[go: up one dir, main page]

HU187877B - Process for preparing guanidino-heterocyclyl-phenyl-amidines and pharmaceutical compositions containing thereof - Google Patents

Process for preparing guanidino-heterocyclyl-phenyl-amidines and pharmaceutical compositions containing thereof Download PDF

Info

Publication number
HU187877B
HU187877B HU83976A HU97683A HU187877B HU 187877 B HU187877 B HU 187877B HU 83976 A HU83976 A HU 83976A HU 97683 A HU97683 A HU 97683A HU 187877 B HU187877 B HU 187877B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenyl
thiazolyl
formamidine
amino
compound
Prior art date
Application number
HU83976A
Other languages
English (en)
Inventor
Giuseppe Bietti
Enzo Cereda
Arturo Donetti
Soldato Piero Del
Antonio Giachetti
Rosemaria Micheletti
Original Assignee
Instituto De Angeli Spa,It
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Instituto De Angeli Spa,It filed Critical Instituto De Angeli Spa,It
Publication of HU187877B publication Critical patent/HU187877B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/535—Organo-phosphoranes
    • C07F9/5355—Phosphoranes containing the structure P=N-
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C07F9/5463—Compounds of the type "quasi-phosphonium", e.g. (C)a-P-(Y)b wherein a+b=4, b>=1 and Y=heteroatom, generally N or O

