HU187454B - Process for production of pharmaceutical composition with specifical peripherial vasodilitant activity - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya eljárás a ()-la-[(2'-alkoxikarbonil-2’-hidroxiimino)-etil]-1 β-etil- 1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizinből vagy savaddíciós sóiból egy közömbös szerves oldószerben tömény, nem illékony savval végzett kezelés útján előállított (I) általános képletű (+ )-transz-apovinkaminsav-észter-származékot mely képletben R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R2 jelentése etil-csoport - vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit tartalmazó specifikus perifériás értágító hatású gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy a kapott (+ )-transz-apovinka-minsav-észter-származékot mely képletben R1 és R2 jelentése a fenti - vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat a gyógyászatban szokásos hordozóanyagokkal és/ vagy segédanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk. A találmány szerinti készítmény előnye, hogy az ismert megfelelő cisz izomer hatóanyagot tartalmazó agyi értágító hatású készítménnyel szemben perifériás értágító hatással rendelkeznek és ez a hatás specifikus; további előnyük, hogy a pulzusszámot és a vérnyomást alig befolyásolják. -1-

Description

A találmány tárgya eljárás a (- )-la-[(2’-alkoxikarbonil-2’-hidroxiimono)-etil]-1 β-etil1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizinből vagy savaddíciós sóiból egy közömbös szerves oldószerben tömény, nem illékony savval végzett kezelés útján előállított (I) általános képletű (+ )-transz-apovinkaminsav-észter-származékot mely képletben R¹ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R² jelentése etil-csoport - vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit tartalmazó specifikus perifériás értágító hatású gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy a kapott (+ )-transz-apovinkaminsav-észter-származékot mely képletben R¹ és R² jelentése a fenti - vagy gyógyászatilag szokásos hordozóanyagokkal és/ vagy segédanyagokkal összekeverünk es gyógyászati készítménnyé alakítunk.

Az 1 általános képletben R¹ 1-4 szénatomos alkil-csoportként bármely egyenes vagy elágazó láncú alkil-csoportot, így metil-, etil-, η-propil-, ipropil-, η-butil-, szek-butil-, terc-butil-csoportokat jelenthet.

Az I általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóiként például az alábbiakban felsorolt savakkal készített sók jöhetnek szóba. Szervetlen savak, mint amilyenek a hidrogénhalogenidek, például a sósav, hidrogénbromid stb., a kénsav, a foszforsav; a szerves karbonsavak, mint amilyen a hangyasav, ecetsav, propionsav, oxálsav, glikolsav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, aszkorbinsav, citromsáv, almasav, szalicilsav, tejsav, benzoesav, fahéjsav; az alkil-szulfonsavak, mint amilyen a metán-szulfonsav: aril-szulfonsavak, mint amilyen a p-toluol-szulfonsav; a ciklohexil-szulfonsavak; az aszparaginsav, glutaminsav, N-acetil-aszparaginsav, N-acetil-glutaminsav stb.

Az új I általános képletű vegyületeket a T/32825 számon közzétett magyar szabadalmi bejelentésben ismertetet módon a megfelelő, szintén új transz hidroxiimino-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizinszármazékból közömbös szerves oldószerben tömény nem illékony savval végzett kezelés útján állíthatjuk elő. Ezzel az eljárással I6a-etil-csoportot tartalmazó balrafor^ató transz-apovinkaminsav-észterek is előállíthatok, amelyek gyulladásgátló, antikonvulzív, antiparkinson és arterosclerosis ellenes hatást mutatnak.

Ismeretes, hogy a megfelelő cisz apovinkaminsav-észterek, különösen a jobbraforgató cisz apovinkaminsav-etilészter, értékes agyi értágító hatással rendelkezik, amelyet azonban bizonyos mértékű végtagi értágító hatás is kísér. (163 434 sz. magyar szabadalmi leírás).

Meglepő módon azt találtuk, hogy altatott kutyán végzett vizsgálatok alapján az I általános képletű új vegyületek jelentős értágító hatással rendelkeznek, amely főleg a végtagok véráramlásának nagymértékű fokozódásában nyilvánul meg és emellett csak lényegesen kisebb mértékben fokozódik az agy véráramlása. Ez a hatás nem várt és lényegében eltérő a jobbraforgató cisz apovinkaminsav-etilészter biológiai aktivitásától, amely főleg agyi értágulatot, illetve véráramlás fokozódást okoz.

