérsékleten és keverés közben 3,6 g (0,06 mól) ecetsavat és 2,5 g (0,03 mól) terc-butil-izocianidot adunk. Ezután a reakcióelegyet három óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Miután a fenti műveleteket (ecetsav és terc-butil-izocianid hozzáadása és visszafolyatás közijén való forralás) 4 ízben megismételtük, a reakcióelegyet hideg 2 n nátrium-hidroxid oldatba öntjük és a szerves fázist elválasztjuk. Vízzel való mosás és a szerves fázis vízmentes nátrium-szulfáton való szárítása után vákuumban bepároljuk és a maradékot metilénklorid és hexán elegyéből kristályosítjuk. Olvadáspontja 175-176 ’C. Kitermelés 6,66 g (25%, illetve 44% az aldehidre vonatkoztatva).

7. példa a- ( 4- 4mino-3,5-diklór fenil) -a-benzoiloxi-N-tercbutil-acetamid

Készül 4-amino-3,5-diklór-benzaldehidből, tercbutil-izocianidból és benzoesavból kloroformban visszafolyatás közben a 4. példával analóg módon. Olvadáspontja 189-192 ’C (185 ’C-tól zsugorodik).

, 188 207.

8. példa a-(4- Amino-3,5-diklór-fenil)-a-valeroiloxi-N-tercbutil-acetamid

Készül a 4. példával analóg módon 4-amino-3,5diklór-benzaldehidből, terc-butil-izocianidból és valeriánsavból. Olvadáspontja 95-98 °C.

9. példa l~(4-Amino-3,5-diklór-fenil)-2-terc-butil~aminoetanol

Készül a 3. példával analóg módon a(4-amino3,5-diklór-feniI)-a-benzoiloxi-N-terc-butil-acetamidból lítiumalumíniumhidriddel tetrahidrofuránban. A hidroklorid olvadáspontja 174-175 °C.

10. példa l-(4-Amino-3,5-diklór-fenil)2-terc-butil-aminoetanol

Készül a 2. és 5. példával analóg módon 4-amino-3,5-diklór-benzaldehidböl, terc-butil-izocianid- ²$ ból és valeriánsavból a képződött a-(4-amino-3,5diklór-fenil)-N-terc-butil-a-valerroiloxi-acetamid elkülönítése nélkül. A hidroklorid olvadáspontja 174-175 °C.

Az előző példákban leírtakkal analóg módon ³⁰ eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:

l-(4-amino-3-bróm-5-fluor-fenil)-2-terc-butilamino-etanol-hidroklorid, op. 207-208 °C,

l.-(4-amino-3-klór-5-fluor-fenil)-2-ciklopropilamino-etanol-hidroklorid, op. 175-177 °C, ³⁵ l-(4-amino-3-klór-5-fluor-fenil)-2-terc-butilamino-etanol-hidroklorid, op. 206-208 °C, l-(4-amino-3-klór-5-trifluor-metil-fenil)-2-ciklobutil-amino-etanol-hidroklorid, op. 177-178 °C,

-(4-amino-3-bróm-5-fluor-fenil)-2-ciklobutií- 40 amino-etanol-hidroklorid, op. 164-166 °C, l-(4-amino-3-klór-5-trifluor-metil-fenil)-2-tercpentil-amino-etanol-hidroklorid, op. 176—178 °C (bomlik), l-(4-amino-3-klór-5-fluor-fenil)-2-izopropil- 45 amino-etanol-hidroklorid, op. 152-154 °C (bomlik), l-(4-amino-3-bróm-5-trifluor-metil-fenil)-2ciklopentil-amino-etanol, op. 100-102,5 °C (bom-

Claims (10)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Új eljárás az I általános képletű fenil-etanol- 55 aminok előállítására - ebben a képletben

   Rj klór- vagy brómatomot;

   R₂ trifluor-metil-csoportot, fluor- vagy klóratomot és

   R₃ elágazó szénláncú, 3-5 szénatomos alkilcso- 60 portot vagy 3-5 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent - azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű 4-amino-benzaldehidet - R, és R₂ a fenti jelentésű - egy III általános képletű izocianiddal - R₃ a fenti jelentésű - és egy IV általános képletű karbonsavval - R₄ valamilyen karbonsav acilcsoportja reagáltatunk, majd a kapott V általános képletű α-aciloxi-acetamidot - R,, R₂, R₃ és R₄ a fenti jelentésű - valamilyen hiidriddel, előnyösen fémhidriddel vagy komplex férnhidriddel redukáljuk. (Elsőbbsége; 1980. 01. 09.)
2. 2. Eljárás l-(4-am;ino-3,5-diklór-fenil)-2-tercbutil-amino-etanol előállítására azzal jellemezve, hogy 4-amino-3,5-diklór-benzaldehidet terc-butilizocianiddal és egy IV általános képletű karbonsavval - R₄ alkanoilcsoport - reagáltatunk, majd a kapott V általános képletű α-aciloxi-acetamidot R, és R₂ jelentése klóratom, R₃ jelentése terc-butilcsoport és R₄ a fenti jelentésű - boránnal redukáljuk. (Elsőbbsége: 1979. 01. 10.)
3. 3. Eljárás az I általános képletű fenil-etanolaminok előállítására - a képletben

   R, klór- vagy brómatomot;

   R₂ trifluor-metil-csoportot és

   R₃ elágazó szénláncú, 3 5 szénatomos alkilcsoportot vagy 3-5 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent - azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű 4-amino-benzaldehidet - Rj és R₂ ebben az igénypontban meghatározott - egy III általános képletű izocianiddal - R₃ a fenti jelentésű - és egy IV általános képletű karbonsavval - R₄ valamilyen karbonsav acilcsoportja - reagáltatunk, majd a kapott V általános képletű α-aciloxi-acetamidot - R_n R₂, R₃ és R₄ ebben az igénypontban meghatározott - valamilyen hidriddel, előnyösen férnhidriddel vagy komplex férnhidriddel redukáljuk. (Elsőbbsége: 1979. 10. 23.)
4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót oldószer jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1980. 01. 09.)
5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az első reakciót - 20 és 75 °C között, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. (Elsőbbsége: 1980. 01. 09.)
6. 6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a redukciót 0 és 100 °C között végezzük. (Elsőbbsége: 1980. 01.09.)
7. 7. Az 1-4. és 6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reagáltatást az alkalmazott oldószer forráspontján végezzük. (Elsőbbsége: 1980. 01. 09.)
8. 8. Az 1., 3., 4., 6. vagy 7. igénypontok szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy hidridként boránt tetrahidrofuránban és oldószerként tetrahidrofuránt alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1980. 01. 09.)
9. 9. Az 1-4. és 6-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az V általános képletű α-aciloxi-acetamidot nyers termék alakjában redukáljuk. (Elsőbbsége: 1980. 01. 09.)
10. 10. Az 1-3. és 6-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakcióelegy feldolgozását vizes bázissal, előnyösen vizes ammóniával végezzük. (Elsőbbsége: 1980. 01. 09.)