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, gyógyászatilag aktív N-([(diamino-metilén-amino)-heterociklil] -fenil >-formamidin-vegyületek előállítására. Ezek H2-receptor-blokkoló szerek, amelyek gátolják a gyomorsav-kiválasztást és hasznos fekélyellenes anyagok.
A hisztamin-antagonisták vizsgálata hosszú évek óta folyamatban van.
Az utóbbi negyven év során különböző anyagokról, például a mepiraminról állapították meg, hogy antagonizálják a hisztamin bizonyos (Hj) hatásait. Ezek az anya- 1 gok azonban nem befolyásolják a gyomorsav-kiválasztást, amelyet más (H2) receptorok közvetítenek (Black et al., Natúré 236,385, 1972).
A cinietidin felfedezésével egyidejűleg, amelyet két más vegyület (burimamid és metianrid) előzött meg, olyan 1 újtípusú antihisztaminokat (H2 blokkolók) ismertek fel, amelyek képesek azon reakciók (pl. a gyomorsav-kiválasztás) antagonizálására, amelyeket a klasszikus antihisztaminok (Ht-blokkolók) nem befolyásolnak.
A közelmúltban új H2-receptor-antagonistákról - amilyen pl. a ranitidin (Bradshaw et ah, Brit. J. Pharmacol.
66,464 P,ri979), tiotidin (P.O. Jeliin, Life Sci., 25,2001, 1979) és a BL 6341 (Cavanagh et al., Fed, Proc. 40, 2652, 1981) — írták le, hogy hatékonyabbak, mint a cinietidin, mind ,Jn vitro” H2-receptor-antagonistákként, mind a gyomorsav-kiválasztás „in vivő” inliibitoraiként.
Mindezen vegyületek egy közös jellemzőt mutatnak, nevezetesen egy metil-tioetil (—CH2SCH2CH2—) oldalláncot tartalmaznak, amelyen semleges poláris csoportok találhatók, és ezek bázisos vagy bázisosan helyettesített ' gyűrűket kötnek össze.
Nemrégen olyan újtípusú H2-receptor-antagonistákként alkalmazható N-(iinidazolil-fenil)-formamidkieket írtunk le, amelyek hatásos H2-receptor-antagonisták és gyomorsav-kiválasztás-inhíbitorok. A cimetidinnel össze- ; hasonlítva ezekben a vegyületekben megtartottuk az imidazolgyűrűt, míg a metÚ-tioetil-oldalláncot egy fenilgyűrűvel helyettesítettük, amelyhez egy amidino-rendszer kapcsolódik.
A találmány tárgya: eljárás I általános képletű vegyü- ‘ letek - e képletben
R,Ri ésR2 jelentése azonos vagy különböző, mégpedig hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése egyenes vagy elágazó, adott esetben egy rövidszénláncú alkoxi-, alkiltio-, cianovagy hidroxilcsoporttal helyettesített 1—10 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó, 2—5 szér.aiomos alkenilcsoport vagy 2—4 szénatomos alkinilcsoport, ciano-, 3—12 szénatomos cikloalkil vagy 3-6 szénatomos cikloalkil- (rovidszénlán cú)-alkil-, fenil- vagy piridilcsoport, vagy
R3 és R2 a hordozó nitrogénatommal együtt morfolinovagy pirrolidinocsoportot jelent,
R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy alkoxicsoport vagy halogénatom,
Hét jelentése adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített oxazolil·, tiazolil-, 1,2,4- vagy 1,3,4-tiadiazolil- vagy 1,2,4-oxadiazolilcsoport —, tautomerjeik és savaddíciós sóik előállítására.
Gyógyászati felhasználás céljából az említett savaddíciós sók gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók kell, hogy legyenek. A „savaddíciós sók” kifejezés szervetlen és szerves savakkal alkotott sókra vonatkozik. Megfelelő, 5 gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók például a sósavval, salétromsavval, kénsavval, maleinsavval, fumársavval vagy borkősavval képezett sók.
Az 1 általános képletben, az amidíncsoportban szereplő szaggatott vonalak két tautomer alakot jelölnek 3 - lásd (la) és (Ib).
Bár más csoportokban a kettőskötések konkrét helyzetben szerepelnek, más tautomer alakok is lehetségesek és a találmány oltalmi köre kiteljed ezen vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállításá5 ra is.
Ha az I általános képletű vegyületekben R, R! és/vagy R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, ezek például metil- és etilcsoportok lehetnek, különösen, ha jelen van és R2 hiányzik, vagy fordítva; ha R3 jelentése egyelj nes vagy elágazó alkilcsoport, ez például 1 — 10 szénatomos alkilcsoport lehet, amely adott esetben egy rövidszénláncú alkoxi-, alkiltio-, ciano- vagy hidroxilcsoporttal lehet helyettesítve; R3 jelentése egyenes vagy elágazó 2-5 szénatomos alkenilcsoport, például 3—5 szénatomos '5 alkenilcsoport lehet; ha R3 jelentése 2—4 szénatomos alkinilcsoport, ez például 3 vagy 4 szénatomos alkinilcsoport lehet; ha R3 jelentése cikloalkil vagy cikloalifás alkilcsoport, ez például 3—6 szénatomot tartalmazhat; ha R4 jelentése 1—4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoi0 port, ez például metil- vagy metoxicsoport lehet; ha Rt jelentése halogénatom, ez például klóratom lehet; Hét jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen, két vagy három heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport, ez tiazolil·, oxazolil·, 1,3,4-tiadiazolil-, 1 ^,4-tiadiazolil-, i5 vagy 1,2,4-oxadiazolil-csoport lehet. A fent említett I általános képletben az amidincsoport a benzolgyűrűnek a Hét csoporthoz képest vett orto-, méta- vagy para-helyzetében lehet, az R4 csoport pedig a benzolgyűrű bármelyik helyzetében előfordulhat.
A találmány szerinti különösen előnyös vegyületek magukban foglalják azokat, amelyekben az amino-metilén-aminocsoport a benzolgyűrű meta-helyzetében van jelen; R, Rí és R, jelentése hidrogénatom, R2 nincs jelen, R3 jelentése metil·, etil-, η-propil-, izopropil·, η-butil-, izobutil-, szék .butil-, neopentil-, n-hexil-, n-okti]-, allil-, dimetil-allil-, propargil-, ciklopropil-metil-, ciklohexil-, norbornil-, fenil-, piridil-, hidroxi-propil-, metoxi-etil-, metil-tioetil- vagy ciano-etil-csoport, Hét jelentése tiazolil- vagy 1,2,4-tiadiazolilcsoport, valammt ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit. Ezek a vegyületek általában nagyobb aktivitásúak és ezért kitüntetett szerepet játszanak mint kiválasztást gátló és fekélygátló szerek, a gyomor-bélszakasz rendellenességeinek kezelésében.
Az J általános képletű vegyületek például a következő eljárásokkal állíthatók elő:
A} eljárás
Egy II általános képletű [(diamino-metílén-amino)60 -heíerociklilj-fenilamint - e képletben R, R,. R4 és Hét jelentése az előbbi - egy III általános képletű reakcióképes formaniid-származékka] reagáltatunk; ez utóbbi képletben R3 jelentése a fenti és Λ jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport, mint metoxi- vagy etoxiesoport. A reak65
187 877 ciót általában 0—100 °C hőmérsékleten, előnyösen 20—60 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakciót előnyösen közömbös szerves oldószer, például egy 1-3 szénatomos alkohol — amilyen a metanol vagy etanol —, vagy halogénezett szénhidrogén — például diklór-metán, dioxán vagy aceton — jelenlétében hajtjuk végre.
Az előbbi eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott III általános képletű vegyületek a szokásos módszerekkel állíthatók elő, oly módon, hogy egy IV általános képletű amint — e képletben R2 és R3 jelentése a fenti — egy V általános képletű vegyülettel — e képletben Y jelentése rövidszénláncú alkil-, például metil- vagy etilcsoport ásványi savak jelenlétében reagáltatunk.
B) eljárás
Egy VI általános képletű Ν,Ν-diszubsztituált formamid-dialkil-acetált — e képletben R2, R3 és Y jelentése a fenti — egy II általános képletű aminnal reagáltatunk. Az eljárást 20—80 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, a reakció közben képződött alkohol ledesztillálásával.
C) eljárás
Egy Vlla vagy Vllb általános képletű N.N’diszubsztituált amidint — e képletekben R, R|. R4 és Hét jelentése a fenti és B jelentése cianocsoport - egy IV általános képletű aminnal reagáltatunk.
A reakciót előnyösen víz vagy közömbös szerves oldószer — például rövidszénláncú alkoholok, így metanol vagy etanol, formamid, dimetil-formamid, dioxán vagy acetonitril — jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót általában 10—50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten folytatjuk le. Az előbbi eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott Vlla és Vllb képletű vegyületeket az irodalomból önmagában ismert módszerekkel állítjuk elő, például oly módon, hogy egy II általános képletű amint egy VIII általános képletű N-helyettesített alkil-imidáttal — e képletben Y és B jelentése az előbbiekben megadott - reagáltatunk. Adott esetben a reakció egy lépésben is végezhető, oly módon, hogy egy II általános képletű amint clánamiddal reagáltatunk, egy V általános képletű vegyület jelenlétében. A reakciót általában megfelelő oldószer jelenlétében — amilyenek a rövidszénláncú alkoholok, éterek, etil-acetát, acetonitril vagy dioxán - vagy oldószer nélkül hajtjuk végre 20—80 ’C hőmérsékleten. A VIII általános képletű vegyületek ismert módszerekkel állíthatók elő.
Az A)—C) eljárásokkal előállított I általános képletű vegyületek kívánt esetben szervetlen vagy szerves savakkal gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sókká alakíthatók át, például hagyományos módszerekkel, például úgy, hogy a bázisalakban előforduló vegyületeket a megfelelő sav oldatával reagáltatjuk alkalmas oldószerben. Különösen előnyös sav például a sósav, kénsav, maleinsav és fumársav. Az I általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik H2-receptort blokkoló szerek, amelyek gátolják a gyoirtorsavkiválasztást.