A vizsgálatokat chloralose-urethannal .narkotizált kutyákon végeztük. A végtagi véráramlás mérése az artéria femoralison, az agyi véráramlásé az artéria carotis internán történt elektromágneses áramlásmérőkkel. A vérnyomás és a szívfrekvencia változása is értékelésre került. Az eltérő hatás igazolására minden állaton a jobbraforgató cisz apovinkaminsav-etilészter is beadásra került. A kezelések intravénásán történtek. A dózisonként 10-13 állaton lefolytatott vizsgálatból kapott eredmények átlagos értékeit ezek statisztikai szórását és a %-os változásokat az alábbi I. táblázat tünteti fel.

I. táblázat

Jobbraforgató transz apovinkaminsav-etilészter

Dózis kezelés %-os mg/kg előtt után változás

femorális áramlás	0,3	43,4 ±9,7	77,7 ±15,9	+ 79,0
ml/perc	1,0	35,6 ±8,4	82,5± 18,3	+ 131,7
carotis áramlás	0,3	31,9± 5,2	34,7 ±5,8	+ 8,8
ml/perc	1,0	32,0 ±3,9	39,6±6,0	±23,8
vérnyomás	0,3	151,5±6,7	138,5± 7,3	- 8,6
Hgmm	1,0	143,5 ±7,3	132,3 ±5,8	- 7,8
szív frekvencia	0,3	159,0± 11,0	I61,O± 11,0	+ 1,0
1/perc	1,0	160,0 ±9,2	175,0 ±10,0	+ 9,4

Az összehasonlító vizsgálatok eredményeit az alábbi II. táblázat tartalmazza.

II. táblázat

Jobbraforgató cisz apovinkaminsav-etilészter (1,0 mg/kg dózisban).

	kezelés	%-os változás
előtt	után
femorális áramlás m!/perc	26,9 ±3,5	34,7 ±5,1	29,0
carotis áramlás m!/perc	25,1 ±3.8	35,3 ±5,7	±40.6
vérnyomás Hgmm	151,0±3,8	129,0 ±5.6	- 14,2
szív frekvencia l/perc	178,0 ±4,8	173,0 ±5,0	- 2,8

A fenti adatokból világosan látszik, hogy az 1 általános képletű vegyületek meglepő és értékes specifikus végtagi (perifériás) értágító hatással rendelkeznek. További jelentős előnyük, hogy a vérnyomást és a pulzusszámot alig befolyásolják.

Az I általános képletű vegyületeket terápiás alkalmazásnál 0,1-2,0 mg/testsúly kg dózisban orálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk.

A gyógyszerkészítménnyé alakításnál a ható-22

187.454 anyagot a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners, az ilyen készítményekben használatos szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakítjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnéziumsztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajokat, mint amilyen a földimogyoró olaj, olíva olaj, stb., gumi arábikumot, polialkiléngiikolokat, vazelint, stb. alkalmazhatunk.

A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, például szilárd (gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, mint amilyen a kemény zselatin kapszula, pirula, kúp stb.) vagy folyékony (például olajos vagy vizes oldat, szuszpenzió, emulzió, szirup, lágy zselatin kapszula, injektálható olajos vagy vizes oldat vagy szuszpenzió, stb) rektális adagolás esetén kúp alakban készíthetjük ki. A szilárd vivőanyag mennyisége széles határok között változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték.

A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítöszereket, emulgeálószereket, az ozmózis nyomás beállítására szolgáló sókat, puffereket, ízesítőszereket, szinezőszereket, illatanyagokat, stb. is tartalmazhatnak.

A készítményt előnyösen olyan dózisegységekben készítjük el, amely megfelel a kívánt beadási módnak.

A gyógyászati készítményeket a szokásos módszerekkel készíthetjük el, melyek magukban foglalják például az alkotórészeknek a megfelelő készítményekké alakításához szükséges szi tálasát, homogenizálását, keverését, granulálását és préselését vagy feloldását.

A készítményeket további szokásos gyógyszeripari műveleteknek vethetjük alá (például sterilezés).

A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi kiviteli példák szemléltetik az oltalmi kör korlátozása nélkül.

!. példa ( + )-Transz-apovinkaminsav-etilészter (3α,16β) hatóanyag előállítása.

4,75 g (0,025 mól) p-toluol-szulfonsav-monohidrátot toluollal a forrási hőmérsékleten Marcusson feltét alkalmazása mellett atmoszférikusán víztelenítünk, ezután a toluol mennyiségét 70 ml-re egészítjük ki és 4,2 g (0,01 mól) (-)-la-[(2'-etoxikarbonil-2’-hidroxiimoni)-etil]-1 β-etil1,2,3,4,6,7,12,12ba-ok tahidro-indilol2,3,-a]kinolizin-hidrogénkloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután 1,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az elegyhez szobahőmérsékleten 30 ml vizet adunk és vizes ammónimhidroxid-oldattal pH = 9 értékre lúgosítunk. Elválasztás után a toluolos fázist szárítjuk, szűrjük, a szürletet aktív szénnel derítjük és csökkentett nyomáson olajig bepároljuk. A bepárlási maradékot 5 ml etanollal felforraljuk, 0 ’C-on szűrjük.