Különösen kitüntetett, találmány szerinti vegyületek a következők:
N-metil-N’-<3-[2-(diamino-metilén-amino)-4-tiazolilj-fenil)-formamidin (1. vegyület);
N-etÍl-(N’-[3-(2-diamino-metilén-amino)-4-tiazolil]-fen:l)-formamidin (2. vegyület);
N-propil-N’-<3-[2-(diamÍno-metilén-amino)-4-tiazolilj-fenil>-formamidin (3. vegyület);
N-izopropil-N’-<3-[2-(diamino-metilén-amino)-4-tiazolilj-feniD-formamidin (4. vegyület);
N-butil-N’-<3-[2-(diamino-metilén-amino)-4-tiazolil]-fenil)-formamidin (5. vegyület);
N-(szek.buti1)-N’-(3-[2-{diamino-metilén-amino)-4-tiazolilj-fcniD-formamidin (6. vegyület);
N-izobutil-N’-(3-[2-(diamino-metilén-amino)-4-tiazolil]-fenil)-formamidin (7. vegyület);
N-allil-N’-(3-[2-(diamino-etilén-amÍno)-4-tiazolil]-fenil)-formamidin (11. vegyület);
N-propargil-N’-(3-[2-(diamino-metiIén-amino)-4-tiazoIlj-feniD-formamidin (13. vegyület);
N-(2-metoxi-etil)-N’-<3-[2-(diamino-metilén-amino)-4-íiazolilj-fenib-formamidin (17. vegyület);
N-(3-hidroxi-propil)-N ’-(3-[2-(diamino-metilén-amino)-4-tiazolil]-fenil)-formamidin (20. vegyület);
N - etil-N 3-[5 -(diamíno- metilén-amino) -1,2,4 -tiadiazolil-3-il]-fenil)-formamidin (45. vegyület).
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek a hisztamin H2-receptorokra kifejtett antagonisztikus hatását ”in vitro” vagy ”in vivő” mutathatjuk ki azon keresztül, hogy ezek gátolják a H2 receptoroktól függő biológiai hatásokat, amilyen például a hisztamin által kiváltott pozitív kronotróp effektus és a hisztamin által indukált gyomorsav-kiválasztás.
A pozitív kronotróp effektus gátlását izolált tengerinralac-pitvarban vizsgáljuk, amelyet oxigénnel dúsított (O2 : 95% - CO2 : 5%) Krebs-Henseleit oldatot (pH 7,4) tartalmazó szerv-fürdőben (50 ml) függesztünk fel és 32 °C-on tartunk. Az lg izometriás nyomással megtértek szívizom készítményt 60 percen át stabilizálódni hagyjuk és a szívizom összehúzódását egy deformációt mérő számlálóhoz kapcsolt izonretrikus emelőrúd segítségével regisztráljuk. A pillanatnyi sebességet kardio-’achométerrel és hőhatásra író tollal követjük ill. regisztráljuk. A hisztaminra (lO^g-ml4) kapott két kontroll válasz után a kívánt végkoncentrációban a kísérleti vegyületeket adjuk hozzá a fürdőhöz és 30 perc elteltével ismét hisztaminnal reagáltatjuk a pitvart. Ezután az rntagonista jelenlétében kapott kronotróp választ összehasonlítjuk a hisztaminnal észlelt kontroll reakcióval és kiszámítjuk a hisztamin H2-receptor által kiváltott válasz százalékos csökkenését. A H2 antagonista átlagos tényleges koncentrációját (EC50) a standard eljárással számítjuk ki, Dr. Waud szerint (Analysis of dose-response curves, ”Methods in Pharmacology”, vol. 3, Smooth muscle; Ed. Dániel E.E. Paton, M., Plenum Press, New York, 1975) ill. Ash és Schild módszerével (Br.J. Pharmacol. Chemother. 27,427-439,1966).
A kapott eredményeket a következő táblázat mutatja be:
-3187 877
I. táblázat
In vitro” gátló aktivitás hisztaminnal indukált tachycardiában (tengerimalac-pitvar)
Vegyület ECsolO7M
1 3,3
2 5,3
3 2,8
4 2,0
5 5,5
6 3,0
7 12,0
11 3,3
13 31,0
17 4,8
20 2,7
45 4,5
cimetidin 34,0
A kísérleti vegyületek azon képességét, hogy gátolják a hisztaminnal indukált gyomorsav-kiválasztást, intravénás vagy intraduodenális bevitel után vizsgáltuk perfupdált patkány-gyomorban Gosh és Schild (Br, J. Pharmacol. Chemother. 13, 54,1958) szerint.
Az állatok előkészítését általános anesztéziában (uretán, 1 g kg1 0 0 0 i.p.) és állandó hőmérsékleten oly módon végezzük, hogy polietilén csöveket (PE 50) vezetünk be és rögzítünk a nyelőcsőben és a pylorus-üreg térségben. Miután a gyomrot kimostuk a maradék táplálék eltávolítására, megindítjuk a gyomor folyamatos átáramoltatását sóoldattal, 0,5 ml min-1 sebességgel (37 °C), egy Jobling perisztaltikus szivattyú segítségével. 30 perces perfúzió-beállítás után a gyomron átáramoltatott folyadékot 30 percenként felfogjuk és meghatározzuk a minták savtartalmát, amelyet pgekv. IN NaOH-ként fejezünk ki. Amint a kontroll sav-kibocsátás állandóvá válik, megindítjuk a hisztamin intravénás perfúzióját (1 mg-kg-1 If1) és ezt fenntartjuk a kísérlet teljes időtartama alatt. Miután a savkiválasztás az állandóan magasabb szintet érte el, a kísérleti vegyületekből növekvő dózisokat viszünk be intravénásán annak érdekében, hogy felvegyük a dózis-válaszgörbét. Ezután a standard eljárással kiszámítjuk az EDS0 értéket.
Az előbbi eljárás szerint kipróbált vegyületek nagyon hatásos kiválasztást gátló aktivitást mutatnak intravénás bevitel mellett 100 pg-kg-1 vagy ennél kisebb dózisban.
Az eredményeket a következő táblázatban mutatjuk be.
IL táblázat ”In vivő” kiválasztást gátló aktivitás hisztaminnal indukált gyomorsav-kiválasztás esetén (perfimaált patkány-gyomor)
Vegyület
ED5o mg-kg (i.v.)·
0,020
0,013
0,019
0,035
Vegyület ED50 mg-kg”1 (i.v.)*
5 0,073
6 0,041
7 0,082
11 0,020
13 0,074
17 0,050
20 0,028
45 0,051
cimetidin 0,560
*Az aktivitás-értékeket a vegyület bázis-alakjára vonatkoztatva
fejezzük ki.
A különösen előnyös I általános képletű vegyületek
akut toxicitását közelítően határozzuk meg oly módon,
hogy egyszeri dózist viszünk be orálisan 5-5 egérből
(Swiss mice) álló csoportoknak, amelyeket a kísérletek
előtt 18 órán át éheztettünk. A mortalitás bekövetkezé-
sének kiértékelése 14 nappal a bevitel után történt.
Az eredményeket a ' következő táblázatban tüntetjük fel,
amelyben az értékeket a vegyület bázis-alakjára vonat-
koztatva fejezzük ki.
III. táblázat
Vegyidet Elhullott/kezelt egerek száma
1 0/5 500 mg/kg-nál
2 0/5 500 mg/kg-nál
3 0/5 500 mg/kg-nál
4 1/5 500 mg/kg-nál
5 4/5 500 mg/kg-nál
6 0/5 500 mg/kg-nál
7 0/5 500 mg/kg-nál
11 0/5 500 mg’kg-nál
13 0/5 500 mg/kg-nál
17 0/5 500 mg/kg-nál
20 0/5 500 mg/kg-nál
45 0/5 500 mg/kg-nál
A találmány egy további jellemzője szerint gyógyszerkészítményeket állítunk elő, amelyek aktív komponensként legalább egy, az előbbiekben meghatározott I általános képletű vegyületet vagy ennek egy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazzák egy gyógyszervivőanyaggal vagy kötőanyaggal együtt. A gyógyászati felhasználás céljából az 1 általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat a szokásos gyógyszerkészítményekbe vilietjük be akár szilárd, akár folyékony alakban. A készítményeket előállíthatjuk például az orális vagy parenterális bevitel céljából megfelelő alakban. Kitüntetett alak például a kapszula, tabletta, bevonatos tabletta, ampulla vagy fiola, amelyek a liofilizált sókat tartalmazzák.
θθ Az aktív komponens a gyógyszerkészítményekben szokásosan alkalmazott kötőanyagokhoz vagy hordozókhoz adható, amilyen például a talkum, arabmézga, laktóz, zselatin, magnézium-sztearát, kukoricakeményítö, vizes vagy nemvizes hordozóanyagok, polivinilpirrolídon, mannit.
187 877
A készítményeket előnyösen adagolási egység formájában készítjük ki; mindegyik adagolási egység meghatározott dózisban tartalmazza az aktív komponenst. Egyegy adagolási egység célszerűen 10—500 mg, előnyösen 20—150 mg aktív anyagot tartalmaz.
A következő példák az új vegyületeknek és a kiindulási anyagaiknak a találmány szerint történő előállítását mutatják be. Ezek a példák semmiképpen nem tekinthetők korlátozó jellegűnek a találmány oltalmi köre szempontjából.
1. példa
N-[3-(2-bróm-acetil)-fenil]-karbaminsav-etilészter
28,5 gN-(3-acetil-fenil)-karbaminsav-etilésztert 13,3 g vízmentes dioxánban és 245 ml vízmentes éterben oldunk és a keverésben tartott oldathoz lassan, 30 perc alatt hozzáadunk 24,1 g brómot. További 2 óra elteltével az oldatot lehűtjük, a kikristályosodott terméket szűréssel összegyűjtjük, és éterrel mossuk. 38,5 g cím szerinti terméket kapunk, o.p. 108-110 °C.
2. példa
N-<3-[ 2-(diamino-metilén-amino)-4-tiazolil]-fenil)-karbaminsav-etilészter-hidrobiOmid
17,17 g N-[3-(2-bróm-acetil)-fenÍl]-karbaminsav-etilészter, 7,1 g amidino-tiokarbamid keverékét 45 ml etanolban 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk és ezután szobahőmérsékletre hűtjük le. A csapadékot szűrjük és hideg etanollal mossuk; így 22 g cím szerinti vegyületet kapunk. O.p. 240-242 °C.
Az előbbi eljárást alkalmazva, a megfelelő brómacil kiindulási anyagokból a következő karbamátokat állítjuk elő:
N-( 4 -[2 - (diamino -metilén - amino)-4-tiazolil]-fenil>-karbaminsav-e tilész ter-h idrob romid;
o.p. 254 °C (bomlik);
N-(3-[2-(a-metilamino-a’-amino -metilén-amino)-4 -tiazolilj-feniD-karbaminsav-etilészter-hidrobromid,
o.p. 231-233 °C.
3. példa
2-(Diamino-metilén-amino)-4-(3-amino-fenil)-tiazol
N-(3-[2-(diamino-me tilén-amino)-4-tiazolilj-fenil)-karbaminsav-etilészter-hidrobromidból47,lg-t 210 ml 95%os etanol és 210 ml 50%-os kálium-hidroxid eíegyében oldunk és az oldatot 15 percen át visszafolyató hűtő alatt tartjuk. Lehűlés után a fehér csapadékot szűrjük, vízben oldjuk és sósavval óvatosan megsavanyítjuk. Az oldatot nátrium-hidroxid-oldat feleslegével meglúgosítjuk és a csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 20 g cím szerinti vegyületet kapunk, o.p. 222-224 °C.
Az előbbi eljárást követve, a megfelelő karbamát kiindulási anyag alkalmazásával a következő aminokat állítjuk elő:
2-(diamino-metilén-amino)-4-(4-amino-fenil)-tiazol, o.p. 251-253 °C;
2-(a-metilamino-«’-amino-metilén-amino)-4-(3-amino-fenil)-tiazol,
o.p. 180-182 °C.
4. példa
N<iano-N’-<3-[2-(diamino-metilén-amino)-4-tiazolil]-fenih-fcrmamidin
a) 9,33 g 2-(diamino-metilén-amino)-4-(3-amino-feni])-tiazolt és 3,93gN-ciano-etil-formamidátot 65 ml etanolban oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. A kristályosodott terméket szűréssel összegyűjtjük, hideg etanollal mossuk és szárítjuk; így 9,2 g cún szerinti terméket kapunk, o.p. 215 °C (bomlik).
a’) 23,3 g 2-(diamino-metilén-amino)-4-(3-amino-fenil)-tiazolt, 18,5 g ortohangyasav-etilésztert és 4,2 g ciánamidot 15 percen át 120 °C-on tartunk, a keveréket szobahőmérsékletre hűtjük, etanollal kezeljük és szűrjük. 23 g cím szerinti vegyületet kapunk, o.p. 214-216 °C (bomlik).
Az előbbi eljárás alkalmazásával, a megfelelő amin-kiindulási anyagokat használva a következő N-ciano-a uidineket állítjuk elő:
N-ciano-N’-(4-[2-(diamino-metilén-amino)-4-tiazolilj-fcniD-formamidin, o.p. 240 °C (bomlik);
N - ciano-N ’-<2 -[2-(diamino-metilén-amrno) -4-tiazolil] -feniD-formamidin, o.p. 174 °C (bomlik);
N-ciano-N’-(3-[2-(a-amino-a’-metil-amino-metilén-amino)-4-tiazolil]-fenil)-formamidin, o.p. 218-220 eC;
N-ciano-N’-metil-N’-<3-[2-(diamino-metilén-amino)-4-t:azolil]-fenil>-formamidin, o.p. 216-217 °C (bomlik);
N - ciano-N'-(3-[2- (diamino-metilén-amino) - 5-metil -4-tiazolilj-feniU-formarnidin, o.p. 180 °C (bomlik);
N-ciano-N'-<6-metil-3-[2-(dianiino-metilén-amino)-4-tiazolilj-feníD-fornianiidin, o.p. 245—248 °C;
N-ciano-N’-<6-klór-3 -[2-(dianiino-metilén-amino)-4-t<azolil]-fenil)-formamidin, o.p. 265-267 °C (bomlik);
N-ciano-N’-(6-metoxi-3-[2-(díamino-metílén-amino)-4-tiazolilj-feniD-formamidin, o.p. 248-250 °C (bomlik);
N-ciano-N’-<4-[2-(dianiino-metilén-amino)-l,3,4-tiadiazol-5-il]-fenil)-formamidin, o.p. 248—250 °C (bomlik);
N-ciano-N’-(3-[2-(diamino-metilén-amino)-l,3,4-tiadiazol-5-il]-fenil)-formamidin, o.p. 259-261 °C (bomlik);
N-ciano-N’-<3-[5-(dianrino-metilén-amino)-l ,2,4-tiadiazol-3-il]-fenil>-formamidin, o.p. 265—268 °C (bomlik);
N-ciano-N'-<4-[5-(diamino-metilén-amino)-l,2,4-tiadiazol-3-il]-fenil)-forniamidin, o.p. 253-255 °C (bomlik);
N-ciano-N'-(3.[2-(diamino-metilén-amino)-4-oxazolil]-FeniD-formamidin, o.p. 225-226 °C;
N-c!ano-N'-<4-[2-(dranrino-nietilén-amino)-4-oxazolil]-feniD-fonnamidin, o.p. 222—223 °C;
N-ciano-N'-<4-[5 -(dianiino-metilén-amino)-l ,2,4-oxadiazol-3-il]-fenil)-formanridin, o.p. 270 °C felett;
N-ciano-N'-(3-[5-(diamino-metilén-amino)-1,2,4-oxadiazol-3-ilj-fenil)-formamidin, o.p. 246-248 °C.
187 877
5. példa
5{Diamino-metilén-amino)-3-(3-nitrofeniI)-l,2,4-oxadiazoI
1,8 g nátriumot 100 ml etanolban oldunk és az oldathoz részletekben hozzáadunk 7,3 g diamino-metilén-amin-hidrokloridot. 30 perces keverés után 22,5 g
3-(3-nitro-fenil)-5 -(triklór-me til) -1,2,4-oxadi azolt ad ago lünk. Az éjszaka folyamán kivált szilárd anyagot szüljük és szárítjuk. 15,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, o.p. 290-291 °C.
6. példa
2-(Diamino-metilén-amino)-4-(4-nitrofenil)-oxazol-hidroklorid g 4-nitro-fenacil-acetátot és 33,9 g 1-ciano-guanidint 200 ml dioxán és 20 ml 5N sósav elegyében oldunk és az oldatot 2 napon át szobahőmérsékleten keverjük. A termék első frakcióját szüljük; az oldatot további 40 ml 5N sósav hozzáadása után 3 napon át keverjük és ily módon egy második termék-frakciót kapunk. A' cím szerinti vegyület összkitermelése 46 g. O.p. 285 °C felett.
7. példa
2-(Diamino-metilén-amino)-4-(2-nitro-fenil)-tiazol
16,5 g 2-nitro-fenacil-bromidot és 7,98 g amidino-tiokarbamidot 70 ml dimetil-formamidban oldunk, az oldatot 16 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd vízbe (350 ml) öntjük. Az oldatot 10%-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, a lehűtés után kivált szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 16,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, o.p. 176- 178 °C,
Az előbbi eljárást követve, kiindulási anyagként a megfelelő fenacilbromidokat használva a következő nitro-fenil-tiazol-származékokat állítjuk elő:
- (diamino - metilén - amino) -4-(4- me til-3 -nitro-fenil)-tiazol, o.p. 225-227 °C;
2-(diamino-metilén-amino)-4-(4-klór-3-nitro-feni1) -tiazol, o.p. 248-250 °C;
2-(diamino-metilén-amino)-4-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-tiazol, o.p. 236-238 °C;
2-(diamino-metilén-amino)-4-(3-amino-4-metil-fenil)-tiazol, o.p. 251—252 °C;
-(diamino - me tilén-amino) -4 -(3 - amino -4-kló r- fe nil) -tiazol, o.p. 245—248 °C;
2-(diamino-metilén-amino)-4-(3-amino-4-metoxi-fenil)-tiazol, o.p. 157-159 °C;
2-(diamino-metilén-amino)-5-(4-amino-fenil)-l ,3,4-tiadiazol, o.p. 274—275 °C;
2-(diamino-metilén-amino)-5-(3-amino-fenil)-l,3,4-tiaW diazol, o.p. 244-247 °C;
2-(dianiino-mctilén-amino)-3-(4-amino-fenil)-l ,2,4-tiadiazol, o.p. 282-284 °C (hidroklorid-alakban);
- (diamino - metilén - amino) - 4 -(4-amino-fenil)-oxazol,
o.p. 212-213 °C;
5-(diamino-metilén-amino)-3-(4-amino-fenil)-l,2,4-oxadiazol, o.p. 245 °C (bomlik);
5-(diamino-metilén-amino)-3-(3-amino-fenil)-l,2,4-oxadiazol, o.p. 260 °C (bomlik).
9. példa
2-(Diamino-metilén-amino)-5-(4-nitro-fenif)-l,2,4-tiadiazol
6,5 g 50%-os olajos nátrium-hidrid-diszperziót 200 ml dimetil-formamiddal elegyítünk és a szuszpenzióhoz kis részletekben 30 perc alatt hozzáadunk 24,13 g guanidin-nitrátot. A hidrogénfejlődés megszűnése után 15,8 g
2-klór-5-(4-nitro-fenil)-l,3,4-tiadiazol 300 ml dimetil-formamiddal elkészített oldatát csepegtetjük a keverékbe, amelyet ezután 2 órán át szobahőmérsékleten és 30 percen át 90 °C-on keverünk. Lehűtés és vízzel való hígítás után a csapadékot szűrjük és etanolban oldjuk. Eh35 hez az oldathoz sósavat adagolunk, a kivált hidrokloridot szűrjük, vízben oldjuk és az oldatot 10%-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A szabad bázist szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 9,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, o.p. 295-297 °C.
Az előbbi eljárást követve, a megfelelő tiadiazol-származékokat alkalmazva kiindulási anyagként a következő vegyületeket állítjuk elő:
(diamino-metilén-amino)-5-(3-nitro-feniI)-l,3,4-tiadiazol, o.p. 296-298 °C;
5-(diamino-metilén-amino)-3-(4-nitiOfenil)-l,2,4-tiadiazol, o.p. 272-275 °C;
8. példa
2-(Diamino-metilén-amino)-4-(2-amino-fenil)-tiazol
16,9 g 2-(diamino-metilén-amino)-4-(2-nitro-fenil)-tiazolt 120 ml metanolban oldunk és a 60 °C-ra melegített oldathoz csepegtetve, 30 perc alatt hozzáadjuk 57 g nátrium-szulfid-oktahidrát 400 ml metanol és 120 ml víz elegyével készített oldatát. Az oldatot további 2 órán át 60 °C-on tartjuk, aktív szénen szüljük és szárazra pároljuk. A maradék szilárd anyagot vízben szuszpendáljuk, szűrjük és szárítjuk. 12,4 g cím szerinti terméket kapunk, o.p. 198-200 °C.
Az előbbi eljárást követve, a megfelelő nitro-fenilszármazékok alkalmazásával a következő amino-fenilszármazékokat állítjuk elő:
10. példa
2-Klór-5 -(3-nitro-fenil)-1,3,4-tiadiazol
120 ml sósavhoz, amelyet -10 °C-ra hűtünk le és 55 amely kismennyiségű Cu port tartalmaz, 20 perc alatt hozzáadjuk 14,8 g 2-amino-5-(3-nitro-fenil)-l,3,4-tiadiazoi és 20,67 g nátrium-nitrit keverékét.
Az oldatot 1 órán át -5 °C-on keverjük, a keverést szobahőmérsékleten 90 percen át folytatjuk és az olda60 tet 10%-os nátrium-hidroxiddal semlegesítjük. Nátrium-metabiszulfit-oldatot adagolunk, majd a keveréket 10 percen át 60 eC-on tartjuk, szűrjük és a szilárd anyagot kloroformmal extraháljuk. A szerves oldatot szárazra pároljuk; 12 g cím szerinti vegyületet kapunk, o.p.
162-165 °C.
187 877
11. példa
5-Klór-3-(4-nitro-fenil)-l,2,4-tiadiazol
101,4 g p-nitro-benzamidin-hidrokloridot és 70 g perklór-metil-merkaptánt 760 ml diklór-metánban oldunk és az oldathoz keverés mellett, a hőmérsékletet -5 °C alatt tartva, hozzáadjuk 75,6 g nátrium-hidroxid 100 ml vízzel elkészített oldatát. További 2 órán át -5 °C-on végzett keverés után a szuszpenziót szüljük, a szerves réteget elkülönítjük, szárazra pároljuk és a visszamaradó szilárd anyagot 95%-os etanolból átkristályosítjuk. 45 g cím szerinti vegyületet kapunk, o.p. 143—145 °C
12. példa
3-(Metil-amino)-fenacil-bromíd-hidrobromid
a) (3-Acetil-fenil-imino)-trifenil-foszforán
211 g trifenil-foszfin-dibromidot 1700 ml szén-tetrakloridban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz keverés mellett hozzáadjuk 67,6 g 3-amino-acetofenon és 101,2 g trietil-amin 100 ml szén-tetrakloriddal elkészített oldatát. 20 perces visszafolyatás után az elegyet szűrjük és szárazra pároljuk. A maradék szilárd anyagot izopropanollal kezeljük, szűrjük és szárítjuk. 140,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, o.p. 135—136 °C.
b) [N-metil-N-(3-acetil-fenil)-amino]-trifenil-foszfónium-jodid
140,2 g (3-acetil-fenil-imino)-trifenil-foszforánt és 56,9 g metil-jodidot 525 ml vízmentes benzolban oldunk és az oldatot 8 órán át, nitrogén-atmoszférában visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet szűrjük és a szilárd anyagot szűrjük, benzollal mossuk és szárítjuk. 120 g cím szerinti vegyületet kapunk. o.p. 178-180 °C.