Súlya: 3,14 g.

Kitermelés 90%.

Olvadáspont: 120-122 ’C.

(a]20: + 144,4’ (c = 1, kloroform).

D

2. példa (+ )-Transz-apovinkaminsav-etilészter (3α,16β) tartalmú tabletta ( + )-transz-apovinkaminsav-etilészter(3a,163) 5 mg zselatin 3 mg magnézium-sztearát 2 mg talkum 5 mg burgonyakeményitö 40 mg tejcukor 95 mg

A hatóanyagot a burgonyakeményítő 3/4 részével és a tejcukorral összekeverjük. Az igy kapott homogén keveréket zselatin vizes oldatával összegyúrjuk, granuláljuk és a nedves granulátumot 30-50 ’C-on szárítjuk. A kapott szárított granulátumokhoz hozzáadjuk a talkumot a burgonyakeményítő fennmaradó 1/4 részét, valamint a magnézium-sztearátot, és a kapott keveréket tablettává préseljük. Adott esetben az adagolás megkönnyítésére a tablettát osztó rovátkával látjuk el.

3. példa ( + )-Transz-apovinkaminsav-etilészter (3α,16β) tartalmú injekció ml, injekcióhoz való steril vízben 25 ’C hőmérsékleten 400 mg borkősavat és 3600 mg szorbitot oldunk, majd az oldathoz 800 mg benzilalkoholt adunk. Ezután az oldat térfogatát injekcióhoz való steril vízzel 80 ml-re kiegészítjük, az oldatot gondoáan homogenizáljuk, szűrjük és steril ampullákba töltjük. Az ampullákból a levegőt nitrogéngázzal kiszorítjuk, az ampullákat leforrasztjuk, és 100 °C hőmérsékleten 30 percen át tartó hőkezeléssel sterilezzük.

Az ampullák tartalma apovinkaminsav-etilészternek orvos által történő oldására alkalmas.

A fenti oldószer 2 ml-ében 10 mg ( + )-transzapovinkaminsav-etilészter (3α,16β) feloldva parenterális, például intramuszkuláris beadásra alkalmas injekciós oldatot kapunk.

4. példa (+ )-Transz-apovinkaminsav-etilészter (3α,ΐ6β) t irtalmú injekció

187.454 ml, injekcióhoz való steril vízben 76,8 mg nátrium-hidroxidot oldunk, majd egymást követően az oldathoz 96 mg tömény ecetsavat, 32 ml propilénglikolt és 800 mg benzilalkoholt adunk. Az θ oldat pH-értéke 3,8 ±0,1. Ezután az oldat térfogatát injekcióhoz való steril vízzel 80 ml-re kiegészítjük, és a továbbiakban a 3. példa szerinti módon járunk el.

5. példa (+ )-Transz-apovinkaminsav-metilészter (3a,16|J)-hiodrogénklorid hatóanyag előállítása 15

3,5 g (+ )-transz-apovinkaminsav-metilésztert 50 ml metil-alkoholban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz pH:5 értékig sósavas metanolt adunk.

Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, a párlási maradékot 15 ml diizo-propil-éterrel felforraljuk, 20 majd szobahőmérsékletre hűtjük. A kivált fehér kristályokat szűrjük, kétszer 5 ml diizo-propil-éterrel mossuk, szárítjuk.

fgy 3,75 g cím szerinti terméket állítunk elő.

Kitermelés: 97%. 25

Olvadáspont; 195-196 ’C.

[a]20 = + 120,8 (¢=1, metanol).

Claims (1)

1. Eljárás a (~)-la-[2’-alkoxikarbonil-2’-hidroxiimino)-etilj-1 β-etil-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidroindolo[2,3,-a]kinoltzinből vagy savaddíciós sóiból egy közömbös szerves oldószerben tömény nem illékony savval végzett kezelés útján előállított (I) altalános képletű ( + )-transz-apovinkaminsavészter-származékot - mely képlet’ n R¹ jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport és K jelentése etilcsoport - vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit tartalmazó specifikus perifériás értágító hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a kapott I általános képletű (+ )-transz-apovinkaminsav-észter-származékot mely képletben R¹ és R² jelentése a fenti - vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat a gyógyászatban szokásos hordozóanyagokkal és/ vagy segédanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.