13. példa
2-(Diamino-metilén-amino)-4-[ 3-(metil-amino)-fenil ]-tiazol g 3-(metil-amino)-fenacil-bromid és 7,65 g amidino-tiokarbamid 100 ml etanollal elkészített oldatát 4 órán át. visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A kivált dihidrobromidot szűrjük, vízben oldjuk és az oldatot 10%-os nátrium-hidroxiddal mcghígosítjuk. A szabad bázist elkülönítjük és szárítjuk.
11,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, o.p. 198—200 °C.
14. példa
N-Metil-Ν’-(3-[2-(diamino-metiIén-amino)-4-tiazolil ] -fenil>-formamidin (1. vegyület)
4g N-ciano-N’-(3-[2-(diamino-metilén-amino)-4-tiazoliÍ]-fenil)-formamidint egyszerre hozzáadunk 40 ml 35%os vizes metil-amin oldathoz. A hozzáadás után néhány perccel az oldatból kiválik a termék. A szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A cím szerinti vegyülő tből 2,66 g-ot kapunk.
Maleát (etanol): o.p. 182 °C (bomlik)
Elemzés:
C2oH22N6O8S talált% C 46,98 H 4,32 N 16,41 számított% C 47,43 H 4,38 N 16,59
A következő vegyületeket hasonló módon állítjuk elő, a fent leírt N-ciano-formamidin-származékból kiindulva:
N-etil-N'-<3-[2-(diamino-metilén-amino)-4-tiazolil]-fenil>-formamidin (2. vegyület)
Maleát (etanol): o.p. 175-177 °C (bomlik)
Elemzés:
C21H24N6O8S talált% C 47,95 H 4,70 N 15,98 számított% C 48,46 H 4,65 N 16,14
c) 3-(Metil-amino)-acetofenon
120 g [N-metil-N-(3-acetil-fenil)-amino]-trifenil-foszfónium-jodidot 2250 ml 2N nátrium-hidroxidban oldunk 4g és az oldatot 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk.
Az elegyet lehűtjük, sósavval megsavanyítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A vizes oldatot nátrium-hidroxidoldattal erősen meglúgosítjuk és a kivált amint dietiléterrel extraháljuk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot desztilláljuk. 25 g cím szerinti vegyületet kapunk, f.p. 102-103 °C (0,05 Hgmm).
d) 3-(Metil-amino)-fenacil-bromid, hidrobromid •26,8 g brómot 20 ml jégecetben oldunk és az oldatot hozzáadjuk 25 g 3-(metil-amino)-acetofenon és 16,1 g metán-szulfonsav 200 ml jégecettel elkészített oldatához. 12 órán át UV besugárzás mellett végzett keverés után az elegyet 30 ml 30%-os ecetsavas vízmentes lűdrogén-bromid oldattal kezeljük, majd kb. 5 térfogat éterrel hígítjuk. A szilárd anyagot szűrjük, éterrel mossuk és vízmentes etanolból átkristályosítjuk. 20 g cím szerinti vegyületet kapunk, o.p. 174-176 °C (bomlik).
N- propil-N’-<3-[2-(dianiino-metilén-am ino)-4-tiazolil]-fenil}-formamidin (3. vegyület)
Maleát (etanol): o.p. 180 °C (bomlik)
Elemzés:
C22H26N6O8S talált% C 49,43 H 4,88 N 15,59 számitott% C 49,43 H4,90 N 15,72
N-izopropil-N'-(3-|2-(diamino-mctilén-amino)-4-tiazolíl]-fcniD-formamidin (4, vegyület %)
Citrát (etanol): o.p. 135 °C (bomlik)
Elemzés:
C46H6ON12O2iS2talált% C 46,96 H5,l8 N 14,32 számított% C 46,78 H 5,12 N 14,23
N-butil-N’-(3-[2-(diarnino-metilén-amino)-4-tiazolil]-fenil>-formamidin (5. vegyület)
Maleát (etanol): o.p. 196 °C (bomlik)
Elemzés:
C23H2BN6O8S talált% C 49,86 H 5,03 N 15,21 számított% C 50,36 H5,14 N 15,32
-7187 877
N-(szek.butil)-N’-<3-[2-(diamino-metilcn-amino)-4-tiazolil]-feniD-formamidin (6. vegyület)
Maleát (etanol): o.p. 190 °C (bomlik)
Elemzés:
C23H28N6O8S talált# C 49,81 H 5,18 N 15,02 számított# C 50,36 H5,14 N 15,32
N-izobutil-N’-(3-[2-(diamino-metilén-amíno)-4-tiazolil]feniP-formamidin (7. vegyület)
Maleát (etanol): o.p. 208 °C (bomlik)
Elemzés:
C23H28N6O8S talált# C 50,16 H 5,16 N 15,33 számított# C 50,36 H5,14 N 15,32
N-neopentil-N’-(3-[2-(diamino-metilcn-ainino)-4-tiazolil]-feniD-formamidin (8. vegyület)
Maleát (etanol): o.p. 187—190 °C (bomlik)
Elemzés:
C24H3qN6O8S talált# C 50,73 H 5,33 N 14,81 számított# C 51,24 H 5,37 N 14,94
N-hexil-N’-(3-[2-(diamino-metiién-aniino)-4-tiazolil]-fenil>-formamidin (9. vegyület)
Maleát (etanol): o.p. 196 °C (bomlik)
Elemzés:
C25H32N6O8S talált# C 51,71 II 5,65 N 14,70 számított# C 52,07 H5,59 N 14,57
N-oktil-N’-<3-f2-(diamino-metilén-amino)-4-tiazolil]-fenil)-formamidín (10. vegyület)
Maleát (etanol): o.p. 177-180 °C (bomlik)
Elemzés:
C27H36N6O8S talált# C 53,15 H 6,00 N 13,86 számított# C 53,63 H 6,00 N 13,89
N-allil-N (3-[2-(diamino-metilén-amino)-4-tiazolil]-fenil) -formamidin (11. vegyület)
Maleát (etanol): o.p. 168—170 °C (bomlik)
Elemzés:
C22H24N6O8S talált# C 49,19 H 4,47 N 15,50 számított# C 49,62 H 4,54 N 15,78·
Ν-ύίπιε1ίΐ3ΠίΙΝ-(3-[2-(6ίΗΓηίηο-ιη6ίί1έη-3ηιίηο)-4-Ιί3ζοΙί1]-fenil/-formamidin (12. vegyület)
Maleát (etanol): o.p. 163 °C (bomlik)
Elemzés:
C24H28N6O8S talált# C 51,12 H 4,98 N 14,64 számított# C 51,42 H5,03 N 14,99
N-propargil-N’-(3-[2-(diamino-metilén-amino)-4-tiazolilj-feniP-formamidin (13. vegyület)
Maleát (etanol): o.p. 170 °C (bomlik)
Elemzés:
CjíHttNöOgS talált# C 49,06 H 4,12 N 15,89 számított# C 49,81 H 4,18 N 15,84
N-(ciklopropil-metil)-N’-<3-[2-(diamino-metilén-aniino)-4-tiazolilj-feniP-formamidin (14. vegyület)
Maleát (etanol): o.p. 183-185 °C (bomlik)
Elemzés:
C23H26N6O8S talált# C 49,82 H 4,71 N 15,28 számított# C 50,54 H 4,79 N 15,38
N - ciklohexil -N ’- (3-[ 2-(diamino-etilén-amino) -4-tiazolil]-feniP-formamidin (15. vegyület)
Maleát (etanol): o.p. 190 °C (bomlik)
Elemzés:
C25H3oN608S talált# C 52,00 H 5,34 N 14,81 számított# C 52,26 H 5,26 N 14,63
N-norbornil-N’-<3-[2-(diamino-metilén-ammo)-4-tiazolil]-feniP-formamidm (16. vegyület)
Maleát (etanol): o.p. 196 °C (bomlik)
Elemzés:
C2eH3ON6O8S talált# C 53,15 H 5,22 N 14,21 számított# C 53,23 H5,l5 N 14,33
N-(2-metoxi-etiI)-N’-(3-[2-(diamino-metilén-amino)-4-tiazolil]-fenil>-formamidin (17. vegyület)
Maleát (etanol): o.p. 182—184 °C (bomlik)
Elemzés:
C22H26N6O,S talált# C 47,67 H 4,71 N 15,15 számított# C 48,00 H 4,76 N 15,26
N-(2-metil- tio-etil)-N’-(3-[2-(diamino-metilén-amino)-4-íiazolilj-feniP-formamidin (18. vegyület)
Maleát (etanol): o.p. 180—183 °C (bomlik)
Elemzés:
C22H26N6O8S2 talált# C 46,13 H 4,57 N 14,71 számított# C 46,63 H 4,62 N 14,83
N-(2-ciano-etil)-N’-(3-[2-(diamino-metilén-amino)-4-tiazolil]-fenil)-formamidin (19. vegyület)
Maleát (etanol): o.p. 160-164 °C (bomlik)
Elemzés:
C22H23N7O8S talált# C 48,03 H 4,!6 N 18,15 számított# C 48,44 H 4,25 N 17,97
N-(3-liidroxi-propil)-N’-<3-[2-(diamino-metilén-amino)^t-tiazolil]-feniP-formamidin (20. vegyület)
Maleát (etanol): o.p. 182 °C (bomlik)
Elemzés:
C22H26N6O9S talált# C 47,08 H 4,57 N 16.95 számított# C 46,98 H 4,66 N 17,06
Az előbbi eljárást követve, kiindulási anyagként a megfelelő N-ciano-formamidin-származékot alkalmazva a következő amidineket állítjuk elő:
N-metil-N’-(4-[2-(diámino - metilén-amino)-4-tiazolil]-feniP-formamidin (21. vegyület)
Hidroklorid (etanol): o.p. 264 °C (bomlik)
Elemzés:
C12H,6C12N6S talált# C 41,25 H 4,55 N 24.31 számított# C 41,50 H 4,64 N 24,20
N-etil-N'-<4-[2-(diamino-metilén-amino)-4-tiazolil]-feniP-formamidin (22. vegyület)
Fumarát (etanol): o.p. 136 °C (bomlik)
187 877
Elemzés:
C21H24N6O8S talált% C 48,37 H 4,85 N 16,16 számított% C 48,46 H4,65 N 16,14
N-izopropil-N’-(4-[2-(diamino-metilén-amino)-4-tiazolil]-feniD-formamidin (23. vegyület)
O.p. 249-250 °C (bomlik)
Elemzés:
Ci4H18N6S talált% C 56,07 H 6,04 N 27,32 számított% C 55,61 H 6,00 N 27,79
N-etil-N’-<2-[2-(diamino-metilén-amino)-4-tiazolil]-fenil>-formamidin (24. vegyület):
Tartarát (etanol): o.p. 110 °C (bomlik)
Elemzés:
C38H50NwO18S2 talált% C 44,03 H 5,14 N 16,67 számított% C 44,44 H 4,91 N 16,36
N-propil-N’-<2-[2-(diamino-metilén-amino)-4-tiazolil]-fenil)-formamidin (25. vegyület)
Tartarát (etanol): o.p. 135 °C (bomlik)
Elemzés: λ
C.wHs4N12O18S2 talált% C 45,53 H 5,20 N 15,70 számított% 0 45,53 H5,16 N 15,93
N-allil-N’-(2-[2-(diamino-metilén-aniino)-4-tiazolil]-fcnil)-formamidin (26. vegyület)
Tartarát (etanol): o.p. 120 °C (bomlik)
Elemzés:
C^HjoNjjOwSjtalált^c C45.51 H 4,68 N 16,12 számított 0 45,71 H4,79 N 15,99
N-etil-N’-(3-[2-(a-metilamino-a’-árnino-metilén-amino)-4-tiazolil]-fenil)-formamidin (27. vegyület)
Maleát (etanol): o.p. 183 °C (bomlik)
Elemzés:
C22H26N6O8S találta 0 49,12 H 4,94 N 15,59 számított^ C 49,43 H 4,90 N 15,72
N-propil-N’-<3-[2-(a-metilamino-a’-amino-metilén-amino)-4-tiazolil]-fenil>-formamidin (28. vegyület)
Maleát (etanol): o.p. 172 °C (bomlik)
Elemzés:
C23H28N6O8S talált% C 50,51 H 5,11 N 15,45 számított% 0 50,36 H5,14 N 15,32
N-izopropil-N’-(3-[2-(a-metilamino-a’-amlno-metilén-amÍno-4-tiazolil]-fenil>-formamidin (29. vegyület)
Maleát (etanol): o.p. 95 °C (bomlik)
Elemzés:
C23H28N6O8S találta C 50,25 H 5,16 N 15,10 számított% 0 50,36 H5.14 N 15,32
N,N-dimetil-N’-<3-[2-(diamino-metiién-aniino)-4-tiazolil]-feniD-formamidin (30. vegyület)
Maleát (etanol): o.p. 216 °C (bomlik)
Elemzés:
C2IHMN6O8S talált% C 48,61 H 4,70 N 16,26 számított% 0 48,46 H 4,65 N 16,15
N,N-dietil-N’-<3-l2-(diamino-metilén-amino)-4-tiazolil]-fenil>-formamidin (31. vegyület)
Maleát (etanol): o.p. 190—193 °C (bomlik)
Elemzés:
C13H38N6O8S talált% C 49,99 H 5,06 N 15,32 számított% C 50,36 H 5,14 N 15,32
N (3-[2-(diamino-metilén-amino)-4-tiazolil]-fenil>-l-pirrolidinil-metánimin (32. vegyület)
Maleát (etanol): o.p. 197-199 °C (bomlik)
Elemzés:
C23H26N6O8S talált% C 50,87 H 4,86 N 15,08 számított% C 50,54 H 4,79 N 15,38
N-(3-[2-(diamino-metilén-amino)-4-tiazolil]-fenil)-4-morfolinil-metánimin (33. vegyület)
Maleát (etanol): o.p. 208—210 °C (bomlik)
Elemzés:
C23H26N6O9S talált% C 48,88 H 4,70 N 15,05 számította C 49,10 H 4,66 N 14,94
N-propÍl-N’-metil-N’-(3-[2-(diamino-metilén-amino)-4-tiazolil]-fenil>-formamidin (34. vegyület)
Maleát (etanol): o.p. 105—106 °C (bomlik)
Elemzés:
C23H28N6O„S talált% 0 50,21 H 4,99 N 15,45 számítottba 0 50,36 H5,14 N 15,32
N-etil-N’-<3-[2-(diamino-metilén-amino)-5-metil-4-tiazolil]-feniD-formamidin (37. vegyület)
Maleát (etanol): o.p. 155 °C (bomlik)
Elemzés:
C22H26N4O8S talált% 0 49,19 H 4,82 N 15,43 számított% C 49,43 H 4,90 N 15,72
N-propiI-N-<3-[2-(diamino-metilén-amino)-3-metil-4-tiazolilj-fenil>-formarnidin (38. vegyület)
Maleát (etanol): o.p. 160 °C (bomlik)
Elemzés:
C23H28N6O8S talált% C 49,86 H 4,93 N 15,52 számított% C 50,36 H 5,14 N 15,32
N-propil-N’-(6-metil-3-[2-(diamino-metilén-amino)-4-tiazolilj-feniV-formamidin (39. vegyület)
Maleát (etanol): o.p. 204—207 °C (bomlik)
Elemzés:
C23H28N6O8S talált% C 50,00 H 5,25 N 15,45 számított% 0 50,36 H5,15 N 15,32
N-propil-N’-(6-klór-3-[2-(diamino-metilén-amino)-4-tiazoil]-fenil)-formamidin (40. vegyület)
Maleát (etanol): o.p. 192-195 °C (bomlik)
Elemzés:
C22H25C1N6O8S talált% 0 46,74 H4,51 N 14,54 számított% C 46,44 H4,43 N 14,77
N -propil-N'-<6-metoxi-3-[ 2-(diamino-metilén-amino) -4tiazolilj-fenil)-formamidin (41. vegyület)
Maleát (etanol): o.p. 201—204 °C (bomlik)
187 877
Elemzés:
C23H28N6O9S talált% C 49,19 H 5,07 N 14,74 számított1#. C 48,93 H 4,99 N 14,89
N-etil-N’-(4-[2-(diamino-metilén-amino)-l,3,4-tiadiazol-5- 5 -il]-fenil)-formamidin (42. vegyület)
Maleát (aceton): o.p. 182—183 °C (bomlik)
Elemzés:
C20H23N7O8S találta C 46,18 H 4,49 N 18,70 1c számított % C 46,06 H 4,4-5 N 18,80
N-izopropil-N’-<4-[2-(diannno-metilén-amino)-l,3,4-tiadjazol-5-il]-fenil>-formamidin (43. vegyület)
Maleát (etanol): o.p. 178 °C (bomlik)
Elemzés:
C21H2SN7O8S talált% C 46,95 H 4,77 N 18,42 számított% C 47,09 H4,71 N 18,31
N-izopropil-N'-(3-[2-(diamino-metilén-amino)-l,3,4-tiadiazol-5-il]-fenil)-formamidín (44. vegyület)
Maleát (aceton): o.p. lóó °C (bomlik)
Elemzés:
C21H25N7O8S talált% C 46,75 H 4,68 N 18,35 számitott% C47,09 H4,7l N 18,31
N-etil-N -<3-[5-(dianiino-metilén-amino)-l,2,4-tiadiazol-3-il]-fenil>-formamidin (45. vegyület)
Maleát (etanol): o.p.‘173—175 °C (bomlik)
Elemzés:
C20H23N7O8S talált% C 45,92 114,50 N 18,69 számított^ C 46,06 H 4,45 N 18,80
N-izopropil-N’-<3-[5-(díamino-metilén-ammo)-l,2,4-tiadiazol-3-il]-fenil>-formamidin (46. vegyület)
Maleát (etanol): o.p. 157 °C (bomlik)
Elemzés:
C21H25N7O8S talált% C 46,73 H 4,71 N 18,21 számított1#. C 47,09 H4,7l N 18,31
N-etil-N’-(4-[5-(diamino-metilén-amino)-l ,2,4-tiadiazol-3-il]-fenil)-formamidin (47. vegyület)
Maleát (aceton): o.p. 184 °C (bomlik)
Elemzés:
C2oH23N7O8S találta C 45,70 114,39 N 18,68 számította C 46,06 H 4,45 N 18,80
N-propil -N’-(4-J 5 -(diamino -metilén - amino) -1,2,4-tiadiaZol-3-il]-fenil>-formamidin (48. vegyület)
Maleát (aceton): o.p. 187 °C (bomlik)
Elemzés:
C21H25N7O8S találta . C 46,86 H 4,64 N 18,42 számítótt% C 47,09 H4,71 N 18,31
N-izopropil-N-<4-[5-(diainino-metilén-aniino)-l,2,4-tiadiazoI-3-il]-fenil)-formamidin (49. vegyület)
Maleát (aceton): o.p. 177 °C (bomlik)
Elemzés:
C2iH25N7O8S talált# C 46,95 H 4,66 N 18,27 számított# C 47,09 H4,71 N 18,31
N-metil-N’-(3-[2-(diamino-metilén-amino)-4-oxazolil]-fenil>-formamidin (50. vegyület)
Hidroklorid (etanol): o.p. 252—253 °C (bomlik)
Elemzés:
C12H16C12N6O talált# C 43,26 H 4,83 N 25,37 számított% C 43,51 H4,87 N 25,37
N-etil-N’-(3-[2-(diamino-metilén-amino)-4-oxazolil]-fenil)-formamidin (51. vegyület)
Hidroklorid (etanol): o.p. 254-255 °C (bomlik)
Elemzés:
C13Hi8C12N6O talált# C 44,82 H 5,15 N 24,12 számítótt% C 45,22 H5,22 N 24,34
N -hexil-N ’- < 3-[ 2 -(diamino-me tilén-amino)-4-oxazolil]-feniD-formamidín (52. vegyület)
Hidroklorid (etanol): o.p. 237—238 °C (bomlik)
2Q Elemzés:
C,7H28C12N6O talált# C 50,17 H 6,57 N 21.09 számított% C 50,87 H 6,53 N 20,94
N -n^til-N’-<4-[2-(diamino-metilén-ammo)-4-oxazolil]-fe25 níl)-formamidin (53. vegyület)
Hidroklorid (etanol): o.p. 239—240 °C (bomlik)
Elemzés:
C,2H16C12N6O talált# C 43,25 H 4,87 N 24,91 számított# C 43,51 H4,87 N 25,37
N-propil-N’-(4-[2-(diamino-metilén-amino)-4-oxazolil]-fenil>-formamidin (54. vegyület)
Hidroklorid (etanol): o.p. 232-233 °C (bomlik)
Elemzés:
C14H20Cl2N6O talált# C 47,02 H 5,58 N 23,46 számított% C 46,80 H5,61 N 23,39
N-butil-N’-<4-[2-(diamino-metilén-amino)-4-oxazolil]-fenil)-formamidin (55. vegyület)
Hidroklorid (etanol): o.p. 233—235 °C (bomlik)
Elemzés:
C15H22C12N6O talált# C 48,41 H 5,99 N 22,14 45 számított# C 48,26 Η 5,94 N 22,52
N-allil-N'-(4-[2-(diamino-metilén-amino)-4-oxazolil]-feníD-formamidin (56. vegyület)
5Q Fumarát (etanol): o.p. 150—152 °C (bomlik)
Elemzés:
Ci8H2oN6Os talált# C 53,87 H 5,06 N 21.16 számított% C 53,99 H 5,04 N 20,99
N - izopropil-N <4-[5 -(diamino-metílén-amino) -1,2,4-oxadiazol-3-il]-fenil)-formamidin (57. vegyület)
Maleát (etanol): o.p. 189 °C (bomlik)
Elemzés:
C2iH25N7O9 talált# C 48,10 H 4,86 N 18,61 számított#. C 48.55 H 4,85 N 18,87
N-metil-N’-<4-[5-(diamino-metilén-amino)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-fenil>-formamidin (58. vegyület)
Fumarát (etanol): o.p. 186—187 °C (bomlik)
-101
187 877
Elemzés:
C1SH17N7OS találté C 47,85 H 4,57 N 25,91 számítottá» C 48,00 H 4,57 N 26,12
N-izopropil-N’-(3-[5-(diamino-metilén-amino)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-fenil>-formamidin (59. vegyüiet)
Maleát (etanol): o.p. 167 °C (bomlik)
Elemzés:
C21H25N7O9 talált% C 48,96 H 4,85 N 19,05 számítotté, C 48,55 H 4,85 N 18,87
N-metil-N’-<3-[5-(diamino-metilén-amino)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-fenil)-formamidin (60. vegyüiet)
Nitrát (metanol): o.p. 215—216 °C (bomlik)
Elemzés:
CUH,5N9O7 találté C 33,97 H 3,88 N 32,58 számítotté· C 34,28 H 3,92 N 32,72
N-allil-N’-<3-[5-(diamino-metilén-amino)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-fenil>-formamidin (61. vegyüiet)
Maleát (etanol): o.p. 160 °C (bomlik)
Elemzés:
C2,H23N7O9 találté C 48,21 H 4,48 N 18,80 számítotté· C 48,74 H4,47 N 18,95
N-(szek.butil)-N’-<3-[5-(diamino-metilén-amino)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-fenil>-formamidin (62. vegyüiet)
Maleát (etanol): o.p. 170 °C (bomlik)
Elemzés:
C22H27N7O9 találté C 49,24 H 5,18 N 18,52 számítotté· C 49,53 H 5,10 N 18,38
15. példa
N,N-Dimetil-N’-<3-[2-(diamino-metilén-amino)-4-tiazolil]-fenil)-formamidin (30. vegyüiet)
2,5 g 2-(diamino-metilén-amino)-4-(3-amino-fenií)-tiazolt Ν,Ν-dimetil-formamidban oldunk és az oldatot 2 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Dietiléter hozzáadására szilárd anyag válik ki, amelyet szűrünk és szárítunk; ily módon 2,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. Maleát: o.p. 214-215 °C (bomlik)
A következő formamidot hasonló módon állítjuk elő, Ν,Ν-dietil-formamid-dietil-acetálból kiindulva:
N,N-dietil-N’-<3-[2-(diamino-metilén-amino)-4-tiazolil]-fenil>-formamidin (31. vegyüiet)
Maleát: o.p. 190-192 °C (bomlik)
16. példa
N-(2-Piridil)-N’-(3-[2-(diamino-metilén-amino)-4-tiazolil]-fenil > -formamidin (35. vegyüiet)
9,65 g N-(2-piridil)-etil-formimidátot 120 ml etanolban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 5 g 2-(diamino-nietilén-amino)-4-(3-amino-fenil)-tiazolt. 90 percen át szobahőmérsékleten való keverés után a kivált szilárd anyagot szűrjük és szárítjuk. 3 g cím szerinti vegyületet kapunk, o.p. 140 °C (bomlik).
Elemzés:
C16H15N7S találté C 57,14 H 4,41 N 28,86 számítotté· C 56,96 íl 4,48 N 29,06
Hasonló módon állítjuk elő a következő formamidint, N-fenil-etil-formimidátot használva:
Nfenil-N’-<3-[2-(diamino-metilén-amino)-4-tiazolil]-fenil>-formamidin (36. vegyüiet)
O.p. 167-168 °C (bomlik)
Elemzés:
C17H16N6S találté C 60,10 H4,74 N 24,56 számítotté C 60,69 H 4,79 N 24,98
A találmány szerint előállított gyógyszerkészítményekre a következő, nem korlátozó jellegű példákat mutatjuk be:
17. példa
Tabletták — aktív komponens 50 mg — laktóz 217 mg — kukoricakeményítő 30 mg — magnézium-sztearát 3 mg
Előállítási eljárás: az aktív komponenst, a laktózt és a kukoricakeményítőt összekeverjük és egyenletesen nedvesítjük vízzel. Λ nedves anyagot átszitáljuk és tálcás szárítóban szárítjuk, majd a keveréket ismét átszitáljuk és magnézium-sztearátot adagolunk. Ezután a keveréket 300-300 mg súlyú tablettákká sajtoljuk. 1 tabletta 50 mg aktív komponenst tartalmaz.
18. példa
Kapszulák — aktív komponens 50 mg — kukoricakeményítő 170 mg — magnézium-sztearát 2 mg
Előállítási módszer: az aktív komponenst összekeverjük a segédanyagokkal, az elegyet átszitáljuk és megfelelő berendezésben homogenizáljuk. A kapott keveréket kemény zselatin kapszulákba töltjük (kapszulánként 222 mg-t); 1 kapszula 50 mg aktív komponenst tartalmaz.
19. példa
Ampullák — aktív komponens 50 mg — víz pro inj. 5 ml-re
Előállítási módszer: az aktív komponenst megfelelő mennyiségű vízben oldjuk, majd a kapott oldatot steril körülmények között 5 ml-es ampullákba töltjük. 1 ampulla 50 mg aktív komponenst tartalmaz.

Claims (10)

1. Eljárás az I általános képletű vegyületek - e képletben
R, Rj és R2 jelentése azonos vagy különböző, mégpedig hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése egyenes vagy elágazó, adott esetben egy rövidszénláncú alkoxi-, alkiltio-, cianovagy hidroxilcsoporttal helyettesített 1-10 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó, 2—5 szénatomos alkenilcsoport vagy 2—4 szénatomos alkinilcsoport, ciano-, 3—12 szénatomos cikloalkil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkil-(rövidszénláncú)-alkil-, fenil- vagy piridilcsoport vagy
R3 és R2 a hordozó nitrogénatommal együtt morfolinovagy pirrolidinocsoportot jelent,
R4 jelentése hidrogénatom, 1 —4 szénatomos alkilvagy alkoxicsoport vagy halogénatom,
Hét jelentése a szomszédos atomokhoz 2 vegyértékkel kapcsolódó, adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített oxazolil-, tiazolil-, 1,2,4- vagy 1,3-4-tiadiazolil- vagy
1,2,4-oxadiazolil-csoport e vegyületek tautomerjeinek és savaddíciós sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy II általános képletű vegyületet — e képletben
R, Rj, R4 és Hét jelentése az előbbiekben megadott egy UI általános képletű vegyülettel — e képletben R3 jelentése a fent megadott és Λ jelentése metoxi- vagy etoxiesoport - reagáltatunk, vagy
b) egy VI általános képletű vegyületet — e képletben
R2 és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti és Y jelentése metil- vagy etílesoport — egy 11 általános képletű vegyülettel - e képletben a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk, vagy
c) olyan 1 általános képletű vegyületek előállítására, melyekben R, Rj, R2 és R4 valamint Hét jelentése a tárgyi kör szerinti és R3 ugyancsak az ott megadott, de cianocsoporttól eltérő, egy Vlla vagy VHb általános képletű vegyületet - e képletekben R, Ri, R4 és Hét jelentése a tárgyi kör szerinti és B jelentése cianocsoport — egy IV általános képletű aminnal - e képletben R3 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, és kívánt esetben egy a), b) vagy c) eljárással kapott bázisból savaddíciós sót, különösen gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sót képezünk, előnyösen sósavval, kénsavval, maleinsavval vagy fumársavval.
2. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás, az amino-metilén-amino-csoportot a benzolgyűrünek a Hét csoporthoz képest vett méta helyzetében tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően megválasztott kiindulási anyagokat alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás, olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R, Rj és Rj jelentése hidrogénatom, R2 nincs jelen, R3 jelentése metil-, etil-, n-propil, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szék.butil-, neopentü-, n-hexil-, η-oktil-, allil-, dimetii-allil-, propargil-, ciklopropil-metil-, ciklohexil-,
5 norbornil-, fenil-, piridil-, hidroxi-propil-, metoxi-etil-, metiltio-etil-, vagy ciano-etil-csoport és Hét jelentése tiazolil- vagy 1,2,4-tiadiazolil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően megválasztott kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
10 4. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás
N-metil-N’-(3-[2-(diamino-metilén-amino)-4-tiazoIil]-feniD-formamidin, N-etil-N’-<3-[2-(diamino-metilén-amino)-4-tiazolilj-fenil>-formamidiri, N-propíl-N'-<3-[2-(diamino-nietilén-amino)-4-tiazolil]-fenil>-formamidin, N-izopro:5 pil-N’-(3-[2-(diamino-metilén-amino)-4-tiazolil]-fenil>-formamidin, N-butil-N’-<3-[2-(diamino-metilén-amino)-4-tiazolil]-fenil>-formamidin, N-(szek.butil)-N’-(3-[2-(diaminometilén-amino)-4-tiazolil]-fenil)-formamidin.N-izobutil-N’-<3-[2-(diamino-metilén-amino)-4-tiazolil]-fenil>20 -formamidin, N-altil-N’-<3-[2-(diamino-metilén-amino)-4-tiazolil]-fenil>-forma midin, N-propargil-N’-<3-[2-(diamino-metilén-amino)-4-tiazolil]-feniD-formamidin, N-(2-metoxi-etil)-N’-<3-[2-(diamino-metilén-amino)-4-tiazolil]-fenil)-formamidin, N-(3-hidroxi-propil)-N’-<3-[2-(diamino-inetilén-amino)-4-tiazolil]-fenil)-formamidin, N-etil-N’-<3-[5-(diamino-metilén-amino)-1,2,4-tiadiazol-3-il]-fenil>-formamidin és/vagy ezek fiziológiailag elfogadható savaddíciós sói, előnyösen sósavval, kénsavval, maleinsawal vagy fumársavval képezett addiciós sói előállításá‘0 ra, azzal jellemezve, hogy a megfelelően megválasztott kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
5. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót közömbös szerves oldószer jelenlétében hajtjuk végre.
35
6, Az 5, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hegy közömbös szerves oldószerként etanolt, dioxánt vagy acetont alkalmazunk.
7. Az 1. igénypont a) eljárás és az 5„ 6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a '•θ reakciót 20-60 °C hőmérsékleten hajtjuk végre.
8. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 20-80 °C között hajtjuk végre.
9. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót víz vagy dimetil-formamid jelenlétében hajtjuk végre.
10. Az 1. igénypont cj eljárás és a 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót szobahőmérsékleten hajtjuk végre.
11. Eljárás H2-receptor-blokkoló hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-10. igénypontok bármelyike szerint előállított 1 általános képletű vegyületet — amely képletben R, Rj, R2, R3, R4 és Hét jelentése az 1. igénypontban megadott vagy egy tautomerjét vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hordozókkal és/vagy hígítókkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU83976A 1982-03-24 1983-03-23 Process for preparing guanidino-heterocyclyl-phenyl-amidines and pharmaceutical compositions containing thereof HU187877B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT20356/82A IT1200371B (it) 1982-03-24 1982-03-24 Guanidino eterociclifenilamidine,processi per la loro preparazione e loro impiego farmaceutico

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU187877B true HU187877B (en) 1986-02-28

Family

ID=11165991

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU83976A HU187877B (en) 1982-03-24 1983-03-23 Process for preparing guanidino-heterocyclyl-phenyl-amidines and pharmaceutical compositions containing thereof

Country Status (24)

Country Link
US (2) US4548944A (hu)
EP (1) EP0089730B1 (hu)
JP (1) JPS58185574A (hu)
KR (1) KR840004089A (hu)
AT (1) ATE27455T1 (hu)
AU (1) AU562246B2 (hu)
CA (1) CA1190546A (hu)
DD (1) DD232704A5 (hu)
DE (2) DE89730T1 (hu)
DK (1) DK63183A (hu)
ES (3) ES8404981A1 (hu)
FI (1) FI78476C (hu)
GB (1) GB2116975B (hu)
GR (1) GR77435B (hu)
HU (1) HU187877B (hu)
IL (1) IL68204A (hu)
IT (1) IT1200371B (hu)
NO (1) NO159269C (hu)
NZ (1) NZ203663A (hu)
PL (2) PL138921B1 (hu)
PT (1) PT76432B (hu)
SU (2) SU1151208A3 (hu)
YU (2) YU43160B (hu)
ZA (1) ZA832016B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1210914B (it) * 1982-07-29 1989-09-29 Angeli Inst Spa Eterociclilfenilsolfonil e fosfonilamidine sostituite, procedimento per la loro preparazione e loro uso farmaceutico.
GB9125970D0 (en) * 1991-12-06 1992-02-05 Fujisawa Pharmaceutical Co New compounds
GB9211163D0 (en) * 1992-05-26 1992-07-08 Fujisawa Pharmaceutical Co New oxazole derivatives
US6787490B2 (en) * 2001-12-26 2004-09-07 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Glove donning delivery system
KR100969686B1 (ko) * 2006-08-07 2010-07-14 한국과학기술연구원 신규한 티아졸계 화합물 및 이를 함유하는 ｔ-형 칼슘 채널저해제
EP4196793A1 (en) 2020-08-11 2023-06-21 Université de Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4315009A (en) * 1978-01-18 1982-02-09 Imperial Chemical Industries Limited Antisecretory guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE3069889D1 (en) * 1979-01-18 1985-02-14 Ici Plc Guanidine derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
IT1209431B (it) * 1980-11-28 1989-07-16 Angeli Inst Spa Imidazolilfenil amidine, processi per la loro preparazione e loro impiego farmaceutico, ed intermedi di preparazione.

Also Published As

Publication number Publication date
EP0089730B1 (en) 1987-05-27
JPS58185574A (ja) 1983-10-29
US4548944A (en) 1985-10-22
NO831027L (no) 1983-09-26
ES520868A0 (es) 1984-05-16
CA1190546A (en) 1985-07-16
NO159269C (no) 1988-12-14
SU1251804A3 (ru) 1986-08-15
NO159269B (no) 1988-09-05
DE3371784D1 (en) 1987-07-02
US4645841A (en) 1987-02-24
FI830940L (fi) 1983-09-25
PT76432A (en) 1983-04-01
PL138921B1 (en) 1986-11-29
ES8404981A1 (es) 1984-05-16
ATE27455T1 (de) 1987-06-15
FI830940A0 (fi) 1983-03-22
NZ203663A (en) 1986-01-24
DD232704A5 (de) 1986-02-05
PL139031B1 (en) 1986-11-29
KR840004089A (ko) 1984-10-08
DK63183D0 (da) 1983-02-14
AU1273283A (en) 1983-09-29
IL68204A (en) 1987-02-27
SU1151208A3 (ru) 1985-04-15
GB2116975B (en) 1985-08-14
ES520869A0 (es) 1984-05-16
EP0089730A2 (en) 1983-09-28
DE89730T1 (de) 1984-02-02
YU43160B (en) 1989-04-30
YU68983A (en) 1986-06-30
PL241145A1 (en) 1984-07-30
IT1200371B (it) 1989-01-18
PL246384A1 (en) 1984-11-19
IT8220356A0 (it) 1982-03-24
DK63183A (da) 1983-09-25
EP0089730A3 (en) 1984-09-12
GB2116975A (en) 1983-10-05
ES8404982A1 (es) 1984-05-16
FI78476C (fi) 1989-08-10
AU562246B2 (en) 1987-06-04
GB8307957D0 (en) 1983-04-27
YU152185A (en) 1986-06-30
PT76432B (en) 1986-02-06
GR77435B (hu) 1983-09-14
ES8404980A1 (es) 1984-05-16
FI78476B (fi) 1989-04-28
ZA832016B (en) 1984-11-28
ES520867A0 (es) 1984-05-16
YU43418B (en) 1989-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI76795B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och -1,1-dioxider samt nya mellanprodukter.
US4315009A (en) Antisecretory guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
KR100879669B1 (ko) 아졸릴기를 갖는 퀴놀린 유도체 및 퀴나졸린 유도체
US4394508A (en) Chemical compounds
JP4995189B2 (ja) 尿素誘導体、その製造方法、およびその使用
JPH04221371A (ja) 抗炎症剤としての２−置換チアゾリジノン、オキサゾリジノンおよびイミダゾリジノンの３，５−ジ−第３ブチル−４−ヒドロキシフェニルメチレン誘導体
HUE027263T2 (hu) 1,2,4-tiazolidin-3-on származékok és alkalmazásuk rák kezelésében
HU211164A9 (en) Compounds and methods for inhibition of hiv and related viruses
JP3602513B2 (ja) アゾリル基を有するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体
EP1669070A2 (en) 2-imino-thiazolidine and -oxazolidine derivatives for use as antiinflammatory agents
US4657908A (en) Carbonyl derivatives
US4242351A (en) Antisecretory oxadiazoles and pharmaceutical compositions containing them
HU187877B (en) Process for preparing guanidino-heterocyclyl-phenyl-amidines and pharmaceutical compositions containing thereof
PT94328A (pt) Processo para a preparacao de fenamatos de 1,3,4-tiadiazoles e de 1,3,4-oxadiazoles e de composicoes farmaceuticas que os contem
US4510309A (en) Histamine H2 -antagonists
JPH0568451B2 (hu)
JPH04224570A (ja) 製薬化合物
US4338447A (en) 5-Guanidino-1,2,4-oxadiazoles
US4380639A (en) Substituted 1,2,5-thiadiazole derivatives
US4471122A (en) Thiadiazole histamine H2 -antagonists
US4380638A (en) Chemical compounds
EP0094727A2 (en) Substituted heterocyclyl phenylformamidines, processes for their preparation and their pharmaceutical use
KR830002478B1 (ko) 구아니디노 티아졸 화합물의 제조방법
HU194197B (en) Process for producing 1,3,4-oxa- and -thia-diazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
NL8501766A (nl) Gesubstitueerde 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazolen met histamine h2-receptorantagonistaktiviteit.

